Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности

ДИССЕРТАЦИЯ
Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности - тема автореферата по медицине
Пеньевская, Наталья Александровна Омск 2010 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.02.02
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности

904616173

На правах рукописи

'СОглии.

ПЕНЬЕВСКАЯ Наталья Александровна

ЭТИОТРОПНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАЮЩИХСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

14.02.02 - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

'2 ЛЕН 2010

Омск 2010

004616173

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Рудаков Николай Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

Брико Николай Иванович Андаев Евгений Иванович Утенкова Елена Олеговна

Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « » 20/О года в 11 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.065.03 при Омской государственной медицинской академии (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»_20_ года

И. о. ученого секретаря диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ширинский В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Природноочаговые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами (ИПК), характеризуются широким распространением, значительным этиологическим разнообразием, массовостью заболеваний, тяжестью течения и исходов. В последние годы показана возможность развития вирусно-бактериальных и бактериальных микст-инфекций при присасывании одного клеща; получены данные о закономерном существовании и реальном эпидемиологическом значении сочетанных природных очагов клещевого энцефалита (КЭ), иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ), моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека (Коренберг Э. И., 1999, 2001; Дубинина Е. И., Алексеев А. Н., 1999; Медянников О. Ю., 2001; Рудакова С. А. и др., 2002, 2005; Григорян Е. В. и др., 2001; Шпынов С. Н. и др., 2002, 2004; Рудаков Н. В., 2007) и клещевого риккетсиоза, вызываемого R.sibirica (Аитов К. А., 2005; Оберт

A. С. и др., 2007). Кроме того, результаты исследований ряда авторов дают основания предполагать этиологическую роль и других риккетсий из группы клещевой пятнистой лихорадки (Рудаков Н. В. и др., 2002; Нефедова

B. В. и др., 2008; Медянников О. Ю., Макарова В. А., 2008), а также простейших (Алексеев А. Н., 2003; Семенов В. А., 2003) в возникновении серологически неверифицируемых лихорадочных заболеваний, связанных с присасыванием переносчика в пределах ареала обитания иксодовых клещей в различных регионах России. Все это свидетельствует о необходимости разработки методов одновременной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами (Коренберг Э. И., 2001, 2010).

Наряду с мерами неспецифической популяционной и индивидуальной защиты, снижающей возможность контакта населения с клещами (ака-рицидные обработки, использование репеллентов и инсектицидов и др.), не теряет актуальности профилактика ИПК с использованием лекарственных препаратов (ЛП), препятствующих развитию манифестной формы заболевания при состоявшемся заражении. Создание эффективной системы этио-тропной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами, требует решения целого ряда проблем, характеризующих современное состояние этого вида противоэпидемических мероприятий (схема 1). Одной из причин существующих проблем является недостаточная проработка методологических вопросов оценки эффективности специфической профилактики трансмиссивных зоонозов. До сих пор эти вопросы рассматривались в основном применительно к антропонозам (Бароян О. В., 1959, 1960; Бессмертный Б. С. и Хейфец JI. Б., 1963; Хейфец Л. Б., 1968; Беляков В. Д., Дегтярев A.A., Иванников Ю. Г., 1981; Покровский В. И., 1993; Медуницин Н. В., 1999; Брико Н. И., 2001; и др.).

Существующая практика организации и проведения исследований, посвященных изучению эффективности специфической профилактики ИПК, не обеспечивает необходимого уровня доказательности полученных

• Широкое распространение н этнологическое разнообразя« ИПК па терркгории России

• Возможность одновременного заражения несколькими возбудителями при присасывании одного клеща

• Несовершенство вакшш против КЭ « Ограниченная сырьевая база для производства ИГ про тип КЭ

• Ограниченное использование тактики экстренной профилактики на основе экспресс-выявления группы высокого риска зирнжения

• Незавершенность исследований по созданию препаратов, альтернативных ИГ против КЭ

• Отсутствие вакцин против бактериальных возбудителей ИПК и ЛП для одновременной экстренной профилактики комплекса ИПК

• Недостаточна» сила и длительность поствакцинального иммунитета при КЭ

• Нехватка ИГ против КЭ м очсутствис других препаратов с доказанной эффективностью для экстренной профилактики КЭ

Доминантные проблемы этиотропной профилактики ИП.

Недостаточная проработка »опросов методологии оценки эффективности эпкггрппной профилактики ИПК

Ж

Недостаточный уровень ,1«ка1ятелыюсти результатов оценки эффективности JV пит р очно ii профилактики ипк

ZE

f • По пул нцн о ни а и стратегия вакцинации - привитость против КЭ ' паселепия эпдемичпых территорий должна быть 95% (СП 3.L3.2352-08)

• Вольной КЭ человек не является источником инфекции для друшх людей; наличие иммунитета к ИПК у человека не влияет на вероятность эаболевяппя других людей

• Эндемичные геррн горин различаются но уровню забилеваемосш ИПК, тяжести течения н исходов; уровню .латентной иммунизации

• Вакцинация иртнв КЭ может сопровождаться прививочными реакциями в осложнениями

• Вакцинация против КЭ не зацдощаетот заболеваний другими ИПК

• Незавершенность исследований ио изучению ИПК-этиологи я большей части лихорадочных заболеваний у людей после укусов клещей, остается не расшифрованной

Применение JI0 с

недоказанной эффективностью

тг

Отсутствие четких представлений о защитной способности ЛП и противоэпидемической

эффективности их применения при ИПК

• Невозможность достижения 95% привитостн всего цаеелеапя эндемичных ио КЭ территорий (64 млн человек)

• Необоснованная вакцинация против КЭ тысяч людей на фоне нехватки средств на обеспечение 100% экстренной профилактики ИПК

• Заболевания И ПК бактерпальиой природы у лиц, вакцинированных против КЭ

• Отсутствие четких представлений о реальной величине экономического ущерба от ИПК и побочного действия вакцин протпв КЭ и других препаратов

Невозможность определения экономической эффективности мероприятий с применением ЛП

Низкая противоэпидемическая эффективность этиотропной профилактики ИПК

i¿

N-

Нерациональное расходование ресурсов здравоохранения

Схема 1. Современные проблемы этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами - ИПК

(«дерево причин») 1

результатов. Об этом свидетельствует отсутствие четких представлений о защитной способности ЛП, применяемых в настоящее время для предупреждения клещевого энцефалита. Эксперты The European Agency for the Evaluation of Médicinal Products в своем докладе о защите от возможного оружия биотерроризма (2007) относят вирус КЭ к списку агентов, против которых в настоящее время нет достаточно надежных средств профилактики или лечения. При этом отмечают, что в некоторых странах для этих целей используют вакцину и иммуноглобулин (ИГ). Однако единства мнений между учеными разных стран относительно эффективности этих препаратов пока не достигнуто. Действенность вакцин у людей принято оценивать по степени иммуногенности. Вместе с тем адекватность данного критерия пока остается недоказанной. Составители Кокрановского обзора отмечают, что, по степени иммуногенности вакцин против КЭ трудно судить об их профилактической активности, поскольку нет убедительных доказательств связи между титром антител и клинической защитой (Demicheli V., Debalini M.G., Rivetti А., 2009).

Литературный материал, накопленный за полувековой период применения иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики КЭ, состоит из сообщений, разнородных по объему наблюдений и условиям, в которых они проведены, а главное, по критериям, которые авторы применяли с целью определения профилактической эффективности изучаемого препарата. Следствием этого являются дискуссии по поводу целесообразности введения ИГ с профилактической целью, степени его протектив-ной способности, значения специфической активности, оптимальных доз и сроков введения. Вместе с тем ИГ против КЭ используют в качестве препарата сравнения при изучении профилактической эффективности новых лекарственных средств.

Цель исследования. Теоретическое обоснование и разработка методологических принципов оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Задачи исследования

1. На основе системного анализа и обобщения данных литературы уточнить понятийный аппарат, раскрывающий содержание и условия эффективности этиотропной профилактики инфекций.

2. Проанализировать с позиций доказательной медицины накопленные за полувековой период противоречивые данные об эффективности экстренной профилактики клещевого энцефалита у людей, выявить методологические причины гетерогенности результатов.

3. Изучить с помощью мета-анализа защитную способность препаратов иммуноглобулина против КЭ при постэкспозиционном применении.

4. Усовершенствовать методологию оценки эффективности этио-тропных препаратов для профилактики КЭ на основе выявления группы лиц высокого индивидуального риска заболевания.

5. Выявить проблемные аспекты, разработать и апробировать методологические подходы к оценке противоэпидемической эффективности мероприятий с применением средств этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами (на модели природных очагов клещевого энцефалита в Омской области).

6. Изучить экономические аспекты оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Научная новизна исследования. Уточнен понятийный аппарат, раскрывающий содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций, что позволило сформулировать концепцию о существовании нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам и, соответственно, по целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения.

Разработана концепция совершенствования этиотропной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

На основании систематического обзора и мета-анализа результатов исследований (в том числе собственных) за период 1959-2008 гг. определены количественные значения показателей защитной способности препаратов антител против клещевого энцефалита. Выявлены причины гетерогенности результатов и систематических ошибок при изучении эффективности лекарственных препаратов для экстренной профилактики КЭ.

Разработаны и апробированы принципы применения ИФА для конкретизации индивидуального риска развития манифестной формы заболевания КЭ по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся переносчике, что позволило усовершенствовать методологию оценки защитной способности этиотропных препаратов.

Разработаны и апробированы методологические подходы к оценке влияния этиотропной профилактики КЭ на проявления эпидемического процесса, в том числе в период макроциклического снижения его интенсивности.

Обоснована экономическая целесообразность дифференцированного подхода к выбору стратегии этиотропной профилактики КЭ в зависимости от степени эпидемической опасности территории.

Получены новые данные об особенностях проявлений эпидемического процесса КЭ за 55-летний период в природных очагах различной ландшафтной приуроченности Омской области; о высокой частоте микст-инфекций вирусно-бактериальной и бактериальной природы и об участии микроорганизмов порядка Шскеиз1а1ез (анаплазм, эрлихий и риккетсий) в возникновении серологически не верифицируемых лихорадочных заболеваний людей после присасывания клещей в природных очагах КЭ и ИКБ высокой степени эпидемической опасности на юге Западной Сибири.

Практическая значимость результатов исследования. Разработанная тактика экстренной профилактики КЭ, основанная на дифференци-

рованном подходе к назначению специфического иммуноглобулина с учетом оценки индивидуального риска заражения людей по результатам исследования в ИФА присосавшихся переносчиков, позволяет повысить эпидемиологическую и экономическую эффективность серопрофилактики за счет экономии и целенаправленного распределения ограниченных ресурсов высокоактивного препарата.

Применение разработанных принципов использования методов микроанализа для конкретизации индивидуального риска заболевания КЭ по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся переносчике повышает уровень доказательности результатов эпидемиологических испытаний защитных свойств лекарственных препаратов за счет минимизации опасности возникновения систематических и случайных ошибок.

Определенные с помощью мета-анализа количественные показатели протективной активности иммуноглобулина против клещевого энцефалита позволяют реально оценивать медицинскую и экономическую эффективность применения этого препарата для предупреждения заболеваний у людей, подвергшихся присасыванию переносчиков.

Разработанная методология оценки эпидемиологической эффективности и экономической результативности мероприятий с использованием ЛП позволяет оптимизировать расходование ресурсов здравоохранения в соответствии с принципом экономической целесообразности и усовершенствовать эпидемиологический контроль инфекций, передающихся ик-содовыми клещами, на основе дифференцированного подхода к выбору стратегии этиотропной профилактики в зависимости от степени эпидемической опасности территорий.

Полученные данные о высокой частоте микст-инфекций вирусно-бактериальной и бактериальной природы и об участии микроорганизмов порядка ШскеНзшкз (анаплазмы, эрлихии, риккетсии) в возникновении острых лихорадочных заболеваний у людей, контактировавших с переносчиками в природных очагах КЭ и ИКБ высокой степени эпидемической опасности, дают основание рекомендовать применение антибиотиков, активных против всего спектра клещевых бактериальных патогенов, для эмпирической терапии лихорадящих больных с присасыванием клеща в анамнезе, а также для экстренной профилактики (особенно у лиц старших возрастных групп).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Совершенствование методологии оценки эффективности этиотропной профилактики трансмиссивных инфекций, передающихся иксодо-выми клещами, является неотъемлемым условием оптимизации эпидемиологического контроля этой группы заболеваний.

2. Методологической основой оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций должен быть системный подход, предполагающий наличие нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффек-

тивности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам, а также целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения. Элементами эффективности являются: защитная способность лекарственного препарата, эпидемиологическая эффективность и экономическая результативность мероприятия с применением этого препарата.

3. Объективную оценку способности этиотропных препаратов защищать от инфекций, передающихся иксодовыми клещами, позволяют получить контролируемые эпидемиологические испытания, в ходе которых сравниваемые группы людей, подвергшихся нападению переносчиков, стратифицируют по степени риска развития манифестной формы заболевания.

4. Основные условия достоверности оценки риска заболевания КЭ по результатам индикации возбудителя в присосавшемся клеще методами микроанализа в ходе эпидемиологического испытания эффективности ЛП: количественное обнаружение специфических антигенов или РНК возбудителя; оценка чувствительности и специфичности соответствующих тест-систем относительно метода биопроб; исключение из сравниваемых групп людей, снявших переносчиков позднее первых суток от момента присасывания, а также доставивших на исследование некачественные образцы клещей; стратификация покусанных по возрасту.

5. Влияние этиотропной профилактики на проявления эпидемического процесса КЭ, в том числе в период макроциклического снижения его интенсивности, можно оценить в ходе сравнительного ретроспективного анализа многолетних данных о заболеваемости и объемах профилактических мероприятий в разных возрастных и социальных группах населения территорий, сопоставимых по уровню популяционного риска заражения, используя следующие методические приемы: парное сравнение районов; анализ динамики интенсивных и экстенсивных показателей заболеваемости детей относительно аналогичных показателей взрослых; анализ динамики структуры клинических форм; кластерный анализ.

6. Показатели заболеваемости КЭ и ИКБ не отражают реальных масштабов экономического ущерба, наносимого группой инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Существенное превышение числа лихорадочных заболеваний над лабораторно подтвержденными случаями КЭ и ИКБ среди пациентов, подвергшихся нападению переносчиков, диктует необходимость углубленного изучения этиологического пейзажа «клещевых» инфекций, увеличения объемов мероприятий, направленных на предотвращение контактов населения с клещами, а также совершенствования системы этиотропной профилактики.

Апробация работы. Результаты исследований по теме диссертации доложены на научных и научно-практических конференциях, съездах и конгрессах, в том числе: VIII Международный конгресс MAKMAX/ASM по антимикробной терапии (Москва, 2006); I Сибирский съезд клинических фармакологов (Барнаул, 2006); Всероссийская научная конференция

с международным участием «Актуальные вопросы региональной инфекционной патологии», посвященная 95-летию Института эпидемиологии и микробиологии НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, 2007); Юбилейная конференция, посвященная 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита (Владивосток, 2007); Межрегиональные научно-практические конференции «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008, 2009, 2010); Всероссийская научная конференция «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск, 2008); XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты эпиднадзора и профилактики особо опасных и природноочаговых инфекций» (Иркутск, 2009); Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 70-летию учения Е.Н.Павловского о природной очаговости болезней (Омск, 2009); II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2010); XII Международный конгресс МАКМАХ / ESCMID по антимикробной терапии (Москва, 2010); Коллегия ФС Роспотребнадзора (Москва, 02.06.2010); Научная конференция с международным участием «Этиологические, эпидемиологические и клинические аспекты инфекционных болезней» (Иркутск, 2010). Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии №1 ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава «Гигиена, экология, эпидемиология, общественное здоровье и здравоохранение».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 11 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и монография «Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами: проблемы теории и практики» (Омск: ИЦ «Омский научный вестник», 2010).

Внедрение результатов исследований в практику. Разработанная тактика экстренной профилактики КЭ, основанная на дифференцированном подходе к назначению специфического иммуноглобулина с учетом оценки индивидуального риска заражения людей по результатам исследования в ИФА присосавшихся переносчиков, рекомендована к применению Санитарно-эпидемиологическими правилами 3.1.3.23-52-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» (п. 7.4.) и используется на территориях 54-х субъектов РФ. Полученные новые данные включены в учебно-методические материалы кафедр ОмГМА: эпидемиологии; микробиологии, вирусологии и иммунологии; фармакологии с курсом клинической фармакологии. Результаты исследований ежегодно используются при проведении научно-практических конференций и семинаров для эпидемиоло-

гов, инфекционистов и неврологов; в руководящих, отчетных и информационных документах Управления Роспотребнадзора по Омской области.

Благодарности. Автор благодарна за помощь и поддержку в работе администрации и коллегам по Омской государственной медицинской академии; администрации и сотрудникам Омского НИИ природно-очаговых инфекций; руководству Управления Роспотребнадзора по Омской области; руководителям и специалистам практического здравоохранения г. Перми. Данная работа не могла состояться без содействия и помощи в сборе материала, которую оказали зав. эпидотделом Управления Роспотребнадзора по Омской области, к.м.н. Вайтович М. А.; зав. лабораторией боррелиозов ОНИИПОИ, д.м.н. Рудакова С. А.; руководители практического здравоохранения Тарского и Крутинского районов Омской области Малкова В. Г., Коломенский А. П., Науменко С. П.; д.м.н., профессор Оберт А. С. (г. Барнаул, Алтайский край), д.м.н. профессор Попонникова Т. В. (г. Кемерово), Лузин П. М. (г. Пермь). Автор выражает особую признательность научному консультанту, д.м.н., профессору Рудакову Н. В.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 312 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя цитированных литературных источников (306 отечественных и 168 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 42 таблицами, 30 рисунками и 3 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В первой главе «Определение основных понятий» в ходе системного анализа и обобщения данных литературы уточнен понятийный аппарат, раскрывающий содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций (схема 2), что позволило сформулировать концепцию о существовании нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам и, соответственно, по целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения.

Материалы и методы исследования. Материалом для анализа методологических причин противоречивых выводов различных авторов об эффективности препаратов вирусспецифических антител для экстренной профилактики КЭ у людей, составления систематического обзора и мета-анализа послужили научные публикации за период с 1959 г. по 2008 г., и собственные исследования. Основой для анализа проблемных аспектов оценки противоэпидемической эффективности мероприятий с использованием этиотропных препаратов для профилактики КЭ стали научные публикации по общим и частным вопросам эпидемиологии, вирусологии, иммунологии, фармакоэкономике и доказательной медицине, а также

Эффективность (целесообразность) выбора стратегии этиотропной профилактики с позиции рационального использования имеющихся ресурсов

Эпидемиологическая (противоэпидемическая) эффективность мероприятия (положительное влияние на проявления

эпидемического процесса)

--

Эффективность (действенность) ЛП (способность защищать от заболевания)

Т\

Особенности эпидемического процесса (является ли человек источником инфекции для других людей)

Экономическая эффективность

мероприятия (результативность) --

Организация мероприятия (правильный выбор и полнота охвата контингентов риска)

• Затраты, связанные с проведением профилактики

• Предотвращенный экономический ущерб от заболеваний

• Свойства ЛП (механизм действия, доза, длительность защиты, безопасность, стандартность серий) ¡1 • Порядок применения ЛП (сроки относительно инфицирования, кратность, качплаенс) ¡1 • Преморбидное состояние пациента (возраст, генетические особенности, наличие патологии и т.п.) || • Свойства возбудителя (мопекулярпо-бштогические особенности, инфицирующая доза)

^191Я1В9:1г>в1||&1|1|1>|11С1!е1||1(ва|||1Я||111ЯВ|||а||а(а81з|||Е1||||||1||Е:1|е11Я!1са|11|1с:!31|ЗЕ11з>31е1:1!)

Схема 2. Система понятии и условий эффективности этиотропной профилактики инфекций

результаты собственных исследований. Поиск публикаций проводили электронным и ручным методом.

В 1986 г. автором вместе Субботиной JI. С,, Наволокиным О. В. и Матюхиной Л. В. была предложена новая тактика экстренной профилактики КЭ, получившая статус изобретения (A.c. № 1494721 СССР, МКИ G01N 33/53.-41566221/28-14), основанная на дифференцированном подходе к назначению специфического ИГ по результатам иммуноферментной экспресс-индикации антигена вируса КЭ в клеще, снятом после присасывания. В 1986-1988 гг. новая тактика серопрофилактики КЭ была апробирована совместными усилиями сотрудников Омского НИИПИ, руководителей и специалистов практического здравоохранения г. Перми и Пермской области (Голдобин В. Г., Беляев Е. Н., Лузин П. М., Корзухина Л. Ф., Хлебутина Л. А., Гусманова А. Г. и др.). В процессе этой работы автором проведен сбор и исследование материала для изучения возможности дифференцирования индивидуального риска заражения от индивидуального риска заболевания манифестной формой КЭ, а также анализа протективной активности препаратов антител и факторов, на нее влияющих. Исследовано 24934 экземпляра клещей, снятых с людей после присасывания, 1100 сывороток крови от 533 человек, покусанных клещами; проанализированы регистрационные списки лиц, обратившихся для исследования присосавшихся клещей; журналы характеристик образцов клещей; протоколы ИФА; регистрационные журналы городских пунктов серопрофилактики КЭ; экстренные извещения и карты эпидемиологического обследования больных КЭ; журналы учета материала, поступавшего из городских стационаров в вирусологическую лабораторию для серологического исследования на КЭ. Выявление заболевших КЭ проводили путем опроса заболевших о факте исследования присосавшегося клеща и путем целенаправленного поиска фамилий людей, госпитализированных с подозрением на КЭ, в картотеке и списках лиц, доставлявших присосавшихся клещей на исследование. Достоверным случаем КЭ считали заболевание, подтвержденное клинически и лабораторно.

Исследование клещей, снятых с людей после присасывания проводили согласно Методическим рекомендациям ГСЭУ МЗ СССР «Вирусологическое исследование отдельных экземпляров иксодовых клещей с использованием методов микроанализа», разработанных при непосредственном участии автора. Чувствительность и специфичность иммунофермент-ных тест-систем были оценены в сравнении с классическим методом биопроб на новорожденных белых мышах (1730 животных) и культуре клеток СПЭВ в ходе обнаружения вируса КЭ (ВКЭ) в клещах (2112 экз.), собранных с растительности природного очага (табл. 1).

Ретроспективный анализа динамики заболеваемости КЭ за период 1953-2009 гг. проводили по официальным данным Федеральной службы Роспотребнадзора, Федеральной службы государственной статистики,

Управлений Роспотребнадзора по Омской, Кемеровской, Новосибирской, Пермской, Томской, Тюменской, Свердловской областям и Алтайскому краю. Особенности проявлений эпидемического процесса КЭ в сопоставлении с объемами профилактических мероприятий в природных очагах различной ландшафтной приуроченности изучали по данным Управления Роспотребнадзора по Омской области за период 1995-2009 гг. и ЦГСЭН Пермской области за 1982-1988 гг. Проанализированы данные форм государственной статистической отчетности: Ф.№ 2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», Ф.№5 «Сведения о профилактических прививках», Ф.58/У - «Экстренное извещение об инфекционном заболевании» (968 шт.), Ф.№60 «Журнал регистрации инфекционных заболеваний», Ф.№ 357/У «Карта эпидемиологического обледования очага инфекционного заболевания» (1147 шт.), Ф.№003/У «Медицинская карта стационарного больного» (784 шт.), а также результаты серологического обследования в Омском НИИПОИ 1788 человек, госпитализированных в 2005-2009 гг. с подозрением на КЭ и иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ). Иммунологическую структуру населения природных очагов КЭ различной ландшафтной приуроченности оценивали по результатам обследования 2713 человек, в том числе 684 - в возрасте от 0 до 14 лет.

Таблица 1

Характеристика иммуноферментных тест-наборов, использованных для обнаружения антигена ВКЭ в клещах, снятых с людей после присасывания

Уровень антигена вируса КЭ в клещах* Визуальная оценка результатов ИФА Инструментальная оценка (P/N)** Частота обнаружения ВКЭ в биопробе (%) Средние титры ВКЭ (/¡гКИД*,)

Отсутствует - 1,5±0,2 0 0

Низкий ±- + 6,0±0,5 4,6±2,4 1,00±0,89

Умеренный ++ 13,0±0,7 61,5±6,9 2,17±0,36

Высокий +++- HI 1 29,5±1,9 93,6±4,5 3,08±0,18

Прим.: 'исследованы клещи, собранные с растительности; "отношение оптической плотности (ОП) субстратно-индикаторного раствора в пробе к ОП отрицательного контроля.

Первичные материалы исследования были преобразованы в базы данных в системе электронных таблиц Microsoft Excel 2003 для изучения интенсивности, динамики, пространственной характеристики и структуры заболеваемости КЭ в 15 административных районах Омской области.

С целью изучения возможной этиологической роли возбудителей порядка Rickettsiales в возникновении серологически не верифицированных лихорадочных заболеваний у людей после присасывания клещей исследованы на наличие антител к эрлихиям, анаплазмам и некоторым видам риккетсий 138 проб сывороток крови от 60 больных, обращавшихся в ЛПУ Тарского района Омской области в мае-августе 2008 г. Изучены спектр и

титры антител к вирусным и бактериальным патогенам, передающимся ик-содовыми клещами, в 26 сериях препаратов «Иммуноглобулин человека нормальный» и «Иммуноглобулин против клещевого энцефалита» производства Омского филиала ФГУП «НПО «Микроген».

Серологическую верификацию диагнозов и изучение иммунологической структуры населения в 1999-2009 гг. проводили с помощью диагностических наборов для РТГА НПО «Вирион» (г. Томск) и тест-систем для ИФА ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Для обнаружения антител к боррелиям использовали ИФА тест-системы производства ООО «Омникс», а также РНИФ с антигеном Ip-21 B.afzelii (НИИЭМ им. Гамалеи, г. Москва). Для обнаружения IgM и IgG к анаплазмам и эрлихиям использовали ИФА тест-системы производства ООО «Омникс», Санкт-Петербург. Результаты оценивали в показателях ОП в соответствии с инструкцией по применению тест-системы. Антитела (IgM и IgG) к риккетсиям определяли непрямым твердофазным вариантом иммуноферментного анализа с помощью экспериментальных тест-систем, сконструированных Рудаковым Н.В. и Абрамовой Н.В. на основе растворимых антигенов, приготовленных из хранящихся в коллекции Омского НИИПОИ штаммов следующих видов риккетсий: R.sibirica subsp. sibirica (R.sibirica); R.sibirica subsp.BJ-90 (R.BJ-90); R.tarasevichiae; R.heilongjiangensis; R.raoultii; R.akari. Антигены были любезно предоставлены Самойленко И.Е., Кумпан JI.B. и Решетниковой Т. А.

Статистический анализ данных осуществляли с использованием параметрических и непараметрических методов (Савилов Е.Д. и др., 2004; Кучеренко В.З. и др., 2005). Для оценки статистической значимости различий показателей использовали t-критерий Стьюдента и j2 (хи-квадрат). Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента ранговой корреляции по Спирмену (р). Влияние различных факторов на вероятность заболевания КЭ анализировали методом одно-, двух-и трехфакторного дисперсионного анализа. Для оценки влияния объемов вакцинации на темп снижения среднемноголетних показателей заболеваемости КЭ в 1999-2009 гг. по сравнению с аналогичным показателем 19881998 гг. использовали кластерный анализ (метод k-средних). Для статистической обработки и графического оформления материалов использовали пакет прикладных программ STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc., USA), системы электронных таблиц Excel 2003 (Реброва О.Ю., 2006; Вадзинский Р.Н., 2008). Для выполнения мета-анализа использовали пакет прикладных программ Review Manager 5.0.24 (Cochrane Collaboration, 2008).

Анализ и обобщение результатов исследований по оценке эффективности этиотропных препаратов для экстренной профилактики клещевого энцефалита

В ходе анализа публикаций, посвященных оценке эффективности препаратов ИГ для профилактики КЭ (60 работ) установлено, что все рабо-

14

ты с отрицательной оценкой содержат результаты исследований, дизайн которых, с позиций доказательной медицины, не пригоден для решения вопроса об эффективности медицинских вмешательств. Большинство зарубежных и некоторые отечественные публикации цитируют мнение Aebi С. (1994), Arras С. (1996), Kaiser R. Т. (1999, 2002), Waldvogel К. et al. (1996), которые описывают случаи заболеваний, развившихся несмотря на введение ИГ. Такой тип исследования (case report или case series) - самый малодоказательный (Флетчер Р. и др., 1998; Власов В.В, 2001). При изучении профилактической или лечебной эффективности лекарственных средств наиболее доказательными являются рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания. Однако при тяжелых инфекциях их проведение невозможно по этическим причинам, поэтому оптимальны когортные исследования, которым посвящена меньшая часть отечественных публикаций.

Одной из распространенных ошибок является использование экстенсивных показателей заболеваемости вместо интенсивных, то есть оценка эффективности ИГ или вакцин по доле лиц, получивших этот вид профилактики в общей структуре заболевших КЭ. Вместе с тем этот показатель характеризует только широту охвата населения профилактикой, но не эффективность препаратов. Еще одна серьезная ошибка: сравнение заболеваемости среди получивших ИГ-профипактику (ИГЛ) людей, покусанных вирусофорными по данным ИФА клещами, с заболеваемостью людей, не получивших ИГ, у которых клещей не исследовали.

Неправомерное использование критерия Стьюдента стало основанием для вывода о том, что увеличение дозы гтротивоэнцефалитого ИГ с 0,05 мл/кг до 0,1 мл/кг массы тела повышает эффективность экстренной ИГ-профилактики (Масалев В.В., 2000). Вместе с тем результаты статистического анализа с применением критерия или критерия Фишера свидетельствует об отсутствии статистически значимых различий между сравниваемыми группами. Имеющиеся эпидемиологические данные не подтверждают повышения защитного эффекта за счет удвоения дозы этого препарата. Вместе с тем увеличилась проблема его дефицита. Согласно материалам Госдокладов Управления Роспотребнадзора по Новосибирской области, в 1998-2000 гг. противоклещевой ИГ в дозе 0,05 мл/кг был введен 42273 покусанным, из них заболело КЭ 84 чел. (0,20±0,02%, доверительный интервал - ДИ 0,16+0,24%). В 2001-2008 гг. противоклещевой ИГ в дозе 0,1 мл/кг был введен 127893 покусанным, из них заболело КЭ 294 чел. (0,23±0,01%, ДИ 0,20+0,26). По-видимому, вопрос о минимальной достаточной дозе ИГ нуждается в дополнительном изучении.

Проведено статистическое обобщение результатов 18 когортных исследований эффективности препаратов ИГ для постэкспозиционной профилактики КЭ, выполненных с параллельным или историческим контролем. Из них в 6 работах изучали гипериммунный гетерологичный ИГ (суммарное число участников около 90000 человек), в 12 — гомологичный

ИГ отечественного производства (суммарное число участников около 400000 человек). Критерии включения публикаций в мета-анализ: наличие абсолютных данных о численности сравниваемых групп и количестве случаев КЭ, подтвержденных клинически и лабораторно; указания на источники информации о людях, включенных в опытную и контрольную группы; доза ИГ (0,05 мл/кг); сопоставимость опытной и контрольной групп по доле лиц, инфицированных при присасывании клеща.

С помощью стандартного и кумулятивного мета-анализов установлено, что гетерологичный гипериммунный (1:640 и выше) препарат ИГ обеспечивает защиту от заболевания КЭ в среднем в 81 % случаев (доверительный интервал - ДИ: 73%-И57%), а гомологичный (1:80) ИГ (в дозе 0,05 мл/кг) - в 79 % случаев (ДИ 78 %-80 %). Частота заболеваний КЭ среди получивших ИГП составляла в среднем 0,44 % ^ 0,59 %, варьируя в разных регионах от 0,2 % до 1 %. Частота заболеваний КЭ среди не получивших ИГП - 2,74 %-КЗ,70 % (от 2,4 % до 6,8 % в разных регионах).

Причины гетерогенности результатов, полученных в разных регионах: проведение ИГП преимущественно детям; различия по удельному весу переносчиков, содержащих вирус КЭ в количестве, достаточном для индукции манифестного инфекционного процесса; применение ИГ с титром антигемагглютининов 1:20; различия в уровне иммунной прослойки в разных природных очагах, в разных возрастных группах, у горожан и жителей сельской местности. Кроме того, нельзя исключить, что вероятность развития манифестной формы КЭ на фоне ИГ-профилактики зависит от молекулярно-биологических особенностей штаммов вируса, циркулирующих в различных географических зонах. Возможно, гетерогенность результатов связана с различиями серий препаратов ИГ по спектру противовирусных (к структурным и неструктурным белкам) и противобактери-альных антител. Нами установлено наличие антител к боррелиям, эрлихи-ям, анаплазмам и риккетсиям в титрах от 1:100 до 1:400 (1§С-ИФА) в ряде серий препаратов «Иммуноглобулин человека против КЭ» и «Иммуноглобулин человека нормальный», изготовленных в Омском филиале ФГУП «НПО «Микроген» из крови жителей Омской, Новосибирской, Тюменской, Кемеровской, Челябинской областей и Красноярского края.

Проведено изучение влияния некоторых факторов на риск развития манифестной формы КЭ на фоне ИГ-профилактики (табл. 2 и 3). Профилактическую эффективность ИГ оценивали среди не вакцинированных против КЭ жителей г. Перми по числу случаев заболеваний КЭ, подтвержденных клинически и лабораторно, среди лиц, снявших инфицированных по данным ИФА клещей в 1-2-й день от момента присасывания (1892 человека, в том числе 345 детей до 14 лет). Наиболее вероятным является заболевание КЭ людей после укусов клещей, содержащих 3 и более КИД50 («группа риска заболевания»), В этой группе, несмотря на ИГП, заболели 61 из 382 человек (16 %), при этом доля заболевших среди детей была выше, чем среди взрослых (32,8 и 14,1 % соответственно). Важно отметить,

Таблица 2

Частота заболеваний КЭ на фоне ИГ-профилактики среди детей и взрослых в зависимости от содержания вируса в присосавшихся переносчиках

Уровень антигена вируса КЭ в присосавшемся клеще Содержание вируса в клещах, нападавших на людей Клинические формы КЭ, подтвержденные лабо-раторно (%)

% клещей с вирусом КЭ в количестве более 1 ^ КИД5П Средний титр вируса КЭ в клеще КИД50) у взрослых у детей всего

Высокий 93,6±4,5 >3,0 14,1±0,1 32,8±0,3 16,0±2,6

Умеренный 61,5±6,9 2,0 4,1 ±0,2 11,4±0,3 5,3±1,0

Низкий 4,6±2,4 <1,0 0,4±0,1 0,8±0,1 0,5±0,3

Прим.: КИД50- пятидесятипроцентная культуральная инфицирующая доза

Таблица 3

Частота заболеваний КЭ среди взрослых в зависимости от количества вируса в присосавшемся клеще

и специфической активности препарата ИГ

Уровень антигена вируса КЭ в присосавшемся клеще Титр антигемагглютининов к вирусу КЭ в препаратах иммуноглобулина

1:80-1:160 1:20 Итого

Всего (чел.) Из них заболело Всего (чел.) Из них заболело Всего Из них заболело

Абс. % Абс. % Абс. %

Низкий 739 3 0,4±0,2 369 1 0,3±0,2 1108 4 0,36±0,03

Умеренный 119 5 4,2±1,8 28 1 3,б±3,5 147 6 4,1 ±2,7

Высокий 215 24 11,2±2,1 26 10 38,5±9,5 241 34 14,1±5,0

Итого: 1073 32 3,0±0,5 423 12 2,8±0,8 1496 44 2,9±0,4

что подавляющее большинство детей получали иммуноглобулин с титром антигемагглютининов 1:160 или 1:320, только 13 (из 345) детям был введен препарат с титром 1:20.

С помощью дисперсионного анализа установлено, что из числа организованных в исследовании факторов наибольшее влияние на вероятность возникновения манифестной формы КЭ оказывают (по убывающей): количество вируса в присосавшемся клеще; сочетанное воздействие заражающей дозы вируса и специфической активности препарата антител; сочетанное воздействие заражающей дозы вируса и возраста «покусанных»; возраст «покусанных»; сочетанное влияние всех четырех изучаемых факторов (р<0,001).

При оценке влияния количества антител в препарате, введенном с профилактической целью, на заболеваемость КЭ в группе риска, без учета влияния других факторов, создается ошибочное впечатление, что специфическая активность препарата ИГ не имеет значения в плане эффективности постэкспозиционной профилактики КЭ. Из числа получивших ИГ с титром 1:20 заболело 2,8 % человек, а из числа получивших ИГ с титром 1:80-1:160 — 3,0 % (табл. 3). Однако дисперсионный анализ показывает, что это может быть справедливо только для взрослых и только при малых заражающих дозах вируса. При укусах клещами с высоким содержанием вируса КЭ выявлена статистически значимая (р<0,001) зависимость частоты развития манифестных форм КЭ от специфической активности введенного препарата ИГ. В данной группе из числа лиц, получивших ИГ с титром 1:20, заболело 38,5 %, что практически не отличается от частоты заболеваний среди не получивших серопрофилактику (44,4 %). Удельный вес заболевших на фоне введения ИГ с титром 1:80-1:160 был ниже в 3,5 раза.

Протективная активность препарата ИГ у детей, инфицированных высокими дозами вируса, в ещё большей степени, чем у взрослых, зависит от количества специфических антител. Препарат с титром 1:160-1:320 у детей оказывал более выраженный защитный эффект, чем ИГ с титром 1:80 (коэффициент защиты 65 % против 50 %). Тогда как у взрослых эффективность ИГ с титрами 1:80 и 1:160 была равнозначной. При высокой заражающей дозе вируса эффективность ИГП КЭ у детей, даже получивших высокоактивный препарат, снижается при ее проведении позднее 3-го дня от момента присасывания клеща. У взрослых заметное снижение эффективности препарата с титром 1:160, имело место только при его введении позднее 6-го дня после инфицирования.

Наши результаты позволяют объяснить причину расхождения во мнениях разных исследователей относительно значения концентрации антител в препарате ИГ и сроков его введения для достижения максимального защитного эффекта. При условии правильного выбора дизайна исследования такой причиной является отсутствие учета вмешивающихся факторов. Из тех, что нами были изучены, важнейшими являются инфици-

рующая доза вируса, уровень специфической активности препарата ИГ и возраст пациентов.

В лабораторных исследованиях при экспериментальных флавиви-русных инфекциях получены обнадеживающие результаты в плане профилактического использования ЛП из группы индукторов интерферона (ИИФН), таких как амиксин (тилорон), циклоферон, ридостин, йодантипи-рин, панавир, полипренилфосфат, ларифан, а также препаратов альфа-ингерферонов (Баринский И. Ф. и др., 1984; Яворовская В. Е. и др., 1994; Сергеев А. Н. и др., 1997; Ожерелков С. В. и др., 2000; Крылова Н. В., Леонова Г. Н., 2001; Логинова С. Я. и др., 2002 и 2004; Раевский К. К. и др., 2008; Васильев А. Н. и др., 2008; Литвин А. А. и др., 2009 и др.). Наибольшую защитную способность в экспериментальных условиях препараты этой группы проявляют при доэкспозиционном применении. В случае введения ИИФН после вирусного заражения, их эффективность значительно ниже (Ершов Ф. И., Киселев О. И., 2005), что объясняют способностью вирусов подавлять ИФН-обусловленные защитные механизмы (Parisien J.P. et al., 2002; Sullivan N. et al, 2003).

В ходе поиска публикаций, посвященных изучению эффективности препаратов ИФН и ИИФН для экстренной профилактики КЭ у людей в условиях реальной эпидемической обстановки, не удалось найти ни одной работы, опубликованной в изданиях, цитируемых в международной базе данных MEDLINE. Из группы ИИФН наиболее широко для экстренной профилактики КЭ применяют йодантипирин (ЙА) (Зинченко Н. С. с соавт., 1992-1995 гг.; Кауров П. К., 2001-2003 гг.; Антыкова Л. П., Шапарь А. О., 2002-2008 гг.; Данчинова Г. А. с соавт., 2008 г.; Худолей В. Н. с соавт., 2008 и др.). В качестве препарата сравнения во всех работах использовали препарат ИГ. Большинство наблюдений, касающиеся ЙА, являются ретроспективными, что изначально снижает доказательность результатов, поскольку в этом случае высока опасность неполного выявления членов когорты или, наоборот, зачисления в опытную группу «лишних» людей, которым ЙА был назначен, но они его не принимали и не заболели КЭ, не благодаря профилактике, а в силу других обстоятельств. Не известно, сколько человек реально выдержали девятидневную схему применения ЙА по три раза в сутки, поскольку, в отличие от однократного внутримышечного введения ИГ, документальных подтверждений высокой комплаентно-сти пациентов нет.

Другие источники систематических ошибок при оценке эффективности препаратов из группы ИИФН и ИФН для экстренной профилактики КЭ: неслучайный отбор и несопоставимость групп сравнения по возрасту, численности, преморбидному состоянию здоровья, удельному весу инфицированных вирусом КЭ, уровню иммунной прослойки. Например, ЙА противопоказан детям до 14 лет, поэтому опытная группа сформирована из взрослых, а группа сравнения - в основном из детей до 14 лет, поскольку взрослым часто отказывают в медицинской помощи в связи с дефицитом

ИГ. Вместе с тем заболеваемость КЭ детей, несмотря ИГ-профилактику, выше, чем взрослых. ИА противопоказан не только детям до 14 лет, но и лицам с гиперфункцией щитовидной железы, нарушением функции печени или почек, беременным и кормящим. Препарат ИГ таких противопоказаний не имеет, следовательно, в группе лиц, получавших ИГ, заведомо больше людей со сниженной резистентностью организма. В большинстве работ, за редким исключением, не указано, сколько человек из группы сравнения получили ИГП по результатам обнаружения в присосавшемся клеще вируса КЭ. Поэтому не исключено, что сравниваемые группы несопоставимы по удельному весу людей, инфицированных вирусом КЭ. Отсутствуют также данные о том, каким был удельных вес вакцинированных против КЭ или латентно иммунизированных в сравниваемых группах, сколько было жителей городов, а сколько — жителей районов области. Таким образом, нельзя исключить, что сравниваемые группы были не сопоставимы по уровню специфической невосприимчивости к вирусу КЭ.

В ряде наблюдений эффективность ЙА сравнивали с эффективностью ИГ с титром антигемагглютининов 1:20-1:40 в дозе 3 мл (менее 0,05 мл/кг массы), называя его при этом «специфическим». Очевидно, что использовали препарат «Иммуноглобулин человека нормальный», титрованный к вирусу КЭ в РТГА. Этот препарат в такой дозе никогда не был разрешен для экстренной профилактики КЭ и никогда не имел статуса «Иммуноглобулина против КЭ», в котором титр антигемагглютининов должен быть не менее 1:80. Недостаточный объем наблюдений - погрешность, характерная для всех анализируемых работ. Как правило, исследователи ограничиваются группами по 25-100 человек. Вместе с тем заболевание КЭ -относительно редкое событие, поэтому для получения статистически значимых результатов в ходе эпидемиологического испытания действенности препарата численность контингента, рассчитанная по рекомендуемым формулам (Бессмертный Б.С., Хейфец Л.Б., 1963), должна измеряться тысячами человек. Если формировать группы на основании конкретизации индивидуального риска заражения по результатам исследования клеща, снятого после присасывания, то необходимая численность контингентов составит около 1-1,5 тысяч человек.

Совершенствование методологии оценки эффективности этиотропных препаратов для профилактики клещевого энцефалита

В современных условиях организация эпидемиологических испытаний способности ЛП защищать людей от заболевания КЭ должна осуществляться в соответствии с Федеральным законом РФ от 22.06.98 № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» и ГОСТ Р 52379-2005 от 27.09.2005 г. «Надлежащая клиническая практика». Для получения статистически значимых результатов в ходе контролируемого эпидемиологического опыта по оценке эффективности препарата необходимая численность контингента должна быть не менее расчетной величины, которая определяется по специаль-

ным формулам и зависит от минимальной заболеваемости в контрольной группе, предполагаемого индекса эффективности и количества изучаемых препаратов. Поэтому для проспективных исследований нужно выбирать территории с высокой степенью эпидемической опасности. С целью уменьшения численности сравниваемых групп целесообразно проводить их формирование на основе конкретизации индивидуального риска заболевания, например, с помощью индикации вируса КЭ и его количества в присосавшемся переносчике.

Качественное («да - нет») обнаружение в присосавшемся клеще или в крови пострадавших специфических антигенов или РНК возбудителя без количественной характеристики, отражая риск заражения, не позволяет реально оценить риск развития клинически явного заболевания. Прогностич-ность качественного обнаружения АГ вируса КЭ методом ИФА в присосавшемся клеще в плане предсказания развития манифестной формы заболевания, в наших наблюдениях, не превышала 8 %. В большинстве случаев присасывание клеща, содержащего антиген вируса КЭ, оказывало иммунизирующий эффект без клинических проявлений болезни. Только у 1 из 13 человек с сероконверсией к вирусу КЭ развивалась манифестная форма заболевания.

Прогностичность методов микроанализа для определения риска заболевания можно повысить, используя количественные способы учета результатов обнаружения антигенов или РНК возбудителя в исследуемом материале. В частности, в наших исследованиях, обнаружение методом ИФА в присосавшемся клеще высокого уровня вирусного АГ (что соответствовало наличию инфекционного вируса КЭ в количестве 3 и более ^ КИД50), позволяло в 45 % случаев у взрослых и в 70 % случаев у детей прогнозировать развитие манифестного заболевания.

Применение количественных методов обнаружения возбудителя (его антигенов или РНК) позволяет проводить стратификацию инфицированных по степени реального риска развития манифестной формы КЭ. Обязательным условием применения для указанных целей экспресс-методов микроанализа должно быть предварительное изучение чувствительности и специфичности соответствующих тест-систем в данном природном очаге инфекции, а также их «калибровка» относительно метода биопроб. Это обусловлено вариабельностью количественного содержания возбудителя в переносчиках в разных природных очагах, молекулярно-генетической неоднородностью штаммов вируса, а также тем, что внутренние контроли (ОП К+ и ОП К—) коммерческих тест-наборов для ИФА не всегда в достаточной мере отражают их чувствительность и специфичность (Масяго А. В., 2006). Диагностические характеристики ИФА зависят множества факторов, касающихся условий забора материала, проведения и учета результатов анализа, качества основных ингредиентов тест-систем и свойств твердофазного носителя (Уо1кеп Я. Н., 1982; МсСиИоищЬ Я. С. е.а., 1984; Апзап А. е.а., 1985; Масяго А. В., 2006; Шаркова В. Е. и др. 2007.). Неко-

торые авторы (Титенко А. М. и др., 2004; Ковалев С. Ю. и др., 2007; Анда-ев Е. И., 2009) отмечали низкую чувствительность и специфичность коммерческих тест-систем для ИФА. Официальные данные о заболеваемости КЭ среди лиц с отрицательным результатом исследования присосавшегося клеща (0,2 - 0,3 %) в Томском природном очаге подтверждают этот вывод.

В наших наблюдениях, чувствительность метода снижалась в 1,5-2 раза (р<0,05) при исследовании в ИФА сильно высушенных клещей или их фрагментов. Специфичность определения риска заражения может снижаться в несколько раз при исследовании в ИФА напитавшихся клещей. В процессе питания в клеще активируется синтез вирусспецифиче-ских белков (Вепс1а II., 1958; ЫЫкоуа Н. е.а., 1964; Кондрашева 3. Н., 1975; Коренберг Э. И., Пчелкина А. А., 1984), но при этом увеличение количества антигена вируса КЭ в теле клеща, может не коррелировать с увеличением количества инфекционного вируса в слюнных железах переносчика (Алексеев А.Н., Чунихин С. П., 1988). Необходимо определенное время для «дозревания» вируса в напитавшихся клещах (Бурлаков С. А., 1975; Мишаева Н. П., Вотяков В. И., 1982; Алексеев А. Н., Кондрашова 3. Н., 1985). Нам удавалось выделить инфекционный вирус из АГ-содержащих «голодных» клещей в 19,7 % случаев, а из напитавшихся - только в 7,7 % случаев. Поэтому для изучения эффективности средств специфической профилактики КЭ в анализируемую группу следует включать только людей, снявших клещей не позднее первых суток после присасывания.

Кроме того, инфицирование человека вирусом КЭ происходит уже в первые секунды после начала кровососания (Стефуткина Л. Ф., 1989; Алексеев А. Н., Чунихин С. П., 1990, Алексеев А. Н„ 1993), поэтому «на-питанность» клеща свидетельствует о том, что заражение человека могло произойти уже несколько дней назад, и это необходимо учитывать при анализе влияния сроков проведения экстренной профилактики на ее эффективность.

Перед организацией эпидемиологического испытания необходимо изучение иммунной прослойки к изучаемой инфекции среди населения данного природного очага, а также уровня заболеваемости в предполагаемой контрольной группе. Организация экстренной профилактики КЭ на основе оценки индивидуального риска заражения людей, контактировавших с клещами, требует реализации комплекса мероприятий, направленных на обеспечение своевременного и наиболее полного охвата лиц, подвергшихся присасыванию зараженных вирусом КЭ клещей, а также сбор подробных сведений, позволяющих впоследствии проанализировать факторы, способствующие развитию заболевания, несмотря на введение препарата.

При изучении эффективности средств экстренной профилактики, вводимых парентерально, необходимо организовывать централизованные пункты ее проведения, что позволяет получать документированные точные сведения о сроках, дозах и характеристиках введенного препарата. Если

ЛП назначают перорально, необходимы дополнительные исследования по изучению комплаентности пациентов (соблюдений врачебных рекомендаций), особенно при многодневных схемах приема препарата. Необходимо параллельное выявление всех заболевших из групп риска с использованием не только официальных учетных форм, но и других источников, например, лабораторных журналов регистрации материала от больных, госпитализированных с подозрением на изучаемую инфекцию. В статистический анализ должны быть включены только случаи заболеваний, подтвержденных и клинически, и лабораторно. В сложных случаях вопрос о заключительном диагнозе должен быть решен комиссионно.

Неотъемлемой частью исследования является создание компьютерной базы данных, составление которой, как и выполнение экспресс-анализа и других технических операций, должны осуществлять наиболее ответственные и подготовленные сотрудники, чтобы исключить возможность ошибок, связанных с «человеческим фактором».

Концептуальные и проблемные аспекты оценки эпидемиологической эффективности мероприятий с использованием этиотропных препаратов

В современной литературе нет четких разграничений между критериями и показателями, предназначенными для оценки эффективности противоэпидемического мероприятия, и оценки защитной способности лекарственного препарата, используемого для его осуществления.

В частности, показатели индекса эффективности и коэффициента эффективности (защищенности) - КОЭФ используют не только для характеристики препарата, но и для оценки противоэпидемической эффективности мероприятия с его применением. Для ретроспективных расчетов используют данные официальной статистической отчетности, которые не содержат сведений, позволяющих обеспечить сопоставимость сравниваемых групп по риску заражения, что ведет к возникновению систематических ошибок. Источников таких ошибок несколько: различия в индивидуальном риске заражения привитых и не привитых; различия в популяционном риске заражения; наличие иммунной прослойки в «контрольной» группе непривитых. В связи с последним обстоятельством, систематическая ошибка отбора может быть тем выше, а КОЭФ тем ниже, чем выше эпидемическая опасность территории. Тогда как именно на этих территориях, благодаря наращиванию объемов вакцинации, удается предупредить наибольшее число случаев заболеваний.

КОЭФ - относительный показатель, который не может характеризовать сравнительную результативность (в натуральных и денежных единицах) вакцинации или экстренной профилактики на разных территориях. При условии стандартности всех серий вакцины и правильном формировании (равноценности) сравниваемых групп КОЭФ должен быть одинаковым, независимо от абсолютного числа случаев КЭ в очаге, так как в зонах

высокой эпидемической опасности заболеваемость привитых будет больше, но и заболеваемость непривитых тоже будет больше. В зонах меньшей эпидемической опасности - заболеваемость будет меньше в обеих группах. Статистически значимая разница в заболеваемости опытной (с вмешательством) и контрольной (без вмешательства) групп является критерием защитной способности препарата, а КОЭФ - ее количественным выражением (табл. 4). Тогда как критерием противоэпидемической эффективности мероприятия является доказательство его роли в снижении заболеваемости или предотвращении ее циклического подъема. Количественным выражением эффективности противоэпидемического мероприятия является число предупрежденных случаев заболевания.

Ошибочное представление о противоэпидемической эффективности специфической профилактики может возникать при анализе динамики экстенсивных показателей заболеваемости. Некоторые авторы на основании увеличения на протяжении ряда лет удельного веса больных, получавших ИГЛ, в общей структуре заболевших КЭ делают вывод о необходимости «принципиально быстрого сокращения применения ИГ и постепенного искоренения его из практики» (Толоконская Н.П. и др., 2007). Вместе с тем доля получивших ИГЛ или вакцинированных в общей структуре заболевших КЭ не может характеризовать эффективность мероприятия, а лишь отражает его масштабы. Например, в Свердловской области, где в 20052006 годах около 70 % населения было вакцинировано, доля привитых в общей структуре заболевших КЭ составляла 20 % (Романенко В.В. и др., 2007; Волкова JI. И., 2009). В нашем наблюдении увеличение показателя привитости населения природных очагов подзоны южной тайги Омской области от 35 % в 1999-2002 гг. до 49 % в 2007-2009 гг. сопровождалась увеличением доли вакцинированных среди больных КЭ от 6 до 27,5 % соответственно.

Еще одной проблемой получения доказательных выводов об эффективности профилактических мероприятий является цикличность проявлений эпидемического процесса. Начиная с середины 1990-х годов, на фоне 3-5-летних периодических колебаний заболеваемости, наблюдается тенденция неуклонного снижения ее уровня практически на всех территориях Сибири, Урала и Приуралья, отличающихся по объемам и характеру профилактических мероприятий (рис. 1). Это создает опасность переоценки значимости методов профилактики, изучаемых в течение последних 15 лет (Львов Д. К., Злобин В. И., 2007; Короткое Ю. С. и др., 2008). Иерусалимский А. П. (2009) считает, что «начавшееся с 2000 года снижение заболеваемости по всему ареалу КЭ обусловлено не противоэпидемическими мероприятиями, а сложной суммой естественных причин - влиянием циклов солнечной активности, эпизоотий мышевидных грызунов и др.».

Таблица 4

Методологические особенности эпидемиологических наблюдений по оценке эффективности профилактики _ инфекций, передающихся иксодовыми клещами, в зависимости от цели исследования_

Особенности Цель исследования

Оценка протективной активности препарата Оценка противоэпидемической эффективности мероприятия

Задачи исследования Определить: 1) степень протективной активности и факторы на нее влияющие, 2) число пациентов, подвергаемых лечению, на один предотвращенный случай заболевания (ЧПЛП). Определить: 1) влияние мероприятия на проявления эпидемического процесса во времени, в пространстве или среди различных групп населения, 2) недостатки планирования и организации мероприятия, 3) направления дальнейшего совершенствования этиотропной профилактики.

Критерии эффективности Статистически значимое различие в заболеваемости опытной (с вмешательством) и контрольной (без вмешательства) групп. Доказательство роли мероприятия в снижении заболеваемости или предотвращении её циклического подъема.

Методические приемы Контролируемое планируемое эпидемиологическое испытание (проспективное исследование). Ретроспективный анализ заболеваемости, объемов профилактики и других факторов, которые могли оказать влияние на проявления эпидемического процесса.

Количественные показатели Снижение абсолютного и относительного риска, коэффициент эффективности (защищенности), индекс эффективности, ЧПЛП. Число предупрежденных случаев заболеваний.

Объекты исследования Препараты, люди, подвергшиеся действию фактора риска, получившие и не получившие профилактическое введение препарата. Данные статистической отчетности, вирусологических, бактериологических, серологических, а также зоолого-паразитологических и других исследований.

Организационные приемы Специально организованное научное исследование, проводимое в необычном порядке. Исследования должны быть одним из элементов повседневной работы эпидемиологов и паразитологов.

Объем наблюдений Численность сравниваемых группы определяется по формулам на основании предполагаемой частоты измеряемого признака в контрольной группе и предполагаемого индекса эффективности препарата. Многолетние данные (включающие несколько периодов циклических подъемов и спадов заболеваемости), характеризующие популяционный риск заражения и заболевания конкретных кон-тингентов на конкретной территории, объемы и качество организации профилактических мероприятий.

20

15

10

а «

л

-1/

УА

Ь"' V

__-

—♦—рф —ш—ПфО —УФО —к—СФО

— * - ДФО

— — Линейный (СФО)

— — Линейный (УФО) --Лийейный (РФ)

— Линейный (ПФО)

— -— Линейный <ДФО)

# # # # / # Рис. 1. Тенденция заболеваемости КЭ в РФ и федеральных округах в 1999-2007 гг.

По-видимому, оценка эпидемиологической эффективности профилактических мероприятий в период макроциклического снижения интенсивности эпидемического процесса требует особого методологического подхода. Основой такого подхода может быть анализ многолетних данных о заболеваемости КЭ и ее особенностях на территориях, сопоставимых по степени эпидемической опасности, но отличающихся по охвату населения до- и постэкспозиционной профилактикой.

Методологические подходы к оценке эпидемиологической эффективности мероприятий с применением средств этиотропной

профилактики

С целью выбора модели для оценки противоэпидемической эффективности применения средств этиотропной профилактики проведено изучение проявлений эпидемического процесса КЭ в природных очагах различной ландшафтной приуроченности на юге Западной Сибири (Омская область) за последние 55 лет.

На этой территории, как в целом по РФ и другим эндемичным областям Сибири, Урала и Приуралья, выявлены два циклических подъема заболеваемости с периодом в 30 лет (рис. 2). Пик первого цикла приходится на середину 1960-х годов, пик второго цикла — на середину 1990-х годов, когда уровень заболеваемости в два раза превысил таковой в 1960-х годах (17,21%ооо против 8,89%ооо), в основном за счет территорий, расположенных в подзонах осиново-березовых лесов (ОБЛ) и северной лесостепи (СЛС), где среднемноголетние показатели выросли в 10 и 8,8 раз соответственно (27,99 против 2,79 %ооо и 8,87 против 1,09 %ооо). Эпидемическая

значимость территорий, расположенных в подзоне южной тайги (ЮТ) в период 1988-1998 гг. осталась на уровне периода 1960-1970 гг. (средне-многолетние показатели заболеваемости КЭ: 29,59%ооо и 28,84%ооо соответственно).

%~.100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

V......

11 И

V

\

♦ ;>*Г » ч »

•«.4 ,>*. .........-4

/ *

■■¿ХХАмХй!

Ю Ю <0 О (О I4* NN СО СО ОО СО СО 0> О О О О

оо>о>о>о>о>о>о>о)о>а>о>. о>о>о>а>ооо

•ют слс

г.Омск

-»■-ОБЛ - ■»........юле

Полиномиальный (ОБЛ) ■ Полиномиальный (ЮТ) • Полиномиальный (СЛС)

Рис.2. Динамика заболеваемости КЭ в различных ландшафтно-географических подзонах Омской области за период 1953-2009 гг. в показателях на 100 ООО населения

Отдельные административные районы одной ландшафтной приуроченности, как и разные ландшафтно-географические (Л-Г) подзоны, отличаются друг от друга по характеру изменения эпидемической значимости в период циклического подъема 1988-1998 гг., по сравнению с аналогичным периодом 1960-1970 гг., по темпами снижения заболеваемости КЭ в 19992009 гг. (табл. 5), а также по риску заболевания этой нейроинфекцией разных возрастных групп и тяжести проявлений КЭ.

Установлена прямая сильная связь (р=0,75, р=0,001) между заболеваемостью КЭ в 1999-2009 гг. и обращаемостью населения по поводу присасывания клеща. В 1988-1998 гг. эта связь была еще сильнее (р = 0,89; р<0,00001). Прямая выраженная связь выявлена между частотой контактов населения с клещами и уровнем иммунной прослойки (р = 0,65; р = 0,008), заболеваемостью КЭ в 1999-2009 гг. и вирусофорностью (р = 0,58; р = 0,029). Как и в предыдущем случае, эта связь была более выражена в 1988-1998 гг. (р=0,61; р=0,02). Между вирусофорностью переносчиков в 1988-1998 гг. и 1999-2009 гг. статистически значимых различий не выявлено.

Таблица 5

Основные эпидемиологические характеристики природных очагов КЭ Омской области различной ландшафтной приуроченности (среднемноголетние показатели)

л-г подзона Районы Заболеваемость КЭ (дети и взрослые), %ооо Среднемноголетние показатели 1999-2009 гг.

19601970 19881998 19992009 Заболеваемость не привитых детей 4-14 лет, % ооо Обращаемость детей с укусами клещом, % Вирусофор-ность клещей, % Общая заболеваемость детей 0-14 лет, % ооо Приви-тость детей 0-14 лет, % Охват ИГП детей, %

ЮТ Знаменский 13,40 49,61 23,51 135,52 2,26±0,27 4,65±1,19 38,88 39,96 92,22

ЮТ Седельниковский 62,25 36,11 7,93 36,89 3,16±0,35 6,43±2,68 10,82 57,61 86,38

ют Тарский 16,46 42,25 27,24 127,66 1,88±0,14 6,46±0,47 27,50 49,52 99,81

ют Тевризский 19,10 10,40 5,33 20,86 2,ОНО,22 2,00±1,65 12,85 56,97 94,24

ют Усть-Ишимский 54,19 8,21 4,75 260,21 1,29±0,18 1,76±1,23 2,24 77,56 87,26

ют Итого 28,84 29,59 17,46 102,22 1,99±0,09 6,03±0,41 20,16 55,35 91,82

ОБЛ Большереченский 1,28 24,60 10,68 43,25 1,17±0,13 1,33±0,43 5,24 51,02 94,71

ОБЛ Большеуковский 0,00 12,83 20,60 106,51 1,36±0,26 2,45±2,07 32,01 60,71 86,11

ОБЛ Колосовский 0,00 31,05 6,79 42,48 1,52±0,21 3,28±1,03 13,50 46,29 91,47

ОБЛ Муромцевский 6,79 36,38 12,77 53,71 2,33±0,21 4,56±1,12 12,11 38,62 97,48

ОБЛ Итого 2,79 27,99 11,73 51,09 1,60±0,09 2,61±0,42 11,91 47,50 94,86

слс Горьковский 1,81 11,46 2,52 9,97 1,01 ±0,14 Н.и. 5,20 55,21 72,10

слс Крутинский 0,32 19,61 25,39 39,11 1,50±0,18 3,51 ±1,20 20,20 24,77 90,24

слс Нижнеомский 0,29 4,31 1,36 8,04 1,32±0,14 1,86±0,84 5,61 40,10 96,05

слс Саргатский 0,29 4,13 4,37 13,66 1,19±0,16 0,46±0,33 7,83 36,11 93,89

слс Тюкалинский 2,43 9,40 4,59 14,37 0,45±0,1 4,26±0,68 0,00 28,74 85,72

слс Итого 1,09 8,87 7,28 17,79 1,11±0,07 2,72±0,37 7,53 37,76 89,23

юле Омский 0,17 0,82 0,79 1,60 0,21±0,03 0,61±0,21 2,96 7,77 96,06

Одной из причин обнаруженных между Л-Г подзонами и районами отличий в характере изменений риска заболевания КЭ, возрастных особенностей заболеваемости и структуры клинических форм могут быть различия в объемах этиотропной профилактики. Для проверки этого предположения была проанализирована динамика охвата населения вакцинацией и экстренной ИГ-профилактикой в сравнении с особенностями проявлений эпидемического процесса КЭ.

На протяжении последних 10 лет объемы специфической профилактики КЭ неуклонно увеличиваются по всем эндемичным районам Омской области (рис. 3). При этом охват профилактикой детского контингента в 1,5-2 раза выше, чем взрослого.

% 70 ---------------------------------------------*--------------................64,7........-.

60—

50—

408 Привитосгь, %

30._. ■ Охват ИГЛ, %

20

10-

0 ,

1999-2002 2003-2006 2007-2008

Рис 3. Динамика объемов специфической профилактики КЭ в эндемичных районах Омской области за период ¡999-2008 гг.

За это время по сравнению с периодом 1995-1998 гг. произошли заметные изменения экстенсивных и интенсивных показателей заболеваемости КЭ в группах детей 0-3, 4-7 и 8-14 лет (рис. 4 и 5). Удельный вес детей 0-3 лет (невакцинируемый контингент) в общей структуре больных КЭ вырос в 3 раза по сравнению с 1995-98 гг. (2,2% против 0,8%), а доля детей возраста 4-7 лет снизилась в 5 раз (1,7 % против 9,0 %). Удельный вес детей 8-14 лет также снизился: с 25,0% в 1995-1998 гг. до 17,1% в 2003-2009 гг. Удельный вес подростков 15-17 лет в общей структуре больных КЭ изменился в меньшей степени (8,2 % в 1995-1998 гг. и 6,1 % в 2003-2008 гг.).

В период 2003-2009 гг., по сравнению с периодом 1995-1998 гг., заболеваемость КЭ детей 0—3 лет в показателях наглядности относительно заболеваемости взрослых выросла в 2,5 раза, детей 4-7 лет - снизилась в 5 раз. Интенсивные показатели заболеваемости детей 8-14 лет и подростков, хотя и снизилась, продолжают превышать показатели заболеваемости взрослых. Установлено наличие статистически значимой выраженной прямой связи между среднемноголетними показателями привито-

64,7

1999-2002 200^-2006 2007-2008

сти против КЭ детей 4-14 лет и доли детей 0-3 лет в структуре заболевших КЗ за период 1999-2009 гг. (коэффициент ранговой корреляции по Спирмену равен 0,86, р<0,05).

4-0%

9,0 —г„«->................... 4.7 ;

Сй

............И ¡¡¡¡¡Я :

о

1

;

1.2 г!!;??"

■ от 0 до 3 лег ¡ЛОТ 4 ДО 7 П От 6 до14 ж от 15 до 17 ^ 18 в стари*:

Рис. 4. Изменения возрастной структуры больных КЭ в эндемичных районах Омской области в течение 1995-2009 гг.

%

250 200 150 100

| 200 :

Я В:

| 44 56 Щ 1 1 »46

; 2Аш I ¡§§ ¡ш

239

207

173

116

118

Ю0100100

В 1995-1998 В 1999-2002 Р 2003-2009

0-3

4-7

8-14

15-17

18 и старше

Рис. 5. Динамика повозрастной заболеваемости КЭ населения эндемичных районов Омской области за период 1995-2009 гг. (в показателях наглядности)

По оси ординат, процентное отношение интенсивного показателя заболеваемости КЭ в данной возрастной группе к аналогичному показателю у взрослых.

Проведено изучение состояния популяционного иммунитета к вирусу КЭ у населения природных очагов Омской области различной ландшафтной приуроченности в 1999-2009 гг. в сравнении с «допрививочным» периодом 1960-1970 гг., когда сотрудниками Омского НИИПИ (Пригородов В.И., Бусыгин Ф.Ф. и др., 1973) проводились аналогичные исследования. Для выявления антител к вирусу КЭ в течение обоих сравниваемых

периодов использовали РТГА. Оказалось, что доля населения, иммунного к вирусу КЭ, в 1999-2009 гг. во всех ландшафтно-географических подзонах статистически значимо (р<0,01) отличается от аналогичного показателя 1960-1970 гг. Однако среди детей доля иммунных лиц увеличилась во всех эндемичных районах (с 28,5 до 39,7% в зоне ЮТ, с 2,7 до 38,1 % в зоне ОБЛ и с 5,7 до 18,6 % в зоне СЛС), тогда как среди взрослых рост иммунной прослойки отмечен только в зоне ОБЛ (с 26,8 до 48,1 %). Среди взрослых жителей зоны ЮТ и СЛС, доля иммунных лиц уменьшилась (с 66,5 % до 50,0% в зоне ЮТ и с 37,7 % до 27,9% в зоне СЛС). Учитывая, что привитость детского населения во всех зонах, в том числе и в зоне ЮТ, превышает аналогичный показатель для взрослого населения, есть основания полагать, что рост иммунной прослойки среди детей связан с массовой иммунизацией этого контингента. Из 112 обследованных детей в возрасте от 0 до 3 лет только у трех (2,7±1,5%) были обнаружены антигемагглюти-нины к вирусу КЭ.

Интересен тот факт, что сегодня между величинами иммунной прослойки среди детей и взрослых различия не велики (39,7±2,5 % и 50,0±1,7% в подзоне ЮТ), а в подзонах ОБЛ и СЛС - статистически не значимы (38,1±4,1% против 48,1±2,1 % и 18,6±3,0 % против 27,9±1,9 % соответственно). Тогда как в 1960-х годах величина иммунной прослойки среди детей была в 10 раз меньше, чем среди взрослых. В общей структуре заболеваний КЭ в 2003-2009 гг. по сравнению с предыдущими периодами 1995-1998 гг. и 1999-2002 гг. статистически значимо (р<0,05) увеличилась доля лихорадочных форм (58,4 % против 48,7 % и 35,2 % соответственно) (рис. 6). При этом отмечено выраженное снижение удельного веса очаговых (до 6,6 % против 13,6 % и 21,9 % соответственно, р<0,01) и 2-х волновых форм (до 1,8 % против 9,1 % и 8,0 % соответственно, р<0,01).

Для проверки предположения о влиянии этиотропной профилактики на тяжесть течения КЭ был проведен сравнительный анализ структуры клинических форм КЭ у лиц, получавших и не получавших специфическую профилактику. Оказалось, что в целом среди лиц, заболевших КЭ, несмотря на вакцинацию, удельный вес лихорадочных форм статистически значимо (р<0,01) выше, чем среди невакцинированных, не получавших экстренной профилактики (68,8 % против 45,1 %). При этом доля менинге-альных и двухволновых форм КЭ среди вакцинированных значительно ниже (17,2 % против 31,4 % и 1,6 % против 7,8 % соответственно, р<0,01). Доля очаговых форм во всех сравниваемых группах, как среди детей, так и среди взрослых, статистически не отличается и составляет около 17 % среди взрослых и около 9,3 % у детей до 14 лет.

При имеющемся количестве наблюдений не удалось выявить статистически значимого отличия в структуре клинических форм КЭ среди заболевших, не получавших специфической профилактики, и заболевших, несмотря на ИГП. Вместе с тем в последней группе, особенно у взрослых, имеет место выраженная тенденция к увеличению доли лихорадочных

форм и уменьшению доли двухволновых форм по сравнению с группой заболевших КЭ невакцинированных лиц (53,3±9,1 % против 42,5±1,9% и 0,0±3,1 % против 5,8±0,9 % соответственно).

■ КЭ+ИКБ ^Двухволноеые О Очаговые

Менингеальная 8 Лихорадочная

Рис. 6. Изменения структуры клинических форм КЭ на территории Омской области

в 1995-2009 гг.

Частота случаев КЭ у вакцинированных в целом была в 4 раза (на 75 %) ниже, чем у невакцинированных. Из всех клинических форм в наибольшей степени уменьшилась частота двухволновых (до 0) и менингеаль-ных форм (в 7 раз, то есть на 85,7 %). При этом частота возникновения лихорадочных форм снизилась в меньшей степени, только в 2,6 раза (на 61 %) по сравнению с группой невакцинированных, не получавших ИГП. Относительно меньшее снижение частоты лихорадочных форм, по сравнению с выраженным снижением менингеальных и двухволновых форм, легко объяснить тем, что в некоторых случаях поствакцинальный иммунитет не в состоянии полностью предотвратить развитие заболевания, но способствует более легкому его течению (развивается лихорадочная форма вместо менингеальной). Частота очаговых форм КЭ среди вакцинированных снизилась на 77,5 % (в 4,44 раза) по сравнению с невакцинированными.

Таким образом, снижение доли тяжелых форм в общей структуре заболеваемости КЭ, наблюдаемое в Омской области за последний пятилетний период наращивания объемов вакцинации, можно объяснить более выраженным снижением у привитых частоты возникновения двухволновых, менингеальных и очаговых форм по сравнению с лихорадочными.

С помощью методов формальной логики в ходе ретроспективного анализа среднемноголетних показателей вирусофорности переносчиков, обращаемости населения по поводу присасывания клещей в 1999-2009 гг. и доли больных с неустановленными путями передачи инфекции, уровня

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%

0%

1935-1998

1999-2002

2003-2009

эпидемической опасности в предшествующем периоде 1988-1998 гг. и ландшафтно-географических характеристик, было выбрано 7 пар районов, сопоставимых по уровню популяционного риска заражения, но значительно отличающихся по заболеваемости населения КЭ в 1999-2009 гг. Сравнивали следующие районы: Знаменский и Седельниковский, Тарский и Седельниковский, Тарский и Муромцевский, Большеуковский и Колосов-ский, Крутинский и Колосовский, Тевризский и Усть-Ишимский, Крутин-ский и Тюкалинский. Установлено, что в районах с меньшими показателями заболеваемости были статистически значимо (р<0,05) выше объемы специфической профилактики: в четырех наблюдениях — и вакцинации, и ИГЛ; в двух - только ИГП; в одном - только вакцинации.

В качестве еще одного метода решения вопроса об эффективности вакцинации как противоэпидемического мероприятия был использован метод кластерного анализа (метод к - средних) по следующему набору переменных: среднемноголетние показатели заболеваемости КЭ в 1988-1998 гг. и в 1999-2009 гг., привитости против КЭ в 1999-2009 гт. и обращаемости населения по поводу присасывания клещей в 1999-2009 гг. Уже после одной итерации 15 эндемичных районов были разделены на 2 кластера (рис. 7).

50 45 40 35 30 2.5 20 15 1Q 5 О -4

I9S8.199S Лриаитасть. % г,„„ог,

19Э3.2003 -Покусанность". %о -о- Cluster 2

Variables

Рис. 7. Графическое изображение результатов кластерного анализа

По оси абсцисс: переменные, участвующие в кластеризации; по оси ординат: средние значения переменных.

Plot of Means for Each Cluster

В Кластер-1 вошли все 6 районов с очень высоким уровнем заболеваемости КЭ в 1988-1998 гг.: Знаменский, Тарский, Седельниковский, Большереченский, Колосовский, Муромцевский. Средний показатель заболеваемости КЭ для Кластера-1 в 1988-1998 гг. составлял 36,7 %ооо, а в 1999-2009 гг. он снизился в 2,5 раза (до 14,8 %ооо), то есть на 59 % по сравнению с предыдущим 11-летним периодом. В Кластере-2 оказались все остальные 9 районов, среди которых четыре (Тевризский, Большеуков-

ский, Горьковский и Крутинский) характеризовались высоким, четыре (Уст-Ишимский, Нижнеомский, Саргатский и Тюкалинский) — средним, один (Омский) - низким уровнем заболеваемости в 1988-1998 гг. Средний показатель заболеваемости КЭ для Кластера-2 в этом периоде составил 9,1%ооо и, в отличие от Кластера-1, в последующие 11 лет его величина мало изменилась (7,8 %ооо) — темп снижения составил всего 13,9 %. В рамках цели многомерного статистического анализа важно отметить, что кластеры принципиально отличаются по показателю привитости населения, который для Кластера-1 составил в среднем около 40 %, а для Кластера-2 -27,5 %. При этом значительно более выраженные темпы снижения заболеваемости КЭ в районах Кластера-1 имели место, несмотря на более частый контакт населения с клещами, чем в районах Кластера-2 (средняя обращаемость по поводу присасывания клеща - 14,05 против 7,00 на 1000 населения за эпидемический сезон соответственно).

Использование показателей наглядности для сравнения многолетней динамики заболеваемости КЭ в «допрививочном» периоде 1982-1988 гг. в двух городах (Перми и Краснокамске), сопоставимых по уровню популя-ционного риска заражения вирусом КЭ, позволило продемонстрировать, что снижение доли лиц, охваченных экстренной ИГ-профилактикой в связи с присасыванием клеща, сопряжено с увеличением темпов роста заболеваемости в периоды циклического подъема.

Экономические аспекты оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами

В современных условиях оценка эффективности профилактических мероприятий должна включать не только медицинский, но и экономический аспект. Однако реальные масштабы экономического ущерба, связанного с заболеваниями, возникающими после контакта с иксодовыми клещами, трудно поддаются адекватной оценке.

По данным Омского НИИПОИ в течение эпидемических сезонов 2005-2009 гг. только у 218 из 1788 (12,2%) лихорадящих пациентов, обследованных по подозрению на КЭ и (или) ИКБ, было получено серологическое подтверждение диагноза. При анализе экстренных извещений, поступавших в Управление Роспотребнадзора по Омской области в 20052009 гг., оказалось, что количество больных, госпитализированных с подозрением на инфекцию, передающуюся иксодовыми клещами, в 3 раза больше, чем количество верифицированных случаев КЭ и (или) ИКБ. В половине (51,3 %) случаев больные были выписаны с диагнозом «Укус клеща», «Реакция на укус клеща», «Интоксикация на укус клеща» или «Инфекционно-аллергическая реакция на укус клеща». На втором месте по частоте заключительных диагнозов (23,2 %) — острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ). Диагноз «Вирусный менингит» или «Вирусный менингоэнцефалит» установлен у 5% больных, «Катаральная ангина» -

у 2,5 %, «Дисциркуляторная энцефалопатия» - у 0,6 %, «Регионарный лим-фоаденит» - у 0,6 %.

Проведенный анализ 784 историй болезни пациентов Тарской и Кру-тинской ЦРБ, показал, что, независимо от серологической верификации заболевания, длительность стационарного лечения больных, госпитализированных с подозрением на инфекцию, передающуюся иксодовыми клещами, варьирует от 10 до 42-44 дней, составляя в среднем для лихорадочной формы КЭ 14,9±0,3, для менингеальной формы - 18,6±1,5 дней, для очаговых форм - 22,3±2,3 дня, а для ИКБ - 15,2±0,8 дней. Длительность стационарного лечения больных с серологически не верифицированными случаями в среднем составила 14,0±0,8 дней, то есть статистически не отличалась от продолжительности госпитализации больных лихорадочными формами КЭ или больных ИКБ. Кроме того, как показал анализ листов назначений, количество диагностических исследований, а также перечень препаратов (включая противоэнцефалитный ИГ и антибиотики) и их количество на курс лечения для этих трех групп пациентов были аналогичными. Это означает, что экономический ущерб от одного случая лихорадочного состояния, требующего госпитализации человека, контактировавшего с иксодовыми клещами, даже при отсутствии серологической верификации заболевания, сопоставим с экономическим ущербом от случая лихорадочной формы КЭ или случая ИКБ.

Благодаря комплексному серологическому обследованию лихорадящих больных, госпитализированных в 2008 г. с подозрением на КЭ и (или) ИКБ в Тарском районе Омской области, удалось в 90 % случаев получить лабораторное подтверждение этиологической роли вируса КЭ, боррелий, эрлихий, анаплазм или риккетсий. В виде моноинфекции КЭ был верифицирован только у трети больных КЭ. У остальных больных имела место вирусно-бактериальная и бактериальная моно- или микст-инфекция. При этом верификация КЭ и (или) ИКБ получена только у половины обследованных. Интересно, что у больных менингеальной или менингоэнцефали-тической формой КЭ чаще, чем у больных лихорадочной формой КЭ, выявляли сероконверсию АТ к риккетсиям: IgM или IgG к R.BJ-90, IgM к R.sibirica.

При отсутствии лабораторного подтверждения КЭ или ИКБ больных выписывали с диагнозами: ОРЗ, ОРВИ, катаральная ангина, инфекционно-аллергическая реакция на укус клеща. Последний диагноз встречался только у больных с серологическими маркерами риккетсиозной инфекции (РИ). У таких больных статистически значимо чаще (34,5 % и 5,3 % соответственно, р<0,05), чем у пациентов без РИ, выявляли эритематозные реакции. В двух историях болезни описание местной реакции напоминает описание первичного аффекта при клещевом риккетсиозе, который в этих районах некогда не был зарегистрирован: «эритематозное пятно 0,5 см с геморрагической корочкой в центре» и «пятно интенсивно розового цвета 1,5-2 см, в центре - место укуса».

Тот факт, что большинство случаев лихорадочных заболеваний представлено вирусно-бактериальными и бактериальными моно- или микст-инфекциями, свидетельствует о необходимости изучения вопроса о применении антибиотиков, активных против всего спектра клещевых бактериальных патогенов, для эмпирической терапии лихорадящих больных с присасыванием клеща в анамнезе, а также для экстренной профилактики (особенно у лиц старших возрастных групп).

Важнейшим звеном при расчетах экономической эффективности профилактических и лечебных мероприятий стал экономический ущерб, наносимый инфекционными болезнями. По данным Шаханиной И. JI. с со-авт. (2001, 2005) экономический ущерб от одного среднего взвешенного случая КЭ или ИКБ в 2000 г. был равен 11,81 тыс. руб. В 2009 году этот показатель, рассчитанный с применением индексов дефляторов ВВП, вырос в 3,5 раза по сравнению с 2000 годом и составил 41,43 тыс. руб. Зная коэффициент защиты (КОЭФ), который обеспечивает тот или иной препарат, можно рассчитать число предупрежденных случае» манифестных форм КЭ или ИКБ и величину предотвращенного экономического ущерба (число предотвращенных случаев заболеваний умножить на величину ущерба).

Например, как установлено с помощью мета-анализа, своевременное введение иммуноглобулина против КЭ обеспечивает защиту от заболевания в среднем 80 % из числа тех, кто заболел бы в отсутствие экстренной профилактики. Если за эпидемический сезон заболело 5 человек из числа получивших ИГ, то это 20% от общего числа людей, которые могли бы заболеть при отсутствии профилактики (25 человек). Значит, проведение профилактики позволило предупредить 20 случаев КЭ и предотвратить экономический ущерб величиной 828,6 тыс. рублей.

В Омской области за 15 лет (1995-2009 гг.) заболело 82 человека из числа лиц, получивших ИГЛ. Следуя приведенным выше расчетам, получим, что предупреждено 328 случаев заболеваний КЭ, то есть величина предотвращенного экономического ущерба составляет 13,6 млн. руб. (в ценах 2010 года). За этот же период из числа вакцинированных заболело 64 человека. При условии примерно одинакового риска заражения у всех вакцинированных и коэффициенте эффективности применявшихся вакцин, равном 90 %, получается, что за 15 лет предотвращено 576 случаев КЭ и 23,9 млн. руб. экономического ущерба. Итого, за 15 лет сумма предупрежденного экономического ущерба составила 37,5 млн. руб., то есть в среднем 2,5 млн. рублей в год. Чтобы обеспечить 95-процентную привитость против КЭ населения только одного Тарского района Омской области, на сегодняшний день необходимо около 4 млн. руб. ежегодно при условии применения самой низко стоимостной вакцины. Для такого же охвата вакцинацией 95 % населения всех эндемичных районов Омской области необходимо около 30 млн. руб. ежегодно. При этом следует учитывать экономический ущерб, связанный с возможностью прививочных реакций, до-

пустимое количество которых составляет 7-10 %, а реальное число может быть больше. В связи с вышеизложенным необходим выбор такой тактики профилактики, которая обеспечила бы наилучшее соотношение между затратами на ее проведение и пользой.

Одним из способов сравнительной оценки нескольких методов лечения (профилактики) является расчет числа пациентов, подвергаемых лечению, на один предотвращенный неблагоприятный исход (ЧПЛП; number needed to treat, NNT) (Флетчер P. и др., 1998). Этот показатель является величиной, обратной снижению абсолютного риска заболевания (арифметической разницы между частотами заболеваний среди не привитых и привитых, выраженными в долях единицы).

Например, доля заболевших КЭ среди получивших ИГП (без исследования клеща) составляет в среднем 0,54 % (0,0054), а среди не получивших ИГП - 2,57 % (0,0257). Снижение абсолютного риска (САР) заболевания составляет 2,03 % (0,0203), а ЧПЛП - 49 человек (доверительный интервал 46^52). Умножив стоимость профилактической дозы (в среднем -8 мл для взрослого) препарата ИГ на 49, получим минимальные затраты на предупреждение одного случая заболевания КЭ. При оптовой цене за 1 мл препарата 600 руб. (цены 2010 г.), затраты на предупреждение одного случая заболевания КЭ у взрослого составят 600 руб. х 8 (мл) х 49 = 235 200 рублей.

Необходимо учитывать, что около 25 % заболевших КЭ не замечают присасывания клеща и, следовательно, не обращаются за медицинской помощью, тем самым на один предупрежденный случай приходится два случая заболеваний, которые невозможно предупредить с помощью ИГ-профилактики по причинам, не связанным с защитной способностью препарата. Некоторым людям может понадобиться повторное введение препарата при укусе клещом через месяц и более, поскольку защитное действие ИГ относительно кратковременно. Таким образом, каждый предупрежденный благодаря ИГП случай КЭ может сопровождаться расходами в размере около 320-350 тыс. руб. в год.

Дифференцированная тактика серопрофилактики позволяет сократить потребность в препарате ИГ, однако не во всех городах, а тем более в сельских районах, есть условия для экспресс-определения вирусофорно-сти отдельных экземпляров клещей. Кроме того, эпидемиологическая эффективность дифференцированной тактики экстренной профилактики зависит от степени прогностичности результатов применяемого метода микроанализа, а также времени от забора материала до выдачи результата.

Вариабельность количественного содержания возбудителя в переносчиках, молекулярно-генетическая неоднородность штаммов вируса КЭ, а также другие факторы, влияющие на чувствительность и специфичность методов микроанализа, могут быть причиной ложноотрицательных результатов а, следовательно, необоснованного отказа в медицинской помощи,

что приводит к развитию заболеваний у людей, не получивших экстренной профилактики.

Результаты расчета ЧПЛП и минимальных затрат на предупреждение одного случая КЭ с помощью вакцинации представлены в табл. 6. Единицами измерения САР в данном случае являются не проценты, а единицы на 100 тысяч населения. Поэтому количество людей, которые должны быть вакцинированы, чтобы предотвратить один случай заболевания КЭ, будет измеряться тысячами или десятками тысяч в зависимости от уровня заболеваемости среди не привитых в данном природном очаге, то есть от степени его эпидемической опасности.

Таблица 6

Минимальные затраты на приобретение вакцины для предупреждения одного случая КЭ в зависимости от показателей заболеваемости ___привитых и непривитых _

САР, % ООО ЧПЛП, чел. Затраты на защиту ЧПЛП в течение 4 лет, тыс. руб. Затраты на предупреждение 1 случая КЭ в год, тыс. руб. Расчетный показатель заболеваемости КЭ среди непривитых, % ООО

1,5* 5"

0 00 00 оо 1,5 5

1 100000 36000 9000 2,5 6

5 20000 7200 1800 6,5 10

10 10000 3600 900 11,5 15

15 6667 2400 600 16,5 20

20 5000 1800 450 21,5 25

25 4000 1440 360 26,5 30

30 3333 1200 300 31,5 35

35 2857 1029 257 36,5 40

40 2500 900 225 41,5 45

45 2222 800 200 46,5 50

50 2000 720 180 51,5 55

70 1429 515 129 71,5 75

90 1111 400 100 91,5 95

110 909 328 82 111,5 115

150 667 240 60 151,5 155

180 556 200 50 181,5 185

Прим.: затраты рассчитаны по оптовым ценам для вакцины «Энцевир» (2010 г.); * заболеваемость среди вакцинированных в «лучшем случае»;

** заболеваемость среди вакцинированных в «худшем случае» (объяснения в тексте).

При САР, равном 5 %ооо, необходимо вакцинировать 20000 (двадцать тысяч) человек, чтобы предотвратить один случай КЭ. При умножении этого числа на оптовую цену 3-х доз самой низко стоимостной вакци-

38

ны «Энцевир» получается, что (в ценах 2010 г.) для предупреждения одного случая заболевания КЭ необходимо затратить минимум 7,2 млн. руб. (20000 х 120 руб. х 3). Две трети этой суммы (4,8 млн. руб.) - это затраты в 1-й год от начала вакцинации (первичная вакцинация из 2-х прививок), одна треть (2,4 млн.руб.) - затраты на 1-ю ревакцинацию через год после первичной вакцинации. Учитывая, что эти затраты обеспечивают защиту ЧПЛП в течение 4 лет (от первичной вакцинации до следующей ревакцинации, которая должна осуществляться через 3 года после первой), затраты только на приобретение вакцины для предупреждения одного случая КЭ в год составят 1,8 млн. рублей (7,2 млн.руб./4 года). Если САР будет равно 30 %ооо, затраты на приобретение вакцины для ЧПЛП составят 300 тыс. рублей в год, то есть станут сопоставимыми с затратами на предупреждение одного случая КЭ путем экстренной ИГ-профилактики.

Чтобы определить, для каких контингентов затраты на вакцинацию и ИГП будут сопоставимы, были рассчитаны показатели заболеваемости не привитых при допущении, что заболеваемость вакцинированных составляет 1,5 %ооо («лучший случай») или 5 %ооо («худший случай»). Эти величины выбраны согласно данным литературы и нашим наблюдениям. Частота заболеваний КЭ среди привитых современными вакцинами в Свердловской области, по данным Романенко В.В. с соавт. (2007), варьировала в разные годы от 6,9 до 1,5 %ооо, составляя в среднем 4,0 %ооо. По данным Козлова Л.Б. (2009) заболеваемость вакцинированных в Тюменской области составляла в среднем 3,75 %ооо. В 2009 году в целом по России из 2961849 вакцинированных заболело КЭ 74 человека - 2,5 %ооо (Воробьева М.С. и др., 2010). По эндемичным районам Омской области заболеваемость КЭ среди вакцинированных составила 4,7 %ооо в среднем за 10 лет.

Расчеты показывают, что в нашем примере затраты на предупреждение одного случая заболевания КЭ путем вакцинации сопоставимы или меньше затрат на предупреждение одного случая заболевания КЭ методом экстренной ИГ-профилактики (введение препарата всем покусанным) только для контингентов высокого риска заболевания (выше 20-30 %ооо). При уровне заболеваемости КЭ, превышающем 30 %ооо, вакцинация является наиболее экономически целесообразным способом этиотропной профилактики.

При использовании стратегии вакцинации групп высокого риска заражения (профессионально угрожаемые контингенты, дети и подростки, проживающие и посещающие территории, высокой и очень высокой степени эпидемической опасности) затраты на предупреждение одного случая КЭ будут значительно меньше, так как заболеваемость среди этих групп в отсутствие вакцинации может превышать 100 %ооо.

Таким образом, расходование ресурсов здравоохранения на проведение массовой вакцинации против КЭ с достижением 95 % привитости населения на эндемичных территориях низкой и средней степени эпидемической опасности, как это рекомендовано действующими нормативными

документами, экономически трудно достижимо и нецелесообразно. На этих территориях первоочередной вакцинации за счет централизованных средств должны подлежать профессионально угрожаемые контингенты, а также те возрастные группы, среди которых среднемноголетние показатели заболеваемости лиц, не привитых и не защищенных ИГ-профилактикой, превышают 20-30 на 100 тысяч населения соответствующего возраста. Популяционная стратегия вакцинации с эпидемиологической точки зрения тем эффективнее, чем выше степень эпидемической опасности территории, соответственно, тем больше случаев удается предотвратить благодаря наращиванию объемов вакцинации (табл. 7), и тем более оправданы затраты на ее проведение.

Таблица 1

Эффективность вакцинации против КЭ (число предупрежденных случаев заболеваний) в зависимости от степени эпидемической опасности

территории

Территория Среднее число случаев КЭ среди вакцинированных в год, абс. Расчетное число предупрежденных случаев КЭ в год при разных значениях КОЭФ вакцины, абс.

85% 90% 95% 98%

Подзона ЮТ 3,18 18,1 28,7 60,6 156,1

Подзона ОБЛ 1,55 8,7 13,9 29,3 75,6

Подзона СЛС 0,45 2,6 4,1 8,6 22,2

Подзона ЮЛС 0,09 0,5 0,8 1,7 4,4

Всего по эндемичным районам 5,27 29,9 47,5 100,2 258,3

г. Омск 0,18 1,0 1,6 3,5 8,9

По данным Хайнц Ф. и др. (2008) у жителей Австрии коэффициент защиты современных вакцин составляет 98 % для регулярно вакцинируемых и 95% для вакцинированных с нарушениями схем и сроков ревакцинации. Поскольку клиническое течение КЭ в странах Восточной и Западной Европы более легкое, на наш взгляд, трудно ожидать такой высокой эффективности в Уральском, Сибирском и Дальневосточном регионах России. Учитывая данные отечественных исследователей об иммуногенно-сти современных вакцин (Горбунов М.А. и др., 2002; Билалова Г.П., 2003; Сурова Ю.Ю., 2003; Леонова Г.Н. и др., 2006; Гусева Г.Д., 2007; Килячина A.C., 2008), можно ожидать уровня защиты около 90 %.

Удельный вес заболевших КЭ из числа вакцинированных равен разности между 100 % и КОЭФ, то есть 15 % при КОЭФ, равном 85 %; 10% при КОЭФ, равном 90 %; 5 % при КОЭФ, равном 95 % и 2 % при КОЭФ, равном 98 %. Число предупрежденных случаев КЭ можно рассчитать по формуле: количество больных КЭ среди вакцинированных умножить на КОЭФ и разделить на (ЮО-КОЭФ).

В подзоне ЮТ Омской области вакцинация и своевременная ревакцинация населения позволяет предупредить от 18 (если КОЭФ вакцины равен 85%) до 156 (если КОЭФ равен 98%) заболеваний КЭ в год. В зонах меньшей эпидемической опасности вакцинация обеспечивает значительно меньшее число предупрежденных случаев КЭ (в зоне ОБЛ - минимум 9, максимум 76; в зоне СЛС — минимум 3, максимум 22).

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что этиологическим фактором в возникновении заболеваний, не верифицируемых как КЭ или ИКБ, в северных районах Омской области могут быть эрлихии, анаплазмы и риккетсии «новых» видов. Известно, что при присасывании клеща человек может быть инфицирован и другими патогенами, например бабезиями. Поэтому реальный экономический ущерб, наносимый инфекциями, передающимися иксодовыми клещами, как минимум в 2—3 раза выше той величины, которую можно получить, беря в расчет только официально зарегистрированные случаи КЭ и ИКБ. При этом большая часть этой суммы приходится на инфекции, в отношении которых не предпринимается должных мер этиотропной профилактики. Иными словами, сколько бы средств ни было затрачено на специфическую профилактику КЭ, без разработки действенных препаратов для профилактики всего комплекса «клещевых» инфекций не удастся значимо снизить наносимый ими экономический ущерб.

Очевидно, для того, чтобы перевести КЭ и другие инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в разряд управляемых средствами этиотропной профилактики, предстоят многолетние исследования для решения многих фундаментальных и прикладных проблем (схема 3). Совершенствование методологии оценки защитной способности лекарственных средств, эпидемиологической и экономической эффективности различных стратегий их применения является одним из необходимых направлений и условий совершенствования всей системы этиотропной профилактики и оптимизации эпидемиологического контроля инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

ВЫВОДЫ

1. Содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций раскрывают следующие понятия: защитная способность лекарственных препаратов; противоэпидемическая эффективность и экономическая результативность мероприятий с их применением. Условия эффективности ЛП: фармакодинамические и фармакокинетические свойства, стандартность, порядок применения, преморбидное состояние пациента, свойства возбудителя. Условия эпидемиологической эффективности мероприятий: эффективность ЛП, особенности эпидемического процесса, правильная организация, целесообразный выбор стратегии профилактики в существующих финансовых условиях. Условия экономической результативности мероприятий: минимизация затрат при максимальной величине предотвращенного ущерба.

! & I «

я

и

О

г §

,3 Р

1 I § §

• Продолжение и интенсификация фундаментальных и прикладных исследований в области молекулярной биологии, иммунологии» микробиологии, биотехнологии, фармации и др.

• Разработка новых и совершен» ствовакие существующих методов конкретизации индивиду а л 1>пого риска заболевания ППК, в том числе микст-формамм

\

Совершенствование методологии оценки защитной способности этиотропных ЛИ и противоэпидемической

эффективности их применения при ИПК на

основе принципов доказательной медицины

• Совершенствование критериев формирования целевых групп, подлежащих первоочередной ваюдннацнн и •экстренной ирифияактике в условиях ограниченных ресурсов

• Формировпнне мотивации и потребительского спроса на проведение этиотропноП профилактики ИПК

• Продолжение игучешш этиологического пейзажа и эпидемиологического значения ИПК

• Создание поливалентных вакцип, обеспечивающих пожизненный иммунитет против ИПК

• Создание новых н совершен -ствовадше сушеств^ющнх противовирусных ЛП

• Создание ЛП для одновременной экстренной профилактики комплекса ИПК

• Рсализа1{ия индивидуального подхода к проведению до - и постэ кспозпцп они ой профилактики ИПК

"Т^г

Конкретизация защитной способности «старых» и

новых ЛП, а также противоэпидемической

эффективности их применения при 1ШК

• Дифференцированный подход к выбору стратегии

л иогронпой профилактики ИПК а зависимости от степени эпидсмичсской опасности природных очагов

• Расширение использования возможностей добровольного медицинского страхования

• Уточнение вслюшн экономического ущерба от «старых» и «новых» ИПК, а также побочных эффектов профилактических ЛП в ходе их пострегистрациокного применения

Применение ЛП с доказанной

эффективностью -

А

Определение экономической результативности мероприятий с применением ЛП

Направления совершенствования

этпотроппой у/? профилактики ИШ^^

Повышение противоэпидемической эффективности этиотропной профилактики ИПК

Г^Г

Оптимизадия расходования ресурсов здравоохранения на основе принципа экономической целесообразности

Схема 3. Структурно-логическая схема концепции совершенствования этиотропной профилактики ИПК

(«дерево целей»)

2. Причинами противоречивых данных об эффективности препаратов для экстренной профилактики КЭ являются: использование некоторыми авторами ошибочного дизайна исследований; недостаточное количество наблюдений; неравноценность групп сравнения по возрасту, численности, преморбид-ному состоянию, удельному весу инфицированных вирусом КЭ, уровню иммунной прослойки; выбор неадекватных статистических критериев.

3. С помощью мета-анализа установлено, что однократное введение препарата «Иммуноглобулин против КЭ» в дозе 0,05 мл/кг массы тела обеспечивает защиту в среднем в 79 % (78^-80 %) случаев. Гипериммунные препараты ИГ с титрами антигемагглютининов, превышающими 1:640, из плазмы вакцинированных доноров не обладают протективными преимуществами перед препаратами ИГ с титрами антигемагглютининов 1:80 из плазмы латентно иммунизированных жителей природных очагов КЭ.

4. Усовершенствована методология оценки эффективности этио-тропных препаратов для профилактики КЭ на основе конкретизации индивидуального риска развития манифестной формы заболевания по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся клеще. Использование разработанных принципов применения для этих целей ИФА позволило выявить зависимость защитной способности иммуноглобулина против КЭ от инфицирующей дозы вируса, специфической активности препарата, сроков его введения относительно момента инфицирования, возраста пострадавших.

5. Источниками ошибочных представлений о защитных возможностях лекарственных средств и об эффективности этиотропной профилактики КЭ как противоэпидемического мероприятия являются: ретроспективный расчет показателя «коэффициент защищенности (эффективности)» по данным официальной статистической отчетности; сопоставление трендов заболеваемости и объемов этиотропной профилактики в период макроцик-лического снижения или повышения интенсивности эпидемического процесса; отсутствие учета различий в степени эпидемической опасности территорий (популяционном риске заражения) при изучении корреляционной связи между показателями привитости и заболеваемости; сравнительный анализ экстенсивных показателей заболеваемости среди лиц, получавших разные виды этиотропной профилактики.

6. В течение периода 1999-2009 гг. на эндемичных территориях Сибирского, Уральского, Приволжского и Дальневосточного федеральных округов имела место тенденция к снижению заболеваемости КЭ, в условиях различного характера и объемов профилактических мероприятий.

7. Эпидемиологическая эффективность вакцинации против КЭ в период макроциклического снижения интенсивности эпидемического процесса в Омской области проявилась увеличением темпов снижения заболеваемости в административных районах с более широким охватом населения профилактикой, снижением интенсивных показателей заболеваемости детей 4-17 лет до уровня аналогичных показателей взрослых, уменыдени-

ем удельного веса детей и увеличением доли лихорадочных форм в общей структуре заболеваний.

8. Применение ИФА для обнаружения антител к возбудителям порядка Rickettsiales (анаплазмы, эрлихии и риккетсии) позволило в большинстве случаев расшифровать этиологию лихорадочных заболеваний у людей с лабораторно не подтвержденными случаями КЭ и (или) ИКБ, а также установить преобладание бактериальных и вирусно-бактериальных ассоциаций в структуре инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Длительность госпитализации, состав и количество диагностических и лекарственных назначений у больных лихорадочной формой КЭ, ИКБ и больных с серологически не верифицированными случаями заболеваний после контакта с клещами в сочетанных природных очагах северных районов Омской области статистически не различаются.

9. Затраты на предупреждение одного случая КЭ с помощью вакцинации сопоставимы или меньше затрат на предупреждение одного случая КЭ методом экстренной иммуноглобулинопрофилактики (введение препарата всем покусанным) только для контингентов высокого риска заболевания. Эпидемиологическая и экономическая эффективность популяционной стратегии вакцинации против КЭ максимальна в природных очагах высокой степени эпидемической опасности. На других эндемичных территориях экономически целесообразным является сочетание стратегии вакцинации контингентов высокого риска с обеспечением остального населения препаратами экстренной профилактики.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пеньевская H.A. Индикация антигенов арбовирусов в присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражения людей (на примере вируса клещевого энцефалита) / Н.А.Пеньевская, О.В.Наволокин, Л.В.Матюхина // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Вирусология,- Т.24 «Арбовирусы и арбови-русные инфекции»,- М., 1991.- С. 116-117.

2. Материалы по совершенствованию серопрофилактики клещевого энцефалита на основе индикации вируса в организме присосавшегося переносчика / П.М. Лузин, А.Г. Гусманова, О.В. Наволокин, H.A. Пеньевская и др. // Эпидемиология и профилактика вирусных инфекций.-Екатеринбург, 1992,-С. 132-136.

3. Пеньевская H.A. Современные аспекты профилактики клещевого энцефалита / H.A. Пеньевская // Труды зоологической комиссии: Ежегодник. - Вып 2: Сб. научн. тр./ Под ред. Б.Ю. Кассала.- Омск: Академия, 2005,- С. 31-38.

4. Пеньевская H.A. Профилактика клещевого энцефалита: вчера и сегодня / H.A. Пеньевская, М.М. Катина // Актуальные проблемы современной практической медицины: Сб. науч. ст. межрег. конф., посвящ. 75-летию педиатр, ф-та ОГМА,- Омск: Изд-во ОмГМА, 2006.- С. 75-87.

5. Пеньевская H.A. Факторы, влияющие на эффективность иммуноглобу-лино-профилактики клещевого энцефалита / H.A. Пеньевская //Клинич. фармакология и рациональная фармакотерапия: Матер. Первого Сибирского съезда клинич. фармакологов,- Барнаул, 2006.- С. 364-368.

6. Пеньевская H.A. Проблемы оценки протективной активности препаратов для иммунопрофилактики клещевого энцефалита в реальных эпидемиологических условиях / H.A. Пеньевская // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН,- 2007.- №3.- С. 143-146.

7. Пеньевская H.A. Методологические аспекты оценки эффективности средств иммунопрофилактики клещевого энцефалита в условиях реальной эпидемиологической обстановки/ H.A. Пеньевская // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.- 2007.- №11.- С.63-70.

8. Пеньевская H.A. Методологические подходы к оценке эффективности этиотропной противовирусной иммунопрофилактики (на примере препаратов иммуноглобулина против клещевого энцефалита) / H.A. Пеньевская // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия,- 2008.- Т. 10, №1.-С. 70-84.

9. Пеньевская H.A. Принципы доказательной медицины и эпидемиологическая практика оценки профилактической эффективности лекарственных средств при клещевых инфекциях (на примере клещевого энцефалита) / H.A. Пеньевская // Медицина в Кузбассе.- 2008.-№ 2,- С. 3-9.

10. Пеньевская H.A. Количество вируса клещевого энцефалита в присосавшемся клеще и степень риска развития манифестированной формы заболевания у людей / H.A. Пеньевская // Вестник Российской Военно-Медицинской академии.- 2008.- № 2 (22).- Прил. - С. 587-589.

11. Пеньевская H.A. Некоторые методологические аспекты организации качественных эпидемиологических наблюдений для оценки эффективности средств специфической профилактики клещевых инфекций (на примере клещевого энцефалита) / Н.А.Пеньевская // Вестник Российской Военно-Медицинской академии,- 2008,- № 2 (22).- Прил. - С. 131-132.

12. Пеньевская H.A. Современные перспективы создания препаратов антител для профилактики и лечения вирусных инфекций / H.A. Пеньевская // Журнал инфекционной патологии.- 2008.- Т.15.- № 1-4.- С. 112-113.

13. Пеньевская H.A. Доказательная медицина и существующая практика эпидемиологической оценки эффективности препаратов иммуноглобулино-профилактики клещевого энцефалита / H.A. Пеньевская // Вестник Российской Военно-Медицинской академии.- 2008,- № 2 (22).- Прил. - С. 134-135.

14. Ерофеев Ю.В. Клинико-эпидемиологические особенности заболеваемости клещевым энцефалитом на территории Омской области за период 19952006 гг. / Ю.В. Ерофеев, H.A. Пеньевская, М.А. Вайтович, О.В. Мигунова, A.M. Кузьминов // Вестник Российской Военно-Медицинской академии.- 2008.-№ 2 (22).- Прил. - С. 584-585.

15. Пеньевская H.A. Инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в северных районах Омской области / H.A. Пеньевская, С.А. Рудакова, Н.В. Рудаков, А.П. Коломенский // Пермский медицинский журнал.- 2009,- Т. 26.-№ 5.-С. 33-40.

16. Пеньевская H.A. Клинико-эпидемиологический анализ результатов выявления антител к различным видам риккетсий у больных с подозрением на клещевую нейроинфекцию в северных районах Омской области / H.A. Пеньевская, Н.В. Рудаков, Н.В. Абрамова, С.А. Рудакова, А.П. Коломенский // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2009.- Т. 91.- № 8.- С. 48-53.

17. Пеньевская H.A. Сравнительная оценка потребления лекарственных препаратов для лечения больных клещевым энцефалитом в двух стационарах районного звена здравоохранения / H.A. Пеньевская, В.Г. Малкова, С.П. Нау-менко и др.// Вестник Российской Военно-Медицинской академии,- 2009,- № 1 (25).- Прил. - С. 235.

18. Пеньевская H.A. Фармакоэпидемиологические аспекты терапии больных клещевым энцефалитом в многопрофильном лечебном учреждении практического здравоохранения районного звена // H.A. Пеньевская, В.Г. Малкова, А.П. Коломенский и др. // Вестник Российской Военно-Медицинской академии,- 2009,- № 1 (25).- Прил. - С. 235-236.

19. Пеньевская H.A. Многообразие клещевых трансмиссивных инфекций в природных очагах подзоны южной тайги на территории Омской области / H.A. Пеньевская, С.А. Рудакова, Н.В. Рудаков и др. // Журнал инфекционной патологии.- 2009.- Т. 16,- №3.- С. 170-171.

20. Пеньевская H.A. Спектр антител к возбудителям клещевых трансмиссивных инфекций и гельминтозов в препаратах иммуноглобулинов из крови жителей сибирских регионов / H.A. Пеньевская, С.А. Рудакова, Н.В. Абрамова и др. //Журнал инфекционной патологии.- 2009.-Т. 16.-№3.-С.171-172.

21. Абрамова Н.В. Совершенствование методов серологической диагностики в системе эпидемиологического надзора за риккетсиозами группы клещевой пятнистой лихорадки / Н.В. Абрамова, Н.В. Рудаков, H.A. Пеньевская и др. // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2010.- Т. 92,- № 1,- С. 44-47.

22. Пеньевская H.A. Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы эпидемиологической оценки эффективности / H.A. Пеньевская // Эпидемиология и вакци-нопрофилактика.- 2010.-№1.- С. 39-45.

23. Пеньевская H.A. Эффективность применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России (обзор полувекового опыта) / H.A. Пеньевская, Н.В. Рудаков // Медицинская паразитология и паразитарные болезни.- 2010.-№ 1.- С. 53-59.

24. Абрамова Н.В. Апробация иммуноферментного анализа для серологической диагностики инфекций, вызываемых риккетсиями группы клещевой пятнистой лихорадки // Н.В. Абрамова, Н.В. Рудаков, H.A. Пеньевская и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2010.- № 1.-17-21.

25. Пеньевская H.A. Проблемы эпидемиологической оценки эффективности препаратов для экстренной профилактики клещевого энцефалита / H.A. Пеньевская // Материалы II Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 29-31 марта 2010.- С. 239-240.

26. Пеньевская H.A. Мета-анализ эффективности применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России / H.A. Пеньевская, Н.В. Рудаков, A.J1. Агафонов // Медицинская паразитология и паразитарные болезни,- 2010.- № 3.- С. 58-63.

27. Пеньевская H.A. Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами: проблемы теории и практики / Н. А. Пеньевская; под. ред. проф. Н. В. Рудакова.- Омск: ИЦ «Омский научный вестник», 2010,- 232 с.

Пеньевская Наталья Александровна

ЭГИОТРОПНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАЮЩИХСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ: ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ

14.02.02 - эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Компьютерная верстка М. Е. Герасимова

Подписано в печать 17.09.2010. Формат 60x84/16. Бумага офисная. Гарнитура Times New Roman. Печать оперативная.

Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ 44. Издательский центр «Омский научный вестник» Тел.: 8-905-921-98-22. E-mail:evga-18@mai].ru

Полиграфический центр КАН г. Омск, Красный Путь, 30 Тел.: (381-2) 24-70-79 e-mail: pc_kan@mail.ru Лицензия ПЛД № 58-47 от 21.04.97 г.

 
 

Оглавление диссертации Пеньевская, Наталья Александровна :: 2010 :: Омск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСНОВНЫХ ПОНЯТИЙ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ).:.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Метод эпидемиологического анализа.

2.2.2. Эпидемиологическое изучение факторов, влияющих на эффективность иммуноглобулинопрофилактики

2.2.3. Лабораторные методы исследования.

2.2.4. Статистические методы.

Глава 3. АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЭКСТРЕННОЙ ПРОФИЛАКТИКИ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.

3.1. Современное состояние вопроса о пассивной иммунизации при вирусных инфекциях.

3.2. История применения пассивной иммунизации для профилактики клещевого энцефалита в России.

3.3. Анализ существующей практики оценки эффективности препаратов иммуноглобулина для профилактики клещевого энцефалита.

3.4. Мета-анализ эффективности препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита.

3.5. Причины гетерогенности результатов оценки профилактической эффективности препаратов иммуноглобулина против клещевого энцефалита.

3.6. Проблемы оценки эффективности новых этиотропных препаратов для экстренной профилактики клещевого энцефалита.

Глава 4. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОЛОГИИ ОЦЕНКИ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАЮЩИХСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ (НА ПРИМЕРЕ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА).

4.1. Принципы применения методов микроанализа для отбора группы лиц высокого индивидуального риска заболевания

4.2. Результаты изучения защитной способности препаратов иммуноглобулина в группе лиц высокого риска заболевания.

4.2.1. Организационные аспекты проведения эпидемиологического испытания.

4.2.2. Анализ факторов, влияющих на протективную активность препаратов иммуноглобулина.

4.2.3. Рекомендации по организации эпидемиологических испытаний защитной способности препаратов.

Глава 5. КОНЦЕПТУАЛЬНЫЕ И ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ

ОЦЕНКИ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕРОПРИЯТИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СРЕДСТВ

ЭТИОТРОПНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ.

5.1. Источники систематических ошибок при ретроспективном определении «коэффициента защищенности».

5.2. Использование экстенсивных показателей как причина ошибочных выводов об эффективности этиотропной профилактики.

5.3. Цикличность заболеваемости как источник методологических проблем при оценке эффективности профилактических мероприятий.

Глава 6. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕРОПРИЯТИЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ СРЕДСТВ ЭТИОТРОПНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ.

6.1. Динамика проявлений эпидемического процесса КЭ в природных очагах различной ландшафтной приуроченности в 1953-2009 гг. (на модели Омской области).

6.2. Изучение влияния этиотропной профилактики на проявления эпидемического процесса КЭ.

6.2.1. Динамика заболеваемости в разных возрастных группах населения.

6.2.2. Изменение величины иммунной прослойки.

6.2.3. Изменение тяжести течения заболевания.

6.2.4. Оценка эффективности профилактики методом попарного сравнения.

6.2.5. Оценка эффективности профилактики методом кластерного анализа.

6.2.6. Оценка эффективности серопрофилактики с использованием показателей наглядности.

Глава 7. ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАЮЩИХСЯ ИКСОДОВЫМИ КЛЕЩАМИ.

7.1. Экономические аспекты этиотропной профилактики КЭ и проблема существования сочетанных природных очагов инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

7.2. Сравнительная оценка экономических аспектов разных стратегий этиотропной профилактики.

 
 

Введение диссертации по теме "Эпидемиология", Пеньевская, Наталья Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Природноочаговые инфекции, передающиеся иксодовыми клещами (ИПК), характеризуются широким распространением, значительным этиологическим разнообразием, массовостью заболеваний, тяжестью течения и исходов. В последние годы показана возможность развития вирусно-бактериальных и бактериальных микст-инфекций при присасывании одного клеща; получены данные о закономерном существовании и реальном эпидемиологическом значении сочетанных природных очагов клещевого энцефалита (КЭ), иксодового клещевого боррелиоза, моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека [51, 52, 59, 66, 98, 118-123, 150, 168, 244, 297] и клещевого риккетсиоза, вызываемого R.sibirica [4, 64]. Кроме того, результаты исследований ряда авторов дают основания предполагать этиологическую роль и других риккетсий из группы клещевой пятнистой лихорадки [152, 157, 170], а также простейших [6, 252] в возникновении серологически неверифицируемых лихорадочных заболеваний, связанных с присасыванием переносчика в пределах ареала обитания иксодовых клещей в различных регионах России. Все это свидетельствует о необходимости разработки методов одновременной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами [120, 123].

Наряду с мерами неспецифической популяционной и индивидуальной защиты, снижающей возможность контакта населения с клещами (акарицидные обработки, использование репеллентов и инсектицидов и др.), не теряет актуальности профилактика ИПК с использованием лекарственных препаратов (ЛП), препятствующих развитию манифестной формы заболевания при состоявшемся заражении. Создание эффективной системы этиотропной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами, требует решения целого ряда проблем, характеризующих современное состояние этого вида противоэпидемических мероприятий (схема 1). Одной из причин существующих проблем является недостаточная проработка методологических вопросов оценки эффективности специфической профилактики трансмиссивных зоонозов. До сих пор эти вопросы рассматривались в основном применительно к антропонозам [16, 17, 19, 26, 57, 155, 209, 279, 294].

Существующая практика организации и проведения исследований, посвященных изучению эффективности специфической профилактики ИПК, не обеспечивает необходимого уровня доказательности полученных результатов. Об этом свидетельствует отсутствие четких представлений о защитной способности ЛП, применяемых в настоящее время для предупреждения клещевого энцефалита. Эксперты The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products в своем докладе о защите от возможного оружия биотерроризма (2007) относят вирус КЭ к списку агентов, против которых в настоящее время нет достаточно надежных средств профилактики [368]. При этом отмечают, что в некоторых странах для этих целей используют вакцину и иммуноглобулин (ИГ). Однако единства мнений между учеными разных стран относительно эффективности этих препаратов пока не достигнуто. Действенность вакцин у людей принято оценивать по степени иммуногенности. Вместе с тем адекватность данного критерия пока остается недоказанной. Составители Кокрановского обзора отмечают, что, по степени иммуногенности вакцин против КЭ трудно судить об их профилактической активности, поскольку нет убедительных доказательств связи между титром антител и клинической защитой [343].

Литературный материал, накопленный за полувековой период применения иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики КЭ, состоит из сообщений, разнородных по объему наблюдений и условиям, в о

Б =3

3" °

2 к 5 о — л

2 ^ а « о «5

Й О а & и а ы

Я & ее Ч

•в" О а. с е Широкое распространение и этнологическое разнообразие ИПК на территории России

• Возможность одновременного заражения несколькими возбудителями при прпсасывапнп одного клеща

• Несовершенство вакцпн протпв КЭ

• Ограниченная сырьепап база для производстпа ИГ против КЭ

• Ограниченное использование тактики экстрепной профилактики па основе экспресс-выявлспия группы высокого риска заражения

• Нсзавершспность нсслсдованпй по созданию препаратов, альтернативных ИГ против КЭ

• Отсутствие вакнпп против бактериальных возбудителей ИПК IIЛП для одновременной экстренной профилактики комплекса ИПК

• Недостаточная сила и длительность постаакщшального нммупнтста при КЭ

• Нехватка ИГ против КЭ н отсутствие других препаратов с доказанной эффективностью для экстренпой профилактики КЭ

Доминантные проблемы этнотропной профилактики ИТТ

Недостаточная проработка вопросов методологии оценки эффективности " этиотропной профилактики ИПК

Недостаточный уровень до каз атсл ы I о стн результатов оценки эффективности этнотропнон профилактики ИПК • Популяцпоннал стратегия вакцниацнн - прпвнтость против КЭ ( населения эндемичных территорий должна быть 95% (СП 3.1.3.235208)

• Больной КЭ человек не является источником инфекции для других люден; наличие нммуннтста к ИПК у человека не влияет на вероятность заболевания других людей

• Эндемичные территории различаются по уровню заболеваемости ИПК, тяжести течения и неходов; уровню латентной нммуппзацни

• Вакцинация против КЭ может сопровождаться прививочными реакциями и осложнениями

• Вакцинация против КЭ не защищает от заболевании другими ИПК

• Незавершенность нсслсдованпй по изучению ИПК-этнологня большей части лихорадочных заболеваний у люден после укусов клешей, остается не расшифрованной

Применение ЛП с недоказанной эффективностью

Отсутствие четких представлении о защитной способности ЛП и противоэпидемической эффективности их применения при ИПК

• Невозможность достижения 95% привнтостн всего населения эпдемнчных по КЭ территорий (64 млн человек)

• Необоснованная вакцинация против КЭ тысяч людей на фоне нехватки средств на обеспечение 100% экстренной профилактики ИПК

• Заболевания ИПК бактериальной природы у лиц, вакцинированных прошв КЭ

• Отсутствие четких представлении о реальной величине экономического ущерба от ИПК н побочного действия вакшш против КЭ п других препаратов

Невозможность определения экономической эффективности мероприятий с применением ЛП

Низкая противоэпидемическая эффективность этнотропной профилактики ИПК и

IV V

Нерациональное расходование ресурсов здравоохранения

Схема 1. Современные проблемы этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами - ИПК дерево причин») которых они проведены, а главное, по критериям, которые авторы применяли с целью определения профилактической эффективности изучаемого препарата. Следствием этого являются дискуссии по поводу целесообразности введения ИГ с профилактической целью, степени его протективной способности, значения специфической активности, оптимальных доз и сроков введения. Вместе с тем ИГ против КЭ используют в качестве препарата сравнения при изучении профилактической эффективности новых лекарственных средств.

Цель исследования

Теоретическое обоснование и разработка методологических принципов оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Задачи исследования

1. На основе системного анализа и обобщения данных литературы уточнить понятийный аппарат, раскрывающий содержание и условия эффективности этиотропной профилактики инфекций.

2. Проанализировать с позиций доказательной медицины накопленные за полувековой период противоречивые данные об эффективности экстренной профилактики клещевого энцефалита у людей, выявить методологические причины гетерогенности результатов.

3. Изучить с помощью мета-анализа защитную способность препаратов иммуноглобулина против КЭ при постэкспозиционном применении.

4. Усовершенствовать методологию оценки эффективности этиотропных препаратов для профилактики КЭ на основе выявления группы лиц высокого индивидуального риска заболевания.

5. Выявить проблемные аспекты, разработать и апробировать методологические подходы к оценке противоэпидемической эффективности мероприятий с применением средств этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами (на модели природных очагов клещевого энцефалита в Омской области).

6. Изучить экономические аспекты оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Научная новизна исследования

Уточнен понятийный аппарат, раскрывающий содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций, что позволило сформулировать концепцию о существовании нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам и, соответственно, по целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения.

Разработана концепция совершенствования этиотропной профилактики всего комплекса инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

На основании систематического обзора и мета-анализа результатов исследований (в том числе собственных) за период 1959-2008 гг. определены количественные значения показателей защитной способности препаратов антител против клещевого энцефалита. Выявлены причины гетерогенности результатов и систематических ошибок при изучении эффективности лекарственных препаратов для экстренной профилактики КЭ.

Разработаны и апробированы принципы применения ИФА для конкретизации индивидуального риска развития манифестной формы заболевания КЭ по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся переносчике, что позволило усовершенствовать методологию оценки защитной способности этиотропных препаратов.

Разработаны и апробированы методологические подходы к оценке влияния этиотропной профилактики КЭ на проявления эпидемического процесса, в том числе в период макроциклического снижения его интенсивности.

Обоснована экономическая целесообразность дифференцированного подхода к выбору стратегии этиотропной профилактики КЭ в зависимости от степени эпидемической опасности территории.

Получены новые данные об особенностях проявлений эпидемического процесса КЭ за 55-летний период в природных очагах различной ландшафтной приуроченности Омской области; о высокой частоте микст-инфекций вирусно-бактериальной и бактериальной природы и об участии микроорганизмов порядка ШскеАша^ (анаплазм, эрлихий и риккетсий) в возникновении серологически не верифицируемых лихорадочных заболеваний людей после присасывания клещей в природных очагах КЭ и ИКБ высокой степени эпидемической опасности на юге Западной Сибири.

Практическая значимость результатов исследования

Разработанная тактика экстренной профилактики КЭ, основанная на дифференцированном подходе к назначению специфического иммуноглобулина с учетом оценки индивидуального риска заражения людей по результатам исследования в ИФА присосавшихся переносчиков, позволяет повысить эпидемиологическую и экономическую эффективность серопрофилактики за счет экономии и целенаправленного распределения ограниченных ресурсов высокоактивного препарата.

Применение разработанных принципов использования методов микроанализа для конкретизации индивидуального риска заболевания КЭ по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся переносчике повышает уровень доказательности результатов эпидемиологических испытаний защитных свойств лекарственных препаратов за счет минимизации опасности возникновения систематических и случайных ошибок.

Определенные с помощью мета-анализа количественные показатели протективной активности иммуноглобулина против клещевого энцефалита позволяют реально оценивать медицинскую и экономическую эффективность применения этого препарата для предупреждения заболеваний у людей, подвергшихся присасыванию переносчиков.

Разработанная методология оценки эпидемиологической эффективности и экономической результативности мероприятий с использованием ЛП позволяет оптимизировать расходование ресурсов здравоохранения в соответствии с принципом экономической целесообразности и усовершенствовать эпидемиологический контроль инфекций, передающихся иксодовыми клещами, на основе дифференцированного подхода к выбору стратегии этиотропной профилактики в зависимости от степени эпидемической опасности территорий.

Полученные данные о высокой частоте микст-инфекций вирусно-бактериальной и бактериальной природы и об участии микроорганизмов порядка Шскейша^Б (анаплазмы, эрлихии, риккетсии) в возникновении острых лихорадочных заболеваний у людей, контактировавших с переносчиками в природных очагах КЭ и ИКБ высокой степени эпидемической опасности, дают основание рекомендовать применение антибиотиков, активных против всего спектра клещевых бактериальных патогенов, для эмпирической терапии лихорадящих больных с присасыванием клеща в анамнезе, а также для экстренной профилактики (особенно у лиц старших возрастных групп).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Совершенствование методологии оценки эффективности этиотропной профилактики трансмиссивных инфекций, передающихся иксодовыми клещами, является неотъемлемым условием оптимизации эпидемиологического контроля этой группы заболеваний.

2. Методологической основой оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций должен быть системный подход, предполагающий наличие нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам, а также целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения. Элементами эффективности являются: защитная способность лекарственного препарата, эпидемиологическая эффективность и экономическая результативность мероприятия с применением этого препарата.

3. Объективную оценку способности этиотропных препаратов защищать от инфекций, передающихся иксодовыми клещами, позволяют получить контролируемые эпидемиологические испытания, в ходе которых сравниваемые группы людей, подвергшихся нападению переносчиков, стратифицируют по степени риска развития манифестной формы заболевания.

4. Основные условия достоверности оценки риска заболевания КЭ по результатам индикации возбудителя в присосавшемся клеще методами микроанализа в ходе эпидемиологического испытания эффективности ЛП: количественное обнаружение специфических антигенов или РНК возбудителя; оценка чувствительности и специфичности соответствующих тест-систем относительно метода биопроб; исключение из сравниваемых групп людей, снявших переносчиков позднее первых суток от момента присасывания, а также доставивших на исследование некачественные образцы клещей; стратификация покусанных по возрасту.

5. Влияние этиотропной профилактики на проявления эпидемического процесса КЭ, в том числе в период макроциклического снижения его интенсивности, можно оценить в ходе сравнительного ретроспективного анализа многолетних данных о заболеваемости и объемах профилактических мероприятий в разных возрастных и социальных группах населения территорий, сопоставимых по уровню популяционного риска заражения,, используя следующие методические приемы: парное сравнение районов; анализ динамики интенсивных и экстенсивных показателей заболеваемости детей относительно аналогичных показателей взрослых; анализ динамики структуры клинических форм; кластерный анализ.

6. Показатели заболеваемости КЭ и ИКБ не отражают реальных масштабов экономического ущерба, наносимого группой инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Существенное превышение числа лихорадочных заболеваний над лабораторно подтвержденными случаями КЭ и ИКБ среди пациентов, подвергшихся нападению переносчиков, диктует необходимость углубленного изучения этиологического пейзажа «клещевых» инфекций, увеличения объемов мероприятий, направленных на предотвращение контактов населения с клещами, а также совершенствования системы этиотропной профилактики.

Апробация работы

Результаты исследований по теме диссертации доложены на научных и научно-практических конференциях, съездах и конгрессах, в том числе: VIII Международный конгресс MAKMAX/ASM по антимикробной терапии (Москва, 2006 г.); I Сибирский съезд клинических фармакологов (Барнаул, 2006); Всероссийская научная конференция с международным участием «Актуальные вопросы региональной инфекционной патологии», посвященная 95-летию Института эпидемиологии и микробиологии НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, 2007); Юбилейная конференция, посвященная 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита (Владивосток, 2007); Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008); Всероссийская научная конференция «Теоретические основы эпидемиологии. Современные эпидемиологические аспекты инфекционных и массовых неинфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Иркутск, 2008);

XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2009); Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы профилактики и лечения клещевых инфекций» (Кемерово, 2009 г.); Научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты эпиднадзора и профилактики особо-опасных и природно-очаговых инфекций» (Иркутск, 2009г.); Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 70-летию учения Е.Н.Павловского о природной очаговости болезней (Омск, 2009 г.); II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2010 г.); Межрегиональная научно-практическая конференция «Инфекции, передающиеся иксодовыми клещами» (Кемерово, 2010 г.); XII Международный конгресс МАКМАХ / Е8СМШ по антимикробной терапии (Москва, 2010); Коллегия ФС Роспотребнадзора (Москва, 02.06.2010); Научная конференция с международным участием «Этиологические, эпидемиологические и клинические аспекты инфекционных болезней» (Иркутск, 2010). Диссертационная работа апробирована на заседании проблемной комиссии №1 ГОУ ВПО ОмГМА Росздрава «Гигиена, экология, эпидемиология, общественное здоровье и здравоохранение».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 45 научных работ, в том числе 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и монография «Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами: проблемы теории и практики» (Омск: ИЦ «Омский научный вестник», 2010).

Личный вклад автора

Автором сформулирована тема, определены цель, задачи, выбраны объекты и методы исследования, проведен сбор и преобразование в электронные базы данных первичных материалов. Автором лично проведен поиск и анализ научных публикаций, содержащих результаты изучения

16 эффективности средств экстренной профилактики КЭ за полувековой период, и проведено их статистическое обобщение. Автор лично принимала участие в организации и проведении исследований по выявлению группы лиц высокого индивидуального риска заболевания манифестной формой КЭ, проведении вирусологических исследований переносчиков, собранных с растительности и снятых с людей после присасывания, а также серологического обследования людей, подвергшихся присасыванию вирусофорных переносчиков. Автором лично проведен анализ, статистическая обработка и обобщение материалов, полученных в ходе лабораторных исследований и эпидемиологических наблюдений. Автор лично сформулировала основные положения, выводы диссертации и подготовила диссертационную работу.

Доли личного участия автора составляют: в получении и накоплении научной информации — 80%, в обобщении, анализе и интерпретации материалов — 100%.

Внедрение результатов исследований в практику

Разработанная тактика экстренной профилактики КЭ, основанная на дифференцированном подходе к назначению специфического иммуноглобулина с учетом оценки индивидуального риска заражения людей по результатам исследования в ИФА присосавшихся переносчиков, рекомендована к применению Санитарно-эпидемиологическими правилами 3.1.3.23-52-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» (п.7.4.) и используется на территориях 54-х субъектов РФ. Полученные новые данные включены в учебно-методические материалы кафедр ОмГМА: эпидемиологии; микробиологии, вирусологии и иммунологии; фармакологии с курсом клинической фармакологии. Результаты исследований используются при проведении научно-практических конференций и семинаров для эпидемиологов, инфекционистов и неврологов; в руководящих, отчетных и информационных документах Управления Роспотребнадзора по Омской области.

Благодарности

Автор благодарна за помощь и поддержку в работе администрации и коллегам по Омской государственной медицинской академии; администрации и сотрудникам Омского НИИ природно-очаговых инфекций; руководству Управления Роспотребнадзора по Омской области; руководителям и специалистам практического здравоохранения г.Перми. Данная работа не могла состояться без содействия и помощи в сборе материала, которую оказали зав. эпидотделом Управления Роспотребнадзора по Омской области, к.м.н. Вайтович М.А.; зав. лабораторией боррелиозов ОНИИПОИ, д.м.н. Рудакова С.А.; руководители практического здравоохранения Тарского и Крутинского районов Омской области Малкова В.Г., Коломенский А.П., Науменко С.П.; д.м.н., профессор Оберт A.C. (г. Барнаул, Алтайский край), д.м.н. профессор Попонникова Т.В. (г. Кемерово), Лузин П.М. (г. Пермь). Автор выражает особую признательность научному консультанту, д.м.н., профессору Рудакову Н.В.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Этиотропная профилактика инфекций, передающихся иксодовыми клещами: теоретические и методологические основы оценки эффективности"

выводы

1. Содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций раскрывают следующие понятия: защитная способность лекарственных препаратов; противоэпидемическая эффективность и экономическая результативность мероприятий с их применением. Условия эффективности ЛП: фармакодинамические и фармакокинетические свойства, стандартность, порядок применения, преморбидное состояние пациента, свойства возбудителя. Условия эпидемиологической эффективности мероприятий: эффективность ЛП, особенности эпидемического процесса, правильная организация, целесообразный выбор стратегии профилактики в существующих финансовых условиях. Условия экономической результативности мероприятий: минимизация затрат при максимальной величине предотвращенного ущерба.

2. Причинами противоречивых данных об эффективности препаратов для экстренной профилактики КЭ являются: использование некоторыми авторами ошибочного дизайна исследований; недостаточное количество наблюдений; неравноценность групп сравнения по возрасту, численности, преморбидному состоянию, удельному весу инфицированных вирусом КЭ, уровню иммунной прослойки; выбор неадекватных статистических критериев.

3. С помощью мета-анализа установлено, что однократное введение препарата «Иммуноглобулин против КЭ» в дозе 0,05 мл/кг массы тела обеспечивает защиту в среднем в 79% (78%-^80%) случаев. Гипериммунные препараты ИГ с титрами антигемагглютининов, превышающими 1:640, из плазмы вакцинированных доноров не обладают протективными преимуществами перед препаратами ИГ с титрами антигемагглютининов 1:80 из плазмы латентно иммунизированных жителей природных очагов КЭ.

4. Усовершенствована методология оценки эффективности этиотропных препаратов для профилактики КЭ на основе конкретизации индивидуального риска развития манифестной формы заболевания по результатам количественного обнаружения возбудителя в присосавшемся клеще. Использование разработанных принципов применения для этих целей ИФА позволило выявить зависимость защитной способности иммуноглобулина против КЭ от инфицирующей дозы вируса, специфической активности препарата, сроков его введения относительно момента инфицирования, возраста пострадавших.

5. Источниками ошибочных представлений о защитных возможностях лекарственных средств и об эффективности этиотропной профилактики КЭ как противоэпидемического мероприятия являются: ретроспективный расчет показателя «коэффициент защищенности (эффективности)» по данным официальной статистической отчетности; сопоставление трендов заболеваемости и объемов этиотропной профилактики в период макроциклического снижения или повышения интенсивности эпидемического процесса; отсутствие учета различий в степени эпидемической опасности территорий (популяционном риске заражения) при изучении корреляционной связи между показателями привитости и заболеваемости; сравнительный анализ экстенсивных показателей заболеваемости среди лиц, получавших разные виды этиотропной профилактики.

6. В течение периода 1999-2009 гг. на эндемичных территориях Сибирского, Уральского, Приволжского и Дальневосточного федеральных округов имела место тенденция к снижению заболеваемости КЭ, в условиях различного характера и объемов профилактических мероприятий.

7. Эпидемиологическая эффективность вакцинации против КЭ в период макроциклического снижения интенсивности эпидемического процесса в Омской области проявилась увеличением темпов снижения заболеваемости в административных районах с более широким охватом населения профилактикой, снижением интенсивных показателей заболеваемости детей 4-17 лет до уровня аналогичных показателей взрослых, уменьшением удельного веса детей и увеличением доли лихорадочных форм в общей структуре заболеваний.

8. Применение ИФА для обнаружения антител к возбудителям порядка ШскеЯ^акэ (анаплазмы, эрлихии и риккетсии) позволило в большинстве случаев расшифровать этиологию лихорадочных заболеваний у людей с лабораторно не подтвержденными случаями КЭ и (или) ИКБ, а также установить преобладание бактериальных и вирусно-бактериальных ассоциаций в структуре инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Длительность госпитализации, состав и количество диагностических и лекарственных назначений у больных лихорадочной формой КЭ, ИКБ и больных с серологически не верифицированными случаями заболеваний после контакта с клещами в сочетанных природных очагах северных районов Омской области статистически не различаются.

9. Затраты на предупреждение 1 случая КЭ с помощью вакцинации сопоставимы или меньше затрат на предупреждение 1 случая КЭ методом экстренной иммуноглобулинопрофилактики (введение препарата всем покусанным) только для контингентов высокого риска заболевания. Эпидемиологическая и экономическая эффективность популяционной стратегии вакцинации против КЭ максимальна в природных очагах высокой степени эпидемической опасности. На других эндемичных территориях экономически целесообразным является сочетание стратегии вакцинации контингентов высокого риска с обеспечением остального населения препаратами экстренной профилактики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами, является многогранной проблемой. Системный анализ и обобщение данных литературы позволили уточнить понятийный аппарат, раскрывающий содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций, и сформулировать концепцию о существовании нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям, количественным характеристикам и, соответственно, по целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения.

Содержание эффективности этиотропной профилактики инфекций раскрывают следующие понятия (элементы эффективности): защитная способность лекарственных препаратов; противоэпидемическая эффективность и экономическая результативность мероприятий с их применением. Условиями эффективности (защитной способности) препаратов являются их фармакодинамические и фармакокинетические свойства, стандартность, порядок применения, преморбидное состояние пациента, свойства возбудителя. Эпидемиологическую эффективность мероприятий определяют ряд условий: защитная способность применяемого лекарственного препарата, особенности эпидемического процесса, правильная организация, экономически целесообразный выбор стратегии профилактики в существующих финансовых условиях. Экономическая результативность мероприятий предполагает минимизацию затрат при максимальной величине предотвращенного ущерба. Оценка экономической результативности разных стратегий профилактики должна быть основой выбора той из них, которая позволяет путем рационального распределения имеющихся ограниченных ресурсов достичь максимально возможной эпидемиологической эффективности проводимых мероприятий.

При организации эпидемиологических наблюдений по оценке эпидемиологической эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами, принципиально важно различать два понятия и, соответственно, разные цели исследований:

• оценка эффективности (действенности) препарата, то есть его способности защитить конкретного индивидуума (снизить индивидуальный риск заболевания);

• оценка противоэпидемической эффективности мероприятия с применением данного препарата, то есть оценка влияния профилактики на проявления эпидемического процесса (снижение популяционного риска заболевания).

В зависимости от цели исследования его задачи, организационные и методические приемы, а также критерии и количественные показатели эффективности должны быть различны (табл. 42).

Таким образом, методологической основой оценки эффективности этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами, должен быть системный подход, предполагающий наличие нескольких взаимосвязанных элементов и условий эффективности, отличающихся по критериям и количественным характеристикам, а также целям, задачам, организационным и методическим приемам изучения.

В общепринятой практике оценки эффективности лекарственных препаратов для этиотропной профилактики инфекций, передающихся иксодовыми клещами, существует ряд методологических проблем, требующих решения. Пока нет убедительных данных о величине защитного титра поствакцинальных антител к вирусу клещевого энцефалита, поэтому трудно точно охарактеризовать протективную активность вакцин, изучая их иммуногенность. Для оценки эффективности препарата иммуноглобулина против КЭ используют разные, в том числе, не соответствующие принципам

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Пеньевская, Наталья Александровна

1. Аверченков, В. М. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения / В. М. Аверченков, И. С. Палагин // Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 273-281.

2. Аитов, К. А. Природно-очаговые трансмиссивные клещевые инфекции Прибайкалья : автореф. дис. . д-ра мед. наук / К. А. Аитов. Иркутск, 2005.-49 с.

3. Анализ эффективности вакцинации населения природных очагов Австрии против клещевого энцефалита / Ф.Хайнц и др. // Вопр. вирусологии. 2008. - № 2. - С. 19-27.

4. Андаев, Е. И. Научно-организационные основы эпидемиологического надзора за природно-очаговыми и особо-опасными вирусными инфекциями в Восточной Сибири : автореф. . д-ра мед. наук / Е. И. Андаев. Иркутск, 2009. - 46 с.

5. Анджапаридзе, О. Г. Серопрофилактика и серотерапия вирусных инфекций в эксперименте и клинике / О. Г. Анджапаридзе. М. : Медицина, 1968. - 194 с.

6. Антигены системы НЬА у больных различными формами клещевого энцефалита в Хабаровском крае : материалы юбилейн. X конф. «Нейроиммунология» / Т. А. Захарычева и др. // Рос. биомедиц. журн. 2001. - Т. 2, спец. вып. - С. 276.

7. Баранова, Н. С. Эпидемиологический анализ летальных исходов от КЭ в Ярославской области за 1992-2003 годы / Н. С.Баранова, Т. А.Дружинина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - № 1.-С. 38-41.

8. Бащинский, С. Е. Качество российских научных публикаций, посвященных лечебным и профилактическим вмешательствам / С. Е. Бащинский // Междунар. журн. мед. практики. 2005. - № 1. - С. 3236.

9. Бащинский, С. Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины / С. Е. Бащинский. М. : Медиа Сфера, 2004.- 135 с.

10. Беляков, В. Д. Качество и эффективность противоэпидемических мероприятий / В. Д. Беляков, А. А. Дегтярев, Ю. Г. Иванников. М. : Медицина, 1981.-304 с.

11. Беляков, В. Д. Эпидемиология / В. Д. Беляков, Р. X. Яфаев. М. :1. Медицина, 1989. 416 с.

12. Benda, R. Обычный клещ Ixodes ricinus L. как резервуар вируса и переносчик клещевого энцефалита / R. Benda // Журн. гигиены, эпидемиологии, микробиологии и иммунологии (Прага). 1958. — № 4, вып. 2. - С. 449-487.

13. Бессмертный, Б. С. Оценка эффективности мероприятий по профилактике инфекционных болезней / Б. С. Бессмертный, JI. Б. Хейфец. М. : Медгиз, 1963. - 206 с.

14. Билалова, Г. П. Вакцина клещевого энцефалита «Энцевир»: иммунобиологические и клинические испытания : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. П. Билалова. — Уфа, 2003. — 25 с.

15. Бондарчук, О. В. Профилактика клещевого энцефалита с применением липосомальной формы интерферона Электронный ресурс. / О. В. Бондарчук. Режим доступа: http://www.lipint.rU/dlja-vracha#encefalit.

16. Борисов, В. А. Клещевой энцефалит в Иркутской области : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. А. Борисов. — Иркутск, 2002. 43 с.

17. Борисова, О. Н. Ситуация по заболеваемости клещевым энцефалитом в Приморском крае / О. Н. Борисова, Л. Е. Горковенко // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2000. - № 3. - С. 18-21.

18. Брико, Н. И. Критерии оценки эффективности вакцинации / Н. И.

19. Брико // Лечащий врач. 2001. - № 3. - С. 64-70.

20. Брико, Н. И. О компенсациях за ущерб здоровью, обусловленный вакцинацией Электронный ресурс. / Н. И.Брико. 2005. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/15b4103.htm. - [Дата обращения: 10.06.2009].

21. Бурлаков, С. А. Комары и клещи переносчики возбудителей вирусных и риккетсиозных заболеваний человека / С. А. Бурлаков. -М. : Медицина, 1975. - 216 с.

22. Бусыгин, Ф. Ф. Эпидемиолого-серологическая характеристика псевдоочагов клещевого энцефалита различных ландшафтных зон Западной Сибири / Ф. Ф. Бусыгин // Клещевой энцефалит : сб. науч. тр. Омск, 1965. - С. 30-36.

23. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита на современном этапе и препараты для ее реализации / М. С. Воробьева и др. // Бюл. сиб. медицины. 2006. - Т. 5, № 1, прил. - С. 63-71.

24. Валицкая, А. В. Сравнительный анализ роли эколого-паразитоло-гических и социальных факторов в активизации природных очагов клещевого энцефалита на современном этапе : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Валицкая. Тюмень, 2002. - 25 с.

25. Вдовицына, Н. А. Опыт вакцинации против клещевого энцефалита в Республике Карелия / Н. А. Вдовицына, Е. Н. Ищеева // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005. - № 2. - С. 39-41.

26. Верета, Л. А. Природная гетерогенность и целенаправленный отбор штаммов вируса КЭ / Л. А. Верета, М. С. Воробьева. М., 1990.122с.

27. Вирусы комплекса клещевого энцефалита / Е. Н. Левкович и др.. — Л. : Медицина, 1967. 246 с.

28. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину / В. В. Власов. — М. : Медиа Сфера, 2001. 392 с.

29. Власов, В. В. Эпидемиология : учеб. пособие для вузов / В. В. Власов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 464 с.

30. Влияние различных мер профилактики на эпидемиологическую ситуацию в разные периоды борьбы с клещевым энцефалитом в Кемеровской области / В. М.Соколов и др. // Медицина в Кузбассе. — 2008. № 5, спец. вып. - С. 143-144.

31. Внутрипопуляционные различия инфицированности взрослых Ixodes persulcatus P.Sch. вирусом клещевого энцефалита и оценка его суммарного содержания в клещах / Э. И. Коренберг и др. // Вопр. вирусологии. 1988. -№ 4'. - С. 456-461.

32. Возианова, Ж. И. Инфекционные и паразитарные болезни. Т. 2 / Ж. И. Возианова. Киев : Здоровье, 2001. - 696 с.

33. Возможности экстренной неспецифической.профилактики клещевого энцефалита у детей / Н. В. Скрипченко и др. // Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита. — М., 2007. -С. 109-110.

34. Волкова, Л. И. Клинико-эпидемиологические особенности острого клещевого энцефалита в Свердловской области / Л. И. Волкова, Р. Г. Образцова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2002. — № 5. — С. 37-41.

35. Воробьева, М. С. Вакцины, иммуноглобулины и тест-системы для профилактики и диагностики клещевого энцефалита / М. С. Воробьева, М. Н. Расщепкина, И. П. Ладыженская // Вопр. вирусологии. 2007. - № 6. - С. 30-36.

36. Воробьева, Н. Профилактика клещевого энцефалита с включением интерферона-альфа Электронный ресурс. / Н. Н. Воробьева, А. П. Неболсина, Е. А. Макарова. Режим доступа: http://www.lipint.ru/dlja-vracha#encefaIit.

37. Вотяков, В.И. Клещевые энцефалиты Евразии. Вопросы экологии, молекулярной эпидемиологии, нозологии, эволюции / В.И.Вотяков, В.И.Злобин, Н.П.Мишаева. Новосибирск, 2002. - 438 с.

38. Выявление эрлихий в клещах Ixodes persulcatus на Урале и в Азиатской части России / С. Н. Шпынов и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - Т. 2, № 4. - С. 139-141.

39. Гайдамович, С. Я. Клещевой энцефалит / С. Я. Гайдамович // Здоровье населения и среда обитания : информ. бюл. 1996. - № 4. - С. 19-22.

40. Глазунов, И. С. К вопросу о терапии при клещевом энцефалите / И. С. Глазунов // Журн. невропатологии и психиатрии. 1944. - Т. 13, № 2. - С. 68-70.

41. Гниэль, Д. Ситуация по клещевому энцефалиту в мире. Вирус -возбудитель заболевание и профилактика / Д. Гниэль, М. Броекер // Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия) / под ред. Г. Н. Леоновой, Л. М. Сомовой-Исачковой. - Владивосток, 2002. - С. 180-186.

42. Гольдфарб, Л. Г. Изучение эпидемического процесса при клещевом энцефалите в связи с задачами профилактики : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Л. Г. Гольдфарб. М., 1973. - 46 с.

43. Горбунов, М. А. Принципы и система организации полевых испытаний эпидемиологической эффективности вакцин / М. А. Горбунов // Вакцинация. 2000. - № 11 (5) - С. 6-7.

44. Гратц, Н. Г. Возникающие и возобновляющиеся трансмиссивные заболевания в Европе / Н. Г. Гратц // Успехи соврем, биологии. 2005. -Т. 125,№1.-С. 2-13.

45. Григорян, Е. В. Микстинфекция: моноцитарный эрлихиоз человека с иксодовым клещевым боррелиозом и клещевым энцефалитом / Е. В. Григорян, Н. Н. Воробьева, Э. И. Коренберг // Клинические перспективы в инфектологии. -М., 2001. С. 57-58.

46. Гринхальд, Т. Основы доказательной медицины : пер. с англ. / Т. Гринхальд. М. : Гэотар-МЕД, 2004. - 240 с.

47. Громова, Е. А. Состояние заболеваемости клещевым энцефалитом в Новосибирской области и меры ее профилактики / Е. А.Громова, Н. С. Евстигнеева // Материалы научно-практической конференции по клещевому энцефалиту. — Пермь, 1983. С. 21-25.

48. Гусева, Г. Д. Профилактика клещевого энцефалита у детей и подростков : автореф. дис. . канд мед. наук / Г. Д. Гусева. Томск, 2007. - 20 с.

49. Далматов, В. В. Современная эпидемиология: предмет, метод, цель / В. В. Далматов, В. JI. Стасенко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. - №5. - С. 8 -14.

50. Дальнейшие наблюдения в природных очагах клещевого риккетсиоза на территории Алтайского края / А.С.Оберт, Н.В. Рудаков, С.А. Рудакова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. -№4. - С.34-36.

51. Доказательная медицина и отечественная медицинская наука Электронный ресурс. / В. В. Фадеев [и др.] // Проблемы эндокринологии. 2002. - Режим доступа: http://thyronet.rusmedserv. com/thspec/thyr-1-02-5.htm. - [Дата обращения: 14.02.2006].

52. Дубинина, Е. И. Динамика биоразнообразия возбудителей болезней, переносимых клещами рода Ixodes: анализ многолетних данных / Е. И. Дубинина, А. Н. Алексеев // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1999. - № 2. - С. 13-19.

53. Ершов, Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.

54. Ершов, Ф. И. Антивирусные препараты / Ф. И. Ершов. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -312 с.

55. Ефимов, Е. И. Природно-очаговые инфекции в Приволжском Федеральном округе (эпидемиологический анализ и состояние профилактики) / Е. И. Ефимов, Г. М. Казанская, П. Н. Никитин // РЭТ-инфо. — 2005. — № 2. С. 18-20.

56. Жукова, Н. Г. Клещевой энцефалит в Томской области (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика, лечение) / Н. Г. Жукова, Н. И. Команденко, Л. Е. Подоплекина. Томск : БТТ, 2002. -256 с.

57. Захарычева, Т. А. Клещевой энцефалит в Хабаровском крае: течение и исходы при использовании с лечебной и профилактической целью препаратов антител : автореф дис. . д-ра мед. науке / Т. А. Захарычева. Пермь, 2002. — 35 с.

58. Защитное действие нового противовирусного препарата фоспренил при экспериментальном клещевом энцефалите / С. В. Ожерелков и др. // Вопр. вирусологии. 2000. - Т. 45, № 1. - С. 33-37.

59. Здродовский, П. Ф. Учение о риккетсиях и риккетсиозах / П. Ф. Здродовский, Е. М. Голиневич. -М. :Медицина, 1972. 496 с.

60. Зильбер, Л. А. Весенний (весеннее летний) эндемический клещевой энцефалит / Л. А.Зильбер // Архив биологических наук. - 1939. - № 2. -С. 9-11.

61. Злобин, В. И. Клещевой энцефалит в Восточной Сибири / В. И. Злобин, В. А. Борисов, М. М. Верхозина. Иркутск : РИО ВСНЦ СО РАМН, 2002.-184 с.

62. Злобин, В. И. Современные проблемы эпидемиологии и профилактики КЭ в Российской Федерации / В. И. Злобин // Биопрепараты. 2004. - № 2. - С. 2-6.

63. Злобин, В. И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное состояние проблемы и стратегия профилактики / В. И. Злобин // Вопр. вирусологии. 2005. - № 3. -С. 26-31.

64. Злобин, В.И. Эпидемиологическая обстановка и проблемы борьбы с клещевым энцефалитом в Российской Федерации / В.И. Злобин // Бюл.сиб.мед. 2006. - прил. 1. - С. 16 - 23.

65. Злобин, В. И. Эпидемиологический мониторинг и профилактика иксодовых клещевых инфекций в условиях сочетанных природных и антропургических очагов / В. И. Злобин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2008. № 2. - С. 10-14.

66. Зуева, Л. П. Эпидемиология : учебник / Л. П. Зуева, Р. X. Яфаев. -СПб. : ФОЛИАНТ, 2006. 752 с.

67. Иванова, Л. М. Современная эпидемиология природно-очаговых инфекций в РСФСР / Л. М.Иванова // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1984. - № 2. - С. 17-21.

68. Иерусалимский, А. П. Клещевой энцефалит : руководство для врачей / А. П. Иерусалимский. Новосибирск : Государственная медицинская академия, 2001. - 360 с.

69. Иерусалимский, А. П. Клещевые инфекции с позиции клинициста-невролога / А. П. Иерусалимский // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2006. -№ 2. - С. 71-74.

70. Иерусалимский, А. П. Клещевые инфекции в начале XXI века / А. П. Иерусалимский // Неврол. журн. 2009. - № 3. - С. 16-21.

71. Изучение иммунологической активности и реактогенности вакцины «Энцевир» при иммунизации взрослых по экспресс-схеме / Н. А. Шутова и др. // Сибирский медицинский журнал 2009. - Т. 24, вып. 2.-С. 30-34.

72. Изучение лечебно-профилактического действия иммуномодуляторов при экспериментальных инфекциях, вызванных вирусами Марбург, Эбола и венесуэльского энцефаломиелита лошадей / А. Н. Сергеев и др. // Вопр. вирусологии. 1997. - № 5. - С. 226-229.

73. Изучение эффективности серопрофилактики клещевого энцефалита плацентарным гамма-глобулином / Л. С.Субботина и др. // Клещевой энцефалит и другие природноочаговые инфекции : сб. науч. тр. — Свердловск, 1970. С. 3-9.

74. Иммуноглобулин человека нормальный. Препараты для внутримышечного и подкожного введения / А. Г.Исрафилов и др.. — Уфа : РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО»Микроген» МЗ РФ, 2008.-130 с.

75. Иммунологические и некоторые этиологические аспекты изучения серотипа Айна/1448 вируса КЭ / В. В.Погодина и др. // Вопр. вирусологии. 1981. -№ 6. - С. 735-741.

76. Иммунологические показатели вакцинации у людей против клещевого энцефалита инактивированными препаратами с разной концентрацией вирусного антигена / Л. Б. Эльберт и др. // Журн. микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. 1981. - № 6. - С. 89-92.

77. Иммуномодулирующее действие при клещевом энцефалите / Э. А. Кветкова и др. // Природноочаговые болезни человека : республ. сб. науч. тр. Омск, 1982. - С. 42-45.

78. Иммунопрофилактика клещевого энцефалита / М. П. Чумаков и др. // Актуальные проблемы вирусных инфекций. М., 1965. — С. 236-240.

79. Иммунотерапия в комплексном лечении клещевых инфекций у детей / Т.В. Попонникова, О.С. Пиневич, Т.Ю. Бедарева, Т.Н. Вахрамеева // Педиатрия. 2008. - Т.87. - №3. - С. 79-83

80. К вопросу о структуре инфекционной заболеваемости в районах Приуралья, неблагополучных по клещевому энцефалиту / А. Н. Шаповал и др. // Эпидемиология, патогенез и профилактика клещевого энцефалита : сб. науч. тр. Л., 1975. - С. 116-119.

81. К вопросу об этиологии гранулоцитарного анаплазмоза человека на Дальнем Востоке России / О. Ю.Медянников и др. // Тихоокеан. мед. журн. -2001. -№ 2. С. 126.

82. К вопросу профилактики клещевого энцефалита / М. Ю.Девятков и др. // Урал. мед. обозрение. 1997. - № 3. - С. 24-26.

83. Караваева, М. О. Клинико-эпидемиологическая и параклиническая характеристика клещевого энцефалита у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / М. О. Караева. — Новосибирск, 2004. 32 с.

84. Карганова, Г.Г. Клещ как фактор микроэволюции вируса клещевого энцефалита / Г.Г.Карганова // Паразитология в XXI веке проблемы, методы, решения : Матер. IV Всерос. Съезда Паразитол. Общества при РАН. - Санкт-Петербург, 2008. - С.23 - 27.

85. Карпов, С. П. Иммунология клещевого энцефалита / С. П. Карпов, Ю. В. Федоров. Томск, 1969. - 182 с.

86. Катамнез клещевого энцефалита у детей (клинико-иммунологические наблюдения) / Э. А. Кашуба и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2007. - № 3. - С. 42-46.

87. Кендалл, М. Дж. Многомерный статистический анализ и временные ряды / М. Дж Кендалл, А. Стьюарт. М. : Наука, 1976. - 736 с.

88. Килячина, А. С. Изучение эффективности массовой вакцинации населения против клещевого энцефалита вакцинами III поколения (по материалам Свердловской области) : автореф. дис . канд. мед. наук / А. С. Килячина. М., 2008. - 24 с.

89. Клещевой энцефалит у детей (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / под ред. Н. В. Скрипченко. СПб., 2005. - 64 с.

90. Климович, В. Б. Регуляторные эффекты иммуноглобулинов / В. Б. Климович // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 16-17.

91. Клинико-экономические исследования. Общие положения : ОСТ №91 500.14.0001-2002 Электронный ресурс. М., 2002. - Режим доступа: www.iшlovbusiness.ш/pravo/DocumShowDocumID.

92. Клинико-эпидемиологические особенности заболеваемости клещевым энцефалитом на территории Омской области за период 1995-2006 гг. / Ю. В. Ерофеев и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2008. -№ 2, прил. - С. 584-585.

93. Клинико-эпидемиологический анализ результатов выявления антител к различным видам риккетсий у больных с подозрением на клещевую нейроинфекцию в северных районах Омской области / Пеньевская Н.

94. A., Рудаков Н. В., Абрамова Н. В. и др. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2009.- Т.91.- №8.- С.48-53.

95. Козлов, JI. Б. Совершенствование эпидемиологического надзора и контроля за клещевым энцефалитом на сопряженных территориях Урала и Сибири (на примере Тюменской области) : автореф. дис. . д-ра мед. наук / JL Б. Козлов. Пермь, 2009. - 44 с.

96. Козлова, И. В. Научное обоснование и пути совершенствования экстренной диагностики и профилактики трансмиссивных клещевых инфекций в условиях сочетанности природных очагов : дис. . д-ра мед. наук / И. В. Козлова. Иркутск, 2008. - 316 с.

97. Кондрашева, 3. Н. Материалы к экологии вируса клещевого энцефалита (экспериментальное исследование клещей Ixodes persulcatus P.Sch. как среды обитания вируса) : автореф. . д-ра мед. наук / 3. Н. Кондрашова. М., 1975. — 36 с.

98. Коренберг, Э. И. Проблема прогнозирования эпидемического проявления природных очагов болезней человека / Э. И. Коренберг, Е.

99. B. Юркова // Мед. паразитология. 1983. - № 3. - С. 3-10.

100. Коренберг, Э. И. Титры вируса клещевого энцефалита у напитавшихся взрослых клещей Ixodes persulcatus / Э. И. Коренберг, А. А. Пчелкина // Паразитология. 1984. - Т. 18, № 2. - С. 123-127.

101. Коренберг, Э. И. Зараженность клещей Ixodes persulcatus возбудителями болезни Лайма и клещевого энцефалита одновременно / Э. И. Коренберг, С. В. Щербаков, Г. Г. Баннова // Паразитология. -1990. Т. 24, вып. 2. - С. 102-105.

102. Коренберг, Э. И. Новые для России виды боррелий — возможные возбудители иксодовых клещевых боррелиозов / Э. И. Коренберг, Н. Б. Горелова // Микробиология. 1999. - № 2. - С. 3-5.

103. Коренберг, Э. И. Эрлихиозы новая для России проблема инфекционной патологии / Э. И.Коренберг // Мед. паразитология и паразитар. болезни. - 1999. — № 4. — С. 10-16.

104. Коренберг, Э. И. Изучение и профилактика микстинфекций, передающихся иксодовыми клещами / Э. И. Коренберг // Вестн. РАМН.-2001.-№ 11.-С. 41-45.

105. Коренберг, Э. И. Клещевой энцефалит / Э. И. Коренберг // Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке. М., 2003. — С. 387-404.

106. Коренберг, Э. И. Современные черты природной очаговости клещевого энцефалита: новые или хорошо забытые? / Э. И.Коренберг // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2008. - № 3. - С. 3-8.

107. Коренберг, Э. И. Природная очаговость инфекций: современные проблемы и перспективы исследований / Э. И. Коренберг // Зоологический жернал.- 2010. Т. 89. - №1. - С. 5 - 17.

108. Крылова, Н. В. Сравнительное изучение in vitro эффективности различных иммуномодулирующих препаратов при клещевом энцефалите / Н. В. Крылова, Г. Н. Леонова // Вопр. вирусологии. — 2001.-№ 1.-С. 25-28.

109. Кунц, К. Австрийский опыт вакцинации против КЭ / К. Кунц // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. - № 1. - С. 37-41.

110. Кучерук, В. В. Воздействие человека на окружающую среду и природноочаговые болезни / В. В. Кучерук. // Природноочаговые антропозоонозы : тез. докл. к IX Всесоюз. конф. по природ, очаговости болезней человека и животных. Омск, 1976. - С. 21-24.

111. Лаврова, Н. А. Твердофазный иммуноферментный метод (ТИФМ) для выявления арбовирусов и антител к ним / Н. А. Лаврова, О. В. Наволокин // Арбовирусы : сб. науч. тр. / Ин-т вирусологии им. Д. И. Ивановского АМН СССР. М., 1986. - С. 146-153.

112. Лашкевич, В. А. Клещевой энцефалит актуальные проблемы / В. А.Лашкевич // Журн. инфекц. патологии (Иркутск). - 1997. - Т. 4, № 2-З.-С. 25-27.

113. Лашкевич, В. А. Современные аспекты профилактики клещевого энцефалита / В. А. Лашкевич, Г. Г. Карганова // Вопр. вирусологии. -2007.-№5.-С. 31-32.

114. Левкович, Е. Н. Опыт получения специфических (иммунных) сывороток от животных при клещевом весеннее-летнем энцефалите / Е. Н. Левкович, Н. В. Каган // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1941. -№11. -С. 199-200.

115. Леонов, В. П. Применение статистики в медицине и биологии: анализ публикаций 1990-1997 гг. / В. П. Леонов, П. В. Ижевский // Сиб. мед. журн. 1997. - Вып. 3-4. - С. 64-74.

116. Леонова, Г. Н. Антигенемия у людей, инфицированных вирусом клещевого энцефалита / Г. Н. Леонова, О. С. Майстровская, В. Б. Борисевич // Вопр. вирусологии. 1996. - № 6. - С. 260-263.

117. Леонова, Г. Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае. Вирусологические и эколого-эпидемиологические аспекты / Г. Н. Леонова. Владивосток : Дальнаука, 1997. — 187 с.

118. Леонова, Г. Н. Итоги изучения действия некоторых индукторов интерферона и имуномодуляторов при клещевом энцефалите / Г. Н. Леонова, Н. В. Крылова, Н. Н. Беседнова // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т. 46, № 7. - С. 34-37.

119. Леонова, Г. Н. Вакцинопрофилактика клещевого энцефалита / Г. Н. Леонова,, Е. В. Павленко, Н. В. Крылова. Владивосток : Примор. полиграф, комбинат, 2006. - 100 с.

120. Леонова, Г. Н. Вопросы эффективности вакцин против клещевого энцефалита / Г. Н.Леонова // Материалы IX Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2007. - Т. 3. - С. 194-195.

121. Лечебный и' профилактический эффект 4-йодантипирина при экспериментальном клещевом энцефалите / В. Е. Яворовская и др. // Вопр. вирусологии. 1994. -№ 3. - С. 136-138.

122. Литвин, А. А. Доклиническое и клиническое изучение эффективности панавира в терапии клещевого энцефалита / А. А. Литвин, Л. И. Ратникова, П. Г. Дерябин // Вопр. вирусологии. — 2009. № 3. — С. 2632.

123. Львов, Д. К. Иммунопрофилактика клещевого энцефалита / Д. К. Львов, А. В. Гагарина // Вирусы и вирусные заболевания : науч. обзор /ВНИИМИ.-М., 1965.-С. 97-127.

124. Львов, Д. К. Стратегия и тактика профилактики клещевого энцефалита на современном этапе / Д. К. Львов, В. И. Злобин // Вопр. вирусологии. 2007. - № 5. - С. 26-30.

125. Макарова, В. А. Предварительные результаты изучения заболеваний группы клещевой пятнистой лихорадки в Астраханской области / В. А. Макарова, И. В. Тарасевич // Вопросы риккетсиологии : материалы IV Всесоюз. конф. -М., 1989. С. 75-77.

126. Малхотра, Н. К. Маркетинговые исследования : практ. рук. 3-е изд. ; пер. с англ. - М. : Вильяме, 2002. - 960 с.

127. Масалев, В. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оптимизация экстренной профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в сочетанных очагах : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. В. Масалев. Пермь, 2000. - 24 с.

128. Масяго, А. В. Некоторые ошибки при постановке ИФА : информ.-метод. пособие / А. В. Масяго. Новосибирск, 2006. - 36 с.

129. Матущенко, Е. В. Верификация случаев гранулоцитарного анаплазмоза человека на территории Омской области / Е. В. Матущенко, С. А. Рудакова // Материалы V межрегиональной научно-практической конференции. Омск, 2004. — Т. 2. - С. 149-151.

130. Медицинская профилактика. Современные технологии : руководство / под ред. А. И. Вялкова и др.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 232 с.

131. Медянников, О. Ю. Дальневосточный клещевой риккетсиоз: описание нового инфекционного заболевания / О. Ю. Медянников, В. А. Макарова // Вестн. РАМН. 2008. - № 7. - С. 41-44.

132. Медянников, О. Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика клещевого риккетсиоза, вызываемого Rickettsia heilongjiangensis, на Дальнем Востоке : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. Ю. Медянников. М., 2004. - 24 с.

133. Медуницын, Н. В. Индивидуальная вакцинация / Н. В. Медуницын // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. -№3. - С. 8 - 13.

134. Медуницын, Н. В. Вакцинология / Н. В. Медуницын. М.: Триада-Х, 2004. - 448 с.

135. Методические подходы к разработке индивидуальных схем иммуномодулирующей терапии в клинической практике / Г. Б. Кирилличева и др. // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2009. - С. 250-251.

136. Микроорганизмы порядка Rickettsiales у таежного клеща (Ixodes persulcatus sch.) в Предуралье / B.B. Нефедова и др. // Вестн. РАМН. -2008.-№7.-С. 47-50.

137. Молекулярная эпидемиология клещевого энцефалита: перексрестная защита между европейскими и дальневосточными субтипами / X. Хольцман и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. — №2.-С. 37-41.

138. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика региональной популяции вируса клещевого энцефалита Восточной Сибири / М. М. Верхозина и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2002. - Т. 2, № 4. - С. 46-49.

139. Молекулярные и клеточные основы патогенеза клещевого энцефалита / Р. Ф. Насырова и др. // Бюл. сиб. медицины. 2006. — № 1, прил. -С. 42-51.

140. Надлежащая клиническая практика. ГОСТ Р 52379-2005, утв. Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 N 232-ст Электронный ресурс. // КонсультантПлюс : справ.-правовая система. Электрон, дан.

141. Наумов, P. JI. Клещевой энцефалит и болезнь Лайма: эпизоотологические параллели и мониторинг / Р. Л. Наумов // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1999. - № 2. - С. 20-26.

142. Наумов, Р. Л. Степень совпадения долгосрочного экстраполяционного экспертного прогноза с реальной заболеваемостью клещевым энцефалитом в СССР / Р. Л. Наумов, В. П. Гутова, К. С. Фонарева // Мед. паразитология. 1990. -№ 5. - С. 40-43.

143. Неспецифическая профилактика клещевых нейроинфекций / В. Н. Худолей и др. // Бюл. сиб. медицины. 2008. - Прил. 1. — С. 92-97.

144. Неспецифическая профилактика клещевых нейроинфекций / В. Н. Худолей и др. // Медицина в Кузбассе. 2008. - № 5, спец. вып. - С. 175-178.

145. Новые данные о выявлении эрлихий и анаплазм в иксодовых клещах в России и Казахстане / С. Н. Шпынов и др. // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 2004. - № 2. - С. 10-14.

146. Новые данные о генотипировании возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов в Азиатской части России и Казахстане / С. А. Рудакова и др. // Бюл. ВСЩ СО РАМН. 2002. - № 4. - С. 99-101.

147. Новые и возвращающиеся природно-очаговые инфекции: теоретические и прикладные аспекты проблемы / Н.В.Рудаков, А.А.Матущенко, С.Н.Шпынов, С.А.Рудакова // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2002. — Т.2. №4. — С. 16-19.

148. О возможной роли кровососущих комаров в передаче вируса омской гемаррагической лихорадки / Л. В. Волынец и др. // Вопросы медицинской вирусологии. Арбовирусы. М., 1971. — Вып. 11. - С. 154-156.

149. О санитарно-эпидемиологической обстановке на территории Томской области : государственные доклады за 2005-2009 гг. Электронный ресурс. — Режим доступа :http://70.rospotrebnadzor. ru/documents/regional/gosdoklad/. [Дата обращения: 01.06.2010].

150. О совершенствовании эпидемиологического надзора и профилактике КВЭ в Российской Федерации : приказ № 267 от 22.06.2010 Электронный ресурс. — 2010. — Режим доступа: http: //www.rospotrebnadzor.ru/documents/prikazi/30735/. — [Дата обращения:2306.2010.

151. Об иммунопрофилактике инфекционных болезней : Федеральный закон от 17.09.98 № 157-ФЗ / Рос. Федерация // Новая аптека. 2005. -№1.-С. 81-83.

152. Об усилении надзора за клещевым вирусным энцефалитом : письмо №01/6923-9-32 от 21.05.2009 ФС Роспотребнадзора Электронный ресурс. 2009. - Режим доступа :http://rospotrebnadzor.ru/documents/letters/2713/. — Дата обращения: 11.07.2009.

153. Образование иммунных комплексов при пассивной иммунизации мышей, зараженных вирусом клещевого энцефалита / Л.С. Субботина, Н.А.Пеньевская, Л.В.Матюхина, Н.А.Белявская // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1986. — № 1. — С. 69-73.

154. Общие принципы и методические основы эпидемиологии неинфекционных заболеваний / В. Д. Беляков и др. // Труды АМН СССР.-М., 1986.-Т. 1.-С. 72-91.

155. Огурцов А. А. Оптимизация эпидемиологического надзора и профилактических мероприятий в сочетанных очагах клещевого энцефалита и иксодового боррелиоза : автореф. дис. . канд мед. наук / А. А. Огурцов. Тюмень, 2004. - 22 с.

156. Окишев, М. А. Риск развития инфекционного процесса при клещевом энцефалите у пациентов Пермского края / М. А. Окишев, H. Н. Воробьева, Э. И. Коренберг // Материалы 1 ежегодного всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М., 2009. -С. 157.

157. Окулова, H. М. Природный очаг клещевого энцефалита как биологическая система : автореф. дис. . д-ра биол. наук / H. М. Окулова. М., 1980. - 44 с.

158. Онищенко, Г. Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике / Г. Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2000. № 4. — С. 48.

159. Онищенко, Г. Г Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом и меры по его профилактике в Российской Федерации / Г. Г. Онищенко, Ю. М. Федоров, Н. Д. Пакскина // Вопр.вирусологии. -2007. -№ 5. — С. 8-10.

160. Определение степени инфицированности взрослых иксодовых клещей вирусом клещевого энцефалита / Э. И. Коренберг и др. // Вопр. вирусологии. 1986.-№3.-С. 319-321.

161. Опыт серопрофилактики клещевого энцефалита в томском очаге / Т. П. Карманова и др. // Труды Томского НИИВС. — Томск, 1958. Т. 9. -С. 95-100.

162. Организация и оценка качества лечебно-профилактической помощи населению / под ред. В.З.Кучеренко. М. : ГЭОТАР - Медиа, 2008. -560 с.

163. Особенности оценки клинико-иммунологических показателей при применении иммунотропной терапии / А. А. Плоскирева и др. // Мед. иммунология. 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 167-168.

164. Отчет о результатах полевых клинических испытаний новой концентрированной инактививрованной вакцины против клещевого энцефалита «Энцевир» / М. А. Горбунов и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. - № 5. - С. 57-60.

165. Пакскина, Н. Д. Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом в Российской Федерации и мерах его профилактики / Н. Д. Пакскина // Дезинфекц. дело. 2007. - № 1. - С. 20-23.

166. Пеньевская, Н. А. Индикация вируса клещевого энцефалита в присосавшихся переносчиках как основа оценки риска заражения людей и совершенствования тактики экстренной профилактики : дис. . канд. мед наук /Н. А. Пеньевская. -М., 1989. 187 с.

167. Пеньевская, Н. А. Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы эпидемиологической оценки эффективности / Н.А.Пеньевская // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2010.-№1.- С. 39-45

168. Первые данные о клиническом течении моноцитарного эрлихиоза в России /Е. В. Григорян и др. // Эпидемиология и паразитар. болезни. -2000.-№6.-С. 20-23.

169. Планирование противоэнцефалитных мероприятий на основе типизации псевдоочагов клещевого энцефалита / Д. К. Львов и др. // Клещевой энцефалит и вирусные геморрагические лихорадки. Омск, 1963.-С. 193-194.

170. Плохинский, Н. А. Биометрия / Н. А. Плохинский. Новосибирск : Изд-во СО АН СССР, 1961. - 364 с.

171. Погодина, В. В. Хронический клещевой энцефалит / В. В. Погодина, М. П. Фролова, Б. А. Ерман // Этиология, иммунология, патогенез. -Новосибирск, 1986. 232 с.

172. Погодина, В. В. Мониторинг популяции вируса клещевого энцефалита и этиологической структуры заболеваемости за 60-летний период / В. В. Погодина // Вопр. вирусологии. 2005. - № 3. - С. 7-13.

173. Подойникова, Е. В. Получение гомологичного гамма-глобулина для лечения и профилактики клещевого энцефалита и испытание его в клинике и эпидемиологическом опыте : дис. . канд. мед. наук / Е. В. Подойникова. Омск, 1971. - 192 с.

174. Покровский, В. И. Иммунология инфекционного процесса / В. И. Покровский, С. П. Гордиенко, В. И. Литвинова-М., 1993. -345 с.

175. Покровский В. И. Эволюция инфекционных болезней в России в XX веке / В. И. Покровский, Г. Г. Онищенко, Б. Л. Черкасский. М. : Медицина, 2003. - 664 с.

176. Покровский, В. И. Эпидемиологический подход и причинная обусловленность болезней человека / В. И. Покровский, Н. И. Брико // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 6. - С. 4-8.

177. Покровский, В.И. Эпидемиологические исследования основа клинической эпидемиологии и доказательной медицины / В.И. Покровский, Н. И. Брико // Эпидемиология и инфекц. болезни. — 2008. -№5. — С.4-8.

178. Получение гетерологичного противооспенного иммуноглобулина / С. А. Мельников и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2008. - № 2, прил., ч. 1.-С. 137-138.

179. Получение иммуноглобулина к вирусу Марбург на основе сыворотки крови лошадей / И. В.Борисевич И.В. и др. // Вопр. вирусологии. -2008.-№1.-С. 39-41.

180. Получение миниантител человека против вируса клещевого энцефалита / Т. А. Батанова и др. // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : вторая науч. конф. Новосибирск, 2002. — С. 105.

181. Получение одноцепочечных антител против вируса клещевого энцефалита / Л. Н. Леванов и др. // Мед. иммунология. 2007. - Т. 9, №2-3.-С. 149-150.

182. Попов, В. Ф. Применение специфического гамма-глобулина с профилактической и лечебной целью в очаге клещевого энцефалита / В. Ф. Попов // Вопр. вирусологии. 1962. - № 4. - С. 53-55.

183. Попова, Г. А. Опыт серопрофилактики весеннее-летнего клещевогоэнцефалита в эндемическом очаге на Урале / Г. А. Попова //

184. Нейроинфекции на Урале. Свердловск, 1948. - С. 413.

185. Правила лабораторной практики, утв. приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 267 Электронный ресурс. // КонсультантПлюс : справ.-правовая система. — Электрон, дан.

186. Прикладная фармакоэкономика : учеб. пособие / под ред. В. И. Петрова. -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. 336 с.

187. Применение йодантипирина в целях профилактики и лечения клещевого энцефалита / Н. Г.Жукова и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2008. - № 2, прил., ч. 1.-С. 122-123.

188. Применение методов статистического анализа для изучении я общественного здоровья и здравоохранения / под.ред. В. З.Кучеренко. -М.: ГЭОТАР-МЕдиа, 2005. 192 с.

189. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе / Е. Д. Савилов и др.. М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 112 с.

190. Природно-очаговые инфекции в XXI веке в России / А. Е. Платонов и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. - № 2. - С. 30-35.

191. Противовирусная активность индуктора интерферона амиксина при экспериментальной форме лихорадки Западного Нила / С. Я. Логинова и др. // Вопр. вирусологии. 2004. - № 2. - С. 8-11.

192. Противовирусная и иммуномодулирующая активность полипренилфосфатов при вирусных инфекциях / А. Н. Васильев и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - № 3-4. - С. 3-8.

193. Профилактика и борьба с заразными болезнями, общими для человека и животных : санитар, правила СП 3.1. 098-96-15. Клещевойэнцефалит. М. : Изд-во Госкомсанэпиднадзор России, 1996. — п. 10.2.1.

194. Профилактика клещевого вирусного энцефалита : санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.3.2352-08 Электронный ресурс. М., 2008. - Режим доступа: www.eup.ru/facts.asp.

195. Прянишникова, Г. А. Оценка инструментальных и лабораторных методов в диагностике последствий клещевого энцефалита / Г. А. Прянишникова, А. М. Хелимский, Г. М. Воронкова // Бюл. сиб. медицины. 2008. — Прил. 1. — С. 69.

196. Пустовалова, В. Я. К вопросу изучения причин, определяющих различную заболеваемость населения клещевым энцефалитом // Клещевой энцефалит и Омская геморрагическая лихорадка в Тюменской области : сб. науч. работ Омск, 1983. - С. 43-50.

197. Путеводитель читателя по медицинской литературе. Принципы клинической практики, основанной на доказанном / под ред. Г. Гайятта, Д. Ренни. М. : Медиа Сфера, 2003. - 382 с.

198. Ранняя диагностика клещевого энцефалита иммуноферментным методом (определение ^М антител) : метод, рекомендации ГСЭУ МЗ СССР / О. В. Наволокин и др.. М., 1986. - 14 с.

199. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА / О. Ю. Реброва. -М. : Медиа Сфера, 2006. 312 с.

200. Резервуарные хозяева и переносчики боррелий возбудителей иксодовых клещевых боррелиозов в России / Э. И. Коренберг и др. // Микробиология. - 1997. -№ 6. - С. 36-38.

201. Результаты исследования эпидемиологической эффективности йодантипирина как средства экстренной профилактики клещевого энцефалита / В. Н. Худолей и др. // Бюл. сиб. медицины. 2008. - № 5.-С. 205-209.

202. Результаты многолетних наблюдений за эффективностью серопрофилактики клещевого энцефалита гомологичным гамма-глобулином / Л. С. Субботина и др. // Арбовирусы : сб. науч. тр. — Свердловск, 1977. С. 32-40.

203. Результаты многолетних наблюдений за эффективностью экстренной серопрофилактики клещевого энцефалита гомологичным гамма-глобулином / JI. С. Субботина и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1975. — № 10. — С. 124-125.

204. Ремантадин-КР Электронный ресурс. 2002. - Режим доступа: http://www.provisor.com.ua/archive/2002/N4/art222.php. - [Дата обращения: 14.02.2006].

205. Решенные и нерешенные проблемы профилактики клещевого энцефалита / В. В.Погодина и др. // Дезинфекц. дело. 2007. - № 1. -С. 42-45.

206. Ромадина, Н. Ю. Реаферон-ЕС Липинт в профилактике клещевого энцефалита Электронный ресурс. /Н. Ю. Ромадина. Режим доступа: http://www.Hpint.rU/dlja-vracha#encefalit.

207. Романенко, В. В. Опыт реализации программы массовой иммунизации населения против клещевого энцефалита в Свердловской области / В. В. Романенко, М. С. Есюнина, А. С. Килячина // Вопр. вирусологии. -2007.-№6.-С. 23-25.

208. Рудаков, Н. В. Клещевой риккетсиоз / Н. В. Рудаков, А. С. Оберт. -Омск : ОмГМА, 2001. 120 с.

209. Рудаков, Н. В. Представители порядка Rickettsiales / Н. В. Рудаков. — Омск : ОмГМА, 2007. 77 с.

210. Руководство по медицинской профилактике / под ред. Р. Г. Оганова, Р. А. Хальфина. М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 464 с.

211. Русакова, Е. В. Современная эпидемическая ситуация по столбняку, эффективность иммунопрофилактики / Е. В. Русакова, Т. И. Сергеева, А. А. Шапошников // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. — 2008. — № 2, прил., ч. 1.-С. 86-87.

212. Рязанцева, Н.В. Молекулярная медицина и вирусные инфекции : современный взгляд на проблему и стратегию взаимоотношений / Н.В. Рязанцева // Бюлл. Сиб. Мед. 2008. - №2. - С.5 -12.

213. Саламатова, Г. А. Клинико-эпидемиологическое и патогенетическое обоснование совершенствования иммуноглобулинотерапии КЭ : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. А. Саламатова. Иркутск, 1999. — 19 с.

214. Санин, А. В. Справочник по традиционным и нетрадиционным методам лечения собак / А. В. Сапин, А. В., Липин, Е. Зинченко. — М. : Центрполиграф, 2002. 580 с.

215. Связь лечебной эффективности иммуноглобулина против клещевого энцефалита со специфической активностью препарата и сроками его введения / Л. А. Верета и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1994. - № 2. - С. 68-70.

216. Семенов, В. А. Клещевые нейроинфекции / В. А. Семенов. М. : Медицина, 2004. - 104 с.

217. Смородинцев, А. А. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика / А. А. Смородинцев, А. В. Дубов. Л. : Медицина, 1986. - 232 с.

218. Современные аспекты клиники клещевого энцефалита / К. А. Аитов и др. // Вопр. вирусологии. 2007. - № 5. - С. 33-37.

219. Современные подходы к изучению Шскей^а^ / Н. В. Рудаков и др. // Бюл. сиб. медицины. 2006. - Прил. 1.-С. 111-115.

220. Современные подходы к экстренной специфической профилактике клещевого энцефалита / И. В.Козлова и др. // Вопр. вирусологии. — 2007.-№6.-С. 25-30.

221. Сомов, Г. П. К 50-летию открытия клещевого энцефалита / Г. П. Сомов // Бюл. СО АМН СССР. 1987. - № 6. - С. 33-40.

222. Состояние вопроса профилактики КЭ / Н. П. Толоконская и др. // Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке : Всерос. науч.-практ. конф. : тез. докл. — Томск, 2006.-С. 130-132.

223. Сочетанное применение специфической вакцины и индукторов интерферона для профилактики и лечения экспериментального клещевого энцефалита / И. Ф. Баринский и др. // Вопр. вирусологии. -1984.-№2.-С. 214-217.

224. Сравнительная характеристика риска заражения клещевым энцефалитом в очагах с различной ландшафтной приуроченностью / А. В.Валицкая и др. // Мед. паразитология и паразитар. болезни. — 2002.-№4.-С. 11-14.

225. Сравнительный анализ защитного эффекта ДНК-вакцин с различными генами клещевого энцефалита / С. Е. Ткачев и др. // Иммунология. — 2000.-№3.-С. 26-29.

226. Сравнительный анализ ИФА и ОТ-ПЦР методов определения вирусофорности клещей / С. Ю. Ковалев и др. // Материалы IX съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2007. — Т. 3. — С. 44.

227. Стандарты диагностики и лечения больных клещевым энцефалитом и иксодовыми клещевыми боррелиозами / Н. Н. Воробьева и др. // Рос. мед. журн. 2000. - № 4. - С. 22-24.

228. Стефуткина, Л. Ф. Морфологические и вирусологические особенности инфекции вирусом клещевого энцефалита клеток и тканей иксодовых клещей : автореф. дис. . канд. биол. наук / Л. Ф. Стефуткина. — М., 1989.-24 с.

229. Сурова, Ю. Ю. Характеристика реактогенности, безопасности и иммунологической эффективности инактививрованных вакцинклещевого энцефалита : автореф дис. . канд мед. наук / Ю. Ю.Сурова. Томск, 2003. - 23 с.

230. Тарасевич, И. В. Современные представления о риккетсиозах // Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. — 2005. Т. 7, № 2. — С. 119-129.

231. Тюрин, Ю. Н. Анализ данных на компьютере / Ю. Н. Тюрин, А. А. Макаров ; под ред. В. Э. Фигурнова. М. :ИНФРА-М, 2002. - 528 с.

232. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология — практика приемлемых решений / под ред. В. Б. Герасимова, А. Л. Хохлова, О. И. Карпова. — М. : Медицина, 2005. 352 с.

233. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной5 медицины : пер. с англ. /,Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М. :1. МедиаСфера, 1998. 352 с.

234. Фоспренил — противовирусный препарат широкого спектра действия / А. В. Деева и др. // Ветеринар, практика. 1998. - № 1 (4). - С. 1222.

235. Хазова, Т. Г. Эколого-паразитологические аспекты сочетанности природных очагов клещевых инфекций в Центральной Сибири / Т. Г. Хазова // Сибирь-Восток. 2005. - № 7. - С. 4-7.

236. Ханипова, Л. В. Влияние преморбидного иммунопатологического фона на клинико-патогенетическую характеристику клещевого энцефалита у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. В. Ханипова. Тюмень, 2002- 22 с.

237. Характер иммунологической структуры населения в отношении клещевого энцефалита в различных ландшафтах Западной Сибири / Д. К. Львов и др. // Эндемические вирусные инфекции. М., 1968. - С. 195-200.

238. Характеристика современного состояния эпидпроцесса при клещевом энцефалите в Хабаровском крае / Г. М. Воронкова и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2005. — № 6. — С. 6-12.

239. Хейфец, • Л. Б. Теоретические и методические основы оценки эффективности специфической профилактики / Л. Б.Хейфец. М. : Медицина, 1968. - 356 с.

240. Цикличность и прогноз заболеваемости клещевым энцефалитом в Красноярском крае, экспертная и матеатическая оценки / Р. Л. Наумов и др. // Мед. паразитология и паразитар. болезни. 1989. - № 3. - С. 3-6.

241. Черкасский, Б. Л. Системный подход в эпидемиологии / Б. Л. Черкасский. М.: Медицина, 1988. - 288 с.

242. Черкасский, Б. Л. Риск в эпидемиологии / Б. Л. Черкасский. М. : Практ. медицина, 2007. - 480 с.

243. Черницына, Л. О. Связь системы HLA с развитием и особенностями течения КЭ в Западной Сибири / Л. О.Черницина, А. П. Иерусалимский // Иммуногенетические аспекты аутоиммунных заболеваний и вторичных иммунодефицитов. Новосибирск, 1989. -С. 71-73.

244. Численность векторной части популяции возбудителя клещевого энцефалита, связанной с имаго таежного клеща / Ю. В. Ковалевский, Э. И. Коренберг, Г. Г. Баннова, А. С. Караванов // Мед.паразитол. и паразитар.бол. 1989. - №6. - С. 15 - 20.

245. Чумаков, М. П. Серотерапия и серопрофилактика весеннее-летнего клещевого энцефалита / М. П. Чумаков // Арх. биол. наук. — 1940. — № 1-2.-С. 104-110.

246. Шаповал, А. Н. Клещевой энцефалит / А. Н. Шаповал. — М. : Медицина, 1980. 254 с.

247. Шаркова, В. Е. Ошибки при проведении иммуноферментного анализа Электронный ресурс. / В. Е. Шаркова, Г. С. Власов, Н. В. Свежова. — Режим доступа: http://www.alkorbio.ru/articles/shibkipri ргоуеёешНттипо1?егтепШо§оапаНга. [Дата обращения: 31.05.2010].

248. Шаханина, И. Л. Экономический ущерб, наносимый инфекционными болезнями, в Российской федерации по состоянию на декабрь 2000 г. / И. Л. Шаханина, Л. А. Осипова, О. И. Радуто // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2001. - № 6. — С. 58.

249. Шаханина, И. Л. Экономические потери от инфекционной заболеваемости в России: величины и тенденции / И. Л. Шаханина // И. Л. Шаханина, Л. А. Осипова // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2005.-№4.-С. 19-21.

250. Шашина, Н. И. Неспецифическая профилактика клещевого энцефалита и других клещевых инфекций в современных условиях / Н. И. Шашина // Вопр. вирусологии. 2007. - №6. - С. 36-39.

251. Шелкова, Е.С. Оценка эффективности специфической профилактики клещевого энцефалита у детей в период массовой иммунизации : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. С. Шелкова. Екатеринбург, 2008.-27 с.

252. Эколого-эпидемиологические аспекты клещевого энцефалита на сопряженных территориях Урала и Сибири / В. В. Мефодьев, Э. А. Кашуба, Л. Б. Козлов, А. А. Огурцов. Екатеринбург : Изд-во «Путиведъ», 2002. - 280 с.

253. Экономическая эффективность вакцинопрофилактики : метод, указания МУ 3.3.1878-04. М. : Федер. центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 24 с.

254. Экспериментальная оценка перспективности йодантипирина в качестве средства экстренной профилактики и раннего этиотропного лечения опасных вирусных инфекций / К. К. Раевский и др. // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. 2008. - № 2, прил. - С. 123-125.

255. Экспериментальный клещевой энцефалит у золотистых хомячков на фоне специфической иммунотерапии / Г. Н. Леонова и др. // Вопр. вирусологии. 2000. - № 4. - С. 28-33.

256. Эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита, клещевого боррелиоза и гранулоцитарного анаплазмоза* на юге Западной Сибири / С. А. Рудакова и др. // Омский науч. вестн. — 2005. № 4 (33), прил. - С. 115-118.

257. Эпидемиологический словарь / под ред. Дж. М. Ласта. Москва, 2009. -360 с.

258. Эффективность альтернативных методов изоляции вируса клещевого энцефалита из клещей Ixodes persulcatus / А. М. Титенко и др. // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2004. - Т. 2, № 1.-С. 162-165.

259. Эффективность виразола, реальдирона и индукторов интерферона при экспериментальной омской геморрагической лихорадке / С. Я. Логинова и др. // Вопр. вирусологии. 2002. - № 6. - С. 27-30.

260. Эффективность индукторов интерферона ридостина и камедона в профилактики и лечении экспериментальных альфа- и флавивирусныхинфекций / И. Ф. Баринский и др. // Вопр. вирусологии. 1996. - № З.-С. 133-135.

261. Эффективность препарата Йодантипирин при инфекциях вирусной этиологии. Томск : Наука, Техника, Медицина, 2009. — 84 с.

262. Эффективность серопрофилактики клещевого энцефалита в зависимости от титра антигемагглютининов гомологичного гамма-глобулина / JI. А. Хлебутина и др. // Журн микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1987. — № 7. — С. 32-34.

263. Явья, А. Р. Серопрофилактика клещевого энцефалита / А. Р. Явья // Вопр. вирусологии. 1959. - № 6. - С. 686-689.

264. Ястребов, В.К. Структура нозоареалов и особенности эпидемиологии клещевого энцефалита и клещевого риккетсиоза в Сибири // Клещевой энцефалит (к 65-летию открытия). Владивосток, 2002. - С. 130-137.

265. Aebi, С. TBE-immunoglobulinsa critical assessment of efficacy/ С. Aebi, U.B. Schaad // Schweiz. Med. Wochenschr. 1994. - Vol. 124, № 42. -P. 1837-1840.

266. Agrawal, A. G. Human Immunoglobulin as a Treatment for West Nile Virus Infection / A. G. Agrawal, L. R. Petersen // J. Infect. Dis. 2003. — Vol. 188, № l.-P. 1-4.

267. Anisimov, A. P. Treatment of plague: promising alternatives to antibiotics / A. P. Anisimov, К. K. Amoako // J. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 55. -P. 1461-1475.

268. Ansari, F. Pharmacoepidemiology in developing countries — what can

269. PE do? / F. Ansari // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2000. - Vol. 9, №7.-P. 611-613.

270. Antibodies protect mice against challenge with tick-borne encephalitis virus (TBEV)-infected macrophages / T. R. Kreil et al. // Clin. Exp. Immunol. 1997. -Vol. 110, № 3. - P. 358-361.

271. Antibody prophylaxis and therapy for flavivirus encephalitis infections / J. T. Roehrig et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol. 951. - P. 286297.

272. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1 / D.R. Kuritzkes et al. // J. Infect. Dis. -2004. Vol. 189. - P. 286-29.

273. Antiviral effects of terpene compounds may be due to their immunomodulatory properties / A. N. Narovlyansky et al. // ASM conference Immunity to bacterial, viral, and protozoal pathogens. -Savannah, 2002. P. 26-27.

274. Antibody responses against wild-type yellow fever virus and the 17D vaccine strain: characterization with human monoclonal antibody fragments and neutralization escape variants / S. Daffls et al. // Virology. 2005. - V. 337. - P. 262-272.

275. Arras, C. Do specific hyperimmunoglobulins aggravate clinical course of tick-borne encephalitis? letter; comment. / C. Arras, R. Fescharek, J. P. Gregersen // Lancet. -1996. Vol. 347, № 9011. - P. 1331.

276. Arvin, A. M. Varicella-zoster virus / A. M. Arvin // Clin. Microbiol. Rev. -1996. Vol. 9.-P. 361-381.

277. B cells and antibody play critical roles in the immediate defense of disseminated infection by West Nile encephalitis virus / M. S. Diamond et al. // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 2578-2586.

278. Baker, C. J. Intravenous immune globulin for the prevention of nosocomial infection in low-birth-weight neonates / C. J. Baker, M. E. Melish, R. T. Hall. //N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 213-219.

279. Ballow, M. Mechanisms of action of intravenous immune serum globulin in autoimmune and inflammatory diseases / M. Ballow // J. Allergy Clin. Immunol. 1997.- Vol. 100.-P. 151-171.

280. Borgia, G. HepeX-C (XTL Biopharmaceuticals) / G. Borgia // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004. - Vol. 5, №8. - P. 892-897.

281. Bregenholt, S. Pathogen-specific recombinant human polyclonal antibodies: biodefence applications / S.Bregenholt, J. Haurum // Expert Opin. Biol. Ther. 2004. - Vol. 4, № 3. - P. 387-396.

282. Broker, M. After a tick bite in a tick-borne encephalitis virus endemic area: current positions about post-exposure treatment / M. Broker, H. Kollaritsch // Vaccine. 2008. - Vol. 26, № 7. - P. 863-868.

283. Bruss, J. B. Protective effects of pertussis immunoglobulin (P-IGIV) in the aerosol challenge model / J. B. Bruss, G. R. Siber // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999.- Vol. 6. - P. 464-470.

284. Carter, P. J. Potent antibody therapeutics by design / P. J. Carter // Nat. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6, № 5. - P. 343-357.

285. Casadevall, A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges / A. Casadevall // Clin. Immunol. 1999. - Vol. 93. -P. 5-15.

286. Casadevall, A. Passive antibody therapy for infectious diseases / A. Casadevall, E. Dadachova, L. A. Pirofski // Nat. Rev. Microbiol. — 2004. — Vol. 2, № 9. P.695-703.

287. Casadevall, A. The potential of antibody-mediated immunity in the defence against biological weapons / A. Casadevall, L. A. Pirofski // Expert Opin. Biol. Ther.-2005.-Vol. 5,№ 10.-P. 1359-1372.

288. Cell surface expression of yellow fever virus non-structural glycoprotein ,NS1: consequences of interaction with antibody / Schlesinger, J. J., M. W.

289. Brandriss, J. R. Putnak, and E. E. Walsh // J. Gen. Virol. 1990. - Vol. 71. -P. 593-599.

290. Chan, D. C. HIV entry and its inhibition // D. C. Chan, P. S. Kim // Cell. 1998. - Vol. 93. - P. 681-684.

291. Characterization of chimpanzee/human monoclonal antibodies to vaccinia virus A33 glycoprotein and its variola virus homolog in vitro and in a vaccinia virus mouse protection model / Z. Chen et al. // J. Virol.- 2007. -Vol. 81.-P. 8989-8995.

292. Characterization of a type-common human recombinant monoclonal antibody to herpes simplex virus with high therapeutic potential / A. De Logu et al. // J. Clin. Microbiol.- 1998. Vol. 36. - P. 3198-3204.

293. Clinical and immunological risk factor for sever disease in Japanese encephalitis / D. H. Libraty et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. -2002. Vol. 96, № 2. - P. 173-178.

294. Comparative effects of two neutralizing anti-respiratory syncytial virus (RSV) monoclonal antibodies in the RSV murine model: time versus potency / A. Mejias et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. -Vol. 49.-P. 4700-4707.

295. Comparative evaluation of the indirect immunoperoxidase test for the serodiagnosis of rickettsial disease / D. J. Kelly et al. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1988. - Vol. 38, №-2. - P. 400-406.

296. Construction of human Fab library and isolation of monoclonal Fabs with rabies virus-neutralizing ability / T. Ando et al. // Microbiol. Immunol. -2005. Vol. 49. - P. 311-322.

297. Cook, D. J. Systematic reviews: synthesis of best evidence for clinical decisions / D. J. Cook, C. D. Mulrow, R. B. Haynes // Ann. Intern. Med. -1997. Vol. 126, № 5. - P. 376-380.

298. Core SPC for human tick-borne , encephalitis immunoglobulin for intramuscular use (CPMP/BPWG/3732/02 Electronic resourse. / European

299. Medicines Agency. Human Medicines Evaluation Unit. London, 27 July 2005. Committee for medical products for human use (CHMP).). Access mode: http://vsww.emea.europa.eu/pdfs/human/bpwg /373202en.pdf.

300. Crystal structure of a neutralizing human IgG against HIV-1: a template for vaccine design / E. O. Saphire et al. // Science. 2001.- Vol.293. - P. 1155-1159.

301. Cytomegalovirus infection in kidney transplantation: prophylaxis and management / P. L. Bulinski et al. // Transplant. Proc.- 1996. Vol. 28. -P. 3310-3311.

302. Cytomegalovirus prophylaxis in solid organ transplant recipients / R. Patel et al. // Transplantation. 1996. - Vol. 61. - P. 1279-1289.

303. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutralizing antibodies / A. Trkola et al. // Nat. Med. -2005. -Vol. 11. -P. 615-622.

304. Demicheli, V. Vaccines for preventing tick-borne encephalitis / V. Demicheli, M. G. Debalini, A. Rivetti // Cochrane Database Syst. Rev. -2009. -№ 1. Art. No.: CD000977.

305. Depression of the immune response to an inactivated hepatitis A vaccine administered concomitantly with immune globulin / M. S. Green et al. // J. Infect. Dis. 1993.- Vol. 168. - P. 740-743.

306. Development of a humanized monoclonal antibody with therapeutic potential against West Nile virus / T. Oliphant et al. // Nat. Med. 2005. -Vol. 11.-P. 522-530.

307. Diamond, M. S. The Structural Immunology of Antibody Protection against West Nile Virus / M. S. Diamond, T. C. Pierson, D. H. Fremont // Immunol. Rev. 2008 October. - Vol. 225. - P. 212-225.

308. Dimmock, N. J. Update on the neutralisation of animal viruses / N. J. Dimmock // Rev. Med. Virol. 1995. - №5. - P.165-179.

309. Dumpis, U. Tick-borne encephalitis / U . Dumpis, D. Crook, J. Oksi // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, № 4. - P. 882-90.

310. Early high-affinity neutralizing anti-viral IgG responses without further overall improvements of affinity / H. P. Roost et al. // Proc. Natl Acad. Sei. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 1257-1261.

311. Effect of passive antibody on the immune response of cotton rats to purified F and G glycoproteins of respiratory syncytial virus (RSV) / B. R. Murphy et al. // Vaccine. 1991. - Vol. 9. - P. 185-189.

312. Effects of Specific Antibodies against Streptococcus pneumoniae on Pharmacodynamic Parameters of {beta}-Lactams in a Mouse Sepsis Model / J. Casal et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. - Vol. 46. -P. 1340-1344.

313. Effect on neutrophil kinetics and serum opsonic capacity of intravenous administration of immune globulin to neonates with clinical signs of early-onset sepsis / R. D. Christensen et al. // J. Pediatr. 1991.- Vol. 118.- P. 606-614.

314. Efficacy of immune globulin in preventing complications of bone marrow transplantation: a meta-analysis / E. B. Bass et al. // Bone Marrow Transplant. 1993. - Vol. 12. - P. 273-282.

315. Efficacy of specific immunogiobulin against TBE (author's transl) / C. Kunz et al. // Wien Klin. Wochenschr. 1981. - Vol. 93, № 21. - P. 665667.

316. An efficient method to make human monoclonal antibodies from memory B cells: potent neutralization of SARS coronavirus / E. Traggiai et al. // Nat. Med. 2004. -Vol. 10. - P. 871-875.

317. Evaluation of Tick-Borne Encephalitis DNA Vaccines in Monkeys / C. Schmaljohn et al. //Virology. 1999. - Vol. 263, № 1. -P.166-174.

318. Failure of postexposure treatment of rabies in children / H. Wilde et al. // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol. 22. - P. 228-232.

319. Fan, W. F. Membrane association and secretion of the Japanese encephalitis virus NS1 protein from cells expressing NS1 cDNA / W. F. Fan, P. W. Mason // Virology. 1990. - Vol. 177. - P. 470-476.

320. Fridmann, W. Regulation of B-cell activation and antigen precentation by Fc receptors / W. Fridmann // Curr. Opin. Immunol. — 1993. Vol. 5. - P. 355-360.

321. Generation and characterization of human monoclonal neutralizing antibodies with distinct binding and sequence features against SARS coronavirus using XenoMouse / M. Coughlin et al. // Virology/ 2007. — Vol. 361.-P. 93-102.

322. Generation of neutralizing human monoclonal antibodies against parvovirus B19 proteins / A. Gigler et al. // J. Virol.- 1999.- Vol. 73. P. 1974-1979.

323. Gibson, C.A. Prospects for a virus non-structural protein as a subunit vaccine / C. A. Gibson, J.J. Schlesinger, A.D. Barrett // Vaccine. — 1988. — № 6, № l.-P. 7-9.

324. Givner, L. B. Monoclonal antibodies against respiratory syncytial virus /

325. Givner, L. B. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. - Vol. 18/ - P. 541-542.

326. Glowacki, L. S. Use of immune globulin to prevent symptomatic cytomegalovirus disease in transplant recipients—a meta-analysis / L. S. Glowacki, F. M. Smaill. // Clin. Transplant. 1994. -Vol. 8. -P.10-18.

327. Guttieri, M.C. Expression of a human, neutralizing monoclonal antibody specific to puumala virus G2-protein in stably-transformed insect cells / M.C. Guttieri, C. Bookwalter, C. Schmaljohn // J. Immunol. Methods. -2000.-Vol. 246.-P. 97-108.

328. Hangartner, L. Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum / L. Hangartner, R.M. Zinkernagel, H. Hengartner // Nat. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6, № 3. - P. 231-243.

329. Heinz, F.X. Tick-borne encephalitis and the impact of vaccination / F.X. Heinz, C. Kunz // Arch. Virol. 2004. - Vol. 18, suppl. - P. 201-205.

330. Hemming, V.G. Use of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infectious diseases / V.G. Hemming // Clin. Diagn. Lab. Immunol.-2001.-Vol. 8.-P. 859-863.

331. Herzig, R. An uncommon severe clinical course of European tick-borne encephalitis / R. Herzig, C. M. Patt, T. Prokes // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. 2002. - Vol. 146, № 2. - P. 6367.

332. Hoogenboom, H.R. Selecting and screening recombinant antibody libraries / H.R. Hoogenboom I I Nat. Biotechnol. 2005.- Vol. 23. - P. 1105-1116.

333. Human combinatorial libraries yield rare antibodies that broadly neutralize hepatitis C virus / D.X. Johansson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007.-Vol. 104.-P. 16269-16274.

334. Human ehrlichiosis in Oklahoma / J.R. Harkess et al. // J. Infect. Dis. -1989.-Vol. 159. — P.576-579.

335. Human Granulocytic Anaplasmosis and Anaplasma phagocytophilum / J.S. Dumler et al. // Emerg. Infect. Dis. 2005. - Vol. 11, № 12 - P.246-248.

336. Human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: synergy and coverage of escape mutants / J. ter Meulen et al. // PLoS Med. 2006. - Vol. 3. - № 7. - P. 1071-1079.

337. Human monoclonal antibody to hepatitis C virus El glycoprotein that blocks virus attachment and viral infectivity / Z.Y. Keck et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 7257-7263.

338. Human recombinant neutralizing antibodies against hantaan virus G2 protein / J. Koch et al. // Virology. 2003. - Vol. 308. - P. 64-73.

339. Humoral and Cellular Immune Response to RNA Immunization with Flavivirus Replicons Derived from Tick-Borne Encephalitis Virus / J.H. Aberle et al. // J. Virol. 2005. - Vol. 79, № 24. - P. 15107-15113.

340. Identification and characterization of a human monoclonal antibody that potently neutralizes a broad panel of rabies virus isolates / S.E. Sloan et al. // Vaccine. 2007. - Vol. 25. - P. 2800-2810.

341. Induction of protective cytotoxic T cell responses in the presence of high titers of virus-neutralizing antibodies: implications for passive and activeimmuni-zation / P. Seiler et al. // J. Exp. Med. 1998.- Vol.187. P. 649654.

342. Inhibition of complement-mediated Inhibition red cell lysis by immunoglobulins is dependent on the Ig isotype and its CI binding properties / T. Mollnes et al. U Scand. J. Immunol. 1995. - Vol: 41. - P. 449-456.

343. Inhibition of immune responses against rabies virus by monoclonal antibodies directed against rabies virus antigens / C. L. Schumacher et al. // Vaccine. 1992. - Vol. 10. - P. 754-760.

344. Intravenous immunoglobulin prophylaxis of cytomegalovirus infection in pediatric renal transplant recipients / J. T. Flynn et al. // Am. J. Nephrol. -1997.-Vol. 17.-P. 146-152.

345. Intravenous immunoglobulin therapy for toxic-shock syndrome / Barry W., L. et al. // JAMA. 1992. - Vol. 267. - P. 3315-3317.

346. Isolation of human monoclonal antibodies that neutralize human rotavirus / K. Higo-Moriguchi et al. // J. Virol. 2004. - Vol. 78. - P. 3325-3332.

347. Jenson, H. B. The role of intravenous immunoglobulin for the prevention and treatment of neonatal sepsis / H. B. Jenson, B. H. Pollock. // Semin. Perinatol. 1998. - Vol. 22. - P. 50-63.

348. Kaiser, R. The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany 1994-98: a prospective study of 656 patients / R.Kaiser // Brain. 1999. - Vol. 122, pt. 11. - P. 2067-2078.

349. Kaiser, R. Tick-born encephalitis (TBE) in Germany and clinical course of disease / R. Kaiser // Int. J. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 291, (suppl. 33).-P. 58-61.

350. Keller, M. A. Passive Immunity in Prevention and Treatment of Infectious Diseases / M. A. Keller, E. R. Stiehm // Clin. Microbiol. Rev. 2000. -Vol. 13, №4.-P. 602-614.

351. Kreil, T.R. Pre- and postexposure protection by passive immunoglobulin but no enhancement of infection with a flavivirus in a mouse model / T.R. Kreil, M.M. Eibl // J. Virol. 1997. - Vol. 71, № 4. - P. 2921-2927.

352. Kunitomi, A. Epstein-Barr virus-associated post-transplant lymphoproliferative disorders presented as interstitial pneumonia; successful recovery with rituximab / Kunitomi, A., Arima, N. & Ishikawa, T. // Haematologica. 2007. - Vol. 92. - P. 49 - 52.

353. Kunz, C. TBE vaccination and Austrian experience / C. Kunz // Vaccine. -200. Vol. 21, (suppl 1). - P. S50-55.

354. Lang, T. Twenty statistical errors even you can find in biomedical research articles / T. Lang // Croat. Med. J. 2004. - Vol. 45, № 4. - P.361-370.

355. Lau, J. Quantitative synthesis in systematic reviews / J. Lau, J.P. Ioannidis, C.H. Schmid // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 127. - P. 820-826.

356. Lee, M. L. Use of intravenous immunoglobulin to prevent or treat infections in persons with immune deficiency / M. L. Lee, R. P. Gale, P. L. Yap // Annu. Rev. Med.- 1997. Vol. 48. - P. 93-102.

357. Lefrancois, L. The interaction of antibody with the major surface glycoprotein of vesicular stomatitis virus. I. Analysis of neutralizing epitopes with monoclonal antibodies / L. Lefrancois, D. S. Lyles // Virology.-1982.- Vol. 121.-P. 157-167.

358. Lloyd-Evans, P. Expression of neutralizing recombinant human antibodies against Varicella Zoster virus for use as a potential prophylactic / P. Lloyd-Evans, J. E. Gilmour // Hybridoma. 2000. - Vol. 19. - P. 143149.

359. Lontai, I. Tick-borne encephalitis and its prevention in Hungary /1. Lontai, I. Straub //Med. Pregl. 1998. - Vol. 51, suppl. 1. - P. 21-3.

360. Marasco, W.A. The growth and potential of human antiviral monoclonal antibody / W.A. Marasco, J. Sui // Nature Biotechnology. 2007. - Vol. 25, № 12.-P. 1421-1434.

361. McCullough, R.C. The standardization of a spot-test ELISA for the rapid screening of sera and hybridoma cell products. I. The determination of the optimum buttering system / R.C. McCullough // J. Biol. Standard. 1984. -Vol. 12,№ l.-p. 67-74.

362. Mechanism of therapeutic effect of high dose intravenous immunoglobulin. Attenuation of acute, complement-mediated immune damage in guinea pig model / M. Basta et al. // J. Clin. Invest. 1989.- Vol. 84. - P. 1974-1981.

363. Molecular and Biological Characterization of Human Monoclonal Antibodies Binding to the Spike and Nucleocapsid Proteins of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus / E. N. Van den Brink et al. // J. Virol.- 2005. Vol. 79.- P. 1635-1644.

364. Monocytic Ehrlichia in Ixodes persulcatus ticks from Perm, Russia / M.D. Ravin et al. // Lancet 1999. - Vol. 353, № 9154 -P. 722 -723.

365. Neutralizing antibody to human rhinovirus 14 penetrates the receptor-binding canyon / T. J. Smith et al. // Nature. 1996. - Vol. 383. - P. 350354.

366. Neutralizing human antibodies to varicella-zoster virus (VZV) derived from a VZV patient recombinant antibody library / L. Kausmally et al. // J. Gen. Virol. 2004. - Vol. 85. - P. 3493-3500.

367. Neutralizing human Fab fragments against measles virus recovered by phage display / C. de Carvalho Nicacio et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. -P. 251-258.

368. Neutralizing human monoclonal antibodies to hepatitis A virus recovered by phage display / S.J. Kim et al. // Virology. 2004. - Vol. 318. - P. 598-607.

369. Neonatal enterovirus infection: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin / M. J. Abzug et al. // Clin. Infect. Dis. -1995. Vol. 20. - P. 1201-1206.

370. Neutralizing Antibodies Protect against Lethal Flavivirus Challenge but Allow for the Development of Active Humoral Immunity to a Nonstructural Virus Protein / Th. R. Kreil et al. // J Virol. 1998. - Vol. 72,№4. -P. 3076-3081.

371. The NS1 protein of tick-borne encephalitis virus forms multimeric species upon secretion from the host cell / A. J. Crooks et al. // J. Gen. Virol. -1994. Vol. 75. - P. 3453-3460.

372. Ogilvie, M. M. Antiviral prophylaxis and treatment in chickenpox, a review prepared for the UK Advisory Group on chickenpox on behalf of the British Society for the Study of Infection / M. M. Ogilvie // J. Infect.-1998. Vol. 36,(Suppl. 1). - P.31-38.

373. Outlaw, M. C. IgG neutralization of type A influenza viruses and the inhibition of the endosomal fusion stage of the infectious pathway in BHK cells / M. C. Outlaw, N. J. Dimmock // Virology. 1993. - Vol. 195. - P. 413-421.

374. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants / The Impact-RSV Study Group // Pediatrics. 1998. - Vol. 102.-P. 531-537.

375. Parisien, J. P. STAT2 Acts as a Host Range Determinant for Species-Specific Paramixovirus Interferon Antagonism and Simian Virus 5 Replication / J. P. Parisien, J. F. Lau, C.M. Horvath // J. Virol. 2002. -Vol. 76.-P. 6435-6441.

376. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection / G. Nigro, S. P. Adler, R. La Torre, A.M. Best, the Congenital

377. Cytomegalovirus Collaborating Group // The New England Journal of Medicine. 2005. - 353. - P. 1350-1362.

378. Passive immunization of Ebola virus-infected cynomolgus monkeys with immunoglobulin from hyperimmune horses / P. B. Jährling et al. // Arch. Virol. 1996.-N ll(Suppl.). - P. 135-140.

379. Passive immunization reduces immunity that results from simultaneous active immunization against tick-borne encephalitis virus in a mouse model / T. R. Kreil et al. // Vaccine. 1998. - Vol. 16. - P. 955-959.

380. Passive immunization with the anti-HIV-1 human monoclonal antibody (hMAb) 4E10 and the hMAb combination 4E10/2F5/2G12 / C. Armbruster et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2004. - Vol. 54. - P. 915-920.

381. Passive immunoprophylaxis and therapy with humanized monoclonal antibody specific for influenza A H5 hemagglutinin in mice / B. J. Hanson et al. // Respir. Res. 2006. - Vol. 7. - P. 126.

382. Persistence of protective immunity following vaccination against tickborne encephalitis-longer than expected? / P. Rendi-Wagner et al. // Vaccine. -2004. Vol. 22, № 21-22. - P.2743-2749.

383. Phylogenetic Analysis of the Chinese Rickettsia Isolate BJ-90 / J.Z. Zhang et al. // Emerg. Infect. Dis. 2000. - № 6, № 4. - P. 432-433.

384. Pooled human IgG modulates cytocine production in lymphocytes andmonocytes / U. Anderson et al. // Immunol. Rev. — 1994. Vol. 139. - P. 21-42.

385. Potent High-Affinity Antibodies for Treatment and Prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus Derived from B Cells of Infected Patients / E. J. Collarini et al. // J. Immunol. 2009. - Vol. 183. - P. 6338-6345.

386. Potent neutralization of Hendra and Nipah viruses by human monoclonal antibodies / Z. Zhu et al. // J. Virol.- 2006. Vol. 80. - P. 891-899.

387. Preparation and use of hyperimmune serum for prophylaxis and therapy of Ebola virus infections / N. M. Kudoyarova-Zubavichene, N. N. Sergey ev, A. A. Chepurnov, S. V. Netesov // J. Inf. Dis. 1999. Vol. 179 (Suppl. 1)/ -P. 218-223.

388. Production and characterization of a human hyperimmune intravenous immunoglobulin against Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella species / S. J. Cryz et al. // J. Infect. Dis. 1991. - Vol. 163/ - P.1055-1061.

389. Prophylactic and therapeutic efficacy of human intravenous immunoglobulin in treating West Nile virus infection in mice / D. Ben-Nathan et al. // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 188. - P. 5-12.

390. Protective and therapeutic capacity of human single-chain Fv-Fc fusion proteins against West Nile virus / L. H. Gould et al. // J. Virol. 2005. -Vol. 79.-P. 14606-14613.

391. Pryor, M. J. The effects of site-directed mutagenesis on the dimerization and secretion of the NS1 protein specified by dengue virus / M. J. Pryor, P. J. Wright // Virology. 1993.- Vol. 194. - P.769-780.

392. A randomized trial of high dose polyvalent intravenous immunoglobulin (HDIgG) vs. cytomegalovirus (CMV) hyperimmune IgG in allogeneic hemopoietic stem cell transplants (HSCT) / P. Zikos et al. // Haematologica. 1998.- Vol. 83. -P.132-137.

393. Ravetch, J. V. Fc receptors / J. V. Ravetch, J. P. Kinet. 1991. // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. -:P. 457-492.

394. Recombinant human monoclonal antibodies to Ebola virus / T. Maruyama et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179(Suppl.). - P. 235-239.

395. Recruitment and activation of PTP1C in negative regulation of antigen receptor signaling by Fc gamma RIIB1 / D. K. D'Ambrosio et al. // Science. 1995. - Vol. 268:293-297.

396. Reduction of respiratory syncytial virus (RSV) in tracheal aspirates in intubated infants by use of humanized monoclonal antibody to RSF F protein / R. Malley et al. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 178. - P. 15551561.

397. Release of cytokines, soluble cytokine receptors, and interleukin-1 receptor antagonist after intravenous immunoglobulin administration in vivo / P. Aukrust et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 2136-42.

398. Rice, C. M. Flaviviridae: The Viruses and Their Replication / C. M. Rice // Fields Virology / ed. by B. N. Fields et al.. 3-d ed. - Philadelphia, 1996. -P. 931-959.

399. Rinaldo, C. R. Passive Immunization Against Poliomyelitis: The Hammon Gamma Globulin Field Trials, 1951-1953 / C. R. Rinaldo // American Journal of Public Health. 2005. - Vol. 95. - P. 790-799.

400. The role of antibody concentration and avidity in antiviral protection / M. F. Bachmann et al. // Science. 1997. - Vol. 276. - P. 2024-2027.

401. The role of antibody in recovery from alphavirus encephalitis / D. Griffin et al. // Immunol. Rev.-1997.-Vol. 159.-P. 155-161.

402. Salan, A. Expanding indications of statins, implications of the Heart Protecion Study / A. Salan // Exp. Opin. Invest. 2003. - Vol. 12, № 3.1. P, 509-513.

403. Samuel, C. E. Antiviral actions of interferons / C. E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev. 2001. - Vol. 14. - P. 778-809.

404. Sawaer, J. Delayed onset of encephalitis in mice passively immunized against Semliki Forest virus / J. Sawaer, E.A. Boutler, J. Zlotnik // Brit. J. Exp. Pathol. 1971. -№ 52. - P. 408-414.

405. Severe tick-borne encephalitis following passive immunization / K. Waldvogel et al. // Eur. J. Pediatr. 1996. - Vol. 155, № 9. - P. 775-779.

406. Shapiro, R. L. Botulism in the United States: a clinical and epidemiologic review / R. L. Shapiro, C. Hatheway, D. L. Swerdlow // Ann. Intern. Med. -1998. Vol. 129. - P. 221-228.

407. Specific suppression of immune responses / D. A. Rowley et al. // Science.-1973.-Vol. 181.-P. 1133-1141.

408. Structure of influenza virus haemagglutinin complexed with a neutralizing antibody / T. Bizebard et al. // Nature. 1995. - Vol. 376. - P. 92-94.

409. Sullivan, N. Ebola virus pathogenesis: implications for vaccines and therapies /N. Sullivan, Z.-Y. Yang, G. J. Nabel // J. Virol. 2003. - Vol. 77.-P. 9733-9737.

410. Summary of the workshop on passive immunotherapy in the prevention and treatment of HIV infection. The Passive Antibody Workshop Participants / E. R. Stiehm et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. — 1995/-Vol. 75.-P. 84-93.

411. Tick-borne encephalitis Electronic resourse. / National Travel Health Network and Center. March 2008. - Acsess date: http : // www. nathnac. org/travel/factsheets/tickborneencephalitis.htm

412. Tick-borne encephalitis in a 3-month-old child / H.M. Grubbauer et al. // Eur. J. Pediatr. 1992. - Vol. 151, № 10. - P. 743-744.

413. Tick-borne encephalitis virus, northeastern Italy / A. Beltrame et al. // Emerg. Infect. Dis. 2006. - Vol. 12, № 10. - P. 1617-1619.

414. Tiecks, F. Other viral infections / F. Tiecks, H.W. Pfister, C.G. Ray // NeuroCritical care / ed. W. Hacke. Heidelberg, 1994. - P. 468-492.

415. Tolstrup, A.B. Development of recombinant human polyclonal antibodies for the treatment of complex human diseases / A.B. Tolstrup, T.P. Frandsen, S. Bregenholt // Expert Opin. Biol. Ther. 2006. - Vol. 6, № 9. -P. 905-912.

416. Treatment of Ebola hemorrhagic fever with blood transfusions from convalescent patients / K. Mupapa et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179 (Suppl.). - P. 18-23.

417. Treatment of severe pertussis by administration of specific gamma globulin with high titers anti-toxin antibody / T. Ichimaru et al.1. // Acta Paediatr. -1993.-Vol. 82.-P. 1076-1078.

418. Treatment of West Nile virus encephalitis with intravenous immunoglobulin / Z. Shimoni et al. // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol. 7.-P. 759.

419. Two severe cases of tick-borne encephalitis despite complete active vaccination the significance of neutralizing antibodies / A. Bender et al. // J. Neurol. - 2004. - Vol. 251, № 3. - P.353-354.

420. Varicella-zoster virus gH:gL contains a structure reactive with the antihuman gamma chain of IgG near the glycosylation site / Yokoyama, T. et al, // J. Gen. Virol. 2001. - Vol! 82. - P. 331-334.

421. Walker, D.H. Emergence of ehrlichioses as human health problems / D.H.

422. Walker, J.S. Dumler // Emerg. Infect. Dis. 1996. - Vol. 2, № 1. - P. 18

423. Webb, H.B. Langat virus encephalitis in mice. 1. The effect of the administration of specific antiserum / H.B. Webb, D. Wight, G. Piatt // J. Hyg. 1968. - Vol. 66, № 3. - P. 343-354.

424. WHO recommendations on rabies postexposure treatment and the correct technique. 1. Guide for rabies post-exposure treatment / World Health Organization. Geneva, 1997. - 10 p.

425. Woolf, S.H. Practice guidelines: a new reality in medicine. I. Recent developments / S.H. Woolf// Arch. Intern. Med. 1990. - Vol. 150, № 9. -P. 1811-1818.