Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С IGA-НЕФРОПАТИЕЙ

ДИССЕРТАЦИЯ
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С IGA-НЕФРОПАТИЕЙ - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С IGA-НЕФРОПАТИЕЙ - тема автореферата по медицине
РЯБОВА, Татьяна Сергеевна Санкт-Петербург 2012 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.01.30
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С IGA-НЕФРОПАТИЕЙ

На правах рукописи

РЯБОВА Татьяна Сергеевна

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С 1§А-НЕФРОПАТИЕЙ

14.0130 - геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург -2012

Работа выполнена в лаборатории возрастной клинической патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и в СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Арьев Александр Леонидович

Официальные оппоненты:

Аничков Николай Мильевич, заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова министерства по здравоохранению и социальному развитию», заведующий кафедрой патологической анатомии. Шустов Сергей Борисович, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны (ФГБВОУ ВПО ВМедА), начальник 1-й кафедры терапии усовершенствования врачей.

Азии Александр Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Марийский государственный университет» (ФГБОУ ВПО «Марийский государственный университет»), профессор кафедры прикладной психологии, главный геронтолог Республики Марий Эл.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Федерального агентства по образованию РФ.

Защита диссертации состоится «04 » июня 2012г. в 12.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 601.001.01 в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Автореферат разослан «28» апреля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор биологических наук, профессор

Козина JI.C.

росг.иис;ул -

государсткьина;: j

БШ5ЛИШ L-KA

_ZU1_ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 году Morbus Berger после проведения иммунофлюоресцентного исследования биопсий почечной ткани больных с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом. В последние 10 лет эта форма гломерулонефрита является наиболее часто выявляемой среди всех первичных гломерулонефритов [Hogg R.J., 2010]. Частота IgA-нефропатии является превалирующей во всех этнических группах, однако, в Японии и Корее этот процент наиболее высок [Cho B.S., Kim S.D., 2007; Yu X.Q., Wei J.L., 2009]. В Европе и США на эту форму гломерулонефрита приходится 39,4-60,0% больных гломерулонефритом, в Австралии до 46,5% больных, в Азии 67,5% [Paolo S.F., 1998]. Учитывая высокую распространенность, становится очевидным, что IgA-нефропатия является одной из основных причин развития терминальной почечной недостаточности. В связи с этим сегодня эта форма гломерулонефрита представляет наибольший интерес для ученых всего мира.

Вопрос об этиологии IgA-нефропатии постоянно обсуждается в литературе. Обычно указывают на роль простудных заболеваний в развитии процесса. Так, Т. Linne и соавт. (1991) обнаружили инфекцию верхних дыхательных путей у 79,2% детей с IgA-нефропатией. Роль стрептококковой инфекции в развитии заболевания показана в работах последних лет [Goto T. et al. 2007; Nöda К. et al., 2007], авторы указывают на положительный эффект проводимой тонзилэктомии, после которой наблюдается развитие ремиссии заболевания. В последние десятилетия активно исследовалась роль вирусной инфекции в развитии IgA-нефропатии. Так при исследовании биоптатов обнаружены протеины HBsAg, HBcAb, HBeAg [Panomsak S. et al., 2006; Zhang L. et al., 2006]. При исследовании биопсийной ткани у больных IgA-нефропатией, имеющих гепатит С или цирроз печени, как результат гепатита С, выявлено наличие вируса в биопсийной ткани [Novak L. et al., 2007]. Более 20 лет назад была показана этиологическая роль цитомегаловируса, который был выявлен в почечной ткани и в крови больных IgA-нефропатией [Gregory М.С et al., 1988; Floege J. et al., 1999]. Также имеются работы о роли вируса Эпштейн-Барр [Andre P.M. et al., 1990], энтеровирусов, особенно - вируса Коксаки В4 [Kawasaki Y. et al., 2006] в развитии заболевания. Однако, несмотря на то, что имеются данные, свидетельствующие о значимости инфекционных антигенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией, также имеются работы, в которых авторы не смогли подтвердить этиологическое значение инфекции у этих больных [Hung K.Y. et al., 1996; Zhang L et al., 2007].

Наряду с изучением этиологических факторов, большое количество работ посвящено исследованию патогенетических механизмов развития заболевания. Изучена роль собственно иммуноглобулина А в развитии этой формы гломерулонефрита [Barratt J. et al., 2004; Maixnerova D. et al., 2006], его влияние на гистологические изменения в почечной ткани [Сорро R, Ашоге А., 2004].

С конца 80-х годов XX века стали появляться работы, посвященные изучению роли лимфоидного инфильтрата почечной ткани в развитии и прогрессировании IgA-нефропатии [Arrizabalaga P. et al., 1998; 2001; 2003; Wu Q. et al., 2004]. Поэтому сегодня представляется актуальным определить значимость влияния инфекционных патогенов, находящихся в почечной ткани, субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата, интенсивность выраженности локального иммунного ответа и морфологической картины поражения ткани у больных IgA-нефропатией.

Также следует отметить, что после того, как эта форма гломерулонефрита была описана, длительное время считалось, что это заболевание присуще молодому возрасту - в основном детям или лицам до 30 лет. В 1985 году была опубликована работа С.К. Abrass, в которой автор высказывает мнение о том, что мезангиально-пролиферативная форма гломерулонефрита встречаются довольно редко у пожилых пациентов. Однако уже в 1993 году впервые публикуется работа о развитии IgA-нефропатии у лиц старше 75 лет [Caillette A. et al., 1993]. С этого времени проведено несколько исследований посвященных изучения возрастных особенностей IgA-нефропатии. Однако ученые не могут придти к единому мнению: являются особенности, в частности, морфологической картины, определяемые у молодых и пожилых лиц, особенностью самого заболевания или определяются возрастом больного и связаны с процессом старении организма в целом. В связи с этим представляется интересным изучение местного иммунного ответа и морфометрических показателей почечной ткани у больных IgA-нефропатией с учетом возраста.

Следует отметить, что сегодня так же нет единого мнения о терапевтической тактике у этих больных. Предлагаемые схемы лечения достаточно неоднозначны. Назначение иммуносупрессивной терапии может сопровождаться развитием осложнений - лейкопенией, тромбоцитопенией, гипертензией, синдромом Кушинга, снижением функции почек за счет развития интерстициального фиброза при приеме цитостатиков и т.д.

Учитывая все вышесказанное, представляется актуальным уточнение этиологии, патогенетических механизмов развития и подходов к терапии у больных пожилого возраста с IgA-нефропатией.

Цель исследования

Целью работы явилось выявление этиопатогенетических особенностей развития и прогрессирования IgA-нефропатии у людей пожилого возраста и разработка новых подходов к лечению данной категории больных.

Задачи исследования

1. Изучение частоты встречаемости инфекционных патогенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста и определение их этиологической значимости.

2. Выявление взаимосвязи между наличием инфекционных патогенов в почечной ткани, клинико-лабораторными и морфологическими изменениями у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

3. Изучение патогенетической роли субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

4. Изучение патогенетической роли цитокинов, продуцируемых в почечной ткани у больных пожилого возраста с ^А- нефропатией.

5. Изучение влияния инфекционных патогенов почечной ткани на выраженность местного иммунного ответа у больных пожилого возраста с 1§А-нефропатией.

6. Изучение роли интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих СБ95(АРО-1/Ра5), на клинико-лабораторные и морфологические изменения у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

7. Изучение морфометрических особенностей у больных ^А- нефропатией пожилого возраста.

8. Изучение влияния морфометрических показателей на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

9. Проведение сравнительного анализа патогенетических механизмов развития 1£А-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита.

Ю.Проведение сравнительного анализа различных схем терапии больных ^А-нефропатией.

Научная новизна

Впервые доказана необходимость исследования биопсийной ткани почки на наличие различных инфекционных антигенов не только у людей молодого и среднего возраста, но и у пожилых. Показано, что отсутствие одного антигена не исключает присутствие в ткани другого.

Впервые проведено изучение местного иммунного ответа у больных ^А-нефропатией и показано, что иммунный ответ отличается у лиц пожилого возраста. Доказано наличие возрастной иммуносупрессии у лиц пожилого возраста в почечной ткани.

Впервые проведен морфометрический анализ почечной ткани у больных ^ А-нефропатией пожилого возраста, который выявил корреляционную зависимость влияния артериального давления на размеры неповрежденных клубочков, при этом развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации работающих клубочков, в результате уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных схем терапии у больных ^А-нефропатией пожилого возраста и показано преимущество проведения противовирусной терапии, как у больных молодого и среднего возраста, так и у пожилых.

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований выявлен идентичный (инфекционный) этиологический фактор развития ^А-нефропатии, как у лиц молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных. Доказана необходимость исследования почечной ткани на наличие нескольких инфекционных антигенов.

Подтверждена необходимость проведения диагностической нефробиопсии с обязательным иммунофлюоресцентным исследованием для оценки состояния местного иммунного ответа у пациентов пожилого возраста с ^А-нефропатией.

Выявленные клинико-лабораторные и иммуноморфологические особенности ^А-нефропатии у лиц пожилого возраста позволяют использовать наиболее значимые методы в диагностике и дифференциальной диагностике анализируемой патологии.

Обосновано включение в традиционные схемы лечения ^А-нефропатии противовирусного препарата (реаферон) в сочетании с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), что позволяет достигнуть наиболее выраженной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, как в группе молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инфекционные антигены почечной ткани играют этиологическую роль в развитии ^А-нефропатии не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.

2. Наличие инфекционного антигена в почечной ткани влияет на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания больных ^А-нефропатией не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.

3. Патогенетические механизмы развития ^А-нефропатии у лиц пожилого возраста отличаются от таковых у лиц молодого и среднего возраста и зависят от интенсивности местного иммунного ответа (субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата, экспрессия цитокинов и фракций комплемента в ткани), развивающегося непосредственно в ткани почки. Показано, что в старшей возрастной группе происходит замедление процессов регенерации.

4. У больных пожилого возраста уменьшение содержания В-клеток в ткани приводит к ослаблению местного гуморального иммунного ответа с низкой продукцией антител, а соответственно, способствует повышению чувствительности больного к развитию инфекционного поражения ткани почки.

5. У больных пожилого возраста выявлено ускорение процессов апоптоза интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих СБ95(АРО-1/Ра5) и показано их влияние на показатели артериального давления и развитие морфологических изменений почечной ткани, как у пациентов молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

6. Вовлечение в патологический процесс интерстициального пространства почки при IgA-нефропатии не отличается у лиц молодого, среднего возраста и у пожилых больных. Интерстиций является наиболее активной частью нефрона независимо от возраста больного, что обусловлено богатым лимфоидным инфильтратом.

7. Выявлены возрастные особенности морфометрических показателей у больных IgA-нефропатией: показано достоверное увеличение диаметра и площади клубочка, увеличение диаметра сосудистого пучка у больных пожилого возраста.

8. Обоснован механизм развития гиперфильтрации клубочков у пожилых больных: развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации оставшихся неповрежденных клубочков, вследствие этого уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата. В результате наблюдается увеличение площади интерстициального пространства на 1 клубочек.

9. Стандартные схемы терапии IgA-нефропатии, включая комбинацию с противовирусным препаратом (реаферон) и с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), могут быть использованы как лиц у молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на V конференции Российского Диализного общества (Москва 2007); конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2008); XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2008); на Международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); на конференции посвященной 140-летию больницы Святого Великомученика Георгия (Санкт-Петербург, 2011); на XLVIII конгрессе ERA-EDTA (Прага, 2011).

Публикации

Основные результаты диссертационного исследования изложены в 25 публикациях. Опубликовано 16 статей в журналах, рекомендуемых ВАК. По материалам диссертации написаны 4 раздела в главе «Иммунные нефропатии» (иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита; идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит; мезангиально-

пролиферативный гломерулонефрит с отложением IgM; IgA-нефропатия) многотомного руководства для врачей «Внутренние болезни» в томе «Нефрология. Книга I. Заболевания почек» проф. Рябова С.И., проф. Ракитянской И.А. под общей редакцией проф. Рябова С.И. (издательство

СпецЛит), опубликовано 4 тезиса докладов, получен патент на изобретение «Способ лечения ^А-нефропатии», регистрационный номер 2445080 (заявка №2010141920 с приоритетом от 14.10.2010.)

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационной работы включены в лекционный курс и семинары по внутренним болезням для студентов медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ), а также используются в программе последипломного обучения на кафедре факультетской терапии СПбГУ.

Результаты научного исследования внедрены в лечебную работу городской больницы Святого Великомученика Георгия.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 355 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методик, клинико-лабораторной характеристики больных, 4 глав, характеризующих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации проиллюстрирован 80 таблицами, 35 рисунками. Библиографический список включает 442 источника, в том числе 8 источников на русском и 434 на иностранных языках.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, постановке цели и поиске путей ее достижения. Ею проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертации, на основании чего выдвинуты рабочие гипотезы о возможных этиологических факторах и патогенетических механизмах развития ^А-нефропатии у лиц пожилого возраста. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования.

Автор проанализировала и обработала архивную базу данных 257 историй болезни больных с ^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом. Автор непосредственно участвовала в проведении морфометрического анализа, иммунофлюоресцентного исследования биоптатов почечной ткани больных и апробировала использование противовирусных препаратов в лечении больных ^А-нефропатией. Самостоятельно провела статистическую обработку данных, сформулировала выводы и практические рекомендации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В настоящее исследование было включено 257 больных: 117 больных с IgA-нефропатией (83 мужчин и 34 женщины) и 140 больных с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом - МезПГН - (91 мужчин и 49 женщин). В ходе работы больные были разделены на две возрастные группы: до 59 лет включительно и от 60 до 74 лет. Среди пациентов с IgA-нефропатией I группу составили 98 пациентов (средний возраст 36,92±1,96 года); II группу - 19 пациентов (средний возраст 68,80±1,44 лет). Больные с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом также были разделены на две группы: I группу составили 115 пациентов в возрасте до 59 лет включительно (средний возраст 38,20+1,76 года); П фуппу - 25 больных от 60 лет и старше (средний возраст 65,00± 1,91 года).

В исследование включали пациентов в доазотемической стадии заболевания при уровне креатинина сыворотки крови не более 0,13-0,14 ммоль/л (классификация ХПН Рябова С.И. и Бондаренко Б.Б., 1975).

У всех больных IgA-нефропатией и МезПГН было проведено изучение биохимических показателей крови (холестерин, триглицириды, общий белок, альбумины, фибриноген сыворотки крови), функциональной способности почек (креатинин, мочевина сыворотки, электролитный состав крови, суточная потеря белка (СПБ)), показатели красной крови (количество эритроцитов, гемоглобин), а также показатели общего анализа мочи (разовая протеинурия, эритроцитурия). Пациенты, включенные в исследование, были сопоставимы по основным лабораторным показателям. У больных пожилого возраста с обеими морфологическими формами гломерулонефрита отмечалось достоверно более высокий уровень холестерина сыворотки крови, суточная потеря белка и уровень систолического артериального давления.

Всем больным проводили чрезкожную пункционную биопсию левой почки под контролем УЗИ. Полученный биопсийный материал исследовали путем световой и иммунофлюоресцентной микроскопии.

При иммунофлюоресцентном исследовании ткани почки проводили оценку субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата в клубочке и в интерстиции. Определяли абсолютное количество клеток с помощью моноклональных антител с маркерами CD3, CD4, CD8, CD25, CD71, CD19/X, CD19/K, Тс1Т+-клетки, HLA-DR-DP-DQ/CD8 и количество клеток в стадии апоптоза CD95(APO-l/Fas) с Fitc-меткой ("Dako" Германия). Оценку степени пролиферации мононуклеаров в составе лимфоидного инфильтрата клубочка и интерстиция изучали с помощью моноклонального антитела BrdU (анти-бромдеоксиуридин) ("Dako" Германия) с использованием Fitc-метки.

Всем пациентам определяли экспрессию цитокинов IL-lß, IL-6, IL-10, TNF-a, фракции комплемента Clq и мембраноатакующего комплекса комплемента (С5Ь-С9) в клубочке и в интерстиции, используя моноклональные антитела ("Dako" Германия). Использовали непрямой метод с мышиной сывороткой, меченой Fite ("Dako" Германия). Оценивали интенсивность

свечения в баллах (0-3), характер и расположение экспрессии цитокинов в клубочках и в интерстиции.

У всех пациентов было проведено иммунофлюоресцентное исследование почечного биоптата с использованием моноклональных антител к аденовирусу (NCL-ADENO), к вирусу гепатита С (NCL-HCL-NS3), вирусу гепатита В (NCL-HBcAg), к цитомегаловирусу (NCL-CMV-EA) фирмы «Novocastra» (Великобритания) с Fitc-меткой, а также моноклональных антител для выявления Chlamydia trachomatis фирмы «Dako» (Германия).

Также у пациентов, включенных в исследование, проводили морфометрический анализ почечной ткани. Обработку материала проводили с помощью системы анализа изображений, состоящей из микроскопа для клинической лабораторной диагностики «Микмед-2» с возможностью увеличения от х 40 до х 100, цветной видеокамеры Sony (Япония) и IBM-совместимого компьютера. При анализе изображений использовали компьютерную программу видеотест «Мастер-4-2000». Для проведения сравнительного анализа были использованы данные морфометрического анализа биопсийной ткани почки 14 практически здоровых лиц.

В ходе работы был проведен анализ эффективности проводимой терапии у больных IgA-нефропатией. Вся популяция больных IgA-нефропатией была разделена на 5 групп в зависимости от получаемой терапии:

• 1 группа (п=23) - пациенты, получавшие ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и/или дезагреганты;

• 2 группа (п=22) - пациенты, получавшие терапию преднизолоном;

• 3 группа (п=10) - пациенты, получавшие сочетанную терапию преднизолоном и цитостатиками;

• 4 группа (п=30) - пациенты, получавшие ИАПФ + противовирусную терапию;

• 5 группа (п=32) - пациенты, получавшие преднизолон + противовирусную терапию.

Первые три группы пациентов рассматривали, как группы клинического контроля.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью программы «Statistica for Windows», версия 6. Критический уровень достоверности принимали равным 0,05.

Во всех группах сравнения рассчитывали средние показатели, средние стандартные ошибки, значения сигмы. Различия между группами выявлялись с помощью оценки t-критерия для непарных сравнений. Взаимосвязи между изучаемыми показателями внутри каждой группы выявляли с помощью изучения множественной нелинейной регрессии и нелинейной корреляции с выравниванием показателей по экспоненциальной функции. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Этиопатогенетические механизмы развития IgA-нефропатии

Исходя из положения об этиологической роли инфекционных антигенов (ИАГ) в развитии IgA-нефропатии у всех больных было проведено изучение инфекционных (вирусных и хламидийного) антигенов в биопсийной ткани почки. Наличие инфекционного антигена оценивалось в клубочке и интерстиции биопсийной ткани больного. Оказалось, что у каждого больного имелся тот или иной инфекционный антиген: если в гломерулярной зоне антиген мог отсутствовать, то он обязательно определялся в интерстициальном пространстве больного IgA-нефропатией. Более того, все больные IgA-нефропатией (100%) имели один или более двух инфекционных антигенов в интерстиции почечной ткани. Следует отметить, что в гломерулярной зоне наличие только одного инфекционного антигена было выявлено у 39,3% больных. Чаще всего выявлялась C.trachomatis - 20,5%, далее по частоте следовал CMV - 15,4% и Adenovirus - 3,4%. В интерстициальном пространстве моноинфекция встречалась у 19,6% больных и была представлена C.trachomatis. Сочетанное поражение инфекционными антигенами (два и более) гломерулярной зоны и интерстициального пространства почечной ткани у больных IgA-нефропатией встречалось у 47,0% и 80,4% соответственно. Чаще всего встречались сочетания следующих инфекционных антигенов: C.trachomatis + CMV; HCV + CMV; C.trachomatis + Adenovirus + CMV; C.trachomatis + CMV + HCV. При анализе возрастных особенностей поражения почечной ткани инфекционными антигенами достоверных различий в возрастных группах у больных IgA-нефропатией получено не было.

Следующим этапом был проведен корреляционный анализ по влиянию наличия инфекционного антигена в почечной ткани на клинико-лабораторную картину заболевания. Проведенный анализ показал, что отложения C.trachomatis в гломерулярной зоне достоверно связаны с наличием простудных заболеваний в дебюте болезни (I группа (до 59 лет)- клуб. т=-0,406 р=0,009, интерстиций - т=-0,387 р=0,013; II группа (от 60 лет и старше) - клуб. т=-0,456 р=0,003, интерстиций - т=-0,380 р=0,015) и с развитием отечного синдрома (I группа - клуб. т=0,349 р=0,026; II группа - клуб. т=0,413 р=0,007) в обеих группах больных IgA-нефропатией. Отложение частиц CMV в гломерулярной зоне влияли на выраженность артериальной гипертензии в обеих группах (I группа (до 59 лет)- клуб. т=0,312 р=0,041; II группа (от 60 лет и старше)- клуб. т=0,450 р=0,003) и на протеинурию у больных до 59 лет (клуб. - т=0,422 р=0,005). Отложения частиц HCV в интерстициальном пространстве почечной ткани достоверно влияли на длительность заболевания (т=0,356 р=0,020) и уровень креатинина сыворотки крови (т=0,305 р=0,046) у больных в возрасте до 59 лет. Так же у больных молодого и среднего возраста было показано достоверное влияние отложений Adenovirus в гломерулярной зоне на выраженность отечного синдрома (т=0,344 р=0,025), а в интерстициальном пространстве на выраженность артериальной гипертензии (т=0,329 р=0,031) и разовой протеинурии (т=0,344 р=0,024). Достоверных различий между группами выявлено не было.

Как известно, инфекционные антигены, попадая в организм больного, вызывают определенные изменения, в первую очередь это затрагивает структуру почечной ткани, куда они попадают с током крови. Нами был проведен анализ влияния инфекционных антигенов на морфологические изменения в ткани почки по данным световой микроскопии. В группе больных молодого и среднего возраста было выявлено:

1. Выраженность глобального и сегментарного склероза клубочков зависит от присутствия в гломерулярной зоне частиц Adenovirus (г=0,532 р=0,009) и C.trachomatis (г=0,712 р=0,001; т=0,398 р=0,009), соответственно. Наличие частиц CMV в интерстициальном пространстве влияет на выраженность и глобального (т=0,317 р=0,029) и сегментарного (т=0,434 р=0,003) склероза клубочков;

2. На размер клубочка оказывают влияния отложения частиц CMV в гломерулярной зоне (г=-0,588 р=0,017; т=-0,495 р=0,005) и в интерстициальном пространстве (т=-0,364 р=0,041), присутствие C.trachomatis (г=0,558 р=0,025) и частиц вируса HBcAg (г=-0,593 р=0,015; т=-0,505 р=0,004) в интерстициальном пространстве, а также отложения частиц HCV в гломерулярном пространстве (т=-0,468 р=0,008);

3. Выраженность дистрофии эпителия канальцев зависит от присутствия Adenovirus (т=0,374 р=0,014) и C.trachomatis (т=-0,376 р=0,016) в интерстиции;

4. На выраженность пролиферации мезангиальных клеток оказывают влияние отложения частиц HCV в интерстициальном пространстве (т=-0,418 р=0,004);

5. На формирование фуксинофильных отложений в клубочках влияет присутствие частиц HCV в гломерулярной зоне (т=0,352 р=0,0255).

В группе пожилых больных были получены следующие результаты:

1. Выраженность глобального и сегментарного склероза клубочков зависит от присутствия в гломерулярной зоне частиц Adenovirus (г=0,477 р=0,005) и C.trachomatis (г=0,465 р=0,011; т=0,351 р=0,041), соответственно. Наличие частиц CMV в интерстиции влияет на выраженность глобального склероза (т=0,517 р=0,003);

2. На размер клубочка оказывают влияния отложения C.trachomatis (г=0,433 р=0,024) и частиц вируса HBcAg (г=-0,351 р=0,042; т=-0,389 р=0,003) в интерстициальном пространстве, а также отложения частиц HCV в гломерулярном пространстве (т=-0,345 р=0,020);

3. Выраженность дистрофии эпителия канальцев зависит от присутствия C.trachomatis (т=-0,366 р=0,023) в интерстициальном пространстве;

4. На выраженность пролиферации мезангиальных клеток оказывают влияние отложения частиц HCV в интерстициальном пространстве (т=-0,379 р=0,009);

5. На выраженность гипертрофии мышечного слоя почечных артерий и артериол влияют отложения C.trachomatis (т=0,560 р=0,016) и частиц CMV (т=-0,553 р=0,012) в гломерулярной зоне.

Для понимания патогенетических механизмов развития ^А-нефропатии был изучен субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата, формируемого в зоне клубочка и в интерстициальном пространстве. Субпопуляционный состав инфильтрата в гломерулярной зоне больных ^А-нефропатией различался в зависимости от возраста больных. В группе пожилых больных отмечено достоверное снижение количества ранних недифференцированных лимфоидных предшественников - Тс1Т+-клеток (р=0,04), обладающих трофической и морфогенетической активностью в отношении поврежденной ткани базальной мембраны, что указывает на нарушение процессов регенерации у больных от 60 лет и старше. Содержание клеток фенотипа СОЗ (р=0,04) и НЬА-ОЯ-ОР-О0/СО8 (р=0,03) так же достоверно уменьшено в составе инфильтрата у больных пожилого возраста, что говорит о возрастных изменениях субпопуляций зрелых иммунокомпетентных клеток в сторону их истощения. Увеличение содержания клеток С071 (р=0,02) в составе инфильтрата свидетельствует о повреждающем воздействии на структуру базальной мембраны, на подавление процессов репаративной регенерации, что подтверждается не только уменьшением количества Тс1Т+-клеток в инфильтрате клубочка, но и параллельно с этим снижением пролиферативной активности мононуклеаров (ВгсШ) в составе инфильтрата (р=0,04) у пожилых больных в отличие от больных молодого и среднего возраста.

При сравнительном анализе состава лимфоидного инфильтрата в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве у пожилых больных выявлено достоверное увеличение содержания в интерстиции (по сравнению с гломерулярным пространством) клеток фенотипа СОЗ (р=0,02), СБ4 (р=0,04), С025 (р=0,002), СБ71 (р=0,03), СБ19/к (р=0,03), Тс1Т+ (р=0,03), клеток в стадии апоптоза СО95(АР0-1/Раз) (р=0,04), т.е. лимфоидный инфильтрат в интерстициальном пространстве более богат по количественному составу мононуклеаров, чем в гломерулярной зоне. Это подтверждается в работах других исследователей. В частности, Н.Ь. 1л и соавт. (1990) в своем исследовании выявили увеличение содержания Т-лимфоцитов и моноцитов в пять раз (р<0,01), а количество С025 клеток на 20% (р<0,01) в интерстициальном пространстве по сравнению с зоной клубочка у больных ^А-нефропатией. В ранних работах Е. А1ехорои1оз и соавт. (1989) также было показано, что в интерстициальном пространстве в большей степени, чем в зоне клубочка накапливаются клетки фенотипа С04+, С08+, ОЯ+ и ЫК клетки независимо от функции почек. Таким образом, интерстициальное пространство является наиболее активной частью нефрона.

Известно, что старение организма связано с прогрессирующим снижением функции иммунной системы, при этом преобладает возраст-зависимое снижение Т-клеточных функций. Для лиц пожилого возраста характерно развитие супрессии иммунного ответа за счет снижения абсолютного числа общих Т-клеток (СОЗ+), СБ4+ и С08+ субпопуляций и функциональной активности, увеличения МК-клеток с хорошо сохранившимися цитотоксическими функциями, уменьшения количества В-клеток, снижения продукции цитокинов, нарушения процесса апоптоза

[Malaguarnera M. et al., 2003]. Прогрессивное истощение субпопуляции CD8+T-клеток, которая ответственна за защиту от новых антигенов (вирусные, опухолевые, бактериальные и др.), может быть следствием, как инволюции тимуса, так и хронической антигенной стимуляции, которая имеет место при IgA-нефропатии. Истощение с возрастом Т-клеток приводит к увеличению содержания Т-клеток, находящихся в фазе репликативного старения и характеризуется снижением пролиферативной активности, что было подтверждено в нашем исследовании. Кроме этого у клеток памяти CD8+ в стадии репликативного старения развивается специфичность к отдельным инфекциям, в частности это показано к цитомегаловирусу (CMV), что приводит к выраженной экспансии CMV-специфического CD8+ Т-клеточного клона в пожилом возрасте [Sansoni P. et al., 2008].

В нашем исследовании получено достоверное уменьшение количества зрелых клеток фенотипа CD3 (р=0,04), HLA-DR-DP-DQ/CD8 (р=0,03) и В-клеток, синтезирующих легкие цепи (CD19/>. р=0,004 и CD19/k р=0,03) в составе гломерулярного инфильтрата у больных от 60 лет и старше, что подтверждает положение об истощении зрелого ростка лимфопоэза и развитии иммуносупрессии у больных в пожилом возрасте. Наличие иммуносупрессии у больных пожилого возраста подтверждается и выявленным повышением количества супрессорных клеток фенотипа CD8 (р=0,04) в составе гломерулярного инфильтрата. Выявленное уменьшение В-клеток приводит к развитию нарушений гуморального иммунного ответа с низкой продукцией антител, в результате развивается повышенная чувствительность больного пожилого возраста к инфекционному поражению ткани почки.

При изучении изменения состава лимфоидного инфильтрата в интерстициальном пространстве были получены аналогичные результаты. Здесь отмечается достоверное увеличение количества клеток фенотипа CD4 (р=0,01), CD8 (р=0,0,5), CD71 (р=0,01), снижение количества Тс1Т+-клеток (р=0,01) и клеток В-ряда (CD19/X- р=0,01 и CD19/k - р=0,01) у больных пожилого возраста.

В группе пациентов молодого и среднего возраста выявлено более высокое содержание клеток в стадии апоптоза (CD95(APO-l/Fas) р=0,04) в интерстициальном пространстве. У больных пожилого возраста достоверного увеличения содержания этих клеток в интерстиции не выявлено, хотя отмечалась тенденция к увеличению количества интерстициальных мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-l/Fas) по сравнению с количеством интрагломерулярных мононуклеаров. При анализе с учетом возраста показано, что у больных IgA-нефропатией пожилого возраста, как в гломерулярной зоне, так и в интерстициальном пространстве отмечается достоверное увеличение мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-l/Fas) (р=0,001 и р=0,01 соответственно) по сравнению с пациентами молодого и среднего возраста. То есть, у больных пожилого возраста процесс апоптоза мононуклеаров в почечной ткани ускорен. Апоптоз может вызывать уменьшение избыточной пролиферации мезангиальных клеток и/или инфильтрирующих почечную ткань лейкоцитов и репарацию ткани [Tashiro К.,

et al., 1998]. Также у больных пожилого возраста наблюдается достоверное уменьшение пролиферативной активности (BrdU) мононуклеаров в инфильтрате интерстиция (р=0,04).

Существенная роль в патогенетических механизмах развития хронического гломерулонефрита отводится продуцируемым лимфоцитами in situ интерлейкинам и различным факторам роста. В почечной ткани больных IgA-нефропатией выявляется достаточное количество TNF-a, IL-6 и IL-ip, а также клеток, экспрессирующих рецепторы к этим цитокинам, как в интерстиции и в перигломерулярной зоне, так и в области полулуний [Leonard М. et al., 1999; Buraczynska М. et al., 2007]. Выявление повышенного содержания этих цитокинов в моче, при нормальном уровне в плазме, предполагает их локальную продукцию в почках, что способствует мезангиальной пролиферации и гломерулярному повреждению. При анализе экспрессии цитокинов в гломерулярной зоне и интерстиции у больных IgA-нефропатией с учетом возрастных особенностей иммуноморфологического повреждения почечной ткани было выявлено достоверное увеличение экспрессии IL-ip (р=0,0008), TNF-a (р=0,0001), IL-6 (р=0,04) и IL-10 (р=0,04) в интерстициальном пространстве, что обусловлено составом лимфоидного инфильтрата, более обогащенным разными субпопуляциями мононуклеаров. При анализе экспрессии цитокинов в разных возрастных группах, оказалось, что у больных пожилого возраста выявлено достоверное увеличение экспрессии IL-ip, IL-6 и TNF-a в гломерулярной зоне. Ранее показано, что для здоровых пожилых людей характерно увеличение продукции IL-6 и TNF-a в периферической крови [Schena F.P. et al., 1997]. Сочетание иммуносупрессии, характерной для пожилого возраста и поражения почечной ткани инфекционным патогеном, сопровождается повышением синтеза этих цитокинов in situ в гломерулярной зоне, что подтверждено полученными результатами. В интерстициальном пространстве достоверных изменений в экспрессии цитокинов в зависимости от возраста больного выявлено не было.

В работе показано достоверное увеличение экспрессии С5Ь-С9 в гломерулярной зоне (р=0,02) и интерстиции (р=0,03) у больных IgA-нефропатией пожилого возраста. Мембрано-атакующий комплекс комплемента (МАК) рассматривается как невоспалительный медиатор гломерулярного повреждения, завершающий иммунокомплексную реакцию in situ лизисом. Учитывая, что у больных пожилого возраста развивается иммуносупрессия и повышается чувствительность больного к развитию инфекционного поражения ткани, в почке постоянно будет сохраняться определенное количество инфекционного антигена, не вступающего в реакцию с антителом. В результате будет поддерживаться стимуляция антителопродукции В-клетками, формирование иммунных комплексов и активация системы комплемента, в частности МАК, завершающаяся литической реакцией.

После сравнительного анализа был проведен корреляционный анализ влияния субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата, экспрессии цитокинов и фракций комплемента в почечной ткани больных IgA-

Влияние состава лимфоидного инфильтрата на клинико-лабораторную картину заболевания у больных ^А-нефропатией с учетом возраста

Показатель I группа (до 59 лет) II группа (от 60 лет и старше)

Возраст больного Кл. СЭЗ (т=0,341 р=0,047); СБ25 (і=-0,330 р=0,023); Тс1Т+ (г=0,599 р=0,007) Кл. Тс1Т+ (г=0,599 р=0,007)

Длительность заболевания Кл. СБЗ (г=0,620 р=0,014)

АД систол. Кл. СЭ71 (і=-0,342р=0,025); С095(АР0-1/Раз) (т=-0,315 р=0,040) Кл. С095(АР0-1/Раз) (т=-0,318 р=0,033)

АД диастол. Кл. СЭ71 (і=-0,378 р=0,013); С095(АР0-1/Раз) (і=-0,366 р=0,016) Кл. С095(АР0- І/Бая) (і=-0,358 р=0,008)

Отечный синдром Кл. СЭ4 (і=-0,352р=0,021);С071 (і=0,344 р=0,029) Интерст. СЭ4 (1=0,342 р=0,025). Кл. С04 (1=0,308 р=0,003) Интерст. С04(г=0,482 р=0,037),

Креатинин Кл. С095(АР0-1/Раз) (г=-0,549 р=0,015; т=-0,401 р=0,008) Интерст. СЭ71 (1=0,330 р=0,031) Кл. СБ25 (г=0,507 р=0,022)

Протеинурия разовая Кл. С019/к (г=0,484 р=0,036; 1=0,341 р=0,030) Интерст. С03(г=-0,600 р=0,011); СБ19/к (г=0,483 р=0,036) Кл. СЭ19/К (г=-0,448 р=0,042; і=-0,394 р=0,001)

СПБ Кл. СБ4 (і=0,514 р=0,001); С019А. (т=0,424 р=0,005); СЭ19/к (1=0,533 р=0,0007), Кл. С04 (і=0,444 р=0,002); СБ19/к (г=0,587 р=0,013; 1=0,331 р=0,020),

Влияние экспрессии цитокинов и отложений комплемента в почечной ткани на клинико-лабораторную картину заболевания у больных ^А-нефропатией с учетом возраста_

Показатель I группа (до 59 лет) II группа (от 60 лет и старше)

Возраст больного Кл.СЦ (т=0,315 р=0,030) -

Длительность заболевания Кл. 1Ь-6 (т=-0,446 р=0,005); 1Ь10 (г=0,831 р=0,006; т=0,312 р=0,041) Интерст. ЮТ-а (г=-0,494 р=0,044); С5Ь-С9 (г=0,672 р=0,033); Кл. С1я (г=0,680 р=0,05) Интерст. 1Ь-6 (г=0,570 р=0,05)

АД систол. Кл. С1я (1=0,347 р=0,023) Интерст. 1Ь-10 (г=0,647 р=0,002 Кл. С1я (т=0,517 р=0,026)

АД диастол. Интерст. 1Ь-10 (г=0,625 р=0,003) Интерст. 1Ь-10 (г=0,644 р=0,010);

Отечный синдром Кл. Т№-а (г=0,604 р=0,006; т=0,455 р=0,002); СЦ (т=0,412 р=0,007); С5Ь-С9 (г=0,769 р=0,001; т=0,460 р=0,002) Кл. ТЫИ-а (г=0,575 р=0,011; т=0,351 р=0,041). Интерст. 1Ь1Р(т=-0,425р=0,034); СЦ (т=0,517 р=0,002); С5Ь-С9 (т=0,510 р=0,026)

Креатинин - Кл. 1Ь-6 (г=0,690 р=0,023; т=0,460 р=0,001) Интерст. ТИР-а (т=0,331 р=0,023);

Протеинурия разовая Кл. С5Ь-С9 (г=0,494 р=0,032; т=0,493 р=0,001) Интерст. С5Ь-С9 (г=0,808 р=0,005); Кл. С5Ь-С9 (т=0,321 р=0,024) Интерст. С5Ь-С9 (г=0,691 р=0,005; т=0,330 р=0,020);

Гематурия разовая Кл. 1Ь-10 (г=0,714 р=0,031) Инерст. С1я (г=0,525 р=0,031) Интерст. С5Ь-С9 (г=0,664 р=0,002; т=0,395 р=0,016)

СПБ Кл. С5Ь-С9 (т=0,529 р=0,0005) Интерст. С5Ь-С9 (г=0,661 р=0,037); Интерст. С5Ь-С9 (г=0,627 р=0,015; т=0,482 р=0,001)

нефропатией на клиническую картину заболевания в зависимости от возраста. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

Как видно из представленных в таблице данных, субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессия цитокинов и фракций комплемента (как в гломерулярной зоне, так и в интерстициальном пространстве) оказывает непосредственное влияние на клиническую картину заболевания и лабораторные показатели, как у лиц молодого и среднего возраста, так, и у пожилых больных. Это влияние имеет возрастные особенности и определяется составом лимфоидного инфильтрата.

Отдельно было проанализировано влияние количества клеток в стадии апоптоза на клинико-лабораторную картину заболевания с учетом возраста больных (данные представлены в табл.1). Показано, что экспрессия Fas антигена мононуклеарами оказывает влияние на уровень сывороточного креатинина только у больных до 59 лет, у больных от 60 лет и старше, несмотря на повышение экспрессии Fas интрагломерулярными мононуклеарами, его влияние на уровень креатинина сыворотки утрачивается. Известно, что у лиц пожилого возраста увеличивается чувствительность мононуклеаров периферической крови к TNF-a-индуцированному апоптозу [Aggarwal S. et al., 1999]. По-видимому, полученные нами результаты согласуются с данными работы S.Aggarwal с соавторами и свидетельствуют о том, что у больных пожилого возраста резко повышается чувствительность интрагломерулярных мононуклеаров в составе инфильтрата к индуцированному апоптозу.

Следующим этапом работы был проведен корреляционный анализ влияния субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессия цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения почечной ткани у больных IgA-нефропатией. Результаты представлены в таблицах 3, 4. Полученные результаты указывают, что состав лимфоидного инфильтрата, экспрессия цитокинов и фракций комплемента участвует в формировании морфологических изменений (выраженность сегментарного и глобального склероза, формирование фуксинофильных отложений в клубочке, развитие склеротических изменений стромы и степень гипертрофии артерий и артериол клубочка), т.е. имеет патогенетическое значение в развитии и прогрессировании IgA-нефропатии. Это влияние представлено разнообразно в обеих возрастных группах - является общим патогенетическим механизмом, но имеет возрастные особенности, обусловленные составом лимфоидного инфильтрата, экспрессией цитокинов и фракций комплемента. Развитие депрессии в системе раннего лимфопоэза подтверждается снижением количества ранних недифференцированных Тс1Т+-клеток в группе больных пожилого возраста, что указывает на нарушение регенераторных процессов ткани, прогрессирующих с возрастом. Однако, развитие сегментарного склероза клубочков, выраженность дистрофии эпителия канальцев, развитие склероза стромы и образование фуксинофильных отложений зависит от присутствия в составе инфильтрата количества Тс1Т+-клеток, как в зоне клубочка, так и в интерстиции и не изменяется у больных от 60 лет и старше. Выявленные корреляционные зависимости не отличались в обеих возрастных группах.

Влияние субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессии цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения в клубочке у больных ^А-нефропатией в зависимости от возраста

Морфологические изменения I группа (до 59 лет) II группа (от 60 лет и старше)

Глобальный склероз(%) Clq т=0,477 р=0,001 С5Ь-С9 т=0,557 р=0,0001

Сегментарный склероз(%) TdT+ т=-0,347 р=0,020; BrdU г=-0,660 р=0,038; Clq т=0,298 р=0,046 TdT+ т=-0,337 р=0,004; BrdU г=-0,592 р=0,005

Дистрофия канальцев CD4 т=0,407 р=0,009; CD 19/1 т=0,325 р=0,033; BrdU г=0,830 р=0,003 и т=0,735 р=0,003; IL-6 г=-0,667 р=0,035; С5Ь-С9 т=0,460 р=0,002 CD19/X. 1=0,365 р=0,003; IL-6 г=-0,664 р=0,036

Склеротические изменения стромы CD4 т=-0,531 p=0,005; TdT+ т=0,709 р=0,0001; IL-ip г=-0,747 р=0,033 TdT+ т=0,657 р=0,001; IL-ip г=-0,642 р=0,026

Пролиферация мезангиальных клеток TNF-a т=0,442 р=0,002 TNF-a т=0,410 р=0,001

Фуксинофильные отложения CD4 т=0,352 р=0,029; TdT+ т=-0,450 р=0,004; CD95(APO-1 /Fas) т=0,369 р=0,019; BrdU т=0,560 р=0,024; TNF-a г=0,667 р=0,035; IL-6 т=-0,350 р=0,035 TdT+ т=-0,475 р=0,00; CD95(APO-l/Fas) т=0,384 р=0,009; BrdU т=0,468 р=0,001; TNF-a г=0,674 р=0,001; IL-6 т=-0,320 р=0,025

Гипертрофия артерий и артериол клубочка CD4 г=-0,529 р=0,029 и т=-0,392 р=0,010; CD95(APO- 1/Fas) т=-0,345 р=0,024; CD19/k х=-0,335 р=0,033; BrdU т=-0,495 р=0,046 CD95 (АРО-1 /Fas) т=-0,340 р=0,018; CD19/k т=-0,302 р=0,004; BrdU т=-0,414 р=0,003

Влияние субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессии цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения в интерстиции у больных ^А-нефропатией в зависимости от возраста

Морфологические изменения I группа (до 59 лет) II группа (от 60 лет и старше)

Глобальный склероз(%) CD3 т=-0,317 р=0,044; Clq т=0,370 р=0,011; С5Ь-С9 т=0,445 р=0,002 CD3 т=-0,315 р=0,004; С5Ь-С9 т=0,408 р=0,022

Сегментарный склероз(%) TdT+ т=-0,313 р=0,036; С5Ь-С9 т=0,406 р=0,006 TdT+ т=-0,328 р=0,004; С5Ь-С91=0,541 р=0,006

Дистрофия канальцев TdT+ т=-0,365 р=0,017; CD19/k 1=0,336 р=0,034; IL-ip г=-0,689 р=0,028 TdT+ т=-0,410 р=0,001; CD19/k т=0,306 р=0,001

Склеротические изменения стромы CD71 т=0,471 р=0,010; Clq т=0,437 р=0,017 CD71 т=0,329 р=0,031

Пролиферация мезангиальных клеток TNF-a г=0,798 р=0,003 и т=0,370 р=0,011; BrdU 1=0,553 р=0,012

Фуксинофильные отложения CD8 т=-0,390 р=0,016; IL-ip г=-0,868 р=0,002 CD8 т=-0,353 р=0,015

Вероятно, это связано с универсальностью механизмов развития и прогрессирования склеротических процессов почечной ткани в любом возрасте, так как нарушение регенераторных процессов за счет уменьшения поступления в ткань Тс1Т+-клеток, в совокупности со снижением пролиферативной активности мононуклеаров приводит к развитию склероза почечной ткани на фоне прогрессирования возрастной иммуносупрессии.

Это подтверждается и влиянием пролиферативной активности инфильтрирующих мононуклеаров на степень сегментарного склероза клубочков, выраженность фуксинофильных отложений и развитие гипертрофии артерий и артериол клубочка у больных в обеих возрастных группах. У пациентов до 59 лет также показано влияние пролиферативной активности инфильтрирующих мононуклеаров на выраженность дистрофии эпителия канальцев.

Ранее было показано увеличение числа B-клеток (CD20) в составе инфильтрата интерстиция в большей степени, чем в зоне клубочка при развитии тубулоинтерстициальных повреждений при IgA-нефропатии [Florian Heller et al., 2007]. Авторам работы не удалось выявить связь между морфологическими изменениями ткани [по Haas М. 1997] и количеством С020+В-клеток в составе инфильтрата интерстиция.

При старении организма выявляется не только снижение функций Т-клеток, но и многочисленные изменения в субпопуляциях В-лимфоцитов. Имеет место абсолютное уменьшение числа CD5+ и CD40+ B-клеток, в то время, как количество CD27 +В-лимфоцитов незначительно уменьшается после 60 лет. Эти данные в совокупности с увеличением числа NK клеток в процессе старения, свидетельствуют о развитии снижения гуморального иммунного ответа с нарушением продукции антител, в результате чего развивается повышенная чувствительность больного старшего возраста к инфекционному поражению ткани почки [Colonna-Romano G. et al., 2003]. При исследовании влияния количества B-клеток фенотипа CD19/A, и CD19/k было показано, что степень дистрофии эпителия канальцев и выраженность гипертрофии артерий и артериол клубочка зависит от количества этих клеток в составе инфильтрата, как клубочка, так и интерстиция в группе больных до 59 лет и от 60 лет и старше. Эти результаты согласуются с данными других авторов о возрастных особенностях субпопуляций B-клеток. Фактическая роль CD 19+-В-клеток при IgA-нефропатии до настоящего времени не совсем понятна, а систематическое изучение количества этих клеток в различных анатомических местах и их функции у пациентов с IgA-нефропатией еще не проводились.

Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что субпопуляция С019+-В-клеток, участвующая в продукции, как природных, так и аутореактивных антител (IgA в том числе) играет важную роль в патогенезе IgA-нефропатии. Так же у больных IgA-нефропатией в почечной ткани выявлено большое число СБ19+-В-клеток (около 12% от общего числа инфильтрирующих клеток в ткани) [Не Yuling et al., 2008]. Соответственно, большое количество С019+-В-клеток, попадая в почки, секретируют IgA и

воспалительные цитокины, что способствует развитию патологических поражений гломерулярных и тубулоинтерстициальных структур в почке и приводит к клиническим проявлениям IgA-нефропатии. В нашем исследовании получены результаты, свидетельствующие о выраженном влиянии CD19/K на развитие морфологических изменений в клубочках, то есть степень гипертрофии артерий и артериол клубочка зависит от количества CD19/k в гломерулярном инфильтрате, как у больных до 59, так и от 60 лет и старше. Изменения, которые развиваются в интерстициальной ткани почки под влиянием CD 19/А, и CD19/k приводят к развитию дистрофии эпителия канальцев и не зависят от возраста больного. Уменьшение содержания В-клеток CD 1911. и CD19/k в ткани, приводит к развитию снижения местного гуморального иммунного ответа с низкой продукцией антител, а соответственно, повышению чувствительности больного старшего возраста к развитию инфекционного поражения ткани почки.

Известно, что В-клетки продуцируют цитокины в ответ на разнообразные инфекционные антигены [Wang X. et al., 2007]. В частности, С019+-В-клетки в периферической крови, перитонеальной жидкости и в почечной ткани у пациентов с IgA-нефропатией продуцируют большое количество EFN-y по сравнению с пациентами в контрольной группе [Не Yuling et al., 2008]. После проведения терапии кортикостероидами в умеренных или высоких дозах у резистентных больных экспрессия mRNA CD5+ CD 19+, mRNA IgA, mRNA IFN-y, a также чувствительность к С095Ь-индуцированному апоптозу CD19+ В-клеток в периферической крови, почечной биопсии и перитонеальной жидкости остаются неизменными. Это свидетельствует в пользу гипотезы о том, что С019+-В-клетки играют важную роль в патогенезе IgA-нефропатии. Патогенетическая роль CD 19+-В-клеток показана и в нашем исследовании. Кроме морфологических изменений ткани выявлено влияние этих клеток на лабораторную картину заболевания. Так выраженность разовой протеинурии и суточной потери белка у больных в обеих возрастных группах определяется количеством клеток CD19/k в составе инфильтрата.

При проведении корреляционного анализа влияния мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-l/Fas), на морфологические изменения почечной ткани (по данным световой микроскопии) у больных IgA-нефропатией с учетом возраста было показано, что в I (до 59 лет) и II (от 60 лет и старше) группах степень гипертрофии артерий и артериол клубочка зависит от интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-l/Fas) (т=-0,345 р=0,024 и т=-0,340 р=0,018 соответственно). Также мононуклеры, экспрессирующие CD95(APO-l/Fas), влияют на формирование

фуксинофильных отложений в клубочке (I группа - т=0,369 р=0,019; II группа -т=0,384 р=0,009).

Полученные данные согласуются с данными литературы по влиянию экспрессии Fas антигена мононуклеарами на формирование морфологических изменений почечной ткани при этом заболевании [Takemura T. et al., 1995].

Провоспалительные цитокины принимают активное участие в патогенетических механизмах развития IgA-нефропатии и влияют на

функциональные и гистологические изменения ткани почки, регулируют иммунные и воспалительные реакции у больных этой формой

гломерулонефрита [Schena F.P. et al., 1997]. При IgA-нефропатии пролиферация клеток, цитостатические эффекты и регулирование синтеза мезангиального матрикса зависит от синергетических и антагонистических эффектов, производимых цитокинами [Ballardie F.W. et al., 1994]. IL-1 участвует в пролиферации мезангиальных клеток (МК) [Chen W.P. et al., 1995], продукции внеклеточного матрикса [Border W.A., Noble N.A., 1993], в образовании полулуний, в эндотелиальной активации клеток, а так же способствует внутрисосудистому свертыванию крови и адгезии лейкоцитов [Yoshioka К. et al., 1993]. Показано, что у больных IgA-нефропатией IL-1 продуцируется местно в клубочке и экспрессируется в гломерулярных клетках [Taniguchi Y. et al., 1998]. В проведенном нами исследовании у больных молодого и среднего возраста экспрессия IL-1 (3 оказывала влияние на степень выраженности дистрофии эпителия канальцев и развитие склеротических изменений стромы, а так же на формирование фуксинофильных отложений в клубочке. У больных пожилого возраста экспрессия IL-1(3 оказывала влияние только на развитие склеротических изменений стромы. На отсутствие корреляции между экспрессией IL-16 и степенью мезангиальной пролиферации у пациентов IgA-нефропатией указывают и другие авторы [Taniguchi Y. et al., 1996].

В нашей работе выявлено, что экспрессия TNF-a, как в зоне клубочка, так и в интерстиции оказывала влияние на выраженность пролиферации мезангиальных клеток и на формирование фуксинофильных отложений в клубочке независимо от возраста больного. Ранее в литературе было описано, что индекс гистологической активности у больных IgA-нефропатией коррелирует с сывороточным уровнем TNF-a [Rostoker G. et al., 1998]. Так же показано, что степень экспансии мезангиального матрикса связана с экспрессией TNF-a в ткани [Chun S.L. et al., 2001].

Сходство между IL-ip и TNF-a, с точки зрения их биологических свойств и способности вызывать повреждение клубочков в экспериментальных моделях нефропатии [Dantal J. et al., 1994; Ortiz A. et al., 1994] показывает, что системный TNF может повышать уровень нефритогенных IgA-содержащих иммунных комплексов, тем самым, усиливая гломерулярное повреждение при IgA-нефропатии.

Ранее была показана корреляционная связь индекса гистологической активности почечной ткани с уровнем IL-6 в сыворотке крови (г = 0.28; Р < 0.05) [Leonard M. et al., 1999]. Наши результаты подтверждают эти данные, так как указывают на выраженную роль экспрессии IL-6 непосредственно в гломерулярной зоне на формирование фуксинофильных отложений в клубочке и развитие дистрофии эпителия канальцев у больных молодого, среднего и пожилого возраста. Полученные нами данные подтверждают результаты ранее опубликованных работ по изучению взаимосвязи внутрипочечной экспрессии генов этих цитокинов со степенью клеточной пролиферации, расширением мезангиального матрикса и

тубулоинтерстициальными повреждениями [Schena F.P. et al., 1997]. Продукцию IL-6 запускают активированные Toll-like рецепторы (TLR), которые после обнаружения инфекционного антигена в почечной ткани активируются, далее происходит передача сигнала внутрь клетки и заканчивается этот процесс экспрессией генов и индукцией различных цитокинов (IL-lß, IL-6, IL-12), интерферона I типа (IFNa/ß) и хемокинов [Anders H.J. et al., 2004; Kawai Т., Akira S„ 2007; O'Neill L.A., Bowie A.G. 2007]. IL-6 вызывает пролиферацию мезангиальных клеток в естественных условиях [Ruef С. et al., 1990], что приводит к продукции растворимых медиаторов, которые работая, как паракринные факторы, привлекают и активизируют воспалительные клетки (тромбоциты, моноциты-макрофаги, гранулоциты), стимулируют продукцию разных цитокинов (в частности IL-6), а так же вызывают аутокринный эффект воздействия собственно на мезангиальные клетки, то есть, развитие пролиферации клеток или продукцию экстрацеллюлярного матрикса.

Активация системы комплемента играет одну из ключевых ролей в патогенезе и прогрессировании IgA-нефропатии [Roos А. et al., 2006]. В работе Stangou М. с соавторами (2008) показана положительная корреляционная связь интенсивности гломерулярной экспрессии С5Ь-С9 со степенью распространения фокального гломерулосклероза (р=0,005), выраженностью атрофии канальцев (р=0,003) и интерстициального воспаления (р=0,005), а так же экспрессией alpha3betal-integrin (интегрин a3ßl) на эпителиальных клетках канальцев (р=0,0001). То есть, гломерулярная экспрессия комплекса С5Ь-С9 может участвовать в развитии гломерулосклероза при IgA-нефропатии. В проведенном исследовании нами выявлено влияние экспрессии С5Ь-С9 в почечной ткани на развитие разовой и суточной протеинурии и гематурии у больных молодого, среднего и пожилого возраста. Так же экспрессия С5Ь-С9 способствует развитию отечного синдрома независимо от возраста больного. В совокупности эти данные подтверждают литературные о роли С5Ь-С9 в прогрессировании заболевания. Развитие морфологических поражений ткани почки, в частности, глобального склероза клубочков зависит от интенсивности экспрессии С5Ь-С9 в зоне клубочка и интерстиция, а выраженность сегментарного склероза клубочков обусловлена интерстициальной экспрессией МАК. Этот механизм является универсальным и не зависит от возраста больного.

Учитывая, что предварительно было показано наличие инфекционных антигенов у 100% больных IgA-нефропатией, был проведен анализ влияния инфекционных антигенов почечной ткани на состав лимфоидного инфильтрата, экспрессию цитокинов и фракций комплемента. В группе пациентов молодого и среднего возраста было выявлено следующее:

• Наличие С.trachomatis в зоне клубочка влияет на количество клеток фенотипа CD25 (т=-0,315 р=0,040) и CD19/k (т=-0,335 р=0,034) в клубочке; присутствие C.trachomatis в интерстиции оказывает влияние на количество мононуклеаров, экспрессирующих CD95(APO-l/Fas)

(т=-0,317 р=0,038) и экспрессию комплекса С5Ь-С9 в интерстициальном пространстве (т=0,311 р=0,042);

• Отложение вирусных частиц CMV в гломерулярной зоне достоверно оказывает влияние на экспрессию IL-6 в клубочке (т=-0,328 р=0,037); присутствие частиц CMV в интерстиции влияет на количество ранних лимфоидных элементов Тс1Т+-клеток в составе инфильтрата интерстиция (т=-0,347 р=0,020);

• Присутствие в зоне клубочка частиц Adenovirus влияет на экспрессию IL-10 (т=0,326 р=0,029) и компонента С5Ь-С9 в клубочке (т=0,376 р=0,011); присутствие частиц Adenovirus в интерстиции влияет на количество мононулеаров CD19/X (т=0,428 р=0,004) и CD19/k (т=0,460 р=0,002) в интерстициальном пространстве;

• Присутствие частиц HCV в гломерулярной зоне влияет на содержание в составе инфильтрата клубочка клеток фенотипа CD4 (т=0,372 р=0,015) и CD25 (т=0,313 р=0,036);

• Наличие в зоне клубочка частиц HBcAg влияет на количество клеток CD 19А. (т=0,317 р=0,033), а также экспрессию комплекса С5Ь-С9 в клубочке (т=0,379 р=0,011).

У пациентов пожилого возраста было выявлено:

• Отложения C.trachomatis в зоне клубочка влияют на экспрессию TNF-a в клубочке (т=0,547 р=0,039). Отложения C.trachomatis в интерстиции оказывают влияние на количество клеток CD71 (т=0,594 р=0,025) и экспрессию фракции Clq (т=0,746 р =0,005) в интерстициальном пространстве;

• Наличие частиц CMV в зоне клубочка оказывает влияние на присутствия клеток в стадии апоптоза CD95(APO-l/Fas) (т=0,674 р=0,011), на экспрессию EL-1 р (т=0,583 р=0,028) и экспрессию фракции Clq (т=-0,637 р=0,016) в клубочке. Присутствие частиц CMV в интерстиции влияют на количество ранних лимфоидных элементов TdT+-iaieTOK (т=-0,591 р=0,040) в составе инфильтрата, а также на экспрессию IL-10 (т=-0,577 р=0,045) и Clq (т=-0,708 р=0,014);

• Присутствие вирусных частиц HBcAg в клубочке влияют на экспрессию фракции Clq (т=0,617 р=0,020) в зоне клубочка; в интерстиции HBcAg оказывает влияние на количество ранних лимфоидных элементов TdT+ -клеток (т=0,565 р=0,033) в составе инфильтрата интерстиция;

• Влияния Adenovirus и HCV на состав лимфоидного инфильтрата, экспрессию цитокинов и фракций комплемента у больных пожилого возраста выявлено не было.

Инфекционные антигены могут вызывать апоптоз человеческих мононутслеаров и индуцировать их пролиферацию. Эффекты апоптоза и пролиферации играют различную роль в воспалении и повреждении почечной ткани. Апоптоз может иметь положительный эффект, способствуя удалению инфильтрирующих лейкоцитов, а индукция пролиферации может иметь отрицательный эффект, способствуя экспансии «нежелательных»

лейкоцитов. Оба эти механизма играют важную роль в патогенезе 1оА-нефропатии. В проведенном исследовании удалось показать влияние различных инфекционных антигенов на состав лимфоидного инфильтрата, экспрессию цитокинов и фракций комплемента, а также на процесс апоптоза интраренальных мононуклеаров. В группе больных в возрасте до 59 лет влияние антигенов на формирование местного иммунного ответа выражено в большей степени и имеет тенденцию к ослаблению у больных пожилого возраста. В совокупности полученные данные подтверждают общее состояние как системного, так и локального иммунного ответа, развивающегося у больных от 60 лет и старше.

Следующим этапом работы было проведение морфометрического анализа биопсийной ткани почки больных ^А-нефропатией (анализировались все клубочки, кроме тех, которые были полностью склерозированы или повреждены при проведении биопсии). Основной показатель, на который мы ориентировались - это площадь клубочка в цк2. В первую очередь были проанализированы показатели клубочка. Полученные данные приведены в таблице 5.

Таблица 5

Данные морфометрического анализа ткани клубочка

Показатель Доноры I группа II группа

Диаметр клубочка (цк) 190,83±5,023 201,02+7,07 260,05±10,86 Р(1-2)=0,002

Диаметр сосудистого пучка (|!к) 157,72±4,399 171,20±6,77 224,87+11,85 Р(1-2)=0,002

Толщина капсулы Боумена(цк) 3,24±0,126 3,39±0,20 4,19±0,34

Толщина БМ капилляра (ЦК) 0,62±0,01 0,64±0,03 0,75+0,05

Диаметр капиллярной петли (цк) 10,33±0,38 10,39±0,39 8,97±0,50 Р(1-2)=0,026

Площадь клубочка (цк2) 27622,917± 1475,198 32264,87± 2372,74 52514,36±4411,51 Р(1-2)=0,001

Сегментарный склероз (ЦК2) 2596,45±749,30 4069,57±951,75

Как видно из представленных в таблице результатов у пациентов пожилого возраста были достоверно больше показатели диаметра клубочка, диаметра сосудистого пучка, диаметра капиллярной петли и площадь самого клубочка, чем у пациентов в возрасте до 59 лет. Следует отметить, что показатели доноров и больных молодого и среднего возраста достоверно не отличались между собой. Т.е. выявленные изменения у пожилых больных обусловлены, прежде всего, возрастом.

Также были проанализированы изменения в интерстициальном пространстве. Как оказалось, площадь фиброза интерстиция была достоверно больше в группе пожилых пациентов (табл.6).

Таблица 6

Данные морфометрического анализа интерстиция

Показатель Доноры I группа II группа

Периваскулярный склероз (цк2) - 2222,38±594,17 3304,75±986,46

Толщина БМ канальцев (цк) 0,84±0,041 0,75±0,02 0,70±0,04

Площадь фиброза ИНТерСТИЦИЯ (|1к2) - 37451,84±1673,84 61668,39+1090,13 Р(1-2)=0,0001

Следующим этапом был проведен корреляционный анализ между клинико-лабораторными показателями и морфометрическими параметрами больных ^А-нефропатией. Было выявлено, что в общей популяции возраст больного достоверно влияет на такие показатели, как площадь клубочка (т =0,444, р=0,001), его диаметр (т=0,515, р=0,0001), диаметр сосудистого пучка (т =0,478, р=0,0004), толщина капсулы (т =0,316, р=0,020), площадь фиброза интерстиция (т =0,361, р=0,018). При анализе этих зависимостей в разных возрастных группах, оказалось, что от возраста больного достоверно зависит диаметр (т=0,412, р=0,001) и площадь клубочка (т =0,471, р=0,001), площадь фиброза интерстиция (т =0,361, р=0,018) у пожилых пациентов. У пациентов молодого и среднего возраста выявлено влияние возраста только на площадь фиброза интерстиция (т =0,335, р=0,038). Таким образом, в более узких возрастных группах выявлена зависимость морфометрических показателей от возраста больного.

При рассмотрении связи между артериальной гипертензией и морфометрическими параметрами было выявлено, что у пациентов не зависимо от возраста высокое артериальное давление первоначально приводит к развитию сегментарного склероза (I группа (до 59 лет) - т =0,530, р=0,002; II группа (от 60 лет и старше) - т =0,507, р=0,002). Однако, у больных до 59 лет по мере снижения компенсаторной гиперфильтрации, наблюдается уменьшение размеров клубочка на фоне возрастания цифр АД (АД систол. -т=-0,64 р=0,001 и АД диастол. - т=-0,45; р=0,04).

В старшей возрастной группе выявлена прямая зависимость, т.е., чем выше цифры артериального давления, тем больше площадь неповрежденного клубочка (т=0,61 р=0,013), а в остальных клубочках значительнее выражен сегментарный склероз (т =0,507; р=0,002 и т =0,326; р=0,044). Далее, в части клубочков развивается глобальный склероз (они выпадают из работы), а оставшиеся работают в состоянии гиперфильтрации (увеличиваются в размерах), в результате при микроскопии биоптата мы видим уменьшение количества клубочков на площадь среза у больных в группе от 60 лет и старше.

Таким образом, разная площадь клубочков приводит к неодинаковому количеству функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата: у доноров -11,2 клубочка, в I гр. - 7,4 клубочка, во II гр.- 6,3 клубочка. Площадь интерстиция (цк2) у доноров на 1 клубочек 4530,17 цк2, в I гр. - 7345,56 цк2, во II гр. - 8097,98 цк2.

Следовательно, можно говорить о количестве функционирующих клубочков в I и II группе, что определяет развитие гиперфильтрации. Клубочки у пациентов пожилого возраста, очевидно, находятся в состоянии гиперфильтрации, что может явиться причиной развития внутриклубочковой гипертензии у этих больных.

Возможно, это связано с диаметром капиллярной петли, который достоверно сужен до 8,97 цк в группе пожилых больных (у доноров - 10,33 цк). Часть петель выпадает из нормального функционирования, что вызывает также повышение внутриклубочкового и системного давления (АДс - т=-0,69, р=0,012; АДц - т =-0,45, р=0,032). Полученные данные играют роль в скорости прогрессирования заболевания у больных пожилого возраста.

Также было показано, что в общей группе больных и у больных до 59 лет выраженность СПБ достоверно зависит от распространенности сегментарного склероза (I группа (до 59 лет) - т =0,312, р=0,054), то есть, при нарастании сегментарного склероза клубочков увеличивается протеинурия, а далее по мере прогрессирования склеротических процессов и склерозирования капсулы, наблюдается уменьшение СПБ (I группа (до 59 лет) - т =-0,460 р=0,004). Площадь фиброза интерстиция определяет выраженность разовой протеинурии (I группа - т =0,350, р=0,030) и эритроцитурии (I группа - т =0,343, р=0,034). В метаболическом отношении интерстиций является высоко активной частью нефрона и развитие фиброза в нем происходит гораздо раньше, чем в клубочке. Временные периоды продукции цитокинов и факторов роста, формирование лимфоидного инфильтрата и процессы апоптоза, способствующие про1рессированию фиброза, сопровождаются клинической картиной обострения заболевания, то есть, увеличением протеинурии и эритроцитурии.

При анализе взаимосвязи с другими лабораторными показателями (уровень креатинина, мочевины сыворотки крови, уровень гемоглобина) достоверных зависимостей выявлено не было. Это может быть объяснено тем, что изначально эти показатели достоверно не отличались от нормальных величин.

Сравнительный анализ этиопатогенетических механизмов развития 1§А-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита

Учитывая, что первоначально ^А-нефропатия, как самостоятельная форма, была выделена из МезПГН, был проведен сравнительный анализ этих двух морфологических форм гломерулонефрита. Это позволило еще раз подтвердить, что ^А-нефропатия является отдельной формой гломерулонефрита и имеет свои особенности в этиологии и патогенезе.

Первоначально была оценена частота поражения инфекционным антигеном почечной ткани в обеих группах. Оказалось, что у больных

IgA-нефропатией достоверно чаще выявлялись различные инфекционные антигены в почечной ткани, как в клубочке (р=0,003), так и в интерстиции (р=0,003). У больных МезПГН инфекционные антигены встречались достаточно редко, то есть, превалировали пациенты, у которых в почечной ткани инфекционные антигены не выявлялись. В обеих группах имелась тенденция к более частому поражению интерстициального пространства. Также в обеих ipynnax, как в гломерулярной зоне, так и в интерстиции в случае выявления моноинфекции, наиболее часто определялась С.trachomatis. Следует отметить, что у больных МезПГН не выявлялись вирус гепатита С (HCV) и вирус гепатита В (HBcAg) в почечной ткани. При обнаружении полиинфекции в почечной ткани в обеих группах выявлялось сочетание С.trachomatis + CMV, однако достоверно чаще (р=0,05) оно выявлялось у больных IgA-нефропатией. Рассматривая возрастные особенности встречаемости инфекционных патогенов, следует сказать, что достоверных различий внутри групп больных IgA-нефропатией и МезПГН выявлено не было, достоверно чаще инфекционные антигены выявлялись у больных IgA-нефропатией независимо от возраста.

Следующим этапом работы было проведение сравнительного анализа влияния инфекционного антигена в почечной ткани больных на клинико-лабораторную картину заболевания с учетом возраста больного. Было получено только одно совпадение: показано, что присутствие частиц CMV в интерстиции влияет на разовую протеинурию у больных до 59 лет: у больных IgA-нефропатией - т=0,422 р=0,005; у больных МезПГН - т=0,490 р=0,035. Следует отметить, что влияние инфекционного антигена почечной ткани на клинико-лабораторную картину было более значимо и разнообразно в группе больных IgA-нефропатией. Это вероятно связано с большим количеством выявленных инфекционных антигенов у этой категории больных.

Далее был проведен сравнительный анализ влияния инфекционных антигенов на морфологические изменения почечной ткани по данным световой микроскопии у больных IgA-нефропатией и МезПГН. При проведении этого анализа в разных возрастных группах оказалось, что сходных зависимостей у больных IgA-нефропатией и МезПГН нет. Следует отметить, что у больных МезПГН пожилого возраста вообще не было выявлено значимого влияния инфекционного антигена на морфологические изменения почечной ткани.

Таким образом, был сделан вывод, что влияние инфекционных антигенов на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания у больных МезПГН незначимо и не может рассматриваться как этиологический фактор развития заболевания, не зависимо от возраста больного в отличие от больных IgA-нефропатией. Связано это с тем, что наличие инфекционного антигена в почечной ткани у больных МезПГН незначительно (в гломерулярной зоне 14,2%, в интерстиции - 22,1%).

При проведении сравнительного анализа состава лимфоидного инфильтрата у больных МезПГН с учетом наличия/отсутствия инфекционного антигена в почечной ткани достоверные различия были выявлены только по количественному содержанию клеток фенотипа CD 19 (CD19/k - р=0,03 и

CD 19А - p=0,02). Это было связано с тем, что клетки CD19 являются источником синтеза и секреции во внеклеточное пространство Х- и к-легких цепей в зоне локализации инфекционных антигенов. Других достоверных отличий между группой с наличием инфекционного антигена и в группе без него у больных МезПГН выявлено не было. Исходя из этого, далее анализировалась общая популяция больных с МезПГН и проводилось сравнение с группой больных IgA-нефропатией с учетом возрастных особенностей. Было выявлено, что у больных МезПГН в возрасте до 59 лет преобладает более выраженная лимфоидная инфильтрация в гломерулярной зоне, представленная в основном CD4 (р=0,03) и CD25 (р=0,001), а при IgA-нефропатии инфильтрат обогащен клетками CD19/X (р=0,002) и CD19/k (р=0,003). Подобные изменения выявлены при сравнительном анализе инфильтрата у больных IgA-нефропатией и МезПГН пожилого возраста. При сравнительном анализе интерстициального пространства наблюдается аналогичная картина: увеличение содержания зрелых иммунокомпетентных Т-клеток (CD3, CD4, CD8) у больных МезПГН и высокое содержание клеток В-ряда CD19/X. и CD19/k у больных IgA-нефропатией в обеих возрастных группах.

При проведении сравнительного анализа экспрессии цитокинов было выявлено, что у пациентов с МезПГН в возрасте до 59 лет отмечалось достоверно более низкая экспрессия IL-6 (р=0,04) и IL-10 (р=0,05) по сравнению с пациентами с IgA-нефропатией. У пациентов пожилого возраста с МезПГН было выявлено снижение экспрессии TNF-a (р=0,05), IL-6 (р=0,05) по сравнению с пациентами с IgA-нефропатией.

Далее было проведено сравнение корреляционных зависимостей в обеих группах больных с учетом возраста. Были выявлены следующие совпадения:

у больных IgA-нефропатией и МезПГН до 59 лет были получены следующие результаты:

• От возраста больного зависит количество клеток в составе инфильтрата клубочка:

CD3: у больных IgA-нефропатией - т=0,341 р=0,047 и у больных МезПГН -r=0,311 р=0,03;

Тс1Т+-клеток: у больных ^А_нефропатией - г=0,599 р=0,007 и у больных МезПГН - г=0,625 р=0,035; т=0,520 р=0,03;

• На длительность заболевания влияет:

экспрессия в гломерулярной зоне цитокина IL-6: у больных IgA-нефропатией -т=-0,446 р=0,005 и у больных МезПГН - т=-0,464 р=0,045; присутствие в инфильтрате клубочка клеток CD3: у больных IgA-нефропатией - г=0,620 р=0,014 и у больных МезПГН - т=0,445 р=0,031;

• На выраженность отечного синдрома достоверное влияние оказывает экспрессия комплекса С5Ь-С9:

у больных IgA-нефропатией в гломерулярной зоне - г=0,769 р=0,001; т=0,460 р=0,002 и у больных МезПГН в интерстиции - г=0,679 р=0,002; т=0,561 р=0,017;

• На уровень сывороточного креатинина в обеих группах оказывают влияние клетки в стадии апоптоза в зоне клубочка СВ95(АРО-1/Раз):

у больных 1§А-нефропатией - г=-0,549 р=0,015; т=-0,401 р=0,008 и у больных МезПГН - г=0,459 р=0,017; т=0,468 р=0,005;

• Выраженность разовой протеинурии зависит от экспрессии комплекса С5Ь-С9 в интерстиции:

у больных 1§А-нефропатией - г=0,691 р=0,005; т=0,330 р=0,020 и у больных МезПГН - г=0,483 р=0,02; т=0,517 р=0,002.

При проведении корреляционного анализа у больных ^А-нефропатией и МезПГН от 60 лет и старше были получены следующие результаты:

• От возраста больного в обеих группах зависит количество ранних ТсЛЧ-клеток в составе инфильтрата клубочка:

у больных ^А-нефропатией - г=0,599 р=0,007 и у больных МезПГН - г=0,481 р=0,045; т=0,553 р=0,004;

• На длительность заболевания оказывает влияние экспрессия 1Ь-6 в интерстициальном пространстве:

у больных 1§А-нефропатией - г=0,570 р=0,05 и у больных МезПГН - г=-0,618 р=0,003;

• На уровень креатинина сыворотки в обеих группах влияют экспрессия

1Ь-6 в гломерулярной зоне: у больных ^А-нефропатией - г=0,690 р=0,023; т=0,460 р=0,001 и у больных МезПГН - г=0,471 р=0,031; т=0,455 р=0,033;

экспрессия ТИБ-а в интерстиции: у больных ^А-нефропатией - т=0,331 р=0,023 и у больных МезПГН - т=0,470 р=0,025.

В результате проведенного анализа показано, что субпопушщионный состав лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессия цитокинов и фракций комплемента (в гломерулярной зоне или интерстициальном пространстве) оказывает непосредственное влияние на клиническую картину заболевания в обеих группах больных. Однако следует отметить, что в группе больных ^А-нефропатией это влияние более разнообразно, по сравнению с группой больных МезПГН. Так, например, в группе больных ^А-нефропатией выявлено влияние состава лимфоидного инфильтрата и экспрессии цитокинов на выраженность артериальной гипертензии и разовой гематурии. В то же время у больных МезПГН такого влияния выявлено не было. По-видимому, более выраженные иммунологические изменения в ткани, которые оказывают влияние на клинико-лабораторную картину у больных ^А-нефропатией, обусловлены, прежде всего, этиологическими факторами этого заболевания, так как, инфекционный антиген, вызывая активацию местного иммунного ответа, способствует формированию более богатого лимфоидного инфильтрата, что было показано выше.

Следующим этапом работы был проведен корреляционный анализ влияния субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной

ткани, экспрессии цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения почечной ткани у больных ^А-нефропатией и МезПГН с учетом возраста.

В ходе анализа показано, что субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата, экспрессия цитокинов и фракций комплемента, выявляемые в биопсийной ткани почки больных ^А-нефропатией и МезПГН влияют на развитие морфологических изменений в почечной ткани, которые не зависят от возраста, но обусловлены наличием инфекционного патогена в почечной ткани у больных 1£А-нефропатией. Результаты представлены в таблицах 7, 8.

Таблица 7

Влияние субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессии цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения почечной ткани у больных до 59 лет с ^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

1ёА-нес >ропатия МезПГН Морфологические изменения

Клубочек Интерстиций Клубочек Интерстиций

Т<1Т+-клетки т=-0,347 р=0,020 С5Ь-С9 т=0,406 р=0,006 ТёТ+-клетки т=-0,472 р=0,004 С5Ь-С9 т=0,343 р=0,003 Сегментарный склероз(%)

СБ71 т=0,471 р=0,010 СБ71 г=0,680 р=0,003 т=0,756 р=0,032 Склеротические изменения стромы

ТЫБ-а г=0,798 р=0,003 т=0,370 р=0,011 TNF-a г=0,633 р=0,004 Пролиферация мезангиальных клеток

СБ95(АРО-\fFas) т=0,369 р=0,019 11,-6 т=-0,350 р=0,035 СЭ8 т=-0,390 р=0,016 С095(АР0- ¡/Раэ) т=0,443 р=0,04 1Ь-6 т=-0,372 р=0,005 СБ8 т=-0,487 р=0,006 Фуксинофильные отложения

СБ95(АРО-¡/Рав) т=-0,345 р=0,024 СЭ95(АРО- т=-0,455 р=0,03 Гипертрофия артерий и артериол клубочка

Таблица 8

Влияние субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани, экспрессии цитокинов и фракций комплемента на морфологические изменения почечной ткани у больных от 60 лет и старше с 1§А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

^А-нефропатия МезПГН Морфологические изменения

Клубочек Интерстиций Клубочек Интерстиций

С5Ь-С9 т=0,408 р=0,022 С5Ь-С9 т=0,397 р=0,038 Глобальный склероз(%)

ТсіТ+-клетки т=-0,337 р=0,004 Т<ЗТ+-клетки т=-0,512 р=0,028 Сегментарный склероз(%)

Тс1Т+ -клетки т=-0,410 р=0,001 Тс1Т+ -клетки г=-0,517 р=0,027 Дистрофия канальцев

СБ71 т=0,329 р=0,031 С071 г=0,523 р=0,031 Склеротические изменения стромы

1Ь-6 т=-0,320 р=0,025 1Ь-6 т=-0,398 р=0,038 Фуксинофильные отложения

Как видно из данных, представленных в таблицах, у больных с разными формами гломерулонефрита имеются одинаковые патогенетические механизмы развития и прогрессирования заболевания.

Следующим этапом был проведен сравнительный анализ корреляционных зависимостей влияния инфекционного антигена в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве почечной ткани на формирование местного иммунного ответа у больных с ^А-нефропатией и МезПГН.

Показано, что в общей популяции больных в обеих группах присутствие вирусных частиц СМУ в гломерулярной зоне влияет на количество клеток СБ4 (^А-нефропатия - т=0,358 р=0,004; МезПГН - т= 0,441 р=0,005) в составе инфильтрата клубочка. Других схожих влияний инфекционного антигена на состав лимфоидного инфильтрата в обеих группах больных выявлено не было. Это также обусловлено тем, что в группе больных МезПГН количество выявляемых антигенов было невелико и не играло значимого влияния на развитие заболевания.

Следующим этапом работы было проведение сравнительного анализа морфометрических показателей биопсийной ткани почки больных ^А-нефропатией и МезПГН с учетом возраста (табл. 9).

Таблица 9

Данные морфометрического анализа клубочка у больных ^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом в разных возрастных группах

Показатель І^А-неї іропатия МезПГН

I группа (1) II группа (2) I группа (3) II группа (4)

Диаметр клубочка (ЦК) 201,02±7,07 260,05±10,86 179,06+9,15 218,08±10,34 Р(2-4)=0,04

Диаметр сосудистого пучка (цк) 171,20±6,77 224,87±11,85 151,24±6,96 184,89+10,83

Толщина капсулы Боумена(цк) 3,39±0,20 4,19±0,34 3,40±0,19 3,69±0,24

Толщина БМ капилляра (ЦК) 0,64±0,03 0,75±0,05 0,63±0,05 0,73±0,05

Диаметр капилляр ной петли (ЦК) 10,39+0,39 8,97 ±0,50 10,12±0,43 8,57±0,72

Площадь клубочка (ЦК*) 32264,87± 2372,74 52514,36± 4411,51 29674,82± 2237,75 35415,26± 5412,51 Р(2-4)=0,001

Сегментар ный склероз (ЦК2) 2596,45± 749,30 4069,57± 951,75 2035,35± 479,20 3147,92± 516,57

В ходе сравнительного анализа показано, что больные с ^А-нефропатией пожилого возраста имеют достоверно больший диаметр и площадь клубочка по сравнению с больными МезПГН.

Так же были проанализированы изменения в интерстициальном пространстве (табл.10).

Как оказалось, изменения интерстициального пространства у больных с ^А-нефропатией и МезПГН в разных возрастных группах достоверно не отличаются друг от друга.

Следующим этапом работы был проведен сравнительный анализ корреляционных зависимостей между клинико-лабораторными показателями и морфометрическими параметрами больных с ^А-нефропатией и МезПГН. Были получены схожие корреляционные связи, представленные в таблице 11.

Данные морфометрического анализа интерстация у больных 1§А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным

Показатель І^А-неф ропатия МезПГН

I группа II группа I группа II группа

Периваскуляр-ный склероз (ЦК2) 2222,38± 594,17 3304,75± 986,46 2297,17± 624,21 2504,15± 972,06

Толщина БМ канальцев (цк) 0,75±0,02 0,70±0,04 0,74±0,03 0,71 ±0,06

Площадь фиброза интерстиция (ЦК*) 37451,84± 1673,84 61668,39± 1090,13 39451,52± 1836,94 58734,09± 1340,17

Таблица 11

Влияние артериального давления на выраженность сегментарного склероза у больных ^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

Показатель І^А-нефропатия МезПГН

I группа II группа I группа II группа

Сегментарный склероз (ЦК) АД систол.: т=0,530, р=0,002 АД диастол.: т=0,480, р=0,024 АД систол.: т=0,507, р=0,002 АД диастол.: т=0,326, р=0,044 АД систол.: т=0,462, р=0,001 АД диастол.: т=0,391, р=0,04 АД систол.: т=0,419, р=0,002 АД диастол.: т=0,397, р=0,04

Из данных, приведенных в таблице 11, видно, что у пациентов не зависимо от морфологической формы гломерулонефрита и возраста больного высокое артериальное давление приводит к развитию сегментарного склероза. По-видимому, это является общим механизмом развития склеротических процессов клубочка при гломерулонефрите.

В обеих группах больных отмечается тенденция к уменьшению количества клубочков на стандартную площадь среза биоптата с возрастом больного по сравнению с группой доноров:

У больных ^А-нефропатией - I группа (до 59 лет) - 7,4 клубочка и II группа (от 60 лет и старше) - 6,3 клубочка;

У больных МезПГН -1 группа - 9,2 клубочка и II группа - 8,4 клубочка; У здоровых доноров - 11,2 клубочка.

На этом фоне отмечается увеличение площади интерстиция на 1 клубочек:

У больных 1§А-нефропатией - I группа (до 59 лет) - 7345,56 цк2 и II группа (от 60 лет и старше) - 8097,98 цк2;

У больных МезПГН -1 группа - 4057,74 цк2 и II группа - 4385,76 цк2;

У здоровых доноров - 4530,17 цк2.

Таким образом, можно говорить о количестве функционирующих клубочков в I и II группах, что определяет развитие гиперфильтрации. Клубочки у больных пожилого возраста, очевидно, находятся в состоянии гиперфильтрации, что может явиться причиной развития внутриклубочковой гипертензии у больных от 60 лет и старше.

Сравнительный анализ различных схем лечения больных 1§А-нефропатией

Следующим этапом был проведен анализ эффективности проводимой терапии у больных 1§А-нефропатией. Вся популяция больных ^А-нефропатией была разделена на 5 групп в зависимости от получаемой терапии, как описано в разделе «материалы и методы». Первые три группы пациентов рассматривались, как группы клинического контроля и получали стандартную терапию.

Первоначально у пациентов, получавших в дальнейшем ИАПФ, была значительно менее выражена эритроцитурия (р=0,002) по сравнению с остальными группами и менее выражена СПБ (р=0,002) по сравнению с группами, получавшими преднизолон и сочетание преднизолона с циклофосфаном. Это связано с тем, что агрессивная терапия в виде преднизолона и циклофосфана назначалась пациентам, демонстрировавшим более активный процесс. По остальным лабораторным показателям и цифрам артериального давления, возрасту, полу, длительности заболевания группы были рандомизированы и достоверно не различались. Также группы не различались по выраженности глобального склероза (по данным световой микроскопии): в 1 группе этот показатель составил 8,86±3,85; во 2 группе -13,81±3,27; в 3 группе - 15,53±4,22; в 4 группе 14,42±4,29 и в 5 группе -14,19+4,12.

В дальнейшем пациенты получали в течение 8 недель следующую терапию:

1 группа - ИАПФ, в виде эналаприла и/или дезагреганты в виде аспирина, курантила;

2 группа - преднизолон в виде пульс-терапии по 300-500 мг, с дальнейшим приемом препарата в дозе 20-40 мг/сут;

3 группа - сочетание преднизолона в дозе 40-60 мг/сут + циклофосфан 100 мг.

После курса проведенной терапии основные лабораторные показатели имели следующую динамику (табл.12).

Таблица 12

Динамика лабораторных показателей после проведения различных схем терапии у больных ^А-нефропатией

Показатель До терапии После терапии

1 группа (ИАПФ)

Разовая протеинурия (г/л) 0,74±0,19 0,20±0,05 Р=0,01

Разовая эритроцитурия (п/зр) 11,75+3,31 6,90±2,35

СПБ (г/сут) 0,97±0,38 0,72±0,21

Сг (мкмоль/л) 0,112+0,01 0,110±0,02

2 группа (преднизолон)

Разовая протеинурия (г/л) 0,88±0,06 0,20±0,01

Разовая эритроцитурия (п/зр) 41,28±12,43 16,80+5,82 Р=0,04

СПБ (г/сут) 2,43±0,34 0,84±0,21 Р=0,03

Сг (мкмоль/л) 0,137±0,05 0,128±0,03

3 группа (преднизолон + циклофосфан)

Разовая протеинурия (г/л) 0,99±0,25 0,83±0,35

Разовая эритроцитурия (п/зр) 39,60+6,53 14,57±5,51 Р=0,03

СПБ (г/сут) 2,51 ±0,61 1,00+0,41 Р=0,04

Сг (мкмоль/л) 0,123±0,02 0,118±0,07

Как видно из данных, представленных в таблице 12, на фоне проведенной в течение 8 недель (2 месяца) терапии отмечалось достижение лабораторной ремиссии заболевания. Более эффективной оказалась терапия преднизолоном и сочетание преднизолона с циклофосфаном. Однако следует отметить, что в группе пациентов, получавших ИАПФ, изначально не было выраженной лабораторной активности процесса.

Лечение ^А-нефропатии до настоящего времени вызывает большие споры. Большинство авторов, как отечественных [Тареева И.Е., 2000], так и зарубежных [Ватта« 1, РееЬаНу 1., 2006; Топипо У., 2007] указывают на возможность применения преднизолона (пульс-терапия в сочетании с тонзилэктомией), циклофосфана в течение 6-24 месяцев. Эта терапия направлена на подавление пролиферации гломерулярных клеток и иммунокомплексной и воспалительной реакции непосредственно в ткани. В основе этих схем лежит способ терапии хронического гломерулонефрита, разработанный в 1970 году [Юпса1с1-8ткЬ Р. е1 а1., 1970]. Однако эффект от этого лечения по мнению всех авторов весьма проблематичен, так как не учитывается воздействие этиологических инфекционных патогенов (вирусных и бактериальных) на развитие морфологических изменений в почечной ткани и влияния на клинико-лабораторную картину заболевания.

По этой причине не удается достичь стойкой ремиссии заболевания и остановить прогрессирование повреждения почечной ткани.

В 1998 году описан клинический случай развития IgA-нефропатии у больной с инфекцией верхних дыхательных путей [Ortmanns A. et al., 1998]. Первоначально больная получала иммуносупрессивную терапию с хорошим клиническим эффектом, однако на этом фоне у пациентки развилось кишечное кровотечение, тромбоцитопения, пневмония и вновь ухудшилась функция почек. Гистологическое исследование слизистой оболочки толстой кишки показало характерные признаки поражение CMV, как причину кишечного кровотечения. Иммуносупрессивная терапия была отменена, и пациентке был назначен противовирусный препарат ганцикловир. Пневмония, а также кишечные кровотечения регрессировали, улучшилась почечная функция. После прекращения противовирусной терапии клиническая картина опять повторилась, вновь ухудшилась функция почек. Пациентке снова был назначен ганцикловир, на фоне приема которого отмечалось быстрое снижение креатинина. Такая воспроизводимость клинического эффекта терапии ганцикловиром позволила авторам сделать вывод о необходимости учета патогенетической роли инфекционного антигена и применения противовирусной терапии у больных IgA-нефропатией.

Первоначально в нашем исследовании было показано, что все больные IgA-нефропатией имеют в почечной ткани инфекционный антиген. У части больных присутствуют сразу два и более инфекционных антигена. На этом основании был сделан вывод, что наличие инфекционного антигена в почечной ткани у больных IgA-нефропатией играет роль этиологического фактора в развитии заболевания. Исходя из этого положения, было выделено 2 группы больных, которым была назначена терапия противовирусным препаратом (Реаферон) в сочетании с препаратом группы индукторов интерферона (Амиксин). Противовирусная терапия назначалась на фоне терапии ИАПФ (4 группа) и на фоне приема малых доз - 20 - 40 мг/сут per os - преднизолона.

Больные получали реаферон в виде раствора для парентерального применения, который вводился внутримышечно 1 раз в сутки в разовой дозе 300.000 - 600.000 ЕД и амиксин в таблетированном виде в дозе 125 мг через 48 часов. Оценка динамики лабораторных показателей проводилась через 8 недель (2 месяца). Результаты лабораторных анализов полученных на фоне терапии представлены в таблице 13.

Как видно из представленной таблицы, на фоне стандартной терапии в сочетании с реафероном и амиксином, в обеих группах больные демонстрировали достоверное снижение разовой протеинурии и разовой эритроцитурии, а также СПБ, т.е. у этих пациентов тоже достигалась лабораторная ремиссия заболевания.

Таблица 13

Динамика лабораторных показателей на фоне терапии реафероном и амиксином у больных ^А-нефропатией

Показатель 4 гр? щпа 5 гр1 ^ппа

До терапии После терапии До терапии После терапии

Разовая протеинурия (г/л) 0,86±0,15 0,03±0,001 Р=0,001 0,68±0,07 0,21 ±0,04 Р=0,04

Разовая эритроцитурия (п/зр) 38,76±2,16 2,15±0,06 Р=0,001 44,71 ±8,3 5,27±1,06 Р=0,001

СПБ (г/сут) 1,98+0,58 0,41+0,01 Р=0,04 2,28±0,42 0,59±0,04 Р=0,02

Сг (мкмоль/л) 0,112+0,02 0,098±0,01 0,118+0,03 0,101+0,02

Чтобы более точно определить выраженность терапевтического эффекта было рассчитано снижение каждого показателя (%) на фоне проводимой терапии во всех группах пациентов (табл.14).

Таблица 14

Снижение лабораторных показателей после курса терапии у больных ^А-нефропатией (%)

Показатель 1 гр. 2 гр. 3 гр. 4 гр. 5 гр.

Разовая протеинурия (г/л) 73 77 16 96 69

Разовая эритроцитурия (п/зр) 40 59 63 94 88

СПБ (г/сут) 26 65 60 79 74

Как видно из данных, представленных в таблице 14, наибольшее снижение разовой протеинурии, разовой эритроцитурии и СПБ было выявлено у пациентов, получавших комплексную терапию: ИАПФ + противовирусную терапию. На втором месте по эффективности стоит группа пациентов, получавших преднизолон + противовирусную терапию. Таким образом, полученные результаты демонстрируют необходимость добавления противовирусной терапии при лечении больных ^А-нефропатией, как элемента патогенетической терапии.

ВЫВОДЫ

1. Инфекционный антиген (один или два и более) выявляется у всех больных ^А-нефропатией, при этом наиболее уязвимой частью нефрона для поражения инфекционным антигеном является интерстициальное пространство. Таким образом, наличие инфекционного антигена в почечной ткани у больных ^А-нефропатией играет роль этиологического фактора в развитии заболевания, не зависимо от возраста больного.

2. Наличие инфекционного антигена в почечной ткани влияет на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания больных с 1§А-нефропатией у лиц молодого, среднего и пожилого возраста.

3. Патогенетические механизмы развития ^А-нефропатии зависят от местного иммунного ответа, развивающегося непосредственно в ткани почки, и различаются у больных молодого, среднего и пожилого возраста. Эти механизмы обусловлены различиями в субпопуляционном составе лимфоидного инфильтрата. Показано, что в старшей возрастной группе происходит замедление процессов регенерации. Интерстиций является наиболее активной частью нефрона независимо от возраста больного, что обусловлено богатым лимфоидным инфильтратом.

4. Показано, что локальная экспрессия 1Ь-6 и ТОТ-а оказывает влияние на формирование гистопатологических изменений почечной ткани в обеих группах независимо от возраста больного. Влияние 1Ь-1Р на формирование морфологической картины почечной ткани ослабевает в группе больных пожилого возраста, что можно объяснить развитием иммуносупрессии у пожилых больных.

5. Показано, что инфекционные антигены почечной ткани влияют на количественный состав лимфоидного инфильтрата и интенсивность процессов апоптоза мононуклеаров в почке у лиц молодого, среднего и пожилого возраста.

6. Выявлено влияние интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих СВ95(АРО-1/Раз) на показатели артериального давления и развитие морфологических изменений почечной ткани, как у пациентов молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

7. У больных пожилого возраста с ^А-нефропатией выявлено достоверное увеличение диаметра и площади клубочков. Получена достоверная корреляционная зависимость этих показателей от возраста больного.

8. По результатам морфометрического анализа ткани показано, что в старшей возрастной группе увеличение размеров клубочков обусловлено развитием гиперфильтрации. У пациентов до 59 лет высокое артериальное давление первоначально приводит к развитию сегментарного склероза. Прогрессирование фиброза интерстиция влияет на лабораторную картину заболевания (нарастание разовой протеинурии и эритроцитурии) у больных до 59 лет.

9. Показано, что у больных с IgA-нефропатией в отличие от больных мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом ключевым моментом, запускающим патогенетические механизмы развития заболевания (формирование местного иммунного ответа, морфологические изменения, клинико-лабораторную картину), является инфекционный антиген. В то же время, выявлены общие закономерности развития сегментарного склероза и механизмов гиперфильтрации у больных обеих возрастных групп, независящие от морфологической формы гломерулонефрита.

10. С целью достижения более выраженной клинико-лабораторной ремиссии заболевания к стандартным схемам терапии необходимо добавлять противовирусный и иммуномодулирующий препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных (молодого, среднего и пожилого возраста) с IgA-нефропатией рекомендуется проводить исследование почечного биоптата на предмет обнаружения различных инфекционных антигенов. Учитывая частоту выявления, в первую очередь, следует исключать инфицированность CMV и Chlamydia trachomatis. Целесообразно исследовать инфекционный антиген как в гломерулярной зоне, так и в интерстициальном пространстве.

2. При проведении морфологической диагностики у больных с IgA-нефропатией рекомендуется иммунофлюоресцентное исследование ткани почки на определение состава лимфоидного инфильтрата (прежде всего мононуклеаров в стадии апоптоза и ранних лимфоидных TdT+клеток), экспрессии провоспалительных цитокинов и комплекса С5Ь-С9 комплемента, т.к. эти показатели являются прогностически значимыми для течения заболевания у больных молодого, среднего и пожилого возраста.

3. Рекомендуется в схему терапии больных с IgA-нефропатией (молодого, среднего и пожилого возраста), с учетом выявленного инфекционного антигена, включать противовирусный препарат (реаферон) и индуктор интерферона (амиксин) для достижения лучшего терапевтического эффекта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Арьев A. JI. Морфологическая характеристика IgA-нефропатии в возрастном аспекте/А. Л. Арьев, Т. С. Рябова/Л/спехи геронтологии. - 2010. - Т.23, №4. - С. 657-664.

2. Возрастные особенности мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита/С.И. Рябов, А.Л. Арьев, Т.С. Рябова, И.А. Ракитянская//Успехи геронтологии. - 2010. - Т.23, N 2. - С. 269-274.

3. Ракитянская И.А. Влияние инфильтрирующих B-клеток в почечной ткани на лабораторные показатели и морфологические изменения у больных IgA-нефропатией в пожилом возрасте/И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова//Профилактическая и клиническая медицина. -2011. - №3 (40). - С.179-183.

4. Ракитянская И.А. Влияние экспрессии цитокина IL-6 в почечной ткани на клинико-морфологическую картину заболевания у больных IgA-нефропатией старше 60 лет/И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова// Успехи геронтологии. - 2011. - Т24, №2. - С. 244-248.

5. Ракитянская И.А. Иммуно-морфологические аспекты патогенеза ^Анефропатии у больных с аденовирусной инфекцией с учетом возраста/И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова//Журнал инфектологии.-2011. - Т.З, №3. - С. 74-78.

6. Ракитянская И.А. Морфометрические показатели почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста/И.А. Ракитянская, С.И. Рябов, Т.С. Рябова//Вестник Санкт-Петербургского университета. -2010.-Серия 11., выпуск 3. - С. 5-12.

7. Ракитянская И.А. Роль апоптоза интраренальных мононуклеаров в механизмах патогенеза IgA-нефропатии у больных разных возрастных групп/И. А. Ракитянская И. А., Т.С. Рябова//Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24., N 4. - С. 606-611.

8. Ракитянская И.А. Роль экспрессии провоспалителдьных цитокинов в развитии морфологических изменений почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста/И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова, А.Л. Арьев //Вестник МАЛО. - 2011. - Т.З, №1. - С. 70-75.

9. Ракитянская И.А. Роль Chlamidia trachomatis почечной ткани в механизмах патогенеза IgA-нефропатии с учетом возраста больного / И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова//Журнал инфектологии. - 2012. -Т4, №1,-С. 29-35.

10.Роль инфекционных патогенов в развитии IgA-нефропатии/ И.А. Ракитянская, С.И. Рябов, Т.С. Рябова, А.Л. Арьев // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2010. - Серия 11., вып. 2. - С. 88-99.

11.Рябов С.И. Влияние лимфоидной инфильтрации почечной ткани больных IgA-нефропатией на клинико-лабораторную картину заболевания с учетом возраста/С. И. Рябов, И. А. Ракитянская,

Т. С. Рябова // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011. -Серия 11, выпуск 3. - С. 10-20.

12.Рябова Т.С. Влияние экспрессии цитокинов 11-1 р и ТОТ-а в почечной ткани на развитие морфологических изменений ткани у больных ^А-нефропатией старше 60 лет/Т. С. Рябова, И. А. Ракитянская, С. И. Рябов// Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2011.-Серия 11, выпуск 4. - С. 34-41.

13.Рябова Т.С. Влияние СМУ на формирование местного иммунного ответа в почечной ткани у больных ^А-нефропатией с учетом возраста / Т.С. Рябова, я И.А. Ракитянская//Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. - №2, Т.П (39). - С.43-47.

14. Рябова Т.С. Значение лимфоидной инфильтрации почечной ткани в развитии морфологических изменений у больных ^А-нефропатией с учетом возраста / Т.С. Рябова, И.А. Ракитянская// Профилактическая и клиническая медицина. - 2010. - №2 (35). - С.139-145.

15.Рябова Т.С. К вопросу о пролиферации гломерулярных мезангиальных клеток при гломерулонефрите и в процессе онтогенеза/Т.С. Рябова// Клиническая геронтология. 2008. - Т.16, №10. - С. 32-39.

16.Рябова Т.С. Подходы к терапии ^А-нефропатии. Обзор литературы/ Т.С. Рябова, А.Л. Арьев//Вестник МАЛО. - 2011,- ТЗ, №4,-С. 168-174.

Главы в монографии

М.Рябов С.И. Иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита / С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова//Нефрология. Книга I. Заболевания почек: руководства для врачей (под редакцией проф. С.И.Рябова, проф. И.А.Ракитянской) -752 с. - СПб.:СпецЛит. - 2012. - С. 60-101.

18. Рябов С.И. Идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит/С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова// Нефрология. Книга I. Заболевания почек: руководства для врачей (под редакцией проф. С.И.Рябова, проф. И.А.Ракитянской). -752 с. -СПб.:СпецЛит. - 2012.-С. 154-164.

19 .Рябов С.И. Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит с отложением \gWC.W. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова// Нефрология. Книга I. Заболевания почек: руководства для врачей (под редакцией проф. С.И.Рябова, проф. И.А.Ракитянской) -752 с. СПб.:СпецЛит. - 2012,- С. 164-168.

20.Рябов С.И. ^А-нефропатия/С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова Нефрология. Книга I. Заболевания почек: руководства для врачей (под редакцией проф. С.И.Рябова, проф. И.А.Ракитянской) -752 с. СПб.:СпецЛит. - 2012 - С. 168-221.

Тезисы докладов и статьи в сборниках

21.Рябов С.И. Некоторые вопросы патогенеза IgA-нефропатии/ С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова//Нефрология и диализ. Тез. V конференции РДО. - 2007. - Т.9, №3. - С. 346.

22.Рябов С.И. Вопросы этиологии и патогенеза IgA-нефропатии/ С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова // Болезни блокадников. - 2008. -вып. 5.-С. 137-159.

23 .Рябова Т.С. Клинико-лабораторная характеристика и темпы прогрессировали мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита в разных возрастных группах/Т.С. Рябова, А.Л. Арьев// Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда//Матер. научно-практической конференции. - 2008. - С.17-18.

24.Патогенетическая роль лимфоидной инфильтрации в почечной ткани больных IgA-нефропатией разных возрастных групп/ С.И. Рябов, И.А. Ракитянская, Т.С. Рябова, A.JI. Арьев// Клиническая геронтология. -2010.-N 10-9.-С. 73.

Патент на изобретение

25.Пат. 2445080 РФ, МПК А 61 К 31/22, А 61 К 38/21, А 61 Р 13/12. Способ лечения IgA-нефропатии / И.А. Ракитянская, С.И. Рябов, Т.С. Рябова; заявитель и патентообладатель: СПб ГУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия» - №2010141920/15; заявл. 14.10.10; опубл. 20.03.2012 Бюл.№8. - 11 с.

РЯБОВА Татьяна Сергеевна ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ЮА-НЕФРОПАТИЕЙ // Автореф. дис. доктора мед. наук: 14.01.30. -

_СПб., 2012.-44с._

Подписано в печать «24» апреля 2012 г. Формат 60484 1/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 2,75.

Тираж 100 экз. Заказ 57.

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс» 197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А.

1 4749

2012095132

 
 

Оглавление диссертации РЯБОВА, Татьяна Сергеевна :: 2012 :: Санкт-Петербург

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Почки и возраст

1.2. Общие сведения об ^А-нефропатии

1.3. Этиология ^А-нефропатии: роль инфекции в развитии 32 ^А-нефропатии.

1.4. Иммунные механизмы патогенеза І^А-нефропатии.

1.5. Подходы к терапии ^А-нефропатии.

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика больных

2.1.1. Клинико-лабораторная характеристика больных ^А- 89 нефропатией

2.1.2. Клинико-лабораторная характеристика больных 92 мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологические методы исследования ткани почки

2.2.1.1. Световая микроскопия

2.2.1.2. Иммунофлюоресцентные методы исследования биоптата 96 почки

2.2.1.3. Морфометрический анализ биоптата почки

2.2.2. Статистические методы исследования

Глава III. Этиопатогенетические механизмы развития

§А-нефропатии

3.1. Этиологические факторы развития ^А-нефропатии.

3.2. Патогенетическая роль лимфоидной инфильтрации и 114 отложений цитокинов в почечной ткани больных ^А-нефропатией.

3.3. Влияние инфекционных антигенов почечной ткани на формирование местного иммунного ответа у больных ^А-нефропатией.

3.4. Морфометрический анализ биопсийной ткани почки у 152 больных ^А-нефропатией.

Глава IV. Этиопатогенетические механизмы развития мезангиальнопролиферативного гломерулонефрита.

4.1. Этиологическе факторы развития мезангиально- 162 пролиферативного гломерулонефрита

4.2. Патогенетическая роль лимфоидной инфильтрации и 168 экспрессии цитокинов отложений фракций комплемента в почечной ткани больных мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

4.3. Влияние инфекционных антигенов почечной ткани на 192 формирование местного иммунного ответа у больных мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

4.4. Морфометрический анализ биопсийной ткани почки у 195 больных мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

Глава V. Сравнительный анализ этиопатогенетических механизмов развития ^А-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита

5.1. Сравнительный анализ этиологических факторов 203 развития ^А-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита

5.2. Сравнительный анализ патогенетической роли 209 лимфоидной инфильтрации и экспрессии цитокинов в почечной ткани больных І^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

5.3. Влияние инфекционных антигенов почечной ткани на формирование местного иммунного ответа у больных ^А-нефропатией и мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом 5.4. Морфометрический анализ биопсийной ткани почки у 231 больных ^А-нефропатией и мезангиальнопролиферативным гломерулонефритом

Глава VI. Подходы к лечению IgA-нефропатии

Глава VIL Обсуждение

7.1. Этиологические факторы развития IgA-нефропатии

7.2. Морфологические и морфометрические изменения при 257 IgA-нефропатии с учетом возраста.

7.3. Местный иммунный ответ у больных IgA-нефропатией с 267 учетом возраста.

7.4. Подходы к терапии больных IgA-нефропатией с учетом 287 этиологических факторов.

 
 

Введение диссертации по теме "Геронтология и гериатрия", РЯБОВА, Татьяна Сергеевна, автореферат

Впервые IgA-нефропатия была описана в 1968 году Jean Berger после проведения иммунофлюоресцентного исследования биопсий почечной ткани больных с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом. В последние 10 лет эта форма гломерулонефрита является наиболее часто выявляемой среди всех первичных гломерулонефритов [Hogg R.J., 2010]. Частота IgA-нефропатии является превалирующей во всех этнических группах, однако, в Японии и Корее этот процент наиболее высок [Cho В.S., Kim S.D., 2007; Yu X.Q., Wei J.L., 2009]. В Европе и США на эту форму гломерулонефрита приходится 39,4-60,0% больных гломерулонефритом, в Австралии до 46,5% больных, в Азии 67,5% [Paolo S.F., 1998]. Учитывая высокую распространенность, становится очевидным, что IgA-нефропатия является одной из основных причин развития терминальной почечной недостаточности. В связи с этим сегодня эта форма гломерулонефрита представляет наибольший интерес для ученых всего мира.

Вопрос об этиологии IgA-нефропатии постоянно обсуждается в литературе. Обычно указывают на роль простудных заболеваний в развитии процесса. Так, Т. Linne и соавт. (1991) обнаружили инфекцию верхних дыхательных путей у 79,2% детей с IgA-нефропатией. Роль стрептококковой инфекции в развитии заболевания показана в работах последних лет [Goto T. et al. 2007; Nöda К. et al., 2007], авторы указывают на положительный эффект проводимой тонзилэктомии, после которой наблюдается развитие ремиссии заболевания. В последние десятилетия активно исследовалась роль вирусной инфекции в развитии IgA-нефропатии. Так при исследовании биоптатов обнаружены протеины HBsAg, HB с Ab, HBeAg [Panomsak S. et al., 2006; Zhang L. et al., 2006]. При исследовании биопсийной ткани у больных IgA-нефропатией, имеющих гепатит С или цирроз печени, как результат гепатита С, выявлено наличие вируса в биопсийной ткани [Novak L. et al., 2007]. Более 20 лет назад была показана этиологическая роль цитомегаловируса, который был выявлен в почечной ткани и в крови больных IgA-нефропатией [Gregory М.С et al., 1988; Floege J. et al., 1999]. Также имеются работы о роли вируса Эпштейн-Барр [Andre P.M. et al., 1990], энтеровирусов, особенно - вируса Коксаки В4 [Kawasaki Y. et al., 2006] в развитии заболевания. Однако, несмотря на то, что имеются данные, свидетельствующие о, значимости инфекционных антигенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией, также имеются работы, в которых авторы не смогли подтвердить этиологическое значение инфекции у этих больных [Hung К.Y. et al., 1996; Zhang L et al., 2007].

Наряду с изучением этиологических факторов, большое количество работ посвящено исследованию патогенетических механизмов развития заболевания. Изучена роль собственно иммуноглобулина А в развитии этой формы гломерулонефрита [Barratt J. et al., 2004; Maixnerova D. et al., 2006], его влияние на гистологические изменения в почечной ткани [Сорро R, Amore А., 2004]. С конца 80-х годов XX века стали появляться работы, посвященные изучению роли лимфоидного инфильтрата почечной ткани в развитии и прогрессировании IgA-нефропатии [Arrizabalaga P. et al., 1998; 2001; 2003; Wu Q. et al., 2004]. Поэтому сегодня представляется актуальным определить значимость влияния инфекционных патогенов, находящихся в почечной ткани, субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата, интенсивность выраженности локального иммунного ответа и морфологической картины поражения ткани у больных IgA-нефропатией.

Также следует отметить, что после того, как эта форма гломерулонефрита была описана, длительное время считалось, что это заболевание присуще молодому возрасту - в основном детям или лицам до 30 лет. В 1985 году была опубликована работа С.К. Abrass, в которой автор высказывает мнение о том, что мезангиально-пролиферативная форма гломерулонефрита встречаются довольно редко у пожилых пациентов.

Однако уже в 1993 году впервые публикуется работа о развитии IgA-нефропатии у лиц старше 75 лет [Caillette A. et al., 1993]. С этого времени проведено несколько исследований посвященных изучения возрастных особенностей IgA-нефропатии. Однако ученые не могут придти к единому мнению: являются особенности, в частности, морфологической картины, определяемые у молодых и пожилых лиц, особенностью самого заболевания или определяются возрастом больного и связаны с процессом старении организма в целом. В связи с этим представляется интересным изучение местного иммунного ответа и морфометрических показателей почечной ткани у больных IgA-нефропатией с учетом возраста.

Следует отметить, что сегодня так же нет единого мнения о терапевтической тактике у этих больных. Предлагаемые схемы лечения достаточно неоднозначны. Назначение иммуносупрессивной терапии может сопровождаться развитием осложнений - лейкопенией, тромбоцитопенией, гипертензией, синдромом Кушинга, снижением функции почек за счет развития интерстициального фиброза при приеме цитостатиков и т.д.

Учитывая все вышесказанное, представляется актуальным уточнение этиологии, патогенетических механизмов развития и подходов к терапии у N больных пожилого возраста с IgA-нефропатией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы явилось выявление этиопатогенетических особенностей развития и прогрессирования IgA-нефропатии у людей пожилого возраста и разработка новых подходов к лечению данной категории больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение частоты встречаемости инфекционных патогенов в почечной ткани у больных IgA-нефропатией пожилого возраста и определение их этиологической значимости.

2. Выявление взаимосвязи между наличием инфекционных патогенов в почечной ткани, клинико-лабораторными и морфологическими изменениями у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

3. Изучение патогенетической роли субпопуляционного состава лимфоидного инфильтрата почечной ткани у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

4. Изучение патогенетической роли цитокинов, продуцируемых в почечной ткани у больных пожилого возраста с ^А- нефропатией.

5. Изучение влияния инфекционных патогенов почечной ткани на выраженность местного иммунного ответа у больных пожилого возраста с ^А-нефропатией.

6. Изучение роли интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих С095(АР0-1/Ра8), на клинико-лабораторные и морфологические изменения у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

7. Изучение морфометрических особенностей у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

8. Изучение влияния морфометрических показателей на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания у больных ^А-нефропатией пожилого возраста.

9. Проведение сравнительного анализа патогенетических механизмов развития ^А-нефропатии и мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита.

Ю.Проведение сравнительного анализа различных схем терапии больных ^А-нефропатией.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Инфекционные антигены почечной ткани играют этиологическую роль в развитии ^А-нефропатии не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.

2. Наличие инфекционного антигена в почечной ткани влияет на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания больных ^А-нефропатией не только у лиц молодого и среднего возраста, но и у пожилых больных.

3. Патогенетические механизмы развития ^А-нефропатии у лиц пожилого возраста отличаются от таковых у лиц молодого и среднего возраста и зависят от интенсивности местного иммунного ответа (субпопуляционный состав лимфоидного инфильтрата, экспрессия цитокинов и фракций комплемента в ткани), развивающегося непосредственно в ткани почки. Показано, что в старшей возрастной группе происходит замедление процессов регенерации.

4. У больных пожилого возраста уменьшение содержания В-клеток в ткани приводит к ослаблению местного гуморального иммунного ответа с низкой продукцией антител, а соответственно, способствует повышению чувствительности больного к развитию инфекционного поражения ткани почки.

5. У больных пожилого возраста выявлено ускорение процессов апоптоза интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих СБ95(АРО-1/Ра8) и показано их влияние на показатели артериального давления и развитие морфологических изменений почечной ткани, как у пациентов молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

6. Вовлечение в патологический процесс интерстициального пространства почки при ^А-нефропатии не отличается у лиц молодого, среднего возраста и у пожилых больных. Интерстиций является наиболее активной частью нефрона независимо от возраста больного, что обусловлено богатым лимфоидным инфильтратом.

7. Выявлены возрастные особенности морфометрических показателей у больных ^А-нефропатией: показано достоверное увеличение диаметра и площади клубочка, увеличение диаметра сосудистого пучка у больных пожилого возраста.

8. Обоснован механизм развития гиперфильтрации клубочков у пожилых больных: развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации оставшихся неповрежденных клубочков, вследствие этого уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата. В результате наблюдается увеличение площади интерстициального пространства на 1 клубочек.

9. Стандартные схемы терапии ^А-нефропатии, включая комбинацию с противовирусным препаратом (реаферон) и с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), могут быть использованы как лиц у молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые доказана необходимость исследования биопсийной ткани почки на наличие различных инфекционных антигенов не только у людей молодого и среднего возраста, но и у пожилых. Показано, что отсутствие одного антигена не исключает присутствие в ткани другого.

Впервые проведено изучение местного иммунного ответа у больных ^А-нефропатией и показано, что иммунный ответ отличается у лиц пожилого возраста. Доказано наличие возрастной иммуносупрессии у лиц пожилого возраста в почечной ткани.

Впервые проведен морфометрический анализ почечной ткани у больных ^А-нефропатией пожилого возраста, который выявил корреляционную зависимость влияния артериального давления на размеры неповрежденных клубочков, при этом развитие глобального склероза приводит к гиперфильтрации работающих клубочков, в результате уменьшается количество функционирующих клубочков на стандартную площадь среза биоптата.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности различных схем терапии у больных ^А-нефропатией пожилого возраста и показано преимущество проведения противовирусной терапии, как у больных молодого и среднего возраста, так и у пожилых.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В результате проведенных исследований выявлен идентичный (инфекционный) этиологический фактор развития ^А-нефропатии, как у лиц молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных. Доказана необходимость исследования почечной ткани на наличие нескольких инфекционных антигенов.

Подтверждена необходимость проведения диагностической нефробиопсии с обязательным иммунофлюоресцентным исследованием для оценки состояния местного иммунного ответа у пациентов пожилого возраста с ^А-нефропатией.

Выявленные клинико-лабораторные и иммуноморфологические особенности ^А-нефропатии у лиц пожилого возраста позволяют использовать наиболее значимые методы в диагностике и дифференциальной диагностике анализируемой патологии.

Обосновано включение в традиционные схемы лечения ^А-нефропатии противовирусного препарата (реаферон) в сочетании с препаратом группы индукторов интерферона (амиксин), что позволяет достигнуть наиболее выраженной клинико-лабораторной ремиссии заболевания, как в группе молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационной работы включены в лекционный курс и семинары по внутренним болезням для студентов медицинского факультета

Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ), а также используются в программе последипломного обучения на кафедре факультетской терапии СПбГУ.

Результаты научного исследования внедрены в лечебную работу городской больницы Святого Великомученика Георгия.

Основные результаты диссертационного исследования изложены в 26 публикациях. Опубликовано 16 статей в журналах, рекомендуемых ВАК. По материалам диссертации написаны 4 раздела в главе «Иммунные нефропатии» (иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита; идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит; мезангиальнопролиферативный гломерулонефрит с отложением ^М; ^А-нефропатия) многотомного руководства для врачей «Внутренние болезни» в томе «Нефрология. Книга I. Заболевания почек» проф. Рябова С.И., проф. Ракитянской И.А. под общей редакцией проф. Рябова С.И. (издательство Спец Лит). Также опубликовано 2 статьи в сборниках научных трудов, 3 тезиса докладов, получен патент на изобретение «Способ лечения ^А-нефропатии», регистрационный номер 2445080 (заявка №2010141920 с приоритетом от 14.10.2010.).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены на V конференции Российского Диализного общества (Москва 2007); конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2008); XIII Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва 2008); на Международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010, 2011); на конференции посвященной 140-летию больницы Святого Великомученика Георгия (Санкт-Петербург, 2011); на XLVIII конгрессе ERA-EDTA (Прага, 2011).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С IGA-НЕФРОПАТИЕЙ"

294 ВЫВОДЫ

1. Инфекционный антиген (один или два и более) выявляется у всех больных IgA-нефропатией, при этом наиболее уязвимой частью нефрона для поражения инфекционным антигеном является интерстициальное пространство. Таким образом, наличие инфекционного антигена в почечной ткани у больных IgA-нефропатией играет роль этиологического фактора в развитии заболевания, не зависимо от возраста больного.

2. Наличие инфекционного антигена в почечной ткани влияет на клинико-лабораторную и морфологическую картину заболевания больных с IgA-нефропатией у лиц молодого, среднего и пожилого возраста.

3. Патогенетические механизмы развития IgA-нефропатии зависят от местного иммунного ответа, развивающегося непосредственно в ткани почки, и различаются у больных молодого, среднего и пожилого возраста. Эти механизмы обусловлены различиями в субпопуляционном составе лимфоидного инфильтрата. Показано, что в старшей возрастной группе происходит замедление процессов регенерации. Интерстиций является наиболее активной частью нефрона независимо от возраста больного, что обусловлено богатым лимфоидным инфильтратом.

4. Показано, что локальная экспрессия IL-6 и TNF-a оказывают влияние на формирование гистопатологических изменений почечной ткани в обеих группах независимо от возраста больного. Влияние IL-1(3 на формирование морфологической картины почечной ткани ослабевает в группе больных пожилого возраста, что можно объяснить развитием иммуносупрессии у пожилых больных.

5. Показано, что инфекционные антигены почечной ткани влияют на количественный состав лимфоидного инфильтрата и интенсивность процессов апоптоза мононуклеаров в почке у лиц молодого, среднего и пожилого возраста.

6. Выявлено влияние интрагломерулярных мононуклеаров, экспрессирующих СП95(АРО-1/Ра8) на цифры АД и развитие морфологических изменений почечной ткани, как у пациентов молодого и среднего возраста, так и у пожилых больных.

7. У больных ^А-нефропатией пожилого возраста выявлено достоверное увеличение диаметра и площади клубочков. Получена достоверная корреляционная зависимость этих показателей от возраста больного.

8. По результатам морфометрического анализа ткани показано, что в старшей возрастной группе увеличение размеров клубочков обусловлено развитием гиперфильтрации. У пациентов до 59 лет высокое артериальное давление первоначально приводит к развитию сегментарного склероза. Прогрессирование фиброза интерстиция влияет на лабораторную картину заболевания (нарастание разовой протеинурии и эритроцитурии) у больных до 59 лет.

9. Показано, что у больных ^А-нефропатией в отличие от больных мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом ключевым моментом, запускающим патогенетические механизмы развития заболевания (формирование местного иммунного ответа, морфологические изменения, клинико-лабораторную картину) является инфекционный антиген. В тоже время выявлены, общие закономерности развития сегментарного склероза и механизмов гиперфильтрации у больных обеих возрастных групп, независящие от морфологической формы гломерулонефрита.

Ю.При назначении терапии больным ^А-нефропатией необходимо учитывать этиологические факторы развития заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Необходимо проводить исследование почечного биоптата у всех больных (молодого, зрелого и пожилого возраста) IgA-нефропатией на предмет обнаружения различных инфекционных антигенов. Учитывая частоту выявления, в первую очередь, необходимо исключать инфицированность CMV и Chlamydia trachomatis. Необходимо исследовать инфекционный антиген как в гломерулярной зоне, так и в интерстициальном пространстве.

При проведении морфологической диагностики у больных IgA-нефропатией необходимо иммунофлюоресцентное исследование ткани почки на определение состава лимфоидного инфильтрата (прежде всего мононуклеаров в стадии апоптоза и ранних лимфоидных TdT+клеток), экспрессии провоспалительных цитокинов и комплекса С5Ь-С9 комплемента, т.к. эти показатели являются прогностически значимыми для течения заболевания у больных молодого, среднего и пожилого возраста.

Рекомендовано в схему терапии больных IgA-нефропатией (молодого, среднего и пожилого возраста) с учетом выявленного инфекционного антигена включать противовирусный препарат (реаферон) и индуктор интерферона (амиксин) для достижения лучшего терапевтического эффекта.

298

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, РЯБОВА, Татьяна Сергеевна

1. Колина И. Б. Болезнь Берже // Лечащий врач. 2011. - N.8. - С. 3-8.

2. Лобзин Ю. В., Позняк А. Л., Сидорчук С. Н. Хламидийные инфекции. Диагностика, клинка, лечение, реабилитация / СПб.: Фолиант, 2010. -С. 10-55.

3. Ракитянская И. А. Иммунопатогенетические механизмы развития и прогрессирования гломерулонефрита//Нефрология: Руководство для врачей Под ред. С.И. Рябова. СПб.: СпецЛит, 2000. - С. 37-69.

4. Ракитянская И.А., Рябов С.И. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом//Нефрология. -1997.-Т.1.-С. 45-52.

5. Рябов С.И., Ракитянская И.А. IgA-нефропатия (болезнь Берже)// Нефрология: Руководство для врачей/Под ред. С.И. Рябова. СПб.: СпецЛит, 2000.-С. 113-118.

6. Тареева И.Е., Шилов Е.М. Лечение гломерулонефрита// Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. Тареевой И.Е. М., Медицина. 2000. - С. 246-268.

7. Шилов Е.М. Иммунопатология болезней почек // Нефрология: Руководство для врачей/Под ред. Тареевой И.Е. М., Медицина. 2000. -С. 132-144.

8. Шишкин А.Н. Гломерулонефрит и инфекция//Нефрология. 2000. -Том 4.-С. 7-13.

9. Abbas G., Hussain S., Shafi Т. Effect of antiviral therapy on hepatitis С virus related glomerulopathy//Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2008. - Vol.19, N.5. - P.775-780.

10. Abdi R., Slakey D., Kittur D., Racusen L.C.Heterogeneity of glomerular size in normal donor kidneys: impact of race//Am. J. Kidney Dis. 1998. -Vol. 32, N.l.-P. 43-46.

11. Abrass C.K. Glomerulonephritis in the elderly//Am. J. Nephrol. 1985. -Vol.5.-P. 409-418.

12. Aggarwal S., Gollapudi S., Gupta S. Increased TNF-alpha-induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNF-alpha receptor expression and activation of caspases//J. Immunol. 1999. - Vol.162, N.4. -P. 2154-2161.

13. Akagi S., Sugiyama H., Makino H. Infection and chronic kidney disease // Nippon. Rinsho. 2008. - Vol.66, N.9. - P. 1794-1798.

14. Akira S. TLR signaling // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. -Vol.311.-P.l-16.

15. Akiyama F., Tanaka T., Yamada R. et al. Single-nucleotide polymorphisms in the class II region of the major histocompatibility complex in Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy // J. Hum. Genet. 2002. -Vol.47, N.10. - P.532-538.

16. Alamartine E. IgA nephropathy// Rev. Prat. 2003. - Vol.53, N.18. -P.2023-2026.

17. Alexopoulos E., Seron D., Hartley R.B., Nolasco F., Cameron JS. Immune mechanisms in idiopathic membranous nephropathy: the role of the interstitial infiltrates // Am. J. Kidney Dis. 1989. - Vol.13, N.5. - P.404-412.

18. Alexopoulos E., Stangou M., Pantzaki A. et al. Treatment of severe IgA nephropathy with omega-3 fatty acids: the effect of a "very low dose" regimen // Ren. Fail. 2004. - Vol.26, N.4. - P.453-459.

19. Allen A.C., Barratt J., Feehally J. Immunoglobulin A nephropathy // Immunologic Renal Diseases, 2nd Ed. / edited by Neilson E.G., Couser W.G. Philadelphia.: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P.931 -947

20. Allison A.C., EuguiE.M. Mycophenolate mofetil and its mechanisms of action // Immunopharmacology. 2000. - Vol.47. - P.85-118.

21. Amiel C., Blanchet F., Friedlander G., Nitenberg A. The functional renal reserve // Nephrologie. 1991. - Vol.12, N.2. - P.55-61.

22. Anders H.J., Bañas B., Schlóndorff D. Signaling Danger: Toll-Like Receptors and their Potential Roles in Kidney Disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol. 15. - P.854-867.

23. Anders H.J., Frink M., Linde Y. et al. CC chemokine ligand 5/RANTES chemokine antagonists aggravate glomerulonephritis despite reduction of glomerular leukocyte infiltration // J. Immunol. 2003. - Vol.1, N.170 (11). - P.5658-5666.

24. Anderson S., Brenner B.M. Effects of aging on the renal glomerulus // Am. J. Med. 1986. - Vol.80, N.3. - P.435-442.

25. Arrizabalaga P., Solé M., Abellana R. et al. Renal expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in IgA deposit mesangial nephropathy. A tubulointerstitial lesion marker // Med. Clin. (Bare). 2001. - Vol.29, N.117 (9). - P.321-325.

26. Arrizabalaga P., Solé M., Quintó L. et al. Leukocyte infiltration and intercellular adhesion molecule-1-mediated cell interactions in immunoglobulin A nephropathy // Arch. Pathol. Lab. Med. 1998. -Vol.122, N.9. - P.817-822.

27. Awasthi A., Kuchroo V.K. Th17 cells: from precursors to players in inflammation and infection // Int. Immunol. 2009. - Vol.21, N.5. - P.489-498.

28. ЗО.Balâzs Е., Ruszwurm A., Székely M. et al. Old age and the kidneys // Orv.

29. Hetil. 2008. - Vol. 149, N.17. P. 789-794. 31 .Ballardie F.W., Roberts LS. Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. -Vol.13, N.1.-P.142-148.

30. Ballardie F.W., Gordon M.T., Sharpe P.T. et al. Intrarenal cytokine mRNA expression and location in normal and IgA nephropathy tissue: TGF<*, TGFß, IGF 1, IL-4 and IL-6 // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. - Vol.9. -P.1545-1552

31. Banas M.C., Banas B., Hudkins K.L. et al. TLR4 links podocytes with the innate immune system to mediate glomerular injury // J. Am. Soc. Nephrol.- 2008. Vol.19, N.4. - P.704-713.

32. Bantis C., Heering P. J., Aker S. et al. Association of interleukin-10 gene G-1082A polymorphism with the progression of primary glomerulonephritis // Kidney Int. 2004. - Vol.66, N.l. - P.288-294.

33. Bantis C., Heering P. J., Aker S. et al. Influence of interleukin-10 gene G-1082A polymorphism on recurrent IgA nephropathy// J. Nephrol. 2008. -Vol.21.-P.941-946

34. Barratt J., Feehally J., Smith A.C. Pathogenesis of IgA nephropathy // Semin. Nephrol. 2004. - Vol.24, N.3. - P. 197-217.

35. Barratt J., Feehally J. IgA Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. -Vol.16. - P.2088-2097.

36. Basta-Jovanovic G. IgA nephropathy // Srp Arh Celok Lek. 2004. -Vol.132, N.l-2. - P.41-43.

37. Baylis C. Age-dependent glomerular damage in the rat. Dissociation between glomerular injury and both glomerular hypertension and hypertrophy. Male gender as a primary risk factor // J. Clin. Invest. 1994.- Vol.94, N.5. P.1823-1829.

38. Bisceglia L., Cerullo G., Forabosco P. et al. Genetic heterogeneity in Italian families with IgA nephropathy: suggestive linkage for two novel IgA nephropathy loci // Am. J. Hum. Genet. 2006. - Vol.79, N.6. - P. 11301134.

39. Bohle A., Strutz F., Miiller G.A. On the pathogenesis of chronic renal failure in primary glomerulopathies: a view from the interstitium // Exp. Nephrol. -1994. Vol.2, N.4. - P.205-210.

40. Bohler J., Gloer D., Reetze-Bonorden P. et al. Renal functional reserve in elderly patients // Clin. Nephrol. 1993. - Vol.39, N.3. - P.145-150.

41. Bolton W.K. What sensitized cells just might be doing in glomerulonephritis // J. Clin. Invest. 2002. - Vol.109, N.6. - P.713-714.

42. Border W.A., Noble N.A. From serum sickness to cytokines // Lab. Invest. -1993.-Vol.68.-P.125-128

43. Borrego F., Alonso M.C., Galiani M.D. et al. NK phenotypic markers and IL2 response in NK cells from elderly people// Exp. Gerontol. 1999. -Vol.34. - P.253-265.

44. Caillette A., Tabakian A., Colon S. et al. IgA mesangial nephropathy after 75 years of age // Contrib. Nephrol. 1993. - Vol.105. - P.152-156.

45. Caux C., Massacrier C., Vanbervliet B. et al. Interleukin 10 inhibits T cell alloreaction induced by human dendritic cells // Int. Immunol. 1994. -Vol.6, N.8.-P.1177-1185.

46. Cerasola G., Mule' G., Cottone S. et al. Hypertension, microalbuminuria and renal dysfunction: the Renal Dysfunction in Hypertension (REDHY) study // J. Nephrol. 2008. - Vol.21. - P.368 - 373.

47. Chadban S., Briganti E.M., Kerr P. et al. Prevalence of Kidney damage in Australian adults: The AusDiab Kidney Study // J. Am. Soc. Nephrol. -2003. Vol.14. - P.131-138.

48. Chan K.W., Leung C.Y., Chan C.W. Age-related glomerular sclerosis: baseline values in Hong Kong // Pathology. 1990. - Vol.22, N.4. - P. 177180.

49. Chan L.Y., Leung J.C., Tang S.C. et al. Tubular expression of angiotensin II receptors and their regulation in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. -2005. Vol.16, N.8. - P.2306-2317.

50. Chaudhary A., Mishra A., Sethi S. Oxidized omega-3 fatty acids inhibit proinflammatory responses in glomerular endothelial cells // Nephron. Exp. Nephrol. 2004. - Vol.97, N.4. - P.136-145.

51. Chen M., Schena F.P., Wang S.P. et al. Role of chlamydia pneumoniae (TWAR) in IgA nephropathy// Nephron. 1998. - Vol.80, N 1. - P.92.

52. Chen W.P., Chen A., Lin C.Y. In vitro effects of interleukins on human mesangial cells: implications for glomerulonephritis // J. Pathol. 1995. -Vol.175. -P.327-337.

53. Chen X., Chen P., Cai G. et al. A randomized control trial of mycophenolate mofeil treatment in severe IgA nephropathy // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2002. Vol.25, N.82. - P.796-801.

54. Chen Y., Tang Z, Wang Q. et al. Long-term efficacy of tonsillectomy in Chinese patients with IgA nephropathy // Am. J. Nephrol. 2007. - Vol.27, N.2. - P.170-175.

55. Cheng H.F., Yu Y.P., Wang H.Y. Is hepatitis B virus (HBV) the pathogenic antigen of IgA nephropathy// Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1990. - Vol.29, N.ll. - P.663-665.

56. A.Cheng J., Zhang W., Zhang X.H. et al. ACEI/ARB therapy for IgA nephropathy: a meta analysis of randomised controlled trials // Int. J. Clin. Pract. 2009. - Vol.63, N.6. - P.880-888.

57. Chevalier R.L., Forbes M.S. Generation and Evolution of Atubular Glomeruli in the Progression of Renal Disorders // J. Am. Soc. Nephrol. -2008.-Vol.19.-P.197-206.

58. Chihara Y., Ono H., Ishimitsu T. et al. Roles of TGF-betal and apoptosis in the progression of glomerulosclerosis in human IgA nephropathy // Clin. Nephrol. 2006. - Vol.65, N.6. - P.385-392.

59. Choi S., Lee D., Jeong K.H. et al. Prognostic relevance of clinical and histological features in IgA nephropathy treated with steroid and angiotensin receptor blockers // Clin. Nephrol. 2009. - Vol.72, N.5. - P.353-359.

60. Coppo R., Amore A. Aberrant glycosylation in IgA nephropathy (IgAN) // Kidney Int. 2004. - Vol.65, N.5. - P. 1544-1547.

61. Coresh J., Astor B.C., Greene T et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey // Am. J. Kidney Dis. 2003. -Vol.41. -P.l-12.

62. Coresh J., Selvin E., Stevens L.A. et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States // JAMA. 2007. - Vol.298, N.17. - P.2038-2047.

63. Corman B. Normal and pathological renal aging in animals // Presse Med. -1992. Vol.21, N.26. - P.1238-1245.

64. Covic A., Schiller A., Volovat C. et al. Epidemiology of renal disease in Romania: a 10 year review of two regional renal biopsy databases // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol.21, N.2. - P.419-424.

65. D'Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy: role of clinical and histological prognostic factors // Am. J. Kidney Dis. 2000. - Vol.36. -P.227-237.

66. DAmico G. The commonest glomerulonephritis in the world: IgA nephropathy // QJM. 2001. - Vol.64. - P.709 -727.

67. Danilewicz M., Wagrowska-Danilewicz M. Glomerular basement membrane thickness in primary diffuse IgA nephropathy: ultrastructural morphometric analysis // Int. Urol. Nephrol. 1998. - Vol.30, N.4. - P.513-519.

68. Danilewicz M., Wagrowska-Danilewicz M. A quantitative study of mesangial deposits and glomerular monocytes/macrophages in IgA-nephropathy and proliferative mesangial (non-IgA) glomerulonephritis // J. Nephrol. 1998. - Vol.11, N.5. - P.255-260.

69. Defrance T., Vanbervliet B., Durand I. et al. Proliferation and differentiation of human CD5+ and CD5- B cell subsets activated through their antigen receptors or CD40 antigens // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol.22, N.ll. -P.2831-2839.

70. Donadio J.V., Larson T.S., Bergstralh E.J., Grande J.P. A randomized trial of high-dose compared with low-dose omega-3 fatty acids in severe IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. - Vol.12, N.4. - P.791-799.

71. Douglas-Denton R.N., McNamara B.J., Hoy W.E. et al. Does nephron number matter in the development of kidney disease? // Ethn. Dis. 2006. -Vol.16, N.2. - P.40-45.

72. Edey M., Strain L., Ward R. et al. Is complement factor H a susceptibility factor for IgA nephropathy? // Mol. Immunol. 2009. -Vol.46, N.7.-P. 1405-1408.

73. Egido J. Vasoactive hormones and renal sclerosis// Kidney Int.-1996.- Vol.49.- P/578-597.

74. Eikmans M., Baelde H.J., de Heer E., Bruijn JA. Effect of age and biopsy site on extracellular matrix mRNA and protein levels in human kidney biopsies // Kidney Int. 2001. - Vol.60, N.3. - P.974-981.

75. Eleftheriadis T, Lawson BR. Toll-like receptors and kidney diseases // Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009. - Vol.8, N.3. - P.191-201.

76. El Karoui K., Hill G.S., Karras A. et al. Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression of IgA nephropathy. II. Light microscopic and clinical studies // Kidney Int. 2011. - Vol.79, N.6. - P.643-654.

77. Endo M., Ohi H., Satomura A. et al. Regulation of in situ complement activation via the lectin pathway in patients with IgA nephropathy // Clin. Nephrol. 2001. - Vol.55, N.3. - P.185-191.

78. Enríquez R., Rodríguez J.C., Sirvent A.E. et al. Prevalence of hepatitis B and C markers in glomerular diseases // Scand. J. Urol. Nephrol. 2007. -Vol.41, N.6.-P.535-538.

79. Epstein M. Aging and the Kidney //J. Am. Soc. Nephrol. 1996. -Vol. 7. N.8.-P. 1106- 1122.

80. Espinosa M., Ortega R., Gómez-Carrasco J.M. et al. Mesangial C4d deposition: a new prognostic factor in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol.24, N.3. - P.886-891

81. Esposito C., Plati A., Mazzullo T. et al. Renal function and functional reserve in healthy elderly individuals // J. Nephrol. 2007. - Vol.20, N.5. -P.617-625.

82. Falk R.J., Jennette J.C. ANCA are pathogenic—oh yes they are! // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol.13, N.7. - P.1977-1979.

83. Fan T., Lu H., Hu H. et al. Inhibition of apoptosis in chlamydia-infected cells: blockade of mitochondrial cytochrome c release and caspase activation // J. Exp. Med. 1998. - Vol.16, N.187(4). - P.487-496.

84. Feldmann M., Pusey C.D. Is there a role for TNF-alpha in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis? Lessons from other chronic inflammatory diseases // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol.17, N.5. - P.1243-1252.

85. De Fijter J.W., Daha M.R., Schroeijers W.E. et al. Increased IL-10 production by stimulated whole blood cultures in primary IgA nephropathy// Clin. Exp. Immunol. 1998. - N111. - P.429^34

86. Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mosmann T.R. et al. L-10 inhibits cytokine production by activated macrophages // J. Immunol. 1991. -Vol.1, N.147(11). - P.3815-3822.

87. Fliser D. The kidneys and old age // Dtsch. Med. Wochenschr.2008. Vol.133, N.37. - P.1835-1838.

88. Fliser D., Ritz E., Franek E. Renal reserve in the elderly // Semin. Nephrol. 1995. - Vol.15, N.5. - P.463-467.

89. Fliser D., Zeier M., Nowack R., Ritz E. Renal functional reserve in healthy elderly subjects // J. Am. Soc. Nephrol. 1993. - Vol.3, N.7. -P.1371-1377.

90. Fogo A., Hawkins E.P., Berry P.L. et al. Glomerular hypertrophy in minimal change disease predicts subsequent progression to focal glomerular sclerosis//Kidney Int. 1990. - Vol.38, N.l. - P.l 15-123.

91. Fonseca J.E., Santos M.J., Canhâo H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction // Autoimmun. Rev.2009. Vol. 8. - N. 7. - P. 538-542.

92. Freese P., Norden G., Nyberg G. Morphologic high-risk factors in IgA nephropathy // Nephron. 1998. - Vol.79. - P.420-425.

93. Frimat L., Hestin D., Aymard B. et al. IgA nephropathy in patients over 50 years of age: a multicentre, prospective study // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - Vol.11, N.6. - P.1043-1047.

94. Frimat L., Kessler M. Controversies concerning the importance of genetic polymorphism in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. -2002. Vol.17, N.4. - P.542-545.

95. Frisch G., Lin J., Rosenstock J. et al. Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy: a doubleblind randomized controlled trial // Nephro.l Dial. Transplant. 2005. -Vol.20, N.10. -P.2139-2145.

96. Fujieda S., Suzuki S., Sunaga H. et al. Induction of IgA against Haemophilus parainfluenzae antigens in tonsillar mononuclear cells from patients with IgA nephropathy // Clin. Immunol. 2000. - Vol.95, N.3. -P.235-243.

97. Ghani A.A., Al Waheeb S., Al Homoud E. et al. Clinical and histopathological spectrum of IgA nephropathy in Kuwait // Ann. Saudi Med. 2011. - Vol.31, N.2. - P.152-157.

98. Gherghiceanu M., Penescu M., Mandache E. The predictive value of peritubular capillaries C3d deposition in IgA glomerulonephritis // J. Cell Mol. Med. 2005. - Vol.9, N.l. - P. 143-152.

99. Gibson I.W., Downie T.T., More LA., Lindop G.B. Atubular glomeruli and glomerular cysts—a possible pathway for nephron loss in the human kidney? // J. Pathol. 1996. - Vol.179, N.4. - P.421-426.

100. Gomez C.R., Boehmer E.D., Kovacs E.J. The aging innate immune system // Curr. Opin. Immunol. 2005. - Vol.17, N.5. - P.457-462.

101. Gopalani A., Ahuja T.S. Prevalence of glomerulopathies in autopsies of patients infected with the hepatitis C virus // Am. J. Med. Sci. 2001. -Vol.322, N.2. - P.57-60.

102. Goto T., Bandoh N., Yoshizaki T. et al. Therapeutic effects and prognostic factors in tonsillectomy patients with IgA nephropathy // Nippon. Jibiinkoka Gakkai Kaiho. 2007. - Vol.110, N.2. - P.53-59.

103. Goumenos D.S., Davlouros P., El Nahas A.M. et al. Prednisolone and azathioprine in IgA nephropathy a ten-year follow-up study // Nephron Clin. Pract. - 2003. - Vol.93, N.2. - P.58-68.

104. Graham E., Rodwell J., Sonu R. et al. A Transcriptional Profile of Aging in the Human Kidney // PLoS. Biol. 2004. - Vol. 2, N.12. - P.427

105. Gregory M.C., Hammond M.E., Brewer E.D. Renal deposition of cytomegalovirus antigen in immunoglobulin-A nephropathy // Lancet. -1988. Vol.1. Is.8575-8576.-P.l 1-14.

106. Guo X., Zhang T. Glomeruli manifestation of hepatitis C virus infection // Zhonghua. Shi. Yan. He. Lin. Chuang. Bing. Du. Xue. Za. Zhi. -1997. Vol.11, N.4. - P.333-335.

107. Gupta S., Gollapudi S. TNF-alpha-induced apoptosis in human naive and memory CD8+ T cells in aged humans// Exp. Gerontol. 2006. -Vol.41, N.1.-P.69-77

108. Gupta S., Gollapudi S. CD95-mediated apoptosis in naive, central and effector memory subsets of CD4+ and CD8+ T cells in aged humans// Exp. Gerontol. 2008. - Vol.43, N.4. - P.266-274.

109. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: a clinicopathologic study of 244cases // Am. J. Kidney Dis. 1997. - Vol.29, N.6. - P.829-842.

110. Haas M. Histology and immunohistology of IgA nephropathy // J. Nephrol. 2005. - Vol.18, N.6. - P.676-680.

111. Haas M., Rahman M.H., Cohn R.A. et al. IgA nephropathy in children and adults: comparison of histologic features and clinical outcomes // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol.23, N.8. - P.2537-2545.

112. Hall Y.N., Fuentes E.F., Chertow G.M., Olson J.L. Race/ethnicity and disease severity in IgA nephropathy // BMC Nephrol. 2004. - Vol.2, N.5. -P.10.

113. Han S.H., Kang E.W., Kie J.H. et al. Spontaneous remission of IgA nephropathy associated with resolution of hepatitis A // Am. J. Kidney Dis. 2010. - Vol.56, N.6. - P. 1163-1167.

114. Harada K., Akai Y., Yamaguchi Y. et al. Prediction of corticosteroid responsiveness based on fibroblast-specific protein 1 (FSP1) in patients with

115. A nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol.23, N.10. -P.3152-3159.145. de Heer E., Sijpkens Y.W., Verkade M. et al. Morphometry of interstitial fibrosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol.15, S.l 6. -P.72-73.

116. Heller F., Lindenmeyer M.T., Cohen C.D. et al. The contribution of B cells to renal interstitial inflammation // Am. J. Pathol. 2007. - Vol.170, N.2. - P.457-468.

117. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T. et al. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA I I Nature. 2000. - Vol.7, N.408(6813). - P.740-745.

118. Hepburn N.J., Ruseva M.M., Harris C.L., Morgan B.P. Complement, roles in renal disease and modulation for therapy // Clin. Nephrol. 2008. -Vol.70, N.5. - P.357-376.

119. Heras M., Saiz A., Sánchez R. et al. Renal biopsy in patients aged 65 years or older: are there differences in the indication and histopathology compared to other patients? // Rev. Esp. Geriatr. Gerontol. 2010. - Vol.45, N.6. - P.316-319.

120. Hill G.S., Heudes D., Bariéty J. Morphometric study of arterioles and glomeruli in the aging kidney suggests focal loss of autoregulation // Kidney Int. 2003. - Vol.63, N.3. - P. 1027-1036.

121. Hisano S., Sasatomi Y., Kiyoshi Y., Takebayashi S. Macrophage subclasses and proliferation in childhood IgA glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol.37, N.4. - P.712-719.

122. Hoang K., Tan J.C., Derby G. et al. Determinants of glomerular hypofiltration in aging humans // Kidney Int. 2003. - Vol.64. - P.1417-1424.

123. Hogg R.J. Idiopathic immunoglobulin A nephropathy in children and adolescents // Pediatr. Nephrol. 2010. - Vol.25, N.5. - P.823-829.

124. Holdsworth S.R., Kitching A.R., Tipping P.G. Thl and Th2 T helper cell subsets affect patterns of injury and outcomes in glomerulonephritis // Kidney Int. 1999. - Vol.55. - P.l 198-1216

125. Hoy W.E., Bertram J.F., Denton R.D. et al. Nephron number, glomerular volume, renal disease and hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008. - Vol.17, N.3. - P.258-265.

126. Hoy W.E., Douglas-Denton R.N., Hughson M.D. et al. A stereological study of glomerular number and volume: preliminary findings in a multiracial study of kidneys at autopsy // Kidney Int. Suppl. 2003. -Vol.83.-P.31-37.

127. Hoy W.E., Hughson M.D., Singh G.R. et al. Reduced nephron number and glomerulomegaly in Australian Aborigines: a group at high risk for renal disease and hypertension. // Kidney Int. 2006. - Vol.70, N.l. -P. 104-110.

128. Hsu C.Y., McCulloch C.E., Darbinian J. et al. Elevated Blood Pressure and Risk of End-stage Renal Disease in Subjects Without Baseline Kidney Disease// Arch. Intern. Med. 2005. - Vol.165, N.8. - P.923-928.

129. Huang X.R., Kitching A.R., Tipping P.G., Holdsworth SR. Interleukin-10 inhibits macrophage-induced glomerular injury // J. Am. Soc. Nephrol. -2000. Vol. 11, N.2. - P.262-269.

130. Hume D.A., Underhill D.M., Sweet M.J. et al. Macrophages exposed continuously to lipopolysaccharide and other agonists that act via toll-like receptors exhibit a sustained and additive activation state // BMC Immunol. -2001.-VoL2.-P.il.

131. Hung K.Y., Chen W.Y., Yen T.S. et al. Adult primary IgA nephropathy and common viral infections // J. Infect. 1996. - Vol.32, N.3. - P.227-230.

132. Iida H., Izumino K, Asaka M. et al. IgA nephropathy and hepatitis B virus. IgA nephropathy unrelated to hepatitis B surface antigenemia // Nephron. 1990. - Vol.54, N.l. - P. 18-20.

133. Ikeuchi H., Hiromura K, Sakairi T. et al. Efficacy of steroid pulse therapy in patients with IgA nephropathy and impaired renal function // Nippon Jinzo Gakkai Shi. 2008. - Vol.50, N.2. - P. 114-121.

134. Ikezumi Y., Suzuki T., Hayafuji S. et al. The sialoadhesin (CD169) expressing a macrophage subset in human proliferative glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol.20, N.12. - P.2704-2713.

135. Ikezumi Y.,Suzuki T., Imai N. et al. Histological differences in new-onset IgA nephropathy between children and adults // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol.21, N.12. - P.3466-3474.

136. Iwama H., Horikoshi S., Shirato I., Tomino Y. Epstein-Barr virus detection in kidney biopsy specimens correlates with glomerular mesangial injury // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol.32, N.5. - P.785-793.

137. Iwano M., Fischer A., Okada H. et al. Conditional abatement of tissue fibrosis using nucleoside analogs to selectively corrupt DNA replication in transgenic fibroblasts // Mol. Ther. 2001. - Vol.3, N.2. - P. 149-159.

138. Izzi C., Ravani P., Torres D. et al. IgA nephropathy: the presence of familial disease does not confer an increased risk for progression // Am. J. Kidney Dis. 2006. - Vol.47. - P.761-769.

139. Jafar T.H., Schmid C.H., Landa M. et al. Angiotensin-Converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease: a metaanalysis of patient-level data // Ann. Intern. Med. 2001. - Vol.135. -P.73-87.

140. Ji F.P., Li Z, Ge H., Deng H. Successful interferon-a treatment in a patient with IgA nephropathy associated with hepatitis C virus infection // Intern. Med. 2010. - Vol.49, N.22. - P.2531-2532.

141. Jiang X.Y., Mo Y., Sun L.Z. et al. Efficacy of methylprednisolone, cyclophosphamide in pediatric IgA nephropathy assessed by renal biopsy// Clin. Nephrol. 2009. - Vol.71, N.6. - P.625-631.

142. Kanahara K., Taniguchi Y., Yorioka N., Yamakido M. In situ hybridization analysis of cytomegalovirus and adenovirus DNA in immunoglobulin A nephropathy // Nephron. 1992. - Vol.62, N.2. - P. 166168.

143. Kang D.H., Anderson S., Kim Y.G. et al. Impaired angiogenesis in the aging kidney: vascular endothelial growth factor and thrombospondin-1 in renal disease // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol.37, N.3. - P.601-611.

144. Kanno Y., Okada H., Yamaji Y. et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors slow renal decline in IgA nephropathy, independent of tubulointerstitial fibrosis at presentation // QJM. 2005. - Vol.98, N.3. -P. 199-203.

145. Kano K, Yamada Y., Sato Y. et al. Glomerulonephritis in a patient with chronic active Epstein-Barr virus infection // Pediatr. Nephrol. 2005. -Vol.20, N.l. - P.89-92.

146. Kappel B., Olsen S. Cortical Interstitial tissue and sclerosed gbomeruli in the normal human kidney, related to age and sex // Virchows Arch. -1980. Vol.387. - P.271-277.

147. Karnib H.H., Sanna-Cherchi S., Zalloua P.A. et al. Characterization of a large Lebanese family segregating IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. - Vol.22, N.3. - P.'772-777.

148. Kasiske B.L. Relationship between vascular disease and age-associated changes in the human kidney // Kidney Int. 1987. - Vol.31, N.5. - P.l 153-1159.

149. Katafuchi R., Ikeda K, Mizumasa T. et al. Controlled, prospective trial of steroid treatment in IgA nephropathy: a limitation of low-dose prednisolone therapy // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol.41, N.5. - P.972-983.

150. Kataoka H., Ohara M., Honda K. et al. Maximal glomerular diameter as a 10-year prognostic indicator for IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2011. - Vol.26, N.12. - P.3937-3943.

151. Kawai T., Akira S. Antiviral signaling through pattern recognition receptors // J. Biochem. 2007. - Vol.141, N.2. - P.137-145.

152. Kawai T., Akira S. TLR signaling // Semin. Immunol. 2007. -Vol.19. -P.24-32.

153. Kawamura T. Treatment of IgA nephropathy: corticosteroids, tonsillectomy, and mycophenolate mofetil // Contrib. Nephrol. 2007. -Vol.157.-P.37-43.

154. Kawasaki Y. Secondary nephrotic syndrome induced by infection// Nihon Rinsho. 2004. - Vol.62, N.10. - P.1925-1929.

155. Kawasaki Y., Mitsuaki H., Isome M. et al. Renal effects of Coxsackie B4 virus in hyper-IgA mice// J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol.17, N.10. -P. 2760- 2769.

156. Keller G., Zimmer G., Mall G. et al. Nephron number in patients with primary hypertension // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol.348, N.2. - P. 101108.

157. Khedmat H., Taheri S. Associations of various histological morphologies of renal involvement in hepatitis B infection: analysis of 118 subjects // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2010. - Vol.21, N.5. - P.964-966.

158. Kim M.J., Hopfer H., Koller M.T. et al. Individual effect of renin-angiotensin system inhibition and corticosteroid therapy in IgA glomerulonephritis: results of a pilot study // Clin. Nephrol. 2010. -Vol.73, N.2.-P.122-130.

159. Kincaid-Smith P., Laver M.C., Fairley KF. Dipyridamole and anticoagulants in renal disease due to glomerular and vascular lesions. A new approach to therapy // Med. J. Aust. 1970. - Vol. 24, N.l. - P. 145-51.

160. Kiryluk K, Julian B.A., Wyatt R.J., et al. Genetic studies of IgA nephropathy: past, present, and future // Pediatr. Nephrol. 2010. - Vol.25, N. 11. - P.2257-2268.

161. Kobayashi Y., Fujii K, Hiki Y., Tateno S. Steroid therapy in IgA nephropathy: a prospective pilot study in moderate proteinuric cases // Q. J. Med. 1986. - Vol.61, N.234. - P.935-943.

162. Kobayashi Y., Hiki Y., Kokubo T. et al. Steroid therapy during the early stage of progressive IgA nephropathy. A 10-year follow-up study // Nephron. 1996. - Vol.72, N.2. - P.237-242.

163. Koike M., Takei T., Uchida K. et al. Clinical assessment of low-dose steroid therapy for patients with IgA nephropathy: a prospective study in a single center // Clin. Exp. Nephrol. 2008. - Vol.12, N.4. - P.250-255.

164. Kolls J.K, Linden A. Interleukin-17 family members and inflammation // Immunity. 2004. - Vol.21. - P.467.

165. Komatsu H., Fujimoto S., Hara S. et al. Relationship between serum IgA/C3 ratio and progression of IgA nephropathy // Intern. Med. 2004. -Vol.43, N.l 1.-P.1023-1028.

166. Korn T., Mitsdoerjfer M., Kuchroo V.K. Immunological basis for the development of tissue inflammation and organ-specific autoimmunity in animal models of multiple sclerosis // Results Probl. Cell Differ. 2010. -Vol.51.-P.43-74.

167. Kovacs T.J., Harris S., Vas T.K. et al. Paraoxonase gene polymorphism and serum activity in progressive IgA nephropathy // J. Nephrol. 2006. - Vol.19, N.6. - P.732-738.

168. Krieg A.M. A role for Toll in autoimmunity // Nat. Immunol. 2002. - Vol.3, N.5. - P.423-424.

169. Kunimoto M., Hayashi Y., Kuki K. et al. Analysis of viral infection in patients with IgA nephropathy // Acta. Otolaryngol. Suppl. 1993. -Vol.508. -P.ll-18.

170. Kurts C., Heymann F., Lukacs-Kornek V. et al. Role of T cells and dendritic cells in glomerular immunopathology // Semin. Immunopathol. -2007. Vol.29, N.4. - P.317-335.

171. Kusano K., Inokuchi A., Fujimoto K. et al. Helicobacter pylori exists in the palatine tonsils of patients with IgA nephropathy // J. Gastroenterol. -2010. Vol.45, N.4. - P406-412.

172. Kusano K., Tokunaga O., Ando T., Inokuchi A. Helicobacter pylori in the palatine tonsils of patients with IgA nephropathy compared with those of patients with recurrent pharyngotonsillitis // Hum. Pathol. 2007. - Vol. 38, N.12. - P.1788-1797.

173. Kusumoto Y., Takebayashi S., Taguchi T. et al. Long-term prognosis and prognostic indices of IgA nephropathy in juvenile and in adult Japanese // Kidne. Clin. Nephrol. 1987. - Vol.28, N.3. - P. 118-124.

174. Lai AS, Lai KN. Viral nephropathy // Nat. Clin. Pract. Nephrol. -2006. Vol.2, N.5. - P.254-262.

175. Lai K.N., Chan L.Y., Leung J.C. Mechanisms of tubulointerstitial injury in IgA nephropathy// Kidney Int. Suppl.- 2005. Vol.94. - P. 110115.

176. Lai K.N., Lai F.M., Ho C.P., Chan K.W. Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome: a long-term controlled trial // Clin. Nephrol. 1986. - Vol.26, N.4. - P. 174-180.

177. Lai K.N., Lai F.M., Tam J.S., Vallance-Owen J. Strong association between IgA nephropathy and hepatitis B surface antigenemia in endemic areas // Clin Nephrol. 1988. - Vol.29, N.5. - P.229-234.

178. Lai K.N., Lai F. M., Tam J.S. IgA nephropathy associated with chronic hepatitis B virus infection in adults: the pathogenetic role of HbsAG // J. Pathol. 1989. - Vol.157, N.4. - P.321-327.

179. Lai K.N., Leung J.C., Li P.K., Lui SF. Cytokine production by peripheral blood mononuclear cells in IgA nephropathy // Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol.85, N.2. - P.240-245.

180. Lai K.N., Mac-Moune Lai F., Li P.K. et al. The clinicopathological characteristics of IgA nephropathy in Hong Kong // Pathology. 1988. -Vol.20, N.l. - P.15-19.

181. Lau Y.K., Woo K.T., Choong H.L. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: its impact on IgAN and its progression to end-stage renal failure among Chinese in Singapore. // Nephron Physiol. 2004. -Vol.97, N.l.-P. 1-8.

182. Launay P., Grossetéte B., Arcos-Fajardo M. et al. Fcalpha receptor (CD89) mediates the development of immunoglobulin A (IgA) nephropathy

183. Berger's disease). Evidence for pathogenic soluble receptor-Iga complexes in patients and CD89 transgenic mice // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 5, N.191(11).-P.1999-2009.

184. Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA nephropathy in adults: a proposal for evidence-based strategy // Nephrol. Dial. Transplant.- 2004. Vol.19. - P. 1947-1951

185. Lee H.S., Lee M.S., Lee S.M. et al. Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome: revisiting H. S. Lee's glomerular grading system // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol.20, N.2. - P.342-348.

186. Leinikki P.O., Mustonen M., Pastemack A. Immune response to oral polio vaccine in patients with IgA glomerulonephritis// Clin. Exp. Immunol.- 1987. N.68. - P.33-38

187. Lesher A.M., Song W.C. Review: Complement and its regulatory proteins in kidney diseases // Nephrology (Carlton). 2010. - Vol.15, N.7. -P.663-675.

188. Li G.S., Zhang H., Lu J.C. et al. Variable number of tandem repeats polymorphism of MUC20 is associated with the progression of IgA nephropathy // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. 2005. - Vol. 25, N.85(19). -P.1333-1338.

189. Li G.S., Zhang H., Lv J.C. et al. Variants of C1GALT1 gene are associated with the genetic susceptibility to IgA nephropathy // Kidney Int. -2007. Vol.71, N.5. - P.448-453.

190. Li G.S., Zhu L., Zhang H. et al. Variants of the ST6GALNAC2 promoter influence transcriptional activity and contribute to genetic susceptibility to IgA nephropathy // Hum. Mutat. 2007. - Vol.28, N.10. -P.950-957.

191. Li H.L., Hancock W.W., Hooke D.H. et al. Mononuclear cell activation and decreased renal function in IgA nephropathy with crescents // Kidney Int. 1990. - Vol.37, N.6. - P.1552-1556.

192. Li M., Nicholls K.M., Becker G.J. Glomerular size and global glomerulosclerosis in normal Caucasian donor kidneys: effects of aging and gender // J. Nephrol. 2002. - Vol.15, N.6. - P.614-619.

193. Li P.K., Burns A.P., So A.K. et al. Familial IgA nephropathy: a study of HLA class II allogenotypes in a Chinese kindred // Am. J. Kidney. -1992. Vol.20. - P.458^62

194. Li P.K, Poon P., Phil M. et al. Association of IgA nephropathy with T-cell receptor constant alpha chain gene polymorphism // Am. J. Kidney Dis. 1997. - Vol.30, N.2. - P.260-264.

195. Licastro F., Candore G., Lio D. et al. Innate immunity and inflammation in ageing: a key for understanding age-related diseases // Immun. Ageing. 2005. - Vol.2. - P.8.

196. Lim C.S., Kim Y.S., Chae D.W. et al. Association of C-509T and T869C polymorphisms of transforming growth factor-betal gene with susceptibility to and progression of IgA nephropathy // Clin. Nephrol. -2005. Vol.63, N.2. - P.61-67.

197. Lim C.S., Kim S.M., Oh Y.K. et al. Association between the clara cell secretory protein (CC16) G38A polymorphism and the progression of IgA nephropathy // Clin. Nephrol. 2007. - Vol.67, N.2. - P.73-80.

198. Lim C.S., Yoon H.J., Kim Y.S. et al. Clinicopathological correlation of intrarenal cytokines and chemokines in IgA nephropathy // Nephrology (Carlton). 2003. - Vol.8, N.l. - P.21-27.

199. Lin F .J., Jiang G.R., Shan J. P. et al. Imbalance of regulatory T cells to Thl7 cells in IgA nephropathy // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2012. -Vol.25.

200. Lindeman R.D. Overview: renal physiology and pathophysiology of aging // Am. J. Kidney Dis. 1990. - Vol.16, N.4. - P.275-282.

201. Lindeman R.D., Goldman R. Anatomic and physiologic age changes in the kidney // Exp. Gerontol. 1986. - Vol.21, N.4-5. - P.379-406.

202. Linné T., Berg U., Bohman S.O., Sigstrôm L. Course and long-term outcome of idiopathic IgA nephropathy in children // Pediatr. Nephrol. -1991. Vol.5, N.4. - P.383-386.

203. Liu X.Q., Paterson A.D., He N. et al. IL5RA and TNFRSF6B gene variants are associated with sporadic IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol.19, N.5. - P.1025-1033.

204. Liu Z. Cytomegalovirus-DNA in serum and renal tissue of patients with IgA nephropathy // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. 1992. - Vol.72, N.4. -P. 198-200.

205. Locatelli F., Pozzi C., Del Vecchio L. et al. Role of proteinuria reduction in the progression of IgA nephropathy // Ren. Fail. 2001. -Vol.23, N.3-4.-P.495-505.

206. Locatelli F., Pozzi C., Andrulli S. IgA nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. - Vol.21, N.12. - P.3357-3361.

207. Lord J.M., Butcher S., Killampali V. et al. Neutrophil ageing and immunesenescence // Mech. Ageing Dev. 2001. - Vol.30, N.122(14). -P.1521-1535.

208. Luyckx V.A., Brenner B.M. Low birth weight, nephron number, and kidney disease // Kidney Int. Suppl. 2005. - Vol.97. - P.68-77.

209. Lv J., Zhang H., Chen Y. et al. Combination therapy of prednisone and ACE inhibitor versus ACE-inhibitor therapy alone in patients with IgA nephropathy: a randomized controlled trial // Am. J. Kidney Dis. 2009. -Vol.53, N.1.-P.26-32.

210. Lv J., Zhang H., Zhou Y. et al. Natural history of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: a long-term follow up of 204 cases in China // Nephrology (Carlton). 2008. - Vol.13, N.3. - P.242-246.

211. Ly D.H., Lockhart D.J., Lerner R.A., Schultz P.G. Mitotic misregulation and human aging // Science. 2000. - Vol.287. - P.2486-2492.

212. Ma X., Zhang Y., Fang L. The relationship between HBV infection and injury of tubuli and interstitium in IgA nephropathy // Zhonghua. Bing. Li. Xue. Za. Zhi. 1998. - Vol.27, N.4. - P.269-72.

213. Ma X., Zhang Y., Du W. The relationship between IgA nephropathy and HBV infection // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. 1999. - Vol.79, N.6. -P.417-421.

214. Mackensen-Haen S., Eissele R., Bohle A. Contribution on the correlation between morphometric parameters gained from the renal cortex and renal function in IgA nephritis // Lab. Invest. 1988. - Vol.59, N.2. -P.239-244.

215. Maes B.D., Oyen R., Claes K. et al. Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy: results of a 3-year prospective placebo-controlled randomized study // Kidney Int. 2004. - Vol.65, N.5. - P. 1842-1849.

216. Maixnerova D., Merta M., Reiterova J. et al. The pathogenetic aspects and gene polymorphisms of IgA nephropathy // Prague Med. Rep. -2006. Vol.107, N.2. - P.171-188.

217. Maixnerovâ D., Merta M., Reiterovâ J. et al. The influence of three endothelin-1 polymorphisms on the progression of IgA nephropathy // Folia Biol. (Praha). 2007. - Vol.53, N.l. - P.27-32.

218. Manalich R., Reyes L., Herrera M. et al. Relationship between weight at birth and the number and size of renal glomeruli in humans: a histomorphometric study // Kidney Int. 2000. - Vol.58, N.2. - P.770-773.

219. Manno C., Torres D.D., Rossini M. et al. Randomized controlled clinical trial of corticosteroids plus ACE-inhibitors with long-term follow-up in proteinuric IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. -Vol.24, N.12. - P.3694-3701.

220. Marcussen N. Atubular glomeruli and the structural basis for chronic renal failure // Lab. Invest. 1992. - Vol.66, N.3. - P.265-284.

221. Martin J.E., SheaffM.T. Renal ageing //The Journal of Pathology. -2007. Vol.211, N.2. - P. 198-205.

222. De Martinis M., Franceschi C., Monti D., Ginaldi L. Inflamm-ageing and lifelong antigenic load as major determinants of ageing rate and longevity// FEBS Lett. 2005. - Vol.579. - P.2035-2039

223. Maschio G., Cagnoli L., Claroni F. et al. ACE inhibition reduces proteinuria in normotensive patients with IgA nephropathy: a multicentre, randomized, placebo-controlled study // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. -Vol.9, N.3. - P.265-269.

224. Masutani K., Miyake K., Nakashima H. et al. Impact of interferon-gamma and interleukin-4 gene polymorphisms on development and progression of IgA nephropathy in Japanese patients // Am. J. Kidney Dis. -2003. Vol.41, N.2. - P.371-379.

225. Matsunaga A., Numakura C., Kawakami T. et al. Association of the uteroglobin gene polymorphism with IgA nephropathy // Am. J. Kidney Dis. 2002. - Vol.39, N.l. - P.36-41.

226. Meadow S.R., Glasgow E.F., White R.H. et al. Schonlein-Henoch nephritis // QJM. 1972. - Vol.41, N.163. - P.241-258.

227. Medzhitov R., Janeway C.A.Jr. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. 1997. - Vol.31, N.91(3). - P.295-298.

228. Mestecky J., Suzuki H., Yanagihara T. et al. IgA nephropathy: current views of immune complex formation // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol.157. - P.56-63.

229. Mclntyre C.W., Fluck R.J., Lambie S.H. Steroid and cyclophosphamide therapy for IgA nephropathy associated with crescenteric change: an effective treatment // Clin. Nephrol. 2001. - Vol.56, N.3. -P.193-198.

230. McNamara B.J., Diouf B., Hughson M.D. et al. Renal pathology, glomerular number and volume in a West African urban community // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol.23, N.8. - P.2576-2585.

231. Mina S.N., Murphy W.M. IgA nephropathy. A comparative study of the clinicopathologic features in children and adults // Am. J. Clin. Pathol. -1985. Vol.83, N.6. - P.669-675.

232. Miossec P., Korn T., Kuchroo V.K. Interleukin-17 and type 17 helper T cells // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol.361, N.9. - P.888-898.

233. Mitsuiki K., Harada A., Okura T., Higaki J. Histologically advanced IgA nephropathy treated successfully with prednisolone and cyclophosphamide // Clin. Exp. Nephrol. 2007. - Vol.11, N.4. - P.297-303.

234. Miyake-Ogawa C., Miyazaki M., Abe K. et al. Tissue-specific expression of renin-angiotensin system components in IgA nephropathy // Am. J. Nephrol. 2005. - Vol.25, N.l. - P. 1-12.

235. Mogensen C.E., Christensen K.L. Early glomerular hyperfiltration in insulin-dependent diabetics and late nephropathy // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1986. - Vol.46. - P.201-206.

236. Mori H., Kaneko Y., Narita I. et al. Monocyte chemoattractant protein-1 A-2518G gene polymorphism and renal survival of Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy // Clin. Exp Nephrol. 2005. -Vol.9, N.4. - P.297-303.

237. Moriyama T., Honda K., Nitta K. et al. The effectiveness of steroid therapy for patients with advanced IgA nephropathy and impaired renal function // Clin. Exp. Nephrol. 2004. - Vol.8, N.3. - P.237-242.

238. Müller G.A., Müller C.A., Engler-Blum G. et al. Human cytomegalovirus in immunoglobulin A nephropathy: detection by polymerase chain reaction // Nephron. 1992. - Vol. 62, N.4. - P.389-393.

239. Myllymäki J.M., Honkanen T.T., Syrjänen J.T. et al. Severity of tubulointerstitial inflammation and prognosis in immunoglobulin A nephropathy // Kidney Int. 2007. - Vol.71, N.4. - P.343-348.

240. Nagy J., Bajtai G., Brasch H. et al. The role of hepatitis N surface antigen in the pathogenesis of glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1979. -Vol.12.-P.109-116.

241. Nagy J., Sarov /., Sämik J. et al. IgA and IgG antibodies to Chlamydia in IgA nephropathy as well as in mesangiocapillary and membranous glomerulonephritis // Orv. Hetil. 1989. - Vol.16. - P.1527-1530

242. Nagy J., Uj M., Szucs G. et al. Herpes virus antigens and antibodies in kidney biopsies and sera of IgA glomerulonephritic patients // Clin. Nephrol. 1984. - Vol.21, N.5. - P.259-262.

243. Naicker S., Fabian J., Naidoo S. et al. Infection and glomerulonephritis // Semin. Immunopathol. 2007. - Vol.29, N.4. - P.397-414.

244. Nakanishi K., Iijima K., Ishikura K. et al. (Japanese Pediatric IgA Nephropathy Treatment Study Group). Efficacy and safety of lisinopril for mild childhood IgA nephropathy: a pilot study // Pediatr. Nephrol. 2009. -Vol.24, N.4. - P.845-849.

245. Narita I., Goto S., Saito N. et al. Genetic polymorphism of NPHS1 modifies the clinical manifestations of Ig A nephropathy // Lab. Invest. -2003. Vol.83, N.8. - P. 1193-200.

246. Narita I., Saito N., Goto S. et al. Role of genetic polymorphism in the SA gene on the blood pressure and prognosis of renal function in patients with immunoglobulin A nephropathy // Hypertens. Res. 2002. - Vol.25, N.6. - P.831-836.

247. Naumovic R., Pavlovic S., Stojkovic D. et al. Renal biopsy registry from a single centre in Serbia: 20 years of experience // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol.24, N.3. - P.877-885.

248. Newbold K.M., Sandison A., Howie A.J. Comparison of size of juxtamedullary and outer cortical glomeruli in normal adult kidney// Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1992. - Vol.420, N.2. - P. 127-129.

249. Nikolic-Paterson D.J., Atkins R.C. The role of macrophages in glomerulonephritis // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol.16, S.5. -P.3-7.

250. Nishi S., Xie Y., Ueno M. et al. A clinicopathological study on the long-term efficacy of tonsillectomy in patients with IgA nephropathy // Acta Otolaryngol. Suppl. 2004. - Vol.555. - P.49-53.

251. Nishitani Y., Iwano M., Yamaguchi Y. et al. Fibroblast-specific protein 1 is a specific prognostic marker for renal survival in patients with IgAN // Kidney Int. 2005. - Vol. 68, N.3. - P. 1078-1085.

252. Noda K., Kodama S., Suenaga S., Suzuki M. Tonsillar focal infectious disease involving IgA nephropathy, pustulosis, and ossification // Clin. Exp. Nephrol. 2007. - Vol.11, N.l. - P.97-101.

253. Nowak E.C., Weaver C.T., Turner H. et al. IL-9 as a mediator of Thl7-driven inflammatory disease // J. Exp. Med. 2009. - Vol.206, N.8. -P. 1653-1660.

254. Niisslein-Volhard C., Kluding H., Jurgens G. Genes affecting the segmental subdivision of the Drosophila embryo // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1985. - Vol.50. - P.145-154.

255. Obara W., lida A., Suzuki Y. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms in the polymeric immunoglobulin receptor gene with immunoglobulin A nephropathy (IgAN) in Japanese patients // J. Hum. Genet. 2003. - Vol.48, N.6. - P.293-299.

256. Ohashi R., Kitamura H., Yamanaka N. Peritubular capillary injury during the progression of experimental glomerulonephritis in rats // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol.11, N.l. - P.47-56.

257. Ohsawa L, Ohi H., Endo M. et al. A case of renal involvement in persistent immune activation caused by chlamydial salpingitis // Virchows Arch. 2001. - Vol.438, N.3. - P.306-311.

258. Okada K., Funai M., Kawakami K. et al. IgA nephropathy in Japanese children and adults: a comparative study of clinicopathological features // Am. J. Nephrol. 1990. - Vol.10, N.3. - P. 191-197.

259. Onda K., Ohi H., Tamano M. et al. Hypercomplementemia in adult patients with IgA nephropathy // J. Clin. Lab. Anal. 2007. - Vol.21, N.2. -P.77-84.

260. O'Neill L.A., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling// Nat Rev Immunol. 2007. -Vol.7. - P.353-364.

261. Oortwijn B.D., van der Boog P.J., Roos A. et al. A pathogenic role for secretory IgA in IgA nephropathy // Kidney Int. 2006. - Vol. 69, N.7. -P.l 131-1138.

262. Oortwijn B.D., Eijgenraam J.W., Rastaldi M.P. et al. The role of secretory IgA and complement in IgA nephropathy // Semin. Nephrol. -2008. Vol.28, N.l. - P.58-65.

263. Oortwijn B.D., Roos A., Royle L. et al. Differential glycosylation of polymeric and monomeric IgA: a possible role in glomerular inflammation in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol.17, N.l2. -P.3529- 3539.

264. Ootaka T., Saito T., Soma J., Sato H., Abe K. Glomerulointerstitial interaction of adhesion molecules in IgA nephropathy and membranoproliferative glomerulonephritis // Am. J. Kidney Dis. 1997. -Vol.29, N.6. - P.843-850.

265. Ootaka T., Saito T., Soma J., Yusa A., Abe K. Mechanism of infiltration and activation of glomerular monocytes/macrophages in IgA nephropathy // Am. J. Nephrol. 1997. - Vol.17, N.2. - P.137-145.

266. Ortiz A., Gomez-Chiarri M., Alonso J. et al. The potential role of inflammatory and fibrogenic cytokines in the glomerular diseases // J. Lipid. Med. Cel.l Signalling. 1994. - Vol.9. - P.55-74

267. Ortmanns A., Ittel T.H., Schnitzler N. et al. Remission of IgA nephropathy following treatment of cytomegalovirus infection with ganciclovir // Clin. Nephrol. 1998. - Vol.49, N.6. - P.379-384.

268. O'Seaghdha C.M., Perkovic V., Lam T.H. et al. Blood Pressure Is a Major Risk Factor for Renal Death: An Analysis of 560 352 Participants From the Asia-Pacific Region // Hypertension. 2009. - Vol. 54, N.3. -P.509-515.

269. Ossareh S., Asgari M., Abdi E. et al. Renal biopsy findings in Iran: case series report from a referral kidney center // Int. Urol. Nephrol. 2010.- Vol.42, N.4. P. 1031-1040.

270. Ozawa H., Aiba S., Nakagawa., Tagami H. Interferon-gamma and interleukin-10 inhibit antigen presentation by Langerhans cells for T helper type 1 cells by suppressing their CD80 (B7-1) expression // Eur. J. Immunol.- 1996. Vol.26, N.3. - P.648-652.

271. Ozawa T., Stewart J.A. Immune-complex glomerulonephritis associated with cytomegalovirus infection I I Am. J. Clin. Pathol. 1979. -Vol.72, N.l. - P.103-107.

272. Ozdamar S.O., Gucer S., Tinaztepe K. Hepatitis-B virus associated nephropathies: a clinicopathological study in 14 children // Pediatr. Nephrol.- 2003. Vol.18, N.l. - P.23-28.

273. Panomsak S, Lewsuwan S, Eiam-Ong S, Kanjanabuch T. Hepatitis-B virus-associated nephropathies in adults: a clinical study in Thailand // J. Med. Assoc. Thai. 2006. - Vol.89, S.2. - P.151-156.

274. Panzer U., Schneider A., Steinmetz O.M. et al. The chemokine receptor 5 Delta32 mutation is associated with increased renal survival inpatients with IgA nephropathy // Kidney Int. 2005. - Vol.67, N.l. - P.75-81.

275. Paolo S.F. IgA-nephropathies// Oxford textbook of Clinical Nephrology// Ed.Davison A.M. Cameron J.S. et al. Oxford Medical Publications. 1998. - P.537-570

276. Parinyasiri U., Ong-Ajyooth L., Parichatikanond P. et al. Effect of fish oil on oxidative stress, lipid profile and renal function in IgA nephropathy // J. Med. Assoc. Thai. 2004. - Vol.87, N.2. - P. 143-149.

277. Park J.S., Song J.H., Yang W.S. et al. Cytomegalovirus is not specifically associated with immunoglobulin A nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - Vol.4, N.8. - P.1623-1626.

278. Pasch A., Frey F.J. Coxsakie В viruses and the kidney a neglected topic // Nephrol. Dial. Transplat. - 2006. - Vol.21, N 5. - P.l 184-1187.

279. Patole P.S., Grone H.J., Segerer S. et al. Viral double-stranded RNA aggravates lupus nephritis through Toll-like receptor 3 on glomerular mesangial cells and antigen-presenting cells // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. -Vol.16, N.5. - P.1326-1338.

280. Pettersson E.E., Rekola S., Berglund L. et al. Treatment of IgA nephropathy with omega-3-polyunsaturated fatty acids: a prospective, double-blind, randomized study // Clin. Nephrol. 1994. - Vol.41, N.4. -P.183-190.

281. Pham T.T., Sim J.J., Kujubu D.A. et al. Prevalence of nondiabetic renal disease in diabetic patients // Am. J. Nephrol. 2007. - Vol.27, N.3. -P.322-328.

282. Plackett TP, Boehmer ED, Faunce DE, Kovacs EJ. Aging and innate immune cells // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol.76, N.2. - P.291-299.

283. Plowden J., Renshaw-Hoelscher M., Engleman C. et al. Innate immunity in aging: impact on macrophage function// Aging Cell. 2004. -Vol.3.-P.161-167.

284. Porush J.G., Faubert P.F. Renal Disease in the Aged // Little Brown, Boston. 1991.-P.141-144.

285. Pozzi C. Treatment of IgA nephropathy with chronic renal failure // G. Ital. Nefrol. 2008. - Vol.25, S.44. - P.83-87.

286. Pozzi C., Andrulli S., Del Vecchio L. et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - Vol.15, N.l. - P.157-163.

287. Pozzi C., Andrulli S., Pani A. et al. Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. - Vol.21, N.10. - P. 1783-1790.

288. Pozzi C., Andrulli S., Pani A. et al. IgA nephropathy with severe chronic renal failure: a randomized controlled trial of corticosteroids and azathioprine // J. Nephrol. 2012. - Vol.30:0. doi: 10.5301/jn.5000110. Epub ahead of print.

289. Pozzi C., Bolasco P.G., Fogazzi G.B. et al. Corticosteroids in IgA nephropathy: a randomised controlled trial // Lancet. 1999. - Vol.13, N.353(9156).-P.883-887.

290. Pozzi C., Manno C., Passerini P. et al. Immunosuppressive and non-immunosuppressive agents for patients with IgA nephropathy: guideline from the Italian Society of Nephrology // G. Ital. Nefrol. 2007. - Vol.24, S.37. - P.30-49.

291. Praditpornsilpa K., Napathorn S., Yenrudi S. et al. Renal pathology and HIV infection in Thailand // Am. J. Kidney Dis. 1999. - Vol.33, N.2. - P.282-286.

292. Praga M., Gutiérrez E., González E. et al. Treatment of IgA Nephropathy with ACE Inhibitors: A Randomized and Controlled Trial // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol.14. - P.1578-1583.

293. Pulskens W.P., Teske G.J., Butter L.M. et al. Toll-like receptor-4 coordinates the innate immune response of the kidney to renal ischemia/reperfusion injury // PLoS One. 2008. - Vol.3, N.10. - P.3596.

294. Rasche F.M., Klotz C.H., Czock D. et al. Cyclophosphamide pulse therapy in advanced progressive IgA nephropathy // Nephron Clin. Pract. -2003. Vol.93, N.4. - P.131-136.

295. Research Group on Progressive Chronic Renal Disease. Nationwide and long-term survey of primary glomerulonephritis in Japan as observed in 1,850 biopsied cases // Nephron. 1999. - Vol.82, N.3. - P.205-213.

296. Rivera F., López-Gómez J.M., Pérez-García R. Spanish Registry of Glomerulonephritis Clinicopathologic correlations of renal pathology in Spain // Kidney Int. 2004. - Vol.66, N.3. - P.898-904.

297. Rocchetti M.T., Centra M., Papale M. et al. Urine protein profile of IgA nephropathy patients may predict the response to ACE-inhibitor therapy // Proteomics. 2008. - Vol.8, N.l. - P.206-216.

298. Roderick P.J., Atkins R.J., Smeeth L. et al. Detecting chronic kidney disease in older people; what are the implications? // Age Ageing. 2008. -Vol.37, N.2.-P.179-186.

299. Rodwell J.G.E., Sonu R., Zahn J.M. et al. A Transcriptional Profile of Aging in the Human Kidney // PLoS Biol. 2004. - Vol.2, N.12. - P. e427

300. Roos A., Rastaldi M.P., Calvaresi N. et al. Glomerular activation of the lectin pathway of complement in IgA nephropathy is associated with more severe renal disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol.17, N.6. -P.1724-1734.

301. Ruef C., Budde K., Lacy J. et al. Interleukin 6 is an autocrine growth factor for mesangial cells // Kidney Int. 1990. - Vol. 38. N.2. - P. 249-57.

302. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 359-364.

303. Rychlik I., Jancova E., Tesar V. et al. The Czech registry of renal biopsies. Occurrence of renal diseases in the years 1994-2000 // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. - Vol.19, N.12 . - P.3040-3049.

304. Sabadini E., Castiglione A., Colasanti G. et al. Characterization of interstitial infiltrating cells in Berger's disease // Am. J. Kidney Dis. 1988. -Vol.12, N.4. - P.307-315.

305. Sabry A., Sheashaa H., El-Husseini A. et al. Proinflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) in Egyptian patients with SLE: its correlation with disease activity // Cytokine. 2006. - Vol.35, N.3-4. -P.148-153.

306. Sabry A.A., Sobh M.A., Sheaashaa H.A. et al. Effect of combination therapy (ribavirin and interferon) in HCV-related glomerulopathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol.17, N.ll. - P.1924-1930.

307. Sadler AJ, Williams BR. Interferon-inducible antiviral effectors // Nat. Rev. Immunol. 2008. - Vol.8, N.7. - P.559-568.

308. Salvioli S., Capri M., Scarcella E. et al. Age-dependent changes in the susceptibility to apoptosis of peripheral blood CD4+ and CD8+ T lymphocytes with virgin or memory phenotype// Mech. Ageing Dev. 2003. -Vol.124, N.4. - P.409-418.

309. Samuels J.A., Strippoli G.F., Craig J.C. et al. Immunosuppressive agents for treating IgA nephropathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. -Vol.4. -CD003965.

310. Sansoni P., Vescovini R., Fagnoni F. et al. The immune system in extreme longevity// Exp. Gerontol. 2008. - Vol.43, N.2. - P.61-65

311. Schena F.P. Progression of renal damage in chronic glomerulonephritis and the therapeutical implications // Przegl. Lek. 1998. -Vol.55, S.1.-P.28.

312. Schena F.P., Gesualdo L., Grandaliano G., Montinaro V. Progression of renal damage in human glomerulonephritides: Is there sleight of hand in winning the game? // Kidney Int. 1997. - Vol.52. - P. 1439-1457

313. Schena F.P., Mastrolitti G., Jirillo E. et al. Increased production of interleukin-2 and IL-2 receptor in primary IgA nephropathy // Kidney Int. -1989. Vol.35, N.3. - P.875-879.

314. Schmitt R., Carlsson F., Mörgelin M. et al. Tissue deposits of IgA-binding streptococcal M proteins in IgA nephropathy and Henoch-Schonlein purpura // Am. J. Pathol. 2010. - Vol. 176, N.2. - P.608-618.

315. Schmitt R., Lindahl G., Karpman D. Antibody response to IgA-binding streptococcal M proteins in children with IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol.25, N.10. - P.3434-3436.

316. Seivittaro V., Gesualdo L., Ranieri E. et al. Profiles of immunoregulatory cytokine production in vitro in patients with IgA nephropathy and their kindred // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol.96, N.2. -P.311-316.

317. Semidotskaia Zh.D., Artemova S.N. Cytomegalovirus infection and glomerulonephritis // Lik. Sprava. 1999. - Vol.4. - P.77-83.

318. Shigeoka A.A., Holscher T.D., King A.J. et al. TLR2 is constitutively expressed within the kidney and participates in ischemic renal injury throughboth MyD88-dependent and -independent pathways // J Immunol. 2007. -Vol.15, N.178(10). - P.6252-6258.

319. Silva G. The aging kidney: A review Part I // International Urology and Nephrology. - 2005. - Vol.37. - P. 185-205.

320. Simon P., Ramee M.P., Boulahrouz R. et al. Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France // Kidney Int. 2004. -Vol.66, N.3. - P.905-908.

321. Sinniah R., Khan T.N., Dodd S. An in situ hybridization study of herpes simplex and Epstein Barr viruses in IgA nephropathy and nonimmune glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1993. - Vol.40, N.3. - P. 137141.

322. Smith K.D. Toll-like receptors in kidney disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. - Vol.18, N.3. - P. 189-196.

323. Sterzel R.B., Schulze-Lohojf E., Marx M. Cytokines and mesangial cells // Kidney Int. 1993. - Vol. 39. - P. 26-31.

324. Strippoli G.F., Manno C., Schena F.P. An "evidence-based" survey of therapeutic options for IgA nephropathy: assessment and criticism // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol.41, N.6. - P. 1129-1139.

325. Suana A.J., Tuffin G., Frey B. et al. Single Application of low dose MMF-OX7-Immunoliposom.es ameliorates Experimental Mesangial

326. Proliferative Glomerulonephritis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. -Vol.24.

327. Sulikowska В., Nieweglowski T., Manitius J. et al. Effect of 12-month therapy with omega-3 polyunsaturated acids on glomerular filtration response to dopamine in IgA nephropathy // Am. J. Nephrol. 2004. -Vol.24, N.5. - P.474-482.

328. Sumida K., Ubara Y., Hoshino J. et al. Hepatitis С virus-related kidney disease: various histological patterns // Clin. Nephrol. 2010. -Vol.74, N.6. - P.446-456.

329. Suwabe T., Ubara Y., Sogawa Y. et al. Tonsillectomy and corticosteroid therapy with concomitant methylprednisolone pulse therapy for IgA nephropathy // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol.157. - P.99-103.

330. Suzuki S., Fujieda S., Sunaga H. et al. Immune response of tonsillar lymphocytes to Haemophilus parainfluenzae in patients with IgA nephropathy // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol.119, N.2. - P.328-332.

331. Suzuki H., Moldoveanu Z, Hall S. et al. IgA nephropathy: characterization of IgG antibodies specific for galactose-deficient IgAl // Contrib. Nephrol. 2007. - Vol.157. - P.129-133.

332. Suzuki H., Suzuki Y., Narita I. et al. Toll-like receptor 9 affects severity of IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol.19, N.12. - P.2384-2395.

333. Taga K., Tosato G. EL-10 inhibits human T cell proliferation and IL-2 production // J. Immunol. 1992. - Vol.15, N.148(4). - P.l 143-1148.

334. Takahashi A., Kawasaki Y., Yoshida K. et al. Detection of enteroviruses in renal biopsies from patients with immunoglobulin A nephropathy// Pediatr Nephrol. 2005. Vol.20, N. 11. - P. 1578-1582.

335. Takeda K, Kaisho T., Akira S. Toll-like receptors // Annu. Rev. Immunol. 2003. - Vol.21. - P.335-376.

336. Takei T., Iida A., Nitta K. et al. Association between single-nucleotide polymorphisms in selectin genes and immunoglobulin A nephropathy // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol.70, N.3. - P.781-786.

337. Takeskita S., Takeshita F., Haddad D.E. et al. CpG oligodeoxynucleotides induce murine macrophages to up-regulate chemokine mRNA expression // Cell Immunol. 2000. - Vol.206, N.2. -P.101-106.

338. Tan C.H., Loh P.T., Yang W.S., Chan C.M. Mycophenolate mofetil in the treatment of IgA nephropathy: a systematic review // Singapore Med. J.- 2008. Vol.49, N.10. - P.780-785.

339. Tanaka Y., Suzuki Y., Tsuge T. et al. FcyRIIa-131R allele and FcyRIIIa-176V/V genotype are risk factors for progression of IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol.20. - P.2439-2445

340. Tang S.C., Tang A.W., Wong S.S. et al. Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy // Kidney Int. 2010.- Vol.77, N.6. P.543-549.

341. Taniguchi Y., Yorioka N., Oda H., Yamakido M. Platelet-derived growth factor, interleukin (IL)-l ß, IL-6R and tumor necrosis factor-^ in IgA nephropathy. An immunohistochemical study // Nephron. 1996. - Vol.74.- P.652-660.

342. Tashiro K, Kodera S., Takahashi Y. et al. Detection of apoptotic cells in glomeruli of patients with IgA nephropathy // Nephron. 1998. - Vol.79, N.l. - P.21-27.

343. Thibaudin L., Berthoux P., Thibaudin D. et al. G protein beta3 subunit C825T polymorphism in primary IgA nephropathy // Kidney Int. 2004. -Vol.66, N.l. - P.322-328.

344. Thomas S.E., Anderson S., Gordon K.L. et al. Tubulointerstitial disease in aging: evidence for underlying peritubular capillary damage, a potential role for renal ischemia // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. - Vol.9, N.2.-P.231-242.

345. Thompson JM, Iwasaki A. Toll-like receptors regulation of viral infection and disease // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. - Vol.60, N.7. -P.786-794.

346. Thompson J.M, Iwasaki A. Toll-like receptors regulation of viral infection and disease // Adv. Drug. Deliv Rev. 2008. - Vol.29, N.60(7). -P.786-794.

347. Tipping P.G., Holdsworth S.R. T cells in crescentic glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol.17, N.5. - P.1253-1263.

348. Tissenbaum H.A., Guarente L. Model organisms as a guide to mammalian aging // Dev. Cell. 2002. - Vol.2. - P.9-19.

349. Tomino Y., Koide H., Yagame M. et al. Preliminary study on specificity of IgA released from lymphocytes by EB virus transformation in patients with IgA nephropathy // Am. J. Med. Sci. 1990. - Vol.299, N.6. -P.374-378.

350. Tomino Y. Treatment for IgA-nephropathy / Tomino Y. // IgA-nephropathy today: contributions to nephrology / ed: Tomino Y. Basel.: Karger, 2007. - Vol. 157. - P.8-12

351. Tomino Y., Yagame M., Omata F. Et al. A case of IgA nephropathy associated with adeno- and herpes simplex viruses // Nephron. 1987. -Vol.47, N.4.-P.258-261.

352. Tracy R.E. The heterogeneity of vascular findings in the kidneys of patients with benign essential hypertension // Nephrol. Dial. Transplant. -1999. Vol.14, N.7. - P.1634-1639.

353. Trivedi S., Greidinger E.L. Endosomal Toll-like receptors in autoimmunity: mechanisms for clinical diversity // Therapy. 2009. - Vol.1, N.6(3). - P.433-442.

354. Tsuge T., Shimokawa T., Horikoshi S. et al. Polymorphism in promoter region of Fcalpha receptor gene in patients with IgA nephropathy // Hum. Genet. 2001. - Vol. 108, N.2. - P.128-133.

355. Tuglular S., Berthoux P., Berthoux F. Polymorphisms of the tumour necrosis factor alpha gene at position -308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol.18, N.4. - P.724-731.

356. Uchiyama-Tanaka Y., Mori Y. Effects of eicosapentaenoic acid supplementation on immunoglobulin A nephropathy // Ther. Apher. Dial. -2010. Vol.14, N.3. - P.303-307.

357. Uj M., Szucs G., Nagy J., Trinn C. Antibodies to viruses of the herpes group in glomerulonephritis of membranous, membranoproliferative and IgA types // Int. Urol. Nephrol. 1988. - Vol.20, N.2. - P.201-209.

358. Uzu T., Harada T., Ko M. et al. Effect of corticosteroid therapy on the progression of IgA nephropathy with moderate proteinuria // Clin. Exp. Nephrol. 2003. - Vol.7, N.3. - P.210-214.

359. Viera N. T., Romero M. J., Montero M. K. et al. Streptococcal erythrogenic toxin В induces apoptosis and proliferation in human leukocytes // Kidney Int. 2001. - Vol. 59. - P. 950-958.

360. Wagner H. The immunobiology of the TLR9 subfamily // Trends Immunol. 2004. - Vol.25, N.7. - P.381-386.

361. Wagrowska-Danilewicz M., Danilewicz M., Szemraj M. IgA nephropathy in patients above 45 years of age. Clinical and morphologic analysis // Pol. Merkur. Lekarski. 1997. - Vol.3, N.15. - P.115-118.

362. Walker R.G., Yu S.H., Owen J.E., Kincaid-Smith P. The treatment of mesangial IgA nephropathy with cyclophosphamide, dipyridamole and warfarin: a two-year prospective trial // Clin. Nephrol. 1990. - Vol.34, N.3. - P.103-107.

363. Wang N.S., Wu Z.L., Zhang Y.E. et al. Role of hepatitis B virus infection in pathogenesis of IgA nephropathy // Zhonghua. Yu. Fang. Yi. Xue. Za. Zhi. 2003. - Vol.37, N.l. - P.37-40.

364. Wang N.S., Wu Z.L., Zhang Y.E. et al. Role of hepatitis B virus infection in pathogenesis of IgA nephropathy // World J. Gastroenterol. -2003. Vol.9, N.9. - P.2004-2008

365. Wang N.S., Wu Z.L., Zhang Y.E. , Liao LT. Existence and significance of hepatitis B virus DNA in kidneys of IgA nephropathy // World J. Gastroenterol. -2005. Vol.11, N.5. - P.712-716.

366. Wang Z.H., Chen N., Pan X.X. et al. Association of single nucleotide polymorphism of megsin gene with IgA nephropathy // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. 2006. - Vol.86, N.19. - P. 1337- 1341.

367. Watanabe Y., Inoue T., Okada H. et al. Impact of selectin gene polymorphisms on rapid progression to end-stage renal disease in patients with IgA nephropathy // Intern. Med. 2006. - Vol.45, N.l6. - P.947-951.

368. Watson S., Cailhier J.F., Hughes J., Savill J. Apoptosis and glomerulonephritis // Curr Dir Autoimmun. 2006.- Vol.9. - P. 188-204.

369. Wehner R.W., Smith R.G. Progressive cytomegalovirus glomerulonephritis An experimental model // Am. J. Pathol. - 1983. Vol. 112, .N.3.-P.313-325.

370. Weinstein J.R., Anderson S. The aging kidney: physiological changes // Adv. Chronic Kidney Dis. 2010. - Vol.17, N.4. - P.302-307.

371. Welle S., Brooks A.I., Delehanty J.M. et al. Gene expression profile of aging in human muscle // Physiol. Genomics. 2003. - Vol.14. - P. 149159.

372. Welle S., Brooks A.I., Delehanty J.M. et al. Skelet al.muscle gene expression profiles in 20-29 year old and 65-71 year old women // Exp. Gerontol. 2004. - Vol.39. - P.369-377.

373. Werner T., Brodersen H.P., Janssen U. Analysis of the spectrum of nephropathies over 24 years in a West German center based on native kidney biopsies // Med. Klin. (Munich). 2009. - Vol.104, N.10. - P.753-759.

374. Wiwanitk.it V. IgA-CD89 complex in IgA nephropathy: a study on molecular function // Ren. Fail. 2006. - Vol.28, N.6. - P.457-459.

375. Wiwanitkit V. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is correlated to the progression of disease in patients with IgA nephropathy: a meta-analysis // Ren. Fail. 2006. - Vol.28, N.8. - P.697-699.

376. Woo K.T., Chan CM., Tan H.K. et al. Beneficial effects of high-dose losartan in IgA nephritis // Clin. Nephrol. 2009. - Vol.71, N.6. - P.617-624.

377. Wu Q., Jinde K., Endoh M., Sakai H. Clinical significance of costimulatory molecules CD80/CD86 expression in IgA nephropathy // Kidney Int. 2004. - Vol.65, N.3. - P.888-896.

378. Wyatt R.J., Emancipator S.N., Kon V. et al. IgA nephropathy databank: development of a system for management of renal biopsy acquired data // Am. J. Kidney Dis. 1997. - Vol.29. - P.817-828.

379. Xia Y.F., Huang S., Li X. et al. A family-based association study of megsin A23167G polymorphism with susceptibility and progression of IgA nephropathy in a Chinese population // Clin. Nephrol. 2006. - Vol.65, N.3. - P.153-159.

380. Xie Y., Chen X., Nishi S. et al. Relationship between tonsils and IgA nephropathy as well as indications of tonsillectomy // Kidney Int. 2004. -Vol.65, N.4.-P.1135-1144.

381. Xie Y., Nishi S., Ueno M. et al. The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with IgA nephropathy // Kidney Int. 2003. -Vol.63, N.5.-P.1861-1867.

382. Xu G., He Q., Shou Z. et al. NA1/NA2 heterozygote of Fcgr3b is a risk factor for progression of IgA nephropathy in Chinese // J. Clin. Lab. Anal. 2007. - Vol.21, N.5. - P.298-302.

383. Xu G., Tu W., Jiang D., Xu C. Mycophenolate mofetil treatment for IgA nephropathy: a meta-analysis // Am. J. Nephrol. 2009. - Vol.29, N.5.- P.362-367.

384. Yamamoto C., Suzuki S. Haemophilus parainfluenzae and IgA nephropathy // Rinsho. Byori. 1999. - Vol.47, N.8. - P.730-736.

385. Yano N., Endoh M., Nomoto Y. et al. Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy // J. Clin. Immunol. -1997. Vol.17, N.5. - P.396-403.

386. Yoon H.J., Shin J.H., Yang S.H. et al. Association of the CD14 gene -159C polymorphism with progression of IgA nephropathy // J. Med. Genet.- 2003. Vol.40, N.2. - P.104-108.

387. Yoshida K. The effects of aging on renal function test I I Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol.46, N. 12. - P. 1311-1314.

388. Yoshida S., Yashar B.M., Hiriyanna S., Swaroop A. Microarray analysis of gene expression in the aging human retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. Vol.43. - P.2554-2560.

389. Yoshioka K., Takemura T., Murakami K. et al. In situ expression of cytokines in IgA nephritis // Kidney Int. 1993. - Vol.44. - P.825-833

390. Young J.H., Klag M.J., Muntner P. et al. Blood Pressure and Decline in Kidney Function: Findings from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol.13. - P.2776-2782.

391. Zhang J.J., Jiang L., Liu G. et al. LeVels of urinary complement factor H in patients with IgA nephropathy are closely associated with disease activity // Scand. J. Immunol. 2009. - Vol.69, N.5. - P.457-464.

392. Zhang L., Zhang P., Wang F. et al. Prevalence and factors associated with CKD: a population study from Beijing // Am. J. Kidney Dis. 2008. -Vol. 51, N.3. - P.373-384.

393. Zhang Q.L., Koenig W., Raum E. et al. Epidemiology of chronic kidney disease: Results from a population of older adults in Germany// Prev. Med. 2009. - Vol.48, N.2. - P. 122-127.