Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Этиологическая роль латентных инфекций верхних дыхательных путей в патогенезе экссудативного среднего отита у детей

На правах рукописи

Преображенская Юлия Сергеевна

Этиологическая роль латентных инфекций верхних дыхательных путей в патогенезе экссудативного среднего отита у детей

14.01.03 - Болезни уха, горла и носа

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005548437

г г МАЯ 2014

Санкт- Петербург - 2014

005548437

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «СПб НИИ ЛОР» Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Дроздова Марина Владимировна

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Симбирцев Андрей Семенович

Официальные оппоненты:

заведующая лабораторией слуха и речи ГВОУВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России,

доктор медицинских наук Бобошко Мария Юрьевна

заведующий кафедрой оториноларингологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, доктор медицинских наук,

профессор Дворянчиков Владимир Владимирович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 26 июня 2014 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.091.01 в ФГБУ «СПб НИИ ЛОР» Минздрава России по адресу: 190013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, д.9

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «СПб НИИ ЛОР» Минздрава России и на сайте: wwYv.lomii.ru Автореферат размещён на сайте: http://vac.ed.gov.ru/ Автореферат разослан 12.05. 2014 г.

Учёный секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук Дроздова Марина Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальпость исследования

В последние годы отмечаются значительные изменения в структуре инфекционной патологии человека с преобладанием латентных инфекций (герпесвирусных, микоплазменных и др.), течение которых зачастую сопровождается лимфаденопатиями и вовлечением в инфекционный процесс верхних дыхательных путей (Пархоменко В.П., 2005; Хулугурова JI.H., 2011).

Вопрос о значимости длительной персистенции вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловирусной инфекции в развитии патологии верхних дыхательных путей остается актуальным и широко дискутируемым и в настоящее время (Иванова В.В., 2003; Савенко И.В., 2007; Пчелюнок С.В., 2007). Кроме того, на современном этапе актуальна и проблема инфекции верхних дыхательных путей у детей, вызванной Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Данные инфекции являются внутриклеточными возбудителями и, по мнению ряда исследователей, могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоидном кольце глотки, способствовать аллергии, обусловливать более тяжелое течение неспецифических заболеваний легких и являться причиной некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита и др.) (Хамитов Р.Ф., 2001; Щербик Н.В., 2011). Выделение Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae с помощью традиционного бактериологического исследования невозможно (Бочкарёв Е.Г., 2000), что усложняет диагностику вызываемых ими инфекции. В специальной литературе указывается, что у людей, перенесших микоплазменную или хламидийную инфекцию, отмечались повторные инфекции дыхательных путей, протекающие с обструкцией, тенденцией к затяжному течению и рецидивированию. Это связано с тем, что их развитие, как правило, происходит на фоне снижения антиинфекционной резистентности организма, обусловленной угнетением иммунитета. При этом микоплазмы и хламидии на разных стадиях развития располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно, что требует для их элиминации участия гуморальных и клеточных механизмов иммунитета (Хамитов Р.Ф., 2001; Овчинников А.Ю., 2011).

В настоящее время описанные проявления герпесвирусных инфекций не ограничиваются вовлечением в патологический процесс лимфоидных образований носо- и ротоглотки. Обладая выраженной пантропностью, герпесвирусы способны реплицироваться в большинстве клеток жизненно важных органов человека, в том числе и с вовлечением в патологический процесс околоносовых пазух и среднего уха (Савенко И.В., 2007; Овчинников А.Ю., 2011; Львов Н.Д., 2012). По данным, полученным некоторыми авторами, на фоне первичной или длительно персистирующей ВЭБ-инфекции возможно развитие рецидивирующего, упорного течения экссудативного среднего отита. Экссудативный средний отит характеризуется скоплением в полостях среднего уха экссудата (серозного, слизистого или мукоидиош), что приводит к формированию определенного симптомокомплекса, основной составляющей которого является

тугоухость звукопроводящего или смешанного характера. Являющаяся одним из наиболее постоянных симптомов ЭСО, тугоухость часто становится причиной социальной дезадаптации больных, а у детей приводит к нарушению психоэмоцианального, речевого и интеллектуального развития (Хулугурова Л.Н., 2011; Lee J., 2006).

Общепризнанной точкой зрения яшгается утверждение, что в генезе ЭСО лежат нарушения дренажной и вентиляционной функции слуховой трубы. По мнению многих авторов, наиболее распространенной причиной является обтурация, что может быть обусловлено воспалением слуховой трубы, вторичным отеком, гипертрофией лимфоидной ткани носоглотки и глотки (Бобошко М.Ю., 2003; Савенко И.В., 2010; Chang Кее Hong, 2008; Phua Y.S., 2009). Роль аллергического фактора в формирован™ ЭСО по настоящее время остается неоднозначной. Тем не менее, аллергические процессы в полости носа и носоглотки могут способствовать усугублению тубарной дисфункции, и, как следствие, приводить к развитию экссудативного среднего отита (Лопатин A.C., 2003; Döner F., 2004).

Установлено, что гиперпластические процессы в области лимфоидного кольца глотки у детей являются одной из важных причин нарушения вентиляции среднего уха и образования экссудата. Однако как в отечественной, так и в зарубежной литературе нет четкого ответа на вопрос о роли латентной инфекции в формировании экссудативного среднего отита у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца (Арефьева H.A., 1997; Хулугурова Л.Н., 2011).

В связи с вышесказанным, изучение роли инфекционных агентов, а также роли аллергического фактора в формировании ЭСО, оценка местного цитокинового статуса среднего уха позволит применить обоснованную адекватную этиотропную терапию с учетом патогенетических механизмов, а также повышению эффективности хирургического лечения экссудативного среднего отита у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения экссудативного среднего отита у детей с учетом этиологической роли инфекционных агентов латентной инфекции при патологии верхних дыхательных путей.

Задачи исследования

1. Уточнить роль инфекционных агентов - герпесвирусов (вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса), Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, в формировании экссудативного среднего отита у детей.

2. Изучить варианты клинических форм экссудативного среднего отита и определить их связь с инфекционными агентами.

3. Выявить этиологические и патогенетические факторы, приводящие к неблагоприятному клиническому течению экссудативного среднего отита у детей.

4. Оценить состояние местного цитокиновош статуса при разных видах патогенов и различном характере течения патологического процесса в среднем ухе у детей с экссудативным средним отитом.

5. Определить лечебную тактику в отношении детей с экссудативным средним отитом в зависимости от полученных результатов клинико-иммунологического обследования.

Научная повнзна

Впервые предложен алгоритм иммунологического обследования детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита, с целью выявления маркеров таких инфекционных агентов, как вирус Эпштейна-Барр, цигомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae, и уточнения этиологии формирования указанных патологических состояний.

Впервые установлена взаимосвязь между наличием таких инфекций, как вирус Эпштейна-Барр, цигомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, и тяжестью патологического процесса в области носоглотки и полости среднего уха, длительностью болезни, а также особенностями реабилитационного периода после проведения хирургического лечения.

Впервые проведена оценка состояния детей в послеоперационном периоде с выявленными инфекционными агентами при назначении специфической этиотропной терапии, направленной на укрепление защитных сил организма и элиминацию патогена.

Практическая значимость исследования

Полученные результаты позволили обосновать расширение спектра обследования детей с патологией лимфоэпителиального гаоточного кольца, осложненной развитием секреторного среднего отита. Продемонстрирована необходимость динамического наблюдения за детьми младшей возрастной группы с рецидивирующим течением секреторного среднего отита и проведения дополнительного обследования на выявление маркеров герпесвирусной инфекции методами иммуноферментного анализа и ПЦР- диагностики, в связи с тем, что у 56 % детей, нуждающихся в хирургической санации области носоглотки и полости среднего уха, обнаружена инфицированность вирусами ВЭБ и ЦМВ.

Установлена большая распространенность Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae у детей с ЭСО, что приводит к аллергической перестройке организма, усугубляя развитие патологии среднего уха. Вышеуказанное обстоятельство свидетельствует о необходимости проведения серологического и молекулярно- генетического обследования детей с целью выявления маркеров данных патогенов.

Разработан подход к комплексной терапии, сочетанию хирургического и консервативного лечения, пациентов с лимфопролиферативным синдромом, осложненным развитием секреторного среднего отита, и с наличием маркеров ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Это способствует сокращению сроков послеоперационной реабилитации, уменьшению вероятности рецидивов и развития осложнений, связанных с затяжным течением экссудативного среднего отита.

Положении, выпоспмыс па защиту

1. У детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, персистенция герпесвирусов (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус), Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydophila pneumoniae, отягощает течение секреторного среднего отита. Герпесвирусная инфекция является одним из ведущих этиологических агентов в формировании экссудативного среднего отита, вызывая развитие лимфопролиферативного синдрома у 56% больных с данной патологией. Длительная персистенция Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae у 31% детей с экссудативным средним отитом приводит к аллергической перестройке слизистой оболочки верхних дыхательных путей, усугубляя клиническое течение ЭТО.

2. Экссудативная стадия секреторного среднего отита является наиболее часто выявляемой (до 55 % случаев) у детей с лимфопролиферативным синдромом вне зависимости от обнаруженных инфекционных агентов. Смешанная форма тугоухости ассоциирована с активностью ЦМВ- инфекции, а также с присоединением других скрытых инфекций: микоплазменной и хламидийной. Наиболее неблагоприятное течение патологического процесса в полости среднего уха обусловлено комбинацией 3-4 возбудителей и сопряжено с дисбалансом цитокиновой регуляции процессов местной иммунной защиты.

3. Хирургическую санацию области носоглотки и полости среднего уха следует рассматривать как начальный этап в лечении детей со скрытыми инфекциями и секреторным средним отитом. Дети с секреторным средним отитом и сопутствующей герпесвирусной инфекцией и/или Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, нуждаются в систематическом наблюдении, а также подборе адекватной выявленному патогену терапии в связи с тем, что стойкая нормализация слуховой и тубарной функции при подборе соответствующих состоянию схем лечения достигается в 91% случаев к 6 месяцу после хирургического лечения, что на 20% больше, чем без специфического лечения.

Внедрение в практику

Лечебные и лабораторные подразделения СПб НИИ уха, горла, носа и речи оснащены информацией о результатах данного диссертационного исследования. Рекомендации по тактике ведения пациентов детского возраста с наличием патологии лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием

экссудатшшого среднего отита, и с выявленными латентными инфекциями внедрены в клиническую практику.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на 1059-м Пленарном заседании Санкт-Петербургского научно-медицинского общества оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2012), 59-й и 60-ой конференциях молодых ученых-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2012, 2013), на I и II Петербургском форуме оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 2012, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Представленная научная работа изложена на 150 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из перечня условных сокращений, введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 157 источников (82 отечественных и 75 иностранных). Работа иллюстрирована 42 таблицами и 37 рисунками.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Проведено клинико-лабораторное обследование 255 детей в период с 2011 г. по 2013 г. Из них 176 детей в возрасте от 2 до 7 лет с признаками хронического лимфопролиферативного синдрома и экссудативного среднего отита были направлены на проведение хирургической санации в области лимфоглоточного кольца и полости среднего уха. У 24 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет при проведении аудиологического обследования, с целью выявления слуховой и тубарной дисфункций, обнаружена смешанная форма тугоухости, сочетание экссудативного среднего отита с сенсоневральным компонентом высокой степени. 55 детей в возрасте от 3 до 12 лет без патологии со стороны системы среднего уха были отобраны из числа поступивших в НИИ ЛОР для планового обследования по программе «Кохлеарная имплантация» для проведения компьютерной томографии височных костей с целью вычисления объема барабанной полости в разных возрастных группах.

Всем пациентам проводили риноскопию, отоскопию, отомикроскопию (микроскоп Carl Zeiss). Импедансометрическое исследование (импедансметр фирмы «Madzen»), тональная пороговая и игровая аудиометрия (аудиометр МА - 30) были выполнены 200 пациентам, по необходимости 24 пациентам проведено объективное исследование КСВП. Использованы такие методы исследования, как общий клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы, определение общего иммуноглобулина Е (набор реагентов «ИФА- общий IgE») в сыворотке крови, методы диагностики герпесвирусной инфекции, Mycoplasma

pneumoniae и Chlamydia pneumonia (ИФА с использованием наборов специфических реагентов тест-систем «ВектоВЭБ-ЕА- IgG», «ВектоВЭБ-VCA- IgM», «ВектоВЭБ-NA- IgG» и «ВектоЦМВ- IgM», «ВектоЦМВ- IgG», Chlamydophila pneumoniae-lgA -ИФА — БЕСТ, Chlamydophila pneumoniae-lgM - ИФА — БЕСТ, Chlamydophila pnetimoniae-lgG - ИФА — БЕСТ, Mycoplasma pneumoniae-lg А-ИФА-БЕСТ, Mycoplasma pneumoniae-lg А-ИФА-БЕСТ, Mycoplasma pneumoniae-IgA-ИФА-БЕСТПЦР- диагностика ВЭБ, ЦМВ, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae), иммунологическое исследование экссудата из барабанной полости (80 детей), цитологическое исследование отделяемого из полости носа (90 детей) и смывов из полости среднего уха. 55 пациентам выполнена компьютерная томография височных костей (компьютерный томограф Siemens Somatom Smile).

Статистическая обработка результатов. Для статистической обработки результатов исследования использовали методы математической статистики, включающие метод расчета числовых характеристик случайных величин (среднего значения, грашщ 95% доверительного интервала), проверки статистических гипотез с помощью параметрических и непараметрических критериев (критерий Мак-Немара, являющегося аналогом параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Уилкоксона; непараметрический критерий Kruskal-Wallis для сравнения множественных групп; непараметрический тест Манна Уитни, Хи- квадрат Пирсона) для зависимых и независимых выборок. В качестве программного обеспечения использованы средства анализа данных Excel MS Office, STATISTICA 7.

Основные результаты исследования и их обсуждение Этиологическая роль вируса Эппггейна-Барр, цитомегаловируса, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в развитии экссудативного среднего отита у детей.

Для решения поставленных задач проведено клинико-аудиологическое обследование 176 детей.

Учитывая возрастную категорию пациентов, отобранных для исследования (до 5 лет), для определения степени слуховой дисфункции проводилась игровая аудиометрия По её результатам выявлено, что в 6,8% случаев порог воздушной проводимости составил 30 дБ, в 46,5% случаев — от 30 до 40 дБ, и в 9,7% случаев ■— от 40 до 45 дБ.

Детям в возрасте старше 5 лет (37% от общего числа обследованных) проводилась тональная пороговая аудиометрия, с определением порогов как воздушной, так и костной проводимости. Порог воздушной проводимости в большинстве случаев зарегистрирован в диапазоне от 25 до 40 дБ, что соответствовало различным стадиям экссудативного среднего отита. Костно-воздушный разрыв при этом был равен в среднем 10-30 дБ.

При импедансометрии выяалены нарушения в системе среднего уха, указывающие на ограничение подвижности барабанной перепонки и цепи слуховых косточек, обусловленные наличием секрета или выраженной тубарной

дисфункцией, что соответствовало типам тимпанограмм кривых «В» в 69,89%, «С» в 30,11% по классификации J. Jerger (1970).

На основании полученных результатов серологического обследования выделены три группы исследовашы.

1 группа - 98 (55,6%) детей с изолированной герпесвирусной инфекцией.

2 группа - 54 (30,7%) ребенка с Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae и со смешанным инфицированием (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, герпесвирусы).

3 группа - 24 (13,6%) ребенка с отсутствием инфицирования вышеуказанными инфекционными агентами.

При сравнении с помощью критерия Хи-квадрат долей (%) отдельных стадий ЭСО в группах пациентов с различными сочетаниями инфекционных агентов, а также с отсутствием инфицирования, статистически значимых различий не обнаружено (Хи- квадрат = 0,17; р>0,05), табл.1. Однако в целом доли больных с различными стадиями экссудативного среднего отита неодинаковы (Хи- квадрат = 83,16; р<0,05). Наиболее часто встречалась экссудативная стадия секреторного среднего отита, в 54,55%(46,88%;62,05%), менее часто - в 29,55%(22,92%;36,88%) случаев была диагностирована катаральная стадия. Реже всего была диагностирована мукозная стадия секреторного среднего отита («клейкое ухо») в 15,91%(10,84%;22,17%).

Таблица 1.

Сопоставление больных с различными стадиям экссудативиого среднего отита

Показатель -сочетание инфекций Стадии ЭСО (количество больных) Всего

Катаральная Экссудативная Мукозная

п Доля, 95%ДИ, % п Доля, 95%ДИ, % п Доля, 95%ДИ, % п

ВЭБ+ЦМВ 28 28,57% (19,90° о,38,58%) 54 55,10% (44,72%;65,17%) 16 16,33% (9,63%;25,16%) 98

mix-инфекция (ВЭБ+ЦМВ+ Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydophila pneumoniae) 17 31,48% (19,52%;45,55%) 29 53,70% (39,61%;67,38%) 8 14,81% (6,62%;27,12%) 54

Отсутствие инфицирования 7 29,17% (12,62%;51,09%) 13 54,17% (32,82%;74,45%) 4 16,67% (4,74%;37,38%) 24

Всего больных 52 29,55% (22,92%;36,88%) 96 54,55% (46,88%;62,05%) 28 15,91% (10,84%;22,17%) 176

Проанализирована взаимосвязь между наличием инфекционного агента и выраженностью лимфопролиферативного синдрома, которая оценивалась по

степени гипертрофии небных миндалин и наличию шейного и подчелюстного лимфаденита.

Гипертрофия небных миндалин 2-3 степени статистически значимо чаще встречалась у детей 1 группы с изолированной герпесвирусной инфекцией, в 57,14%(46,75%;67,10%), по сравнению с детьми со смешанным инфицированием -37,04%(24,29%;51,26%), и с отсутствием инфицирования - 29,17%(12,62%;51,09%), рис. 1.

70%

60°л

50% 40% 30°/6 20% 10%

1 группа 2 группа 3 группа

♦ - Гипертрофия небных мкнлалнн 2-3 ст.

Piic.l. Сравнительный анализ гипертрофии небных миндалин 2-3 ст. у детей в группах исследования.

При сравнении с помощью критерия Хн-квадрат долей различных степеней увеличения шейных и/или подчелюстных лимфатических узлов в группах исследования обнаружены статистически значимые различия (Хи- квадрат = 28,8; р<0,05).

Наиболее часто резкое увеличение лимфатических узлов (более 1,5 см, или лимфатические пакеты) встречалось в 1 группе исследования с изолированной герпесвирусной инфекцией, её доля составила 29,59%(20,79%;39,66%), что статистически значимо больше, чем во 2 и в 3 группах, с долями 12,96%(5,37%;24,90%) и 4,17%(0,11%;21,12%) соответственно.

Таким образом, лимфопролиферативный синдром в большинстве случаев имел место у детей 1 группы, с выявленными маркерами ВЭБ- и ЦМВ- инфекции.

При проведении аллергического обследования детей и анализе полученных данных установлено, что достоверно чаще, практически в 2 раза, аллергические реакции на пищевые продукты и на сочетание двух и более аллергенов, а также аллергические состояния (атопический дерматит, аллергический ринит), встречались в группе со смешанным инфицированием, по сравнешпо с детьми из 1 и 3 групп, с изолированной герпесвирусной инфекцией и с отсутствием инфицирования соответственно.

Достоверно значимые различия статистических величин свидетельствуют в пользу повышенной аллергизации организма пациентов со смешенным инфицированием, что, в свою очередь, говорит о важности сбора аллергического анамнеза в сочетании со специфическим обследованием на герпесвирусы, Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydophila pneumoniae.

Анализ данных цитологического исследования мазка из полости носа показал, что эозинофилия встречалась у пациентов второй группы с микст- инфицированием в 18,52%(9,25%;31,43%) случаев. Это достоверно превосходит значения,

полученные в первой - 4,08% (1,12%;10,12%), и третьей - 8,33% (1,03%;27,00%) группах исследования с изолированной герпесвирусной инфекцией и с отсутствием инфицирования. Такие данные могут свидетельствовать о повышенной аллергизации организма пациентов с выявленными маркерами Mycoplasma pneumoniae и/или Chlamydophila pneumoniae.

При сравнении данных клинического анализа крови установлено, что количество эозинофилов у детей второй группы исследования 22,22%(12,04%;35,60%) статистически значимо (р<0,05) превосходит результат, полученный в 1 группе - 4,08%(1,12%;10,12%). Кроме того, во второй группе с микст-инфицированием определяется повышенное содержание иммуноглобулина Е - 29,63%(17,98%;43,61%) в сыворотке крови по сравнению с детьми из групп с изолированной герпесвирусной инфекцией - 12,24%(6,49%;20,41%), и с отсутствием инфицирования- 4,17%(0,11%;21,12%) (р<0,05).

Взаимосвязь выявленных инфекционных агентов с кондуктивной и сенсоневральной тугоухости»

Для определения взаимосвязи инфекционных агентов с наличием различных форм тугоухости в ходе работы было проведено клинико-аудиологическое обследование 200 детей. На основании аудиологического обследования пациенты были разделены на группы.

1 группа - 176 человек с кондуктивной тугоухостью, обусловленной экссудативным средним отитом.

2 группа - 24 ребенка со смешанной формой тугоухости (с экссудативным средним отитом и сенсоневральной тугоухостью высокой степени).

Проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических данных у детей обеих групп. Дети второй группы, со смешанной формой тугоухости, существенно отличались от пациентов первой группы по течению беременности у матери, доношенности, антропометрическим данным. У детей со смешанной формой тугоухости (2 группа) статистически значимо (р<0,05) чаще встречался отягощенный акушерский анамнез у матери (угроза прерывания беременности на ранних сроках, гестозы на поздних сроках беременности, ВУИ) и составил 87,50% (67,64%; 97,34%) случаев по сравнению с 1 группой исследования, в которой данный критерий зарегистрирован только в 7,39% (3,99%; 12,30%) случаев. Следует отметить, что во второй группе исследования дефицит массы тела при рождении встречался в 16,67% (4,74%; 37,38%) случаев, наличие резидуально-органического поражения центральной нервной системы в 58,33% (36,64%; 77,89%) случаев, гидроцефальный синдром имел место в 45,83% (25,55%; 67,18%) случаев. Аллергические реакции отмечались в 62,50% (40,59%; 81,20%) случаев во второй группе и в 50,00% (42,38%; 57,62%) случаев в первой группе исследования.

При проведении серологического и молекулярно-генетического исследования ЦМВ- инфекция была зарегистрирована в сочетании с такими инфекциями, как вирус Эпштейна-Барр, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. У детей со смешанной формой тугоухости инфицирование определялось в 79,17%(57,85%;92,87%), а у детей с кондуктивной формой тугоухости статистически

значимо реже (р<0,05), в 50,57%(42,94%;58,17%). У 1/3 пациентов второй группы наблюдался активный цитомегаловирус- инфекционный процесс.

При определении частоты встречаемости Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae с герпесвирусной инфекцией в двух группах исследования выявлено, что в группе с кондуктивной формой тугоухости маркеры данных инфекций обнаруживались до 30,68%(23,96%;38,06%) случаев, в то время как во второй группе процент инфицированных пациентов достоверно значимо увеличивается до 83,33%(62,62%;95,26%).

Особенно неблагоприятное течение патологического процесса (смешанная форма тугоухости) было связано с комбинацией 3-4 возбудителей. Косвенные признаки внутриутробного инфицирования и высокий процент встречаемости маркеров ЦМВ-инфекции у детей 2-ой группы позволяет предположить наличие врожденной инфекции с поражением различных звеньев слухового анализатора.

Результаты цитологического, молекулярно-генетического и иммунологического исследования экссудата из полости среднего уха с применением собственной методики забора материала.

Забор материала для проведения цитологического и иммунологического исследования экссудата из полости среднего уха осуществлялся с помощью специально разработанного устройства (рис.2).

В предложенном варианте имеют место малотравматичность, как при тимпанопункции, и возможность забора материала (смыва из полости среднего уха), в том числе и вязкого экссудата для исследования, за счет обратной тяги механизма.

Рис.2. Устройство для забора материала из полости среднего уха путем проведения тимпанопункции.

Для определения зависимости тканевой продукции цитокинов у детей с экссудативным средним отитом в зависимости от выявленных инфекционных агентов проведено исследование смывов из полости среднего уха. Согласно полученным результатам, статистически значимой разницы между местной продукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в смывах из полости среднего уха у детей с наличием маркеров герпесвирусной инфекции, с микст- инфицированием и с отсутствием инфицирования не обнаружено (р>0,05). Однако, прослеживается тенденция увеличения продукции ИЛ- 1 бета, ИЛ- 6 (таблица 2) у детей с наличием маркеров инфекционных агентов. Повышенная

спонтанная продукция цитокинов может свидетельствовать о том, что клетки уже активированы антигеном.

Таблица 2.

Продукция цитокинов, выявленная в смывах из полости среднего уха у

детей в двух группах исследования

Цитокины 1 подгруппа (герпесвирусная инфекция) 2 подгруппа (микст-инфицирование) 3 подгруппа (отсутствие инфицирования)

доля, 95% ДИ, % доля, 95% ДИ, % доля, 95% ДИ, %

ИЛ-1 бета 20,00%(8,44%;36,94%) 25,00%(11,46%;43,40%) 7,69%(0,19%;36,03%)

ИЛ-1 га 48,5 7%(31,3 8%;66,01 %) 53,13%(34,74%;70,91 %) 30,77%(9,09%;61,43%)

ИЛ-6 31,43%(16,85%;49,29%) 46,88%(29,09%;65,26%) 23,08%(5,04 %;53,81 %)

Дня определения зависимости тканевой продукции цитокинов от выявленных признаков аллергического воспаления проведено исследование смывов из полости среднего уха. Прослеживается дисбаланс в продукции ИЛ- 4, ИНФ-гамма в подгруппах с признаками аллергизации организма, по сравнению с результатами, полученными в подгруппе с отсутствием аллергии (таблица 3).

Таблица 3.

Продукция провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в смывах из полости среднего уха у детей с экссудативным средним отитом в

зависимости от аллергических проявлений

Цитокины 1 подгруппа (без аллергических проявлений) 2 подгруппа (минимальные аллергические проявления, 1§ Е в норме) 3 подгруппа (выраженные аллергические проявления, повышенный ^ Е)

(доля, 95% ДИ, %) (доля, 95% ДИ, %) (доля, 95% ДИ, %)

ИФН-гамма 10,00%(2,11%;26,53%) 3,85%(0,10%; 19,64%) 8,33%(1,03%;27,00%)

ИЛ-4 16,67%(5,64%;34,72%) 38,46%(20,23%;59,43%) 41,67%(22,11%;63,36%)

Это согласуется с данными литературы, представленными группой авторов С.А.Кетлинским (1992), А.С.Симбирцевым (1992), о том, что нарушения регуляторных взаимодействий именно этих двух цитокинов могут приводить к развитию аллергических состояний, и подтверждает теорию о необходимости назначения противоаллегрической терапии детям с экссудативным средним отитом и сопутствующим отягощенным аллергологическим анамнезом.

Результаты дифференцированного комплексного подхода к лечению пациентов с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита.

Проведен сравнительный анализ динамики со стороны сохранения жалоб пациентов на затрудненное носовое дыхание, постоянное или периодическое снижение слуха, на наличие рецидивов секреторного среднего отита в течение 6

месяцев в двух группах исследования с наличием маркеров инфекционных агентов и с отсутствием инфицирования. Выздоровление фиксировалось при полном отсутствии субъективных и объективных данных за наличие патологического процесса.

При наблюдении в послеоперационном периоде в течение 6 месяцев пациенты были разделены на три группы исследования, на основании обследования на наличие маркеров инфекционных агентов таких, как вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. В первую группу вошли 24 ребенка (13,64%) с отсутствием инфицирования вышеуказанными инфекционными агентами, вторую группу составили 132 пациента (75%) с наличием маркеров данных инфекционных агентов, которые динамически наблюдались и получали специфическую терапию в зависимости от выявленного патогена. В третьей группе все пациенты — 20 детей (11,36%), также были инфицированы, но контроль в динамике слуховой и тубарной функции ие проводился.

Через 1 месяц после хирургического вмешательства в первой группе исследования, с отсутствием инфицирования, нормализация слуховой и тубарной функции произошла в 75% случаев, что статистически значимо чаще, чем в группе с наличием различных комбинаций инфекционных агентов (2 группа), в которой при проведении тимпанометрического исследования, тимпанограмма тип «А» зарегистрирована лишь в 28,03%. В остальном проценте случаев несмотря на достигнутое улучшение слуха, наблюдалось сохранение жалоб на периодическую заложенность ушей, «треск» в ушах, тимпанограмма тип «В» и тип «С» (таблица 4).

Таблица 4

Результаты динамического наблюдения за показателями импедансометрии у

детей двух групп исследования через 1 месяц после хирургического лечения

Критерии сравнения (тип тимпанограммы) Группа 1 Группа 2

п Доля (95%ДИ),% п Доля (95%ДИ),%

Тип «А» 18 75,00%(53,29%;90,23%) 37 28,03%(20,57%;36,51%)

Тип «В» 2 8,33%(1,03%;27,00%) 43 32,58%(24,68%;41,27%)

Тип «С» 4 16,67%(4,74%;37,38%) 52 39,39%(31,01 %;48,27%)

Дети второй группы с маркерами герпесвирусной, микоплазменной и/или хламидийной инфекцией после проведения хирургической санации были подвержены частым респираторным инфекциям, что обусловливало затяжное восстановление слуховой и тубарной функций, и явилось показанием к назначению специфической терапии соответственно виду и стадии патогена.

Так при выявлении герпесвирусной инфекции пациентам была рекомендована комбинированная этапная консервативная терапия, включающая препараты интерферона, индукторы интерферона, иммуномодуляторы, а также препараты регулирующий равновесие кишечной микрофлоры. При наличии маркеров Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae назначалась

антибактериальная терапия, предпочтение отдавалось полусинтетическому антибиотику группы макролидов - кларитромицину.

Через 3 месяца после хирургического лечения во второй группе на фоне проводимой специфической терапии наблюдалась выраженная положительная динамика. У большинства больных отсутствовали жалобы на понижение слуха. Однако, несмотря на нормализацию слуховой функции (по данным аудиометрии), отмечались скрытые тубарные дисфункции у 47% детей, выраженные в виде тимпанограмм тип «В» и «С». Стойкая нормализация тубарной функции была достигнута в 53,03% случаев, что коррелировало с клинической картиной, а также с объективными данными (таблица 5).

Таблица 5

Динамическое наблюдение за детьми двух групп исследования через 3 месяца

после хирургического лечения

Критерии сравнения (тип тимпанограммы) Группа 1 Группа 2

п Доля(95%ДИ), % п Доля(95%ДИ), %

Тип «А» 22 91,67%(73,00%;98,97%) 70 53,03%(44,15%;61,77%)

Тип «В» 1 4,17%(0,11 %;21,12%) 13 9,85%(5,35%;16,25%)

Тип «С» 1 4,17%(0,11 %;21,12%) 49 37,12%(28,88%;45,96%)

Выжидательная тактика в отношении проведения тимпаностомии в течение трёх месяцев обусловлена медленным восстановлением вентиляции барабанной полости после проведения аденотомии. К концу 3 месяца после оперативного лечения тимпанограмма тип «В» наблюдалась только у 4,17% пациентов в группе с отсутствием инфицирования и в 9,85% случаев в группе с наличием маркеров инфекций.

Через 6 месяцев после хирургического лечения процент стойкой нормализации слуховой функции и тимпанометрических показателей во 2 группе увеличен до 91% случаев, что сопоставимо с результатами, полученными у детей без маркеров инфицирования к первому месяцу после оперативного лечения. Таким образом, у детей второй группы восстановление слуховой и тубарной функции наблюдалось в более поздние сроки, через 4-6 месяцев после оперативного лечения. Также необходимо отметить, что у детей второй группы с наличием микст-инфекции в 3,03% случаев наблюдалось стойкое сохранение

тимпанограммы тип «В», что являлось показанием к проведешпо тимпаностомии (таблица 6).

Таблица б.

Динамическое наблюдение за детьми трех групп исследования через 6 месяцев

после хирургического лечепия

Критерии сравнения (тип тимпанограммы) Группа 1 Группа 2 Группа 3

п Доля(95%ДИ), % п Доля(95%ДИ), % п Доля (95%ДИ), %

Тип «А» 23 95,83% (78,88%;99,89%) 120 90,91% (84,66%;95,21%) 17 70,00% (45,72%;88,11%)

Тип «В» 0 0,00% 4 3,03% (0,83%;7,58%) 2 10,00°^ (1,23%;31,70%)

Тип «С» 1 4,17% (0,11%;21,12%) 8 6,06% (2,65%;11,59%) 1 20,00% (5,73%;43,66%)

Через 6 месяцев после оперативного лечения у детей третьей группы, которые не проходили систематического наблюдения с контролем слуховой и тубарной функции, и не получали специфической терапии, положительный результат, т.е. нормализация слуха и тимпанограмма тип «А» зафиксирован лишь в 70% случаев, а наиболее неблагоприятное течение отмечено в 10,00% случаев. В дальнейшем им также было рекомендовано проведение тимпаностомии, для избежания развития осложнений затяжного течения экссудативного среднего отита.

Анализ полученных результатов динамического наблюдения позволил разработать алгоритм ведения детей с экссудативным средним отитом и патологией верхних дыхательных путей, представленный на рис.3 и рис.4.

Наличие

лимфопролифератив ного синдрома (гипертрофия небных миндалин 2-3 ст., увеличение шейных и подчелюстных лимфатических узлов более 1,5 см)

Наличие сопутствующих аллергических состояний (пищевая, бытовая, лекарственная аллергии, атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергического генеза

1. ИФА определение в крови антител ^М и к антигенам цитомегаловируса (ЦМВ) и к раннему, ядерному, вирусному капсидному антигенам ВЭБ

2. ПЦР-

диагностика ВЭБ, ЦМВ в крови и в слюне

3. консультация инфекциониста

1. ИФА определением антител Ig A, IgM и IgG к антигенам Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae

2. ПЦР- диагностика Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в крови и слюне

3. консультация инфекциониста

4. консультация аллерголога-иммунолога с проведением аллергического обследования (риноцитограмма, определение общего Ig-Е в сыворотке крови, определение эозинофшгаи крови)

Наличие:

1. лимфопролиферативного синдрома

(гипертрофия небных миндалин 2-3 ст., увеличение шейных и подчелюстных лимф.узлов более 1,5 см)

2. сопутствующих аллергологических состояний (пищевая, бытовая, лекарственная аллергии, атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергического генеза

ч

1. ИФА- определение

- Антител IgM и IgG к антигенам цитомегаловируса (ЦМВ) и к раннему, ядерному, вирусному капсидному антигенам ВЭБ

- Антител Ig A, IgM и IgG к антигенам Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae

2. ПЦР- диагностика ВЭБ, ЦШ, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в крови и слюне

3. консультация инфекциониста

4. консультация аллерголога-иммунолога

Рис. 3. Алгоритм обследования пациентов с экссудативным средним отитом и патологией лнмфоэпителиалъного глоточного кольца.

При наличии:

- маркеров герпесвирусной инфекции (ВЭБ, ЦМВ)

- экссудативного среднего отита

При наличии:

- маркеров микст-инфекции (герпесвирусной инфекции, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae

- экссудативного среднего отита

- Аллергических состояний (наличие двух и более аллергий, аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма аллергического генеза) *

При отсутствии инфицирования и наличии экссудативного среднего отита

- Аденотомия, тимпанопункция

- Специфическая терапия

- Контроль слуха через 1,3,6 мес.

- Аденотомия, тимпаностомия

- Специфическая терапия

- Контроль слуха через 1,3,6 мес.

- Аденотомия, тимпанопункция

- Контроль слуха через 1,3,6 мес.

При сохранении тимпанограммы тип «В» через 3 месяца после оперативного лечения: тимпаностомия.

При сохранении тимпанограммы тип «В» через 3 месяца после оперативного лечения: тимпаностомия.

Рис.4. Алгоритм печения пациентов с экссудативпым средним отитом и патологией лимфоэпителиального глоточного кольца

ВЫВОДЫ

1. Среди этиологических агентов формирования экссудативного среднего отита у детей, которым требуется хирургическая санация лимфоэпителиального глоточного кольца, в 56% случаев доминирует герпесвирусная инфекция (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус), в 31% случаев установлена микоплазменная и/или хламидийная инфекция (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae), сочетание 3-4 возбудителей (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) встречается в 26% случаев.

2. Преобладающей клинической формой секреторного среднего отита у детей является экссудативная стадия (55%), в 30% случаев диапюстируется катаральная стадия; наименее часто встречается мукозная стадия (16%). Связь между клинической формой экссудативного среднего отита и выявленными инфекционными агентами не установлена.

3. Наиболее неблагоприятное клиническое течение патологического процесса (смешанная форма тугоухости) обусловлено комбинацией 3-4 возбудителей (герпесвирусная инфекция, микоплазмепная и хламидийная

инфекции). В трети случаев при смешанной форме тугоухости обнаружена активная цитомегаловирусная инфекция.

4. Герпесвирусная инфекция способствует развитию лимфопролиферативного синдрома со стойкой тубарной дисфункцией у 56% пациентов с экссудативным средним отитом. Длительная персистенция Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae у 31% детей с экссудативным средним отитом приводит к аллергологаческой перестройке организма, дисбалансу цитокиновой регуляции процессов местной иммунной защиты.

5. Нормализация слуховой и тубарной функций наблюдается к 1 месяцу после проведения хирургического лечения у 75% детей без сопутствующей инфекционной патологии. Нормализация слуховой и тубарной функций у детей с экссудативным средним отитом и сопутствующей герпесвирусной инфекцией и/или микоплазменной и хламидийной инфекцией определяется к первому месяцу послеоперационного периода без назначения специфической терапии в 28% случаев; динамическое наблюдение и выбор оптимальной терапии позволяет нормализовать у них слуховую и ту барную функцию в 91% случаев к 6 месяцу после хирургического лечения.

6. Комплексное лечение экссудативного среднего отита у детей с латентными инфекциями должно включать этиотропные, патогенетические и симптоматические средства. Наличие герпесвирусной инфекции требует назначения патогенетически обусловленной иммунокоррекции, направленной на терапию лимфопролиферативного синдрома, стимуляцию защитных сил организма и элиминацию патогена. Для обеспечешм стойкого клинического результата у детей с выявленной микоплазменной и хламидийной инфекцией целесообразно проведение антибактериальной, кортикостероидной и десенсибилизирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с экссудативным средним отитом рекомендовано проводить серологическое обследование для выявления маркеров герпесвирусной инфекции, включающее определение профиля вирусспецифических антител к антигенам цитомегаловируса классов IgM и IgG и профиля антител IgM и IgG к диагностически важным антигенам вируса Эшнтейна-Барр - к комплексу ранних, вирусному капсидному, ядерному антигенам, а также обнаружение вирусного генома (ДНК) вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса в лимфоцитах крови (ПЦР-диагностика).

2. У детей с эуесудативным средним отитом и сопутствующими аллергическими состояниями целесообразно проводить оценку профиля антител классов иммуноглобулинов А, М и G и их комбинации к антигенам Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae и выявление генома (ДНК) Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в крови (ПЦР- диагностика).

3. Хирургическую санацию у детей с патологией лимфоэпителиального глоточного кольца, осложненной развитием экссудативного среднего отита, при выявлении маркеров латентных инфекций необходимо рассматривать как начальный этап в лечении, позволяющий устрашггь резервуар для бактериальных и вирусных антигенов. Рекомендуем проводить специфическую этиотропную терапию для элиминации патогенов, устранения их иммуносупрессивного влияния и повышения тем самым роли местных и общих защитных механизмов.

4. В случаях нестойкого клинико-аудиологического выздоровления к 3 месяцу после проведения хирургической санации, для коррекции подобранной терапии и дальнейшего наблюдения с проведением реабилитационных мероприятий, рекомендована консультация инфекциониста и аллерголога - иммунолога .

5. Рекомендовано выполнение тимпаностомии одномоментно с аденотомией для предотвращения развития осложнений (адгезивного среднего отита, образование ретракционных карманов, холестеатомы) при наличии клинико-аудиологических данных затяжного течения экссудативной стадии секреторного среднего отита у детей с выявленным микст-инфицированием (сочетание герпесвирусной инфекции с микоплазменной и/или хламидийной), а также с сопутствующими аллергическими состояниями (наличие двух и более аллергий, аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма аллергического генеза). При отсутствии у детей с выявленной герпесвирусной инфекцией или Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae стойкого положительного результата со стороны тубарной функции на фоне проводимой специфической терапии в течение 3 месяцев после проведения хирургического лечения также требуется выполнение тимпаностомии.

Список работ, опублпковаппых по теме диссертации

1. Преображенская Ю.С. Экссудативный средний отит у детей с хроническим лимфопролиферативным синдромом / М.В.Дроздова, Ю.С.Преображенская, Е.В.Тырнова//Рос.оторинолар. -2011,-№4(53).- С.62-68.

2. Преображенская Ю.С. Этиологические аспекты экссудативного среднего отита у детей дошкольного возраста / Ю.С.Преображенская, М.В. Дроздова, С.Н. Ларионова, П.В.Начаров, JIM. Ковалева // Рос.оторинолар. - 2012.- №6(61). -С. 126-131.

3. Преображенская Ю.С. Особенности этиопатогенеза экссудативного среднего отита у детей на современном этапе / Ю.С.Преображенская, М.В. Дроздова, П.В.Начаров, Л.М. Ковалева // Рос.оторинолар. - 2013,- № 5(66). - С. 82 - 85.

/

к

Подписано в печать «21» апреля 2014 г. Усл.печ. л.1.3. Тираж 100 экз. Заказ № 415 Отпечатано в ООО «АиБ» 190013, Санкт-Петербург, ул.Рузовская, д.9