Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Эпидемиология, первичная профилактика и лечение постменопаузального остеопороза в условиях поликлиники

На правах рукописи

ТОРОПЦОВА 003055593

Наталья Владимировна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА В УСЛОВИЯХ ПОЛИКЛИНИКИ

14 00 39 - Ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2007

003055599

Работа выполнена в Государственном Учреждении Институте ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Беневоленская Лидия Ивановна

Балабанова Римма Михайловна Коршунов Николай Иванович Шостак Надежда Александровна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им И.М Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_2007г в_часов на

заседании диссертационного совета Д001 01801 при ГУ Института ревматологии РАМН (115522, г Москва, Каширское шоссе 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе 34А)

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Дыдыкина И С

Актуальность проблемы

Последние десятилетия XX века показали, что болезни костей и суставов занимают все больший удельный вес среди заболеваний людей старше 50 лет Процесс старения населения развитых стран рассматривается как одна из основных причин прогнозируемого роста распространенности воспалительных и, особенно, дегенеративно-метаболических заболеваний в популяциях

Наличие патологии костно-суставного аппарата у людей существенно ухудшает качество их жизни из-за постоянных болей, нарушения функциональной активности, потери свободы перемещения, отягощая тем самым жизнь не только самого больного, но и его семьи и общества в целом Поэтому в конце XX века возникла идея организации борьбы с этими патологическими состояниями и разработки эффективных методов лечения и профилактики Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) провозгласила первое десятилетие XXI века Декадой костей и суставов («Bone and Joint Decade, 2000-2010») (Brundtland G H , 2000) Среди заболеваний костно-мышечной системы особое место отводится остеопорозу (ОП) - одному из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата человека в мире, характеризующегося снижением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, приводящих к снижению прочности кости и повышению риска переломов

Важнейшими задачами Декады является понимание того, что «здоровье нуждается в объективной оценке» Применительно к остеопорозу рекомендуется повсеместное изучение на национальном уровне заболеваемости, распространенности, факторов риска, смертности, а также разработка рекомендаций по изменению ситуации в популяции (Вялков А И с соавт, 2001). ВОЗ видит необходимость в разработке глобальной стратегии контроля заболеваемости остеопорозом, выделяя в качестве главных три направления профилактика, лечение и контроль (Genant Н К et al, 1999) Это требует от всех стран существенного повышения внимания к проблеме ОП и создания действенной системы профилактики.

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями - переломами позвонков и периферических костей Так, среди людей в возрасте старше 50 лет, по крайней мере, один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины

и каждого восьмого мужчины (Osteoporosis m European Community Action Plan, 2003)

Одним из путей раскрытия причин возникновения и распространения ОП являются эпидемиологические исследования Эпидемиология изучает заболевания в популяциях и их связь с определенными характеристиками человека и окружающей среды, помогает выявить предикторы заболевания (Беневоленская JIИ, Бржезовский М М , 1988)

Данные медицинской статистики, основанные на анализе обращаемости в лечебные учреждения, больничной летальности и смертности, не позволяют оценить истинную распространенность ОП, поэтому возникла необходимость в проведении массовых эпидемиологических исследований среди населения

В течение последнего десятилетия появились работы по эпидемиологическим аспектам ОП в различных популяциях, представившие картину его распространенности и факторов риска [Михайлов ЕЕ., 2001,Melton LJ, 1995, Looker et al, 1997, Ballard P A , 1998, Ragi E.S , 2004] В эпидемиологических исследованиях по изучению ОП используются диагностические критерии ВОЗ, основанные на количественной оценке минеральной плотности костной ткани (МПКТ) различных областей скелета (WHO technical report, 1994) В России, в связи с недостаточной оснащенностью костными денситометрами в регионах, трудно организовать массовые эпидемиологические исследования на современном этапе. До сих пор имеются лишь единичные эпидемиологические исследования с использованием остеоденситометра на основе технологии DXA (двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии), которая считается «золотым стандартом» измерения МПКТ (Compston JE et al., 1998) Основные исследования по распространенности ОП в России проведены по изучению частоты остеопоротических периферических переломов и переломов позвонков с использованием рентгеноморфометрического анализа как основных клинических проявлений ОП. Эти работы проводились на небольших стратифицированных выборках населения, в то время как работ с использованием метода одномоментного сплошного обследования с непосредственным исследованием всех прикрепленных лиц на уровне первичного звена здравоохранения в настоящее время в нашей стране нет. Единичные исследования по изучению факторов риска ОП в России (Ершова ОБ, 1998, Михайлов ЕЕ, 2001, Кораблева

НН, 2005, Косульникова EH, Зоткин Е.Г., 2005; Родионова С С. с соавт 2006) были выполнены на небольших выборках, при этом в постановке диагноза ОП использовались различные диагностические аппараты, включая ультразвуковые, которые в настоящее время не могут являться инструментом для количественной диагностики ОП Кроме того, при анкетировании учитывались различные признаки, поэтому невозможно объединить данные факторы для получения объективной картины о степени влияния их на развитие ОП среди женского населения России Поэтому необходимо продолжить идентификацию факторов, влияющих на возникновение и течение остеопороза для формирования групп повышенного риска с целью профилактического вмешательства

Все это диктует необходимость дальнейшего проведения эпидемиологических исследований ОП

Согласно официальному заключению Европейского общества по остеопорозу (EFFO) профилактика ОП должна быть основным приоритетом в развитии здравоохранения и обучении специалистов (Compston J.E et al, 1998).

Чаще всего под профилактикой остеопороза понимают профилактику переломов, которые ведут к преждевременной смерти либо утрате трудоспособности, ограничению самообслуживания и ухудшению качества жизни в целом. Поскольку главным фактором защиты от переломов является сохранная МПКТ - профилактика ее потери служит основным механизмом снижения риска переломов

Изучение ОП требует, с одной стороны, более детальных исследований причин развития заболевания, с другой -целенаправленного и рационального использования лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение его развития и прогрессирования За последние 10 лет в мире достигнуты успехи в терапии ОП появились новые препараты, влияющие на различные звенья костного обмена, стали использоваться новые режимы терапии с целью повышения приверженности пациента лечению До настоящего времени российский опыт по оценке их эффективности и переносимости был представлен в единичных сообщениях и на малых выборках, а длительность лечения не превышала 6-12 месяцев

Цель работы:

Изучить распространенность остеопороза и остеопении в условиях первичного звена практического здравоохранения (поликлиники), выделить факторы риска, разработать систему профилактики и лечения первичного остеопороза для предотвращения переломов и улучшения качества жизни.

Задачи исследования

1 Выявить распространенность ОП и остеопении среди поликлинического контингента женщин в возрасте 45 лет и старше

2 Определить частоту переломов тел позвонков и периферических костей среди женщин 45 лет и старше

3 Выделить факторы риска остеопороза и оценить их значимость

4 Оценить статус витамина О и суточное потребление кальция у женщин в постменопаузе

5 Изучить эффективность различных методов первичной профилактики ОП среди женщин в постменопаузе с остеопенией

6 Оценить эффективность и безопасность некоторых современных лекарственных препаратов (алендронат, ибандронат) во вторичной профилактике постменопаузального ОП

Научная новизна

В работе, выполненной на большой когорте женщин в условиях практического звена здравоохранения - поликлиники, изучена распространенность остеопороза и переломов, выделены основные факторы риска и оценен их вклад в развитие заболевания, что расширяет наши представления о риске, частоте и социальной значимости ОП для нашей страны Выявлена высокая частота остеопоротических бессимптомных деформаций (переломов) позвонков среди женщин с остеопенией и остеопорозом с помощью морфометрического анализа рентгенограмм позвоночника

Впервые в когортном эпидемиологическом исследовании продемонстрировано недостаточное потребление кальция женщинами в постменопаузе и сниженное содержание у них в крови

витамина Б, что является одним из факторов нарушения костного метаболизма, приводящего к развитию ОП

Представлены данные динамического наблюдения за женщинами в постменопаузе с остеопенией и нормальными показателями МПКТ с целью оценки ее естественной потери В длительном проспективном рандомизированном исследовании женщин с остеопенией впервые доказана эффективность и безопасность препаратов кальция и витамина Б в профилактике первичного ОП

Представлены данные по фармакотерапии ОП с использованием новых антирезорбтивных препаратов класса бисфосфонатов (алендронат, ибандронат), доказывающих их эффективность и безопасность при длительном назначении во вторичной профилактике ОП Получены доказательства последействия в течение года после прекращения 12-месячного курса лечения алендронатом в отношении МПКТ позвоночника

Проведение данного исследования является одним из направлений разработки мер первичной и вторичной профилактики ОП

Практическая значимость

В результате проведенного исследования показана социальная значимость ОП для практического здравоохранения выявлена высокая частота остеопороза и его осложнений - переломов позвоночника и периферических костей Представлены данные о факторах риска ОП, среди которых наибольшее значение имеют возраст, вес и индекс массы тела (ИМТ), а также семейная предрасположенность и переломы в анамнезе, что может служить основой для выделения групп риска с целью организации профилактических программ

На основе проведенного длительного наблюдения за пациентами с естественной динамикой МПКТ и в ходе назначения профилактических мероприятий, как с использованием лекарственных препаратов, так и рекомендаций по изменению двигательной активности и питанию, позволило получить объективные доказательства эффективности и безопасности применения препаратов кальция и витамина О для первичной профилактики ОП

Результаты изучения эффективности современных лекарственных препаратов класса бисфосфонатов (алендронат, ибандронат) для вторичной профилактики ОП могут использоваться в практическом здравоохранении для выработки минимального курса лечения и показаний для длительной терапии

Материалы по распространенности, факторам риска и фармакотерапии могут использоваться как основание для включения ОП в перечень приоритетных направлений здравоохранения

Положения, выносимые на защиту:

1 Эпидемиологическое исследование ОП с использованием остеоденситометрии и стандартного вопросника дало возможность получить объективные данные о распространенности ОП и его осложнений - периферических переломов, и выявить факторы риска

2 Проведение рентгенографии позвоночника с последующим морфометрическим анализом позволило определить частоту бессимптомных переломов позвонков среди женщин в постменопаузе

3 Выделение факторов риска позволяет сформировать группы повышенного риска в отношении наличия или возможного развития ОП Основными предикторами ОП являются пожилой возраст, низкие вес, рост и ИМТ, позднее начало менархе, ранняя двухсторонняя овариэктомия, наличие переломов после 40 лет в анамнезе, переломы у родителей, низкое потребление молочных продуктов и непереносимость молока

4 Проспективное наблюдение за лицами с остеопенией дало возможность оценить влияние различных методов профилактики ОП Нормализация уровня потребления кальция и витамина Б является основой профилактических программ с целью предотвращения развития ОП

5 Применение современных лекарственных препаратов (алендронат, ибандронат) для лечения постменопаузального ОП клинически эффективно и безопасно, эффективность более выражена при длительном их назначении Эффект последействия сохраняется в течение последующего года при профилактическом приеме препаратов кальция и витамина Б.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на Европейском конгрессе по остеопорозу (Берлин, 1998), на Третьем Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000г.), на Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001 г), на 1-ой объединенной конференции по остеопорозу (Мадрид, 2001 г), на Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), на I (Москва, 2003г ) и II (Ярославль, 2005 г) Российских конгрессах по остеопорозу; на 1У Съезде ревматологов России (Казань, 2005г), на III Конференции «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006г), на Всемирном конгрессе по остеопорозу (Торонто, 2006), на международной научно-практической конференции (Евпатория, 2006) Первичная экспертиза работы проведена на заседании Ученого совета ГУ Института ревматологии РАМН 10 октября 2006 г

Публикации и сведения о внедрении в практику

По теме диссертации опубликовано 38 работ (12 статей и 25 тезисов, глава в Руководстве по остеопорозу) Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе Центра профилактики остеопороза МЗ РФ ГУ Института ревматологии РАМН (г Москва), Городской поликлиники № 5 Департамента здравоохранения г Москвы, региональных Центрах профилактики остеопороза (г Ярославль, г. Иркутск)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, результатов эпидемиологического изучения остеопороза, профилактики и лечения, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений Работа иллюстрирована 50 таблицами и 20 рисунками Библиография включает 391 публикацию, в том числе 58 отечественных и 333 зарубежных авторов

Работа выполнена в Центре профилактики остеопороза МЗ РФ отдела эпидемиологии и генетики ревматических заболеваний (рук -

проф. JIИ Беневоленская) ГУ Института ревматологии РАМН (директор - член-корр. РАМН, проф Е Л.Насонов)

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа основана на результатах одномоментного эпидемиологического исследования 2375 женщин в возрасте от 45 до 83 лет (ср возраст 67,7+7,6 лет), наблюдавшихся в Городской поликлинике № 5 Департамента здравоохранения г Москвы

Перед началом выполнения работы протоколы исследований и информированные согласия были рассмотрены и одобрены на заседании Этического комитета ГУ Института ревматологии РАМН. Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании

На каждую женщину заполнялась унифицированная анкета для сбора информации, и проводилось денситометрическое обследование позвоночника методом количественной оценки МПКТ с использованием двойной рентгеновской абсорбциометрии на денситометрах QDR 4500А и W фирмы «Hologic» Для диагностики ОП были использованы критерии ВОЗ (WHO, 1994), согласно которым к нормальным значениям МПКТ относятся показатели выше -1SD от референтной базы по Т-критерию, значения от -1SD до -2,5 SD классифицируются как остеопения, отклонение ниже -2,5 SD -остеопороз.

Для изучения частоты нетравматических переломов (деформаций) позвонков у наиболее угрожаемых по результатам измерения МПКТ Л1-Л4 (Т-критерий от -2SD и ниже хотя бы в одном поясничном позвонке) пациентов было проведено рентгенологическое обследование грудного и поясничного отделов позвоночника с последующей морфометрией позвонков Рентгеноморфометрический анализ проводился в

рентгенологическом отделении ГУ Института ревматологии (в н.с Смирнов А.В ) с последующим направлением рентгеновских снимков для независимой экспертизы и дифференциальной диагностики для исключения других причин деформаций в отдел рентгенодиагностики Медицинской школы Университета им. Бенджамина Франклина, Берлин, Германия (рук - проф Д Фелсенберг) Диагноз остеопоротического перелома ставился на основании измерения высоты (Н) позвонка в переднем, среднем и заднем отделе и

выявления снижения на 20% и более отношения Нпер/Нзад или уменьшения в Нпер и/или Нср на 4 мм и более Частота переломов рассчитывалась по числу индивидуумов, которые имели перелом хотя бы одного позвонка

Из общей когорты 2375 пациенток методом случайных чисел были отобраны 256 женщин (ср возраст 66,9±6,2 лет, р=0,1039 по сравнению с общей когортой), которым проводилось денситометрическое обследование 2-х областей (поясничный и проксимальный отдел бедренной кости) и определялся уровень витамина D (25(OH)D) в сыворотке крови (иммуноферментный метод с использованием набора IDS OCTEIA), а каждой третьей женщине из этой выборки определялся уровень паратгормона (niT)(DSL-10-8000 ACTIVE ELISA) (вне Е.Н Александрова)

Оценка уровня витамина D проходила по классификации MJ.McKenna & RFreaney (1998), согласно которой: норма - 100 nmol/1 и более, гиповитаминоз D - 50- 99,9 nmol/1, недостаточность витамина D - 25-49,9 nmol/1, дефицит витамина D - менее 25 nmol/1

Изучение эффективности различных методов первичной и вторичной профилактики (лечение) проводилось на случайной и обогащенных выборках больных и здоровых, выявленных при эпидемиологическом обследовании женщин Исследование было одобрено на заседании Этического Комитета ГУ Института ревматологии РАМН Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании

В открытом сравнительном рандомизированном исследовании по изучению эффективности различных методов первичной профилактики ОП приняли участие 350 женщин 45-69 лет (ср возраст 59,3±6,0 лет) 269 женщин с остеопенией и 81 женщина с нормальными показателями МПКТ в обеих областях измерения Женщины с остеопенией были включены в одну из 3-х групп I группа (94 чел) - получали 1000 мг кальция и 400 ME витамина D3 (Кальций ДЗ Никомед 2 табл /день), II группа (83 чел ) - получали 1000 мг кальция (карбонат кальция 2500мг/день), III группа (92 чел) - лица с остеопенией, которым давались рекомендации по питанию и физической нагрузке в виде памятки

Длительность наблюдения составила 3 года, в течение этого периода женщины посещали клинику каждые 6 месяцев На каждую женщину была заведена индивидуальная унифицированная карта

Оценка потребления кальция с молочными продуктами осуществлялась на каждом визите Расчет проводился за неделю, предшествующую приходу в клинику, при этом среднее его потребление в сутки рассчитывалось делением на семь, а общий суточный кальций - по формуле кальций из молочных продуктов + 350 мг из других продуктов питания

Ежегодно проводилась денситометрия позвоночника и проксимального отдела бедра на аппарате С^Ж 4500\У и Бе1рЬу фирмы «Но1о§1С» (н с Демин Н В), рентгенологическое обследование грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции с последующей морфометрической оценкой (д.м.н. А В. Смирнов) на первом и последнем визитах.

Вторичная профилактика, целью которой являлось изучить влияние новых антирезорбтивных препаратов на течение постменопаузального остеопороза, проводилась на группах женщин с диагностированным ОП

Изучение эффективности и безопасности алендроната 70мг 1 раз в неделю оценивалась в ходе открытого одногодичного контролируемого исследования В исследование были включены 90 амбулаторных пациенток (ср возраст 64,8±7,6 лет). 58 человек принимали алендронат (Фосамакс®) 70мг 1 раз в неделю в сочетании с 500-1000 мг кальция и 400-800 МЕ витамина ДЗ, 32 женщины наблюдались в качестве контрольной группы и принимали только 1000 мг кальция и 400-800 МЕ витамина БЗ Клиническое и лабораторное обследования проводилось на скрининге, а затем через 3, 6 и 12 месяцев Клиническое обследование включало измерение роста и веса, оценку общего состояния, а также оценку болевого синдрома и влияние его на активность/качество жизни пациентки по 5-ти бальной шкале (от 0 до 5), регистрации нежелательных явлений Показатели кальций-фосфорного обмена оценивали по уровню общего кальция и неорганического фосфора, общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Всем пациентам проводилась денситометрия (ЭХА, Нок^ю 4500А) до и после окончания лечения, рентгенография позвоночника с морфометрической оценкой

Оценка эффективности лечения велась по динамике МПКТ, болевого синдрома и влияния его на активность пациента, регистрации переломов

Через 12 месяцев после окончания исследования пациенты, не получавшие активного антирезорбтивного лечения, повторно были

приглашены в клинику для оценки последействия алендроната Всего в изучении последействия приняли участие 49 человек 35 - из основной группы, кто закончил исследование по протоколу, и 14 - из контрольной (ср. возраст 64,0±7,3 лет и 65,2±6,8 лет соответственно, р=0,63) Им проводились денситометрическое обследование, рентгенография позвоночника с последующим морфометрическим анализом и контроль фосфорно-кальциевого обмена

Работа по изучению эффективности нового препарата из класса бисфосфонатов - ибандроната выполнялась в рамках многоцентрового, двойного-слепого, плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, проведенного в 73 странах Европы и Северной Америки (BONE study)

Нами были отобраны 85 женщин (ср возраст 69,4±5,3 лет), имевших от одного до четырех переломов позвонков и показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника по Т-критерию от -2,0 до -5,0 SD, выявленных при эпидемиологическом обследовании Пациенты были случайно разделены на три группы 1 группа (29 человек) - получали плацебо, 2 группа (28 человек) - принимали 2,5 мг ибандроната ежедневно, 3 группа (28 человек) - прерывистый курс - 20 мг ибандронта через день в течение первых 24 дней (12 доз) каждые 3 месяца Пациенты, включенные в 3 группу, получали плацебо в дни без активного лечения Все пациентки дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 ME витамина D3

Наблюдение за пациентами велось в течение 3-х лет, всего было проведено 1 скрининговый и 9 плановых визитов, при этом в течение первого года они проходили через каждые 3 месяца, а затем - 1 раз в полгода Пациентам делались денситометрия (DXA, Hologic 4500А) и рентгеноморфометрия исходно и через 1, 2 и 3 года наблюдения Постоянно фиксировались все нежелательные явления (НЯ), произошедшие со времени подписания информированного согласия Оценка комплаентности проводилась путем сравнения количества таблеток, которые принял пациент, с тем количеством, которое он должен был принять. Ежегодная комплаентность оценивалась как сумма за 4 визита в год, деленная на 4.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 StatSoft Статистический анализ включал общепринятые процедуры с использованием параметрических и непараметрических методов сравнения При сравнении количественных признаков в двух выборках использовался

критерий Стьюдента, для изучения связи качественных признаков использовался коэффициент сопряженности Пирсона, для сравнения с исходным уровнем непрерывных параметров эффективности использовался парный критерий Вилкоксона, для категориальных параметров - критерий х2, критерий Фишера Для определения силы ассоциации изучаемого фактора с заболеванием определяли показатель отношение шансов (Odds Ratio - OR), а также степень влияния изучаемых факторов на заболевание в ходе проведения многофакторного регрессионного анализа

Различия исходных характеристик, сопоставление групп анализировались с помощью вариантного анализа (ANOVA) и рангового анализа вариаций по Краскеллу-Уоллису, парное сравнение групп проводилось с помощью непараметрического теста Манна-Уитни Достоверными считались различия при р<0,05; при проведении множественных сравнений - при р<0,016 для 3-х групп сравнения и р<0,007 для 4-х групп сравнения (поправка Бонферрони)

При проведении оценки эффективности и безопасности препаратов в программах по первичной профилактике и лечению статистический анализ проводился во всей популяции включенных в исследование (Intent-to-treat- ITT), так и закончивших лечение или наблюдение по протоколу (per protocol -РР).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Распространенность остеопороза по результатам изучения МПКТ позвоночника (Л1-Л4) составила 27,6% При этом отмечалось увеличение его частоты с возрастом, а именно, от отсутствия в возрасте 45-49 лет и 6,2% в группе 50-54 года (р=0,062), до статистически значимого увеличения во всех последующих возрастных группах, достигая 32,3% в группе 75-79 лет (р<0,0001) Отмеченное нами некоторое снижение частоты ОП в возрастной группе старше 80 лет, возможно, связано с ростом дегенеративных заболеваний позвоночника, которые дают ложное повышение МПКТ позвонков

Частота остеопении позвоночника составила 43,3% и была наибольшей в возрастной группе 80 лет и старше (46,7%), однако значимых различий по возрастам не было отмечено Нормальные показатели МПКТ Л1-Л4 выявлены у 29,1% обследованных женщин

и достоверно чаше встречались в возрастных группах до 55 лет (р<0,01) по сравнению со старшими возрастными группами (рис. 1).

и Остеоген

45-49 50-54 55-59 60-54 65-69 70-74 75-79 >80

возраст

Рис. 1. Распространенность остеопороза и остеопении среди женщин в постменопаузе в зависимости от возраста

Снижение МПКТ Л1-Л4 в разные возрастные периоды по сравнению с женщинами в возрастной группе 45-49 лет, МПКТ которой рассматривалась как 100%, составило от 5,3% в возрасте 5054 года до 16,0% в группе лиц 75-79 лет (рис.2).

49 54 59 64 69 74 79 возрастные группы

Рис. 2. Динамика показателей МПКТ с возрастом

Анкетирование данной когорты женщин в постменопаузе позволило установить, что 31,1 % из них имели 890 переломов той или иной локализации в анамнезе в возрасте после 40 лет. Наибольшее количество переломов локализовалось к области дистального отдела предплечья (50,3%), причем максимум частоты

этих переломов приходился на возраст 60-69 лет (41,5%) В этом же возрасте отмечалось максимальное количество переломов проксимального отдела бедра (46,1%), переломов других локализаций (ребер, плечевой кости, копчика, пальцев стоп, таза и позвонков) -37,2% всех случаев В возрасте 70 -79 лет переломов произошло значительно меньше, чем в более молодых группах (50-59 и 60-69 лет), что, по-видимому, связано с меньшей активностью пациенток этой возрастной категории (р<0,001) Также меньше переломов зарегистрировано в возрасте 40-49 лет (р<0,001) по сравнению с теми же группами Подавляющее число переломов произошло при минимальной травме (90%), что может косвенно служить доказательством вклада остеопороза, как одной из наиболее возможных причин переломов

Кроме того, обнаружено, что женщины с диагностированным остеопорозом достоверно чаще имели переломы в анамнезе по сравнению с группой остеопении (р<0,0001) и с группой с нормальными показателями МПКТ (р<0,00001) Группа с остеопенией также имела чаще переломы в анамнезе по сравнению со здоровыми лицами (р=0,0012) (таб 1 ) При стандартизации групп по возрасту была отмечена та же зависимость наличия периферических переломов от показателей МПКТ(р=0,0001)

Таблица 1

Частота переломов в зависимости от показателей МПКТ

Число Число

обследованных периферических

п=2237 переломов п %

Остеопороз 617 251 40,7*'**

Остеопения 984 298 30,3***

Норма 636 146 23,0

*р<0,0001, **р<0,00001, ***р=0,0012

Изучение частоты нетравматических переломов (деформаций) позвонков у наиболее угрожаемых по результатам измерения МПКТ Л1-Л4 (Т-критерий от -280 и ниже хотя бы в одном поясничном позвонке) лиц было проведено у 701 (83,9%) женщины (ср возраст 69,5±5,6 лет) Частота остеопоротических деформаций позвонков составила 16,5%, при этом наиболее часто они регистрировались в возрастных группах 70-74 года (20,5%) и 75 лет и старше (18,9%) Среди женщин моложе 70 лет переломы позвонков встречались

статистически значимо меньше, чем среди лиц 70 лет и старше (р=0,014)

Распределение обследованных женщин в зависимости от возраста и количества деформированных позвонков представлено в таблице 2, из которой видно, что множественные деформации позвонков (два и более) встречались также часто (50%), как и деформации одного позвонка среди всех рентгеноморфометрически обследованных лиц Однако с возрастом отмечалось нарастание частоты множественных деформаций позвонков от 16,7% в группе 55-59 лет до 70% - в группе 75 лет и старше (р=0,02)

Наиболее часто деформации локализовались в грудном отделе позвоночника (76%) в области 6-го,7-го и 12-го грудных позвонков, на долю которых приходилось 43% всех переломов В поясничном

Таблица 2

Распределение женщин по возрасту в зависимости от количества

остеопоротических деформаций позвонков

Возрастная Деформации позвонков Всего

группа 1 2 3 более 4 и

п % п % п % п % п %

55-59 п 5 83,3 0 0 1 16,7 6 100,0

% 8,6 - - 14,3 11,1

60-64 п 7 58,3 4 33,3 1 8,3 0 12 100,0

% 12,1 13,8 4,5 - 13,0

65-69 п 12 48,0 5 20,0 4 16,0 4 16,0 25 100,0

% 20,7 17,2 18,2 57,1 13,2

70-74 п 28 52,8 11 20,8 13 24,5 1 1,9 53 100,0

% 48,3 37,9 59,1 14,3 20,4

75 и п 6 30,0 9 45,0 4 20,0 1 5,0 20 100,0

старше % 10,3 31,0 18,2 14,3 18,9

Итого п 58 50,0 29 25,0 22 19,0 7 6,0 116 100,0

% 100,0 100,0 100,0 100,0 16,5

отделе наибольшее количество деформаций зарегистрировано в области 1-го поясничного позвонка, что составляло 10% от всех деформаций и 41% от деформаций в данном отделе.

Анализ отдельных фаеторов (всего 30 параметров внешней и внутренней среды), возможно влияющих на развитие ОП, проведенное с использованием метода «случай-контроль» с определением показателя отношения шансов ((Ж) и его доверительных интервалов, позволило выявить факторы риска, а на основании этого выделить группы риска, принадлежность к которым определяет проведение первичной и вторичной профилактики ОП (рис. 3).

Неперенос мол ирод

Отсутствие потреб, молока

Перелом у родит. Периф. перелом Овариоэктомня Начало mens >16 лет И МТ<25кг/м2 рост<158 см вес<60 кг

1,4

,8

Ш Ш

: Жен >=60 лет « Жен <=55 лет

16,7

,64

Отношение шансов (OR)

Рис. 3. Факторы риска остеопороза

Среди проанализированных к достоверным факторам риска можно отнести возраст 60 лет и старше - ОЯ 3,23[2,33; 4,47] 95% ДИ, р<0,00001. Для женщин старше 60 лет к факторам риска

относятся рост 158 см и ниже - (Ж=2,Ю [1,64, 2,70] 95% ДИ, р<0,00001; вес 60 кг и ниже - OR=7,64 [4,55, 12,96] 95% ДИ, р<0,00001 Снижение ИМТ до 25 кг/м2 и ниже увеличивает риск развития ОП до 6,73[4,18,10,93] 95% ДИ, р<0,00001 Начало менархе в возрасте старше 16 лет - OR=l,37 [1,03; 1,83] 95% ДИ, р<0,05, наступление менопаузы до 48 лет - OR=l,33 [1,01, 1,75] 95% ДИ, р<0,05 Периферические переломы в анамнезе 0R=2,Û3 [1,55, 2,65] 95% ДИ, р<0,00001; переломы у родителей - OR=l,53 [1,04, 2,24] 95% ДИ, р<0,05. Отсутствие потребления молочных продуктов - OR=l,77 [1,11, 2,94] 95% ДИ, р<0,05, а также непереносимость молока OR=l,52 [1,14, 2,03] 95% ДИ, р<0,01.

Нами также был проведен анализ факторов риска для женщин моложе 55 лет, так как результаты нашей работы показали достаточно высокий процент (41,3%) распространенности сниженной МПКТ среди женщин в возрасте 45-54 лет Обнаружены ассоциации между МПКТ и возрастом менархе (г=-0,17, р=0,035), ростом (г=0,19, р=0,014), весом (г=0,43, р=0,000) и ИМТ(г=0,39, р=0,000) ИМТ менее 25 кг/м2 являлся фактором риска остеопении (OR=4,93 [2,07; 11,87], 95% ДИ, р<0,0001) К факторам риска можно также отнести ампутацию яичников до 45 лет (OR=3,04 [1,07, 8,59], 95% ДИ, р=0,025), наличие переломов у родителей (OR=2,57 [0,99, 6,65], 95% ДИ, р<0,05)

При проведении множественного линейного регрессионного анализа зависимости МПКТ позвоночника от возможных факторов (возраст, ИМТ, возраст начала менструации, продолжительность репродуктивного периода, овариэктомия, количество беременностей, периферические переломы в анамнезе, потребление молочных продуктов), выявленных при одномерном анализе, было получено, что представленная нами модель адекватно описывает взаимосвязь признаков (F-критерий 51,83, р=0,00000) Коэффициент детерминации R2 составил 0,164, т.е только 16,4% дисперсии показателя МПКТ позвоночника объясняется изменением представленных факторов Такое низкое значение коэффициента детерминации может свидетельствовать о том, что изменчивость МПКТ позвоночника на 83,6% обусловлена влиянием других, не учтенных факторов, среди которых большое значение уделяется вкладу генетических факторов В таблице 3 представлены данные регрессионных коэффициентов бета ((3) для соответствующих переменных с указанием точного значения р для каждого из них

Среди проанализированных факторов возраст, ИМТ, возраст начала менструации и наличие переломов в анамнезе являются значимыми прогностическими признаками для показателя МПКТ позвоночника у женщин в возрасте старше 45 лет Наши данные согласуются с данными, полученными в других исследованиях, в которых показано, что суммарный вклад всех изученных средовых факторов в фенотипическую изменчивость МПКТ позвоночника составил 23%, в то же время аддитивные эффекты генов были ответственны за 56% ее вариабельности (Mitchell В , 1998, Eisman J А, 2006)

Таблица 3

Эффект факторов потенциально влияющих на МПКТ позвоночника

ß Станд ошибка ß t- критерий Р

Возраст -0,10 0,020 -4,81 0,000002

Возраст начала менструации -0,046 0,021 -2,15 0,031

Число беременностей 0,032 0,020 1,59 0,11

Продолжительность репродуктивного периода 0,042 0,022 1,94 0,052

Овариоэктомия 0,008 0,020 0,40 0,69

ИМТ 0,350 0,020 17,46 0,00000

Потребление молочных продуктов 0,006 0,019 0,27 0,77

Переломы в анамнезе -0,12 0,020 -5,88 0,00000

Витамин О играет важную роль в метаболизме костной ткани Он повышает абсорбцию кальция в кишечнике и участвует в минерализации скелета Уровень 25(ОН)Б в сыворотке крови является одним из лучших клинических индикаторов достаточного поступления в организм витамина Б

Средний уровень 25(ОН)Б в обследованной выборке составил 45,5 ± 22,7 пто1/1 Проведенный анализ зависимости уровня 25(ОН) витамина Б от возраста обследованных женщин не показал значимых

различий между возрастными группами, хотя отмечалась тенденция к его снижению с увеличением возраста.

Используя классификацию МЛ. МсКеппа и Я. Ргеапеу (1998), было выявлено, что нормальное содержание витамина О было лишь у 3,5% женщин, у 31,6% лиц был гиповитаминоз О, у 47,3% -недостаточность витамина О, а у 17,6% обследованных -выраженный дефицит витамина Г_) (рис. 4), Наши данные согласуются

17,60%(45) 3,50%(9)

■ Норма ш Гиповитаминоз в Недостаточность ■ Дефицит

Рис.4. Характеристика статуса витамина D в крови у женщин в постменопаузе

с данными зарубежных исследователей, которые наблюдали пациентов в различных регионах мира и в различные периоды года и показали, что недостаточность витамина D встречается в 6-90% случаев (Scharia S.H., 1998).

При анализе содержания 25(OH)D в сыворотке крови выявлено, что его концентрация в значительной степени зависела от времени года, когда проводился забор крови. Так, достоверно более низкие показатели 25(OH)D в декабре-марте (41,4±17,4 nmol/l) по сравнению с августом-октябрем (60,6 ±30,8 nmol/l), р<0,0001, что говорит о важности инсоляции для продукции витамина D. Кроме того нами отмечена обратная зависимость между уровнем 25(OH)D и ПТГ(г =-0,2662, р=0,0127), при этом уровень ПТГ значимо выше во время зимнего периода, чем летом. Это имеет особое значение для риска развития ОП, так как циклические колебания уровней 25(OH)D и

ПТГ сопровождаются более высокими потерями костной массы во время зимы (Scharia S Н , 1998, Dauson-Hughes В , 2005, Levis S , 2005)

При сравнении показателей МПКТ в зависимости от уровня 25(OH)D было обнаружено, что нормальные показатели были выявлены у 14,3% женщин без остеопороза и остеопении и лишь у 3,5% женщин с остеопорозом (р<0,05) При проведении корреляционного анализа нами выявлена зависимость между уровнем 25(OH)D и показателями МПКТ шейки бедра (г=0,14, р=0,03) Взаимосвязи между уровнем витамина D и МПКТ позвоночника нами получено не было

Анализ потребления кальция с продуктами питания у женщин, вошедших в наше исследование, показал, что оно ниже, чем требуется женщинам в период постменопаузы Так, при анкетировании женщин 45-69 лет нами было выявлено, что среднее потребление кальция с продуктами питания составляло 705±208мг/сутки При этом лишь 6,6% женщин в группах обследованных лиц получали достаточное количество кальция с пищей, а примерно 93% - менее 1000 мг в сутки, из них 73% - менее 800 мг, в том числе около 16% - потребляли ниже 500 мг в сутки Таким образом, полученные результаты содержания кальция в пищевом рационе не соответствуют рекомендованным нормам (Беневоленская JI И., Лесняк О М, 2005) Нами отмечено, что женщины с нормальными показателями МПКТ в возрасте старше 60 лет потребляли достоверно больше кальция с пищей, чем женщины с остеопенией (778±172мг и 683±182мг соответственно, р=0,00001), что может являться протективным фактором для развития остеопении в этом возрасте В тоже время нами не обнаружено различий в потреблении кальция в группах, моложе 60 лет, что служит доказательством того, что на первом месте в этой возрастной группе придается дефициту эстрогенов как фактору, влияющему на МПКТ, что подтверждается другими исследованиями (Riggs В L , 2002, Tfelt-Hansen J., 2004).

Таким образом, проведенное эпидемиологическое исследование с использованием унифицированных методов сбора информации позволило объективно отразить социальную значимость остеопороза для первичного звена здравоохранения и всего общества в целом, оценить распространенность остеопороза и остеопении в условиях поликлиники, а также их основных осложнений - переломов

периферических костей и позвоночника, выявить отдельные факторы риска остеопороза

Наше исследование показало низкое потребление кальция среди женщин в постменопаузе, оно выявило высокую частоту встречаемости недостаточности витамина D в крови, что позволило предположить, что профилактическое назначение препаратов кальция и витамина D положительно отразится на состоянии костной ткани у женщин в постменопаузе

В программу 3-х летнего проспективного наблюдения за выборкой женщин в постменопаузе без диагностированного по критериям ВОЗ остеопороза с целью оценки профилактических мероприятий были включены 350 женщин Женщины с остеопенией были включены в одну из 3-х групп:1 - назначали 1000 мг кальция и 400МЕ витамина D3 (Кальций D3),II - получали только 1000 мг кальция; III - давались рекомендации по потреблению кальция с продуктами питания и физическим упражнениям (памятка) Женщины с нормальными показателями МПКТ были включены в группу контроля для оценки ее естественной динамики Пациентки всех 4 групп были сопоставимы по возрасту, росту, возрасту наступления менопаузы и продолжительности постменопаузы, наличию переломов в анамнезе Группа здорового контроля достоверно отличались от групп с остеопенией по весу и ИМТ (р=0,00001)

Основной конечной точкой нашего исследования была динамика показателей МПКТ при денситометрическом обследовании Уже через год наблюдения нами были отмечены статистически достоверные положительные результаты на МПКТ позвоночника в группе, получавшей кальций и витамин D3, которые сохранялись через 2 и 3 года наблюдения (+1,42%, +2,32% и +3,27% соответственно) Наши данные согласуются с данными, полученными зарубежными исследователями, которые также продемонстрировали повышение МПКТ позвоночника у лиц, получавших дополнительно препараты кальция и витамина D (Ruml LA et al, 1999, Peacock M et al, 2000, Grados F et al, 2003, Meier С et al, 2004) При этом в остальных группах изменения МПКТ позвоночника не достигали достоверных различий по сравнению с показателями на визите включения в исследование Незначительное повышение МПКТ JI1-JI4 в этих группах наблюдения возможно связано с нарастанием дегенеративных изменений позвоночника и кальцификации аорты с

увеличением возраста обследованных, что было показано в исследованиях G.Jones (1994) и S. Greenspan (1994).

1 год 2 года 3 года

р—0,0134 р=0,0002 р=0,0012

критерий Крускапя-Уоллиса

Рис.5. Динамика МПКТ за время наблюдения в поясничном отделе позвоночника (РР-анализ)

Кроме того, отмечалась достоверно более низкая потеря минеральной плотности в области шейки бедра у лиц, также получавших кальций и витамин 03, по сравнению с остальными группами (р=0,0122 и р=0.0007 через 2 и 3 года наблюдения) (рис.6). В других областях измерения достоверных различий между группами получено не было.

Достоверная положительная динамика МПКТ только в группе, Получавшей Кальций 03, может быть объяснена, во-первых, более высоким процентом лиц, принимавших препарат согласно рекомендациям врача, во-вторых, более лучшим усвоением кальция при наличии витамина 03, чем без него, например, в группе получавшей только карбонат кальция.

1 год 2 года 3 года

р=0,0122 р=0,0007

критерий Крускаля-Уоллиса

Рис. 6. Динамика МПКТ за время наблюдения в области шейки бедра (РР-анализ)

(ТТ-анализ динамики МПКТ через 3 года, проведенный на всей выборке, также показал достоверный прирост МПКТ в Л1-Л4 в группе, получавшей Кальций ЭЗ, по сравнению с остальными группами (табл. 4). Кроме того отмечалась менее значимая потеря в этой группе в области шейки бедра (р=0,0002). По другим областям измерения достоверных различий получено не было.

Кроме оценки динамики МПКТ нами изучалась частота новых переломов в четырех группах динамического наблюдения, так как предотвращение переломов является основной задачей любого профилактического лечения. Частота новых периферических переломов на 100 человеко-лет представлена в таблице 5.

Клинические переломы позвонков не были отмечены пациентками ни в одной из групп наблюдения. Проведенный морфометрический анализ рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника через 3 года выявил новые случаи деформаций позвонков во всех четырех группах наблюдения: у 2-х женщин - в группе, получавшей Кальций 1)3, у 1-ой - в группе, получавшей карбонат кальция, у 5-и - в группе без медикаментозного лечения и 1 -ой - в группе контроля (табл.5). Частота деформаций позвонков в группе, получавшей Кальций 03, была ниже, чем в группе без медикаментозного лечения.

Таблица 4

Динамика МПКТ за время наблюдения в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (1ТТ-анализ)

Кальций D3 М±95%ДИ Кальций М±95%ДИ Рекомендации М±95%ДИ Норма М±95%ДИ р**

Л1-Л4 п=350 +3,27% (2,4;4,12) +0,35% (-0,55,1,26) -0,87% (-1,79,0,04) +0,14% (-1,1,1,38) 0,0000

р* 0,000024 0,00000 0,00046

Шейка бедра п=3 50 -1,47% (-2,42,-0,52) -3,74% (-4,89,-2,6) -3,86% (-4,96,-2,76) -4,46% (-5,52,-3,4) 0,0002

Р* 0,0018 0,0005 0,00006

р*- критерий Манна-Уитнии р**- критерий Крускаля-Уоллиса

Таблица 5

Частота новых случаев переломов в группах динамического наблюдения

Кальций D3 Кальций Рекомендации Норма t Р

Периферические (на 100 чел -лет за 3 года наблюдения) 2,36 1,0 0,96 2,14 2,19 0,535

Позвонки (%) 2,66 1,89 8,47 2,27 4,94 0,176

Следует отметить, что в группах, получавших препараты кальция, все новые деформации были 1-ой степени по Н Genant (1993), а в группе без медикаментозного лечения - у одной пациентки выявлена деформация 2-ой степени, а у остальных - также 1-ой степени

В результате проведенного анализа нами не было получено достоверных различий по частоте переломов ни в одной из групп наблюдения, что связано, по-видимому, с небольшим количеством переломов у женщин без ОП, возникших в течение 3-х летнего проспективного наблюдения, которое не позволило выявить значимых различий для профилактики переломов

Оценка болевого синдрома по ВАШ на протяжении всего исследования показала значимое снижение его на 2-м году наблюдения в группе, получавшей Кальций Ш, с 30,1 мм [24,4,35,7] до 22,9 мм [17,7,28,1] (р=0,014), а через 3 года оно сохранялось - 21,7 мм [16,0,27,5] (р=0,022) В остальных группах не было выявлено достоверных различий по данному признаку.

При анализе динамики физической активности и ограничения подвижности было выявлено, что в группе без медикаментозного лечения через 3 года было достоверное снижение ограничения подвижности по сравнению со скрининговым визитом (р=0,02), а также у них повысилась физическая активность уже через 2 года наблюдения (р=0,02), которая сохранялась и в конце исследования (р=0,041) В группе, получавшей Кальций ОЗ также отмечалось повышение физической активности через 2 года (р=0,043) и через 3 года (р=0,01) В остальных группах достоверных различий по данным показателям выявлено не было Кроме того, в группах с остеопенией достоверно увеличилась продолжительность занятий физкультурой уже через год наблюдения, которая сохранялась в течение всего последующего периода исследования При анализе динамики МПКТ в зависимости от занятий физическими упражнениям было выявлено, что наилучшие результаты были у пациенток, получавших кальций БЗ - в этой подгруппе прирост МПКТ Л1-Л4 составил 3,68%, в группе, получавшей карбонат кальция - 2,8%, а в группе без медикаментозного лечения - лишь 0,85% (р<0,05)

Анализ динамики потребления кальция в группах наблюдения показал, что во время исследования отмечалось достоверное повышение потребления кальция в группах с остеопенией (р<0,001), в то время как в группе с нормальными показателями достоверных различий в приеме кальция с продуктами питания не было (р>0,05) В группе без медикаментозного лечения рекомендациям увеличить потребление кальция с пищей последовало 60,3% пациентов Потребление кальция увеличилось в среднем на 134 мг [3,159] и составило в этой группе 765±209мг через 1 год, 791±183мг через 2 года и 729±189 мг кальция в сутки через 3 года наблюдения Количество женщин, получавших менее 1000 мг/сутки с пищей, оставалось высоким в группе без медикаментозного лечения (89%), среди них 10% - принимали менее 500 мг/сутки

На протяжении всего исследования проводилась регистрация нежелательных явлений (НЯ) Почечные колики и мочекаменная

болезнь, выявленная при ультразвуковом обследовании, были зарегистрированы у 2,1% пациентов в группе, принимавшей Кальций БЗ, у 4,8% женщин - в группе, получавшей карбонат кальция, у 1,1% - в группе без медикаментозного лечения и у 1,2% - в группе с нормальной МПКТ При этом не было выявлено связи между потреблением кальция и возникновением МКБ Анализ частоты встречаемости любых НЯ не выявил достоверных различий между группами (р>0,05)

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что женщины в постменопаузе недостаточно потребляют кальций с продуктами питания, а длительный прием препаратов кальция в сочетании с витамином О достоверно повышает МПКТ в позвоночнике и снижает потери в шейке бедра, уменьшает болевой синдром в позвоночнике, что ведет к увеличению физической активности пациентов Кальций БЗ хорошо переносится, частота НЯ не превышает таковую в других группах Рекомендации по увеличению потребления кальция с указанием продуктов и содержания в них кальция не ведет к значимому увеличению его потребления в связи с нежеланием большинства пациентов менять свои диетологические привычки В тоже время выполнение физических упражнений приводит к улучшению физической активности пациентов и снижению ограничения выполнения движений в повседневной жизни и более выраженному эффекту на МПКТ, особенно в сочетании с препаратами кальция.

Результаты изучения эффективности еженедельного приема алендроната у больных с первичным остеопорозом.

В исследование были включены 90 амбулаторных больных с диагностированным остеопорозом, из них 58 женщин получали 70 мг алендроната 1 раз в неделю в сочетании с кальцием и витамином БЗ в течение 12 месяцев и 32 женщины, группа сравнения, - принимали только кальций и витамин БЗ Группы были сопоставимы по возрасту, росту и весу, ИМТ, продолжительности менопаузы. Все пациентки имели остеопороз в одной из областей измерения (поясничный отдел позвоночника и/или шейка бедра), однако при анализе было выявлено, что в группе лечения МПКТ Л1-Л4, шейки бедра и общего показателя бедра были достоверно ниже, чем в группе сравнения В обеих группах пациенты имели в анамнезе периферические переломы (26% и 34% соответственно, р>0,05) и

остеопоротические деформации позвонков (17% и 28% соответственно, р>0,05).

При сравнении динамики МПКТ между группами был получен достоверный прирост в Л1-Л4 и области шейки бедра у больных, получавших алендронат, относительно группы сравнения (рЧ),00001 и р=0,030 соответственно). В других областях достоверных различий между группами не было выявлено (рис.7).

6,35%*

Ш Алендронат а Гр. сравнения

Л1-Л4 Ш. бедра Трохантер Межверт Общи

р=0,00001 р=0,03 (критерий Манна-Уитнии)

Рис. 7.Динамика изменений МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедра за 12 месяцев (РР-анализ|

При проведении НТ-анализа прирост МПКТ в группе лечения составил 5,31% в Л1-Л4, что было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,00001), в проксимальном отделе бедра значимых различий между группами получено не было.

При оценке количества пациентов со значимым приростом или снижением МПКТ в позвоночнике и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, 85,7% пациентов имели прирост более 2% в Л1-Л4 и 42,8% лиц - в области шейки бедра, а 38,8% - имели значимый прирост в обеих областях измерения, что было достоверно выше чем в группе сравнения (р=0,01). При этом прирост МПКТ более 6% в позвоночнике встречался у 53% женщин, получавших апендронат, и у 6,3% лиц - в группе сравнения {р=0,00004), а в шейке бедра -

прирост более 3% - у 30,6% и 12,5% женщин соответственно (р=0,06) Кроме того, при приеме алендроната достоверно больше женщин положительно отвечавших на лечение, чем женщин, у которых эффект отсутствовал (р<0,001)

Основной конечной точкой, определяющей эффективность антирезорбтивного препарата, является влияние его на снижение риска переломов В ходе проведения исследования у 2-х пациенток из группы лечения алендронатом возникли переломы- у одной -перелом 2-х ребер при автомобильной аварии, у второй - перелом костей таза вследствие падения с дерева В группе контроля также произошли два перелома — оба перелома предплечья в результате падения с высоты своего роста, те в результате минимальной травмы Не было выявлено новых деформаций позвонков через 12 месяцев лечения ни в одной из групп при повторном морфометрическом анализе рентгенограмм позвоночника Полученные в нашем исследовании данные не позволяют сделать вывод о влиянии алендроната на риск переломов вследствие небольшого количества как переломов, так и срока наблюдения за пациентами. Однако мета-анализ, проведенный М С. Hochberg с соавт (2002), продемонстрировал, что увеличение МПКТ Л1-Л4 на 6% и более в год на фоне приема антирезорбтивных препаратов снижает риск внепозвоночных переломов на 39%, а прирост МПКТ в шейке бедра на 3% и более снижает риск данных переломов на 46%

Эффективность лечения алендронатом оценивалась по влиянию его на болевой синдром и ограничение физической активности (ОФА) Снижение болевого и ОФА индексов отмечалось уже через 3 месяца лечения и продолжало уменьшаться в течение всего периода наблюдения (р=0,04 и р=0,008, соответственно) В группе сравнения статистически значимых различий по данным показателям получено не было (р>0,05)

Переносимость алендроната оценивалась на каждом визите, основные жалобы отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта в виде изжоги, болей в животе, метеоризма, тошноты и запоров У 2-х пациенток (3,4%) основной группы при ЭГДС были выявлены эрозивный эзофагит (1,7%) и эрозивный гастрит (1,7%), вследствие чего препарат был отменен. Кроме того 3 пациентки отмечали в начале лечения усиление болей в костях, появление судорог. Побочные эффекты регистрировались как в основной группе, так и группе сравнения на фоне приема только препаратов кальция и

витамина О. Нами не было получено значимых различий по частоте побочных эффектов между группами. В группе, получавшей алендронат, метеоризм и запоры были связаны не с приемом основного препарата, а с сопутствующим приемом карбоната кальция, после отмены которого данные нежелательные явления проходили.

Через год после окончания исследования 49 иациенток, которые не получали в течение этого времени антирезорбтивной терапии, кроме препаратов кальция и витамина ЭЗ, вновь посетили клинику для контроля. При оценке МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра было выявлено, что в группе, получавшей лечение алендронатом, сохранялся достоверный прирост МПКТ в Л1-Л4 относительно показателей при включении

П1-П4 Трохантэр Общий

Рис. 8. Динамика изменений МПКТ в группе изучения последействия

в исследование и по сравнению с группой контроля (р=0,000062), а в проксимальном отделе бедра различия между группами были статистически не достоверными во всех областях (р>0,05), рисунок 8.

При анализе рентгеноморфометрий у 1 пациентки (2,9%) основной группы, имевшей в анамнезе уже 2 остеопоротических перелома позвонков, была выявлена новая деформация позвонка 1 степени; в группе сравнения у I пациентки (7,1%) произошел перелом хирургической шейки плечевой кости, возникший при падении с высоты роста. В результате за весь период наблюдения в основной группе было диагностировано 3 перелома: 2 травматических периферических перелома и I деформация позвонка,

а в группе сравнения 3 периферических перелома при минимальной травме (р>0,05).

Таким образом, наше исследование показало высокую эффективность алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю при лечении первичного остеопороза у женщин в постменопаузе он оказывает положительный эффект на МПКТ, снижает болевой синдром и вследствие этого снижает ограничение физической активности пациенток Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата, побочные эффекты в группе лечения были сопоставимы с таковыми в группе сравнения Анализ действия алендроната показал, что он обладает последействием в течение 12-месячного периода после окончания лечения в отношении МПКТ позвоночника

Результаты изучения влияния нового бисфосфоната -ибандроната - на течение остеопороза.

Целью настоящего исследования было изучить эффективность и безопасность ибандроната в течение 3-х летнего лечения больных с постменопаузальным остеопорозом используя различные режимы приема препарата (2,5 мг ежедневно или 20 мг через день в течение первых 24 дней каждые 3 месяца) в сравнении с плацебо

Случайно сформированные группы были сопоставимы по основным показателям в начале исследования (р>0,05), у всех больных был тяжелый постменопаузальный остеопороз с одним и более остеопоротическим переломом позвонков Кроме того, почти у половины пациентов во всех трех группах в анамнезе были периферические переломы (р=0,69)

Уже через год лечения было получено достоверное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника в группах лечения по сравнению с плацебо, которое сохранялось и на втором году, а через 3 года в группах лечения 2,5 мг ежедневно и 20 мг прерывистыми курсами относительно группы плацебо это увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника составило 5,9% (р=0,0012) и 5,8% (р<0,006) соответственно (рис 9) В шейке бедренной кости также отмечалась положительная динамика МПКТ в группах лечения, однако статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо получено не было (2,0% и 1,9% соответственно, р>0,05)

Шейка бедра Общий

Трохангер

Плацебо Ег,5и-С 20 мг

Рис. 9. Средний процент изменения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра через 3 года лечения (РР-анализ).

Прирост МПКТ в общем показателе бедренной кости был достоверно выше в группах лечения относительно плацебо - 3,3% (р=0,0013) при ежедневном приеме 2,5 мг, а при прерывистом курсе 20 мг - 2,2% (р=0,024). Кроме того, отмечался достоверный прирост МПКТ в области трохантера в группах лечения относительно группы плацебо (р=0,00021 и рИ),013 соответственно) (рис. 9). В межвертельной области статистически значимых различий получено не было.

При оценке МПКТ в динамике у ряда больных прирост или снижение показателей был достоверным по сравнению с исходными величинами (р<0,05). Анализ этих данных показал, что в группах, получавших ибандронат, количество пациенток с достоверно положительными результатами было значимо больше, а отрицательных — значимо меньше, чем в группе плацебо (таблица 6),

При проведении ИТ- анализа мы получили через 3 года аналогичные РР- анализу результаты: достоверный прирост МПКТ в группах лечеыия в поясничном отделе позвоночника 6,1% [3,3;8,4] (р=0,0019) в 2 группе (2,5 мг) и 5,9% [3,2;8,5] (р=0,012) в 3 группе (20мг); в общем показателе бедра - 1,4% [0;2,8] (р=0,002) и 0,6% [-1,5;2,7] (р=0,019) соответственно; в области трохантера - 4,3% [2,5;6,2] (р=0,00037) и 2,3% [-0,5;5,2] (р=0,009) соответственно

относительно группы плацебо Не было получено достоверного прироста МПКТ ни в области шейки бедра, ни в межвертельной области

Таблица 6

Частота значимых положительных и отрицательных результатов за период исследования___

Плацебо п=19 абс % Ибандронат 2,5мг п=23 абс % Ибандронат 20мг п=22 абс % Р

Л1-Л4 «+» динамика 8 42,1 19 82,6 17 77,3 р12<0,01 р" 3<0,05

Л1-Л4 «-« динамика 5 26,3 1 4,3 2 9,1 р1 2<0,05

Шейка бедра «+» динамика 7 36,8 9 39,1 10 45,5

Шейка бедра «-« динамика 8 42,1 3 13,0 7 31,8 р''2<0,05

Общий бедро «+» динамика 2 10,5 12 52,2 10 45,5 рГ2<0,01 р1,3<0,05

Общий бедро «-« динамика 10 52,6 3 13,0 5 22,7 р' 2<0,01 р''3<0,05

Р р5,6<0,01 р 1,2<0,0001 рЗ,4<0,05 р5,6<0,01 pl,2<0,0001

За время исследования клинических переломов позвонков не было зафиксировано ни в одной из групп наблюдения Во всех трех группах наблюдались единичные периферические переломы и частота их не различалась между группами (р>0,05). У трех пациенток были зафиксированы остеопоротические деформации позвонков при рентгеноморфометрии грудного и поясничного отделов позвоночника, однако различий между группами получено не было. В нашем исследовании мы не получили снижения риска переломов в связи с небольшим как количеством пациентов, так и количеством произошедших в ходе исследования переломов Во всем BONE исследовании среди 2929 пациенток симптомы клинического перелома позвонка сообщили всего 85 женщин 41 - в группе плацебо и по 22 - в обеих группах лечения (частота их составила 5,3%, 2,8% и 2,8% соответственно для 3-х групп) В результате статистического анализа снижение относительного риска переломов составило для

клинических переломов 49% для группы 2,5 мг ежедневно и 48% -для группы 20 мг прерывистым курсом. При рентгеноморфометрии позвоночника было выявлено всего 149 пациентов, у которых возник по крайней мере один новый перелом во время исследования: у 73 - в группе плацебо, у 37 - в группе 2,5 мг ежедневно и у 39 - в группе 20 мг прерывистым курсом (соответственно 9,6%, 4,7% и 4,9%). Таким образом, снижение относительного риска переломов позвонков составило 62% (р=0,0001) при ежедневном приеме 2,5 мг ибандроната и 50 % (р=0,0006) - при прерывистом режиме через 3 года лечения (СЬекпй С., 2004).

Безопасность ибандроната оценивалась по частоте НЯ, анализ которых позволил сделать вывод о достаточно хорошей переносимости препарата, так как побочные реакции на лечение были сходны с эффектом плацебо. При лечении препаратами класса бисфосфопатов особый интерес представляют НЯ, связанные с поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта. На рисунке 10 представлена частота данных НЯ, из которого видно, что они встречались достаточно редко и примерно в одинаковом проценте случаев во всех трех, группах лечения (р>0,05).

Ят.б-нь Эроа.эюфагит Гастрит Тошнота Боль в ж-те

В Плацебо я 2,5мг □ 20 мг

Рис. 10. Частота желудочно-кишечных нежелательных явлений среди участниц исследования за 3 года наблюдения.

При оценке эффективности длительного лечения немаловажное значение придается комплаентности (приверженности лечению) пациента. В данном исследовании проводилась оценка комплаентности на каждом визите и рассчитывалось ее среднее значение за год. В результате проведенного анализа было выявлено,

что наибольшая комплаентность отмечалась у пациентов, получавших терапию прерывистым курсом, которая была достоверно выше, чем в двух других группах на протяжении всего исследования Так, среди этой группы комплаентность выше 95% была у 86,4% пациенток по сравнению с 43,5% в группе, получавшей 2,5 мг препарата, и 42,1% в группе плацебо (р=0,004). В группах, получавших плацебо или 2,5 мг ибандроната ежедневно, комплаентность не имела статистически значимых различий и в среднем составляла от 87% до 73% в течение периода лечения, при этом комплаентность снижалась с увеличением продолжительности исследования (р<0,05).

Таким образом, проведенное исследование показало, что прием ибандроната перорально длительно или прерывистыми курсами с интервалом между приемами более 2-х месяцев положительно влияет на минеральную плотность костной ткани и предупреждает прогрессирование остеопороза в позвоночнике и проксимальном отделе бедра, кроме того показана достаточно хорошая переносимость препарата и безопасность его применения Кроме того, исследование показало, что более редкий прием препарата приводит к более высокой приверженности пациента лечению

ВЫВОДЫ

Одномоментное эпидемиологическое исследование 2375 женщин в постменопаузе в возрасте 45 лет и старше одной из поликлиник Центрального округа г. Москвы, позволило установить.

1. Распространенность остеопороза по данным измерения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника составила 27,6%, при этом частота его нарастала с возрастом - от 0 в возрасте 45-49 лет до 32,3% в возрасте 75-79 лет Частота остеопении составила 43,3%, без значимых различий по возрасту

2. Частота периферических переломов в возрасте после 40 лет составила 31,1 % с максимальным накоплением их в возрастной группе 60-69 лет (38%) Основной локализацией переломов являлись переломы дистального отдела предплечья (50,3%) Переломы достоверно чаще встречались у женщин с остеопорозом, при этом 90% из них произошли в результате минимальной травмы

3 Распространенность нетравматических переломов позвонков по результатам рентгеноморфометрического анализа у женщин с остеопенией (МПКТ Л1-Л4 по Т-критерию -28Б и ниже) составила 16,5% Частота множественных деформаций среди лиц с переломами позвонков возрастала от 16,7% в группе 55-59 лет до 70% - в группе 75 лет и старше

4 На основании анализа 30 параметров выделены следующие факторы риска остеопороза у женщин в постменопаузе возраст, низкие рост и вес, низкий индекс массы тела, позднее начало менархе, ранняя овариэктомия и наступление менопаузы до 48 лет, наличие переломов у родителей У женщин в возрасте 60 лет и старше дополнительными факторами риска являлись периферические переломы в возрасте после 40 лет, отсутствие потребления и непереносимость молочных продуктов

5 Изучение уровня витамина Б в крови на случайной выборке женщин в постменопаузе позволило установить высокую частоту (96,5%) различной степени его недостаточности гиповитаминоз Б - у 31,6%, недостаточность витамина Б -у 47,3%, выраженный дефицит - у 17,6% обследованных Выявлена достоверная связь между его уровнем и МПКТ шейки бедра (г=0,14) Уровень витамина Б зависел от времени года исследования крови более высокие показатели в августе-октябре и статистически значимо более низкие в декабре-марте, что требует его коррекции в этот период

6 Установлено недостаточное потребление кальция женщинами в постменопаузе с продуктами питания (среднее потребление составляло 705±208мг/сутки) Около 7% женщин получали достаточное количество кальция с продуктами питания, а примерно 93% - получали менее 1000 мг в сутки, из них 73% -меньше 800 мг, в том числе около 16% - потребляли ниже 500 мг в сутки

7. 3-х летнее динамического наблюдение за женщинами в постменопаузе с остеопенией показало эффективность и безопасность препаратов кальция в сочетании с витамином Б для первичной профилактики остеопороза повышение МПКТ позвоночника на 3,27% и снижение потери в шейке бедра на 2,23,0%, хорошую переносимость и отсутствие повышения риска камнеобразования в почках

8 Результаты изучения эффективности и безопасности алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 месяцев продемонстрировали достоверное повышение МПКТ позвоночника на 6,35% и шейки бедра на 1,21%, снижение болевого синдрома и как следствие этого - повышение физической активности пациенток Доказано последействие эффекта алендроната в течение 12-месячного периода после окончания лечения на МПКТ позвоночника без сохранения эффекта на МПКТ шейки бедра

9 3-х летнее пероральное применение ибандроната в режиме ежедневного приема 2,5мг или прерывистого курса 20 мг через день (12 доз) каждые 3 месяца повышает МПКТ позвоночника на 6,1% и 5,9%, общего показателя бедра на 1,4% и 0,6%, области трохантера на 4,3% и 2,3% соответственно Препарат обладает хорошей переносимостью и безопасностью при длительном применении Более редкий прием препарата способствует более высокой приверженности пациентов лечению

10. Эпидемиологическое исследование продемонстрировало высокую значимость проблемы постменопаузального остеопороза для практического здравоохранения, а последующее проведение мер первичной и вторичной профилактики показало клиническую целесообразность и обоснованность их использования

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные при эпидемиологическом исследовании результаты по распространенности первичного остеопороза и остеопении в популяции среди женщин в постменопаузе рекомендуется использовать при планировании лечебной и профилактической помощи населению на уровне районных поликлиник

2. С целью раннего выявления больных ОП и своевременного назначения профилактического лечения целесообразно выделять лиц с наличием факторов риска заболевания

3. Ввиду того, что более 90% женщин в постменопаузе недостаточно получают кальций с продуктами питания, оценка его потребления должна проводиться у всех женщин в постменопаузе При выявлении его дефицита - необходимо рекомендовать увеличить прием кальция с продуктами питания или назначать в виде

фармакологических препаратов кальция в сочетании с витамином D

4 Для лечения ОП рекомендуется длительное применение антирезорбтивных препаратов ибандроната или алендроната Минимальный курс лечения алендронатом может составлять 12 месяцев При появлении отрицательной динамики МПКТ лечение алендронатом следует продолжить

5 При назначении терапии необходимо учитывать, что эффект проводимого лечения наиболее выражен в отношении МПКТ позвоночника и более скромен в проксимальном отделе бедра Проведение денситометрического контроля должно быть не ранее, чем через год лечения и проводиться в обеих областях измерения

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Osteoporosis and osteopenia prevalence in women population of the Moscow region /Toroptsova N., Kovaljev V, Ushakova M, Benevolenskaya LI //Osteoporosis Int-1998-V 8(Suppl 3)-P.19 (P016)

2 Bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck m women with vertebral deformities /Toroptsova N., Kovaljev V, Benevolenskaya L I //BONE, Second Joint Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research and the International Bone and Mineral Society, San Francisco, USA.- 1998 - V. 23(Suppl)-S473(F264)

3 Распространенность остеопении и остеопороза среди населения г Москвы в возрасте 50 лет и старше /Торопцова Н.В., Баркова Т.В , Михайлов Е Е , Бакулин А В , Ковалев В Ю , Ушакова М А , Беневоленская ЛИ// Третий Российский симпозиум по остеопорозу Тезисы докладов - С-Петербург, 2000.-С 73-76

4. Изучение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника среди женщин старше 15 лет. /Демин НВ., Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И, Эрдес Ш.//Третий Российский симпозиум по остеопорозу Тезисы докладов - С-Петербург, 2000 -С 79-80

5. Распространенность остеопоротических переломов позвонков у женщин с остеопенией /Торопцова Н.В., Беневоленская ЛИ// Третий Российский симпозиум по остеопорозу Тезисы докладов. - С-Петербург, 2000 -С 86

6. Vertebral osteoporotic deformity association with risk factors/ Toroptsova N.V., Benevolenskaya LI// Osteoporosis Int-2000 -V 11 (Suppl 2) - S109 (195)

7. Bone mineral density in lumbar spine and femoral neck in the female population of Moscow /Toroptsova N.V., Demm N.V, Benevolenskaya L I //BONE, 1st Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and the European Calcified Tissue Society, Madrid, Spain - 2001 - V 28 (Suppl) -S 169 (P 304W)

8 Peripheral fractures and bone density of the lumbar spine in women / Toroptsova N.V., Demin N.V, Benevolenskaya L I //Annals of the Rheumatic Diseases, Annual European Congress of Rheumatology, Prague.- 2001 -V. 60 (Supp 1) - P 334 (AB0228)

9 Bone mineral density in lumbar spine and femoral neck in Russian healthy women /Toroptsova N., Demm N, Benevolenskaya L // Osteoporosis Int. 2002. -V. 13(Suppl 1) - SI 19

10. Osteoporosis, vertebrae fracture and 25-OH vitD in Russian postmenopausal women /Toroptsova N.V., Benevolenskaya LI// BONE, 1st Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and the Japanese Society for Bone and Mineral Research, Osaka, Japan, -2003.- V 32 (Suppl 1) - S69-S229

11. Минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости у здоровых женщин г Москвы /Торопцова Н.В., Демин Н В , Беневоленская JIИ //Конгресс ревматологов России Тезисы докладов - Саратов, 2003.- С.96

12 Остеопороз современные подходы в профилактике остеопороза и переломов. /Торопцова Н.В., Беневоленская JIИ //РМЖ,- 2003 - Т.11, №7 - С 398-401

13 Применение Витрум Остеомага для профилактики постменопаузального остеопороза / Торопцова Н.В., Никитинская О А Дороткова Т А , Шарапова Е П, Демин Н В , Беневоленская JIИ //Российский Конгресс по остеопорозу Тезисы докладов - М , 2003 - С. 48

14. Профилактика остеопороза и переломов / Торопцова Н.В., Беневоленская JIИ //Руководство по остеопорозу (под ред Л И.Беневоленской).- М • БИНОМ, 2003.- С 320-344

15. Витрум Остеомаг в профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе результаты сравнительного открытого многоцентрового исследования / Беневоленская Л.И,

Торопцова Н.В., Никитинская О А, Шарапова Е П. и др // Тер архив - 2004 -№ 11.-С 88-93

16 Остеопороз в практике семейного врача /Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И //РМЖ - 2004 - Т 12 - С 715-717

17 Профилактика постменопаузального остеопороза препаратом Витрум Остеомаг результаты сравнительного открытого многоцентрового исследования / Рожинская Л.Я, Марова Е И , Дзеранова Л К , Молитвословова Н Н, Беневоленская Л И, Торопцова Н.В. и др //Остеопороз и остеопатии -2004 - №1 - С 20-25.

18 Подходы к профилактике и лечению остеопороза. /Торопцова Н.В., Беневоленская Л И //Лечащий врач - 2005 -№ 4 -С 31-35

19 Профилактика первичного остеопороза с помощью различных препаратов кальция / Торопцова Н.В., Никитинская О А, Беневоленская Л И //Научно-практич ревматол.-2005.-№1 -С. 36-39.

20. Препараты кальция в профилактике первичного остеопороза /Торопцова Н.В., Беневоленская Л И, Никитинская О А, Демин Н В // ТУ Съезд ревматологов России, Казань - Научно-практич. ревматол - 2005 -№ 3 - С 123(т 481).

21. Распространенность остеопороза позвоночника и переломов среди женщин 55 лет и старше /Торопцова Н.В., Беневоленская ЛИ //ГУ Съезд ревматологов России, Казань -Научно-практич ревматол - 2005 -№3 -С 123(т 482)

22. Влияние фосамакса на минеральную плотность костной ткани у постменопаузальных женщин с остеопорозом / Торопцова Н.В., Никитинская О А, Беневоленская ЛИ //II Российский конгресс по остеопорозу Тезисы докладов - Ярославль, 2005.-С.124-125

23 Новые режимы лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатами. /Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И // II Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов -Ярославль, 2005.-С.123-124

24 Первичная профилактика остеопороза- влияние препаратов кальция на показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у постменопаузальных женщин / Торопцова Н.В., Никитинская О А , Беневоленская ЛИ //II Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов - Ярославль, 2005 -С 98-99

25 Проблема остеопороза в современном мире /Торопцова Н.В., Михайлов Е.Е , Беневоленская ЛИ// РМЖ -2005 -ТЛЗ,№24 -СЛ 582-1585

26 Профилактика постменопаузального остеопороза роль препаратов кальция и витамина D /Торопцова Н.В. //Consilium medicum. -2005 - Т. 7,№ 9 -С 792-797.

27 Уровень витамина Д в сыворотке крови у женщин в постменопаузе /Торопцова Н.В., Беневоленская ЛИ //II Российский конгресс по остеопорозу: Тезисы докладов -Ярославль, 2005 -С 97-98

28. Эффективность и переносимость таблетированной формы Ибандроната при лечении постменопаузального остеопороза /Торопцова Н.В., Беневоленская Л.И, Никитинская О.А, Демин Н В // Научно-практич ревматол.- 2005 -№ 5 -С 44-47

29. Результаты изучения эффективности ежедневного приема алендроната (фосамакс®) у больных первичным остеопорозом /Н.В. Торопцова, О А. Никитинская, Н В Демин, Л И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии.- 2006 -№1 -С 22-25

30 Новый бисфосфонат Бонвива® для лечения постменопаузального остеопороза / Н.В. Торопцова, О А. Никитинская, Л.И Беневоленская// Остеопороз и остеопатии. -2006-№2-С. 31-34.

31. Потребление кальция и уровень витамина D в сыворотке крови у женщин в постменопаузе / Торопцова Н.В.,Никитинская О.А, Беневоленская ЛИ //II Всероссийская конференция «Социальные аспекты ревматических заболеваний» Тезисы докладов - Научно-практич. ревматол - 2006 -№2 - С.115(т. 171)

32. Профилактический прием препаратов кальция и витамина D в предотвращении постменопаузального остеопроза (многоцентровое исследование) /Торопцова Н.В., Ершова О.Б , Меньшикова Л В , Никитинская О А , Беневоленская ЛИ //II Всероссийская конференция «Социальные аспекты ревматических заболеваний» Тезисы докладов - Научно-практич ревматол - 2006.-№2 - С.115(т 172)

33 Профилактика постменопаузального остеопороза1 результаты 3-х годичного наблюдения / Н.В. Торопцова, О А Никитинская, НВ Демин, ЛИ. Беневоленская// Научно-практич ревматол - 2006 -№5 - С 25-32

34 Частота остеопоротических переломов позвонков среди женщин в постменопаузе, проживающих в городе Москве /Торопцова Н.В., Смирнов А В, Беневоленская ЛИ // III Конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» Тезисы докладов -М., 2006-С 20-21

35 Частота периферических переломов среди женщин в постменопаузе /Торопцова Н.В., Демин Н.В, Беневоленская ЛИ// III Конференция с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» Тезисы докладов. -М, 2006-С21-22

Зб.Частота остеопороза позвоночника и факторы риска /Торопцова Н.В., Демин НВ, Беневоленская ЛИ // Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ревматологии» Тезисы докладов - Вестник Южно-

Казахстанской мед академии - 2006.-№ 1 -С 56-57

37 Эффективность и переносимость еженедельного приема фосамакса у больных с постменопаузальным остеопорозом / Торопцова Н.В., Никитинская О А, Беневоленская Л.И.// Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы ревматологии» Тезисы докладов -Вестник Южно-Казахстанской мед академии,- 2006 -№ 1 -С 56

38 Vitamin D status m postmenopausal women of Moscow Region, Russia. /Toroptsova N., Benevolenskaya L., Nikitinskaya О , Demin N. // IOF World Congress on Osteoporosis, Toronto, Canada-Osteoporosis Int-2006-V 17 (Suppl 2) - S58 (P217 SA)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ОП остеопороз

МПКТ минеральная плотность костной ткани

DXA двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

J11-JI4 поясничный отдел позвоночника

SD стандартное отклонение

OR(Odds Ratio) отношение шансов

ITT статистический анализ для всех пациентов, включенных

(Intent-to-Treat) в исследование

РР статистический анализ для пациентов, закончивших

(per protocol) наблюдение по протоколу

ИМТ индекс массы тела

ДИ доверительный интервал

ОФА ограничение физической активности

НЯ нежелательные явления

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

ТОРОПЦОВА Наталья Владимировна

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА В УСЛОВИЯХ ПОЛИКЛИНИКИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 20 11 2006 Бумага «БуеЮСору» Ризография Тираж 100 экз. Заказ № 675

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ им. Н Н Блохина РАМН 115478 Москва, Каширское шоссе 24

Последние десятилетия XX века показали, «по болезни костей и суставов занимают все больший удельный вес среди заболеваний людей старше 50 лет, а проспективные демографические исследования предсказывают удвоение числа жителей этого возраста в мире к 2020 году. Процесс старения населения развитых стран рассматривается как одна из основных причин прогнозируемого роста распространен кости воспалительных и, особенно, дегенеративно-метаболических заболеваний в популяциях. Ожидается что он будет вести к постоянному росту «отношения зависимости», определяемому по числу жителей страны в возрасте 60 лет н старше по сравнению с липами трудоспособного возраста, которое достигнет к 2045 году значений 0,8 J для стран Западной Европы и 0,55 - для Северной Америки против 0,39 и 0,29 соответственно в 2000 году [148]. Вышеуказанный глобальный демографический тренд распространяется и на Россию, сопровождаясь ростом общей заболеваемости населения при опережающих темпах увеличения в стране пациентов с заболеваниями костно-мышечной системы (XIII класс Международной классификации болезней 10 пересмотра - МКБ-10) [39]. Так, только за период 1999-2003 гг. официальный показатель заболеваемости, рассчитанный на 100000 населения страны, для данного класса болезней возрос на 23,9%, тогда как общая заболеваемость населения по всем регистрируемым группам за тот же период увеличилась на 11,3% (статистические сводки МЗ РФ) [57].

Наличие патологии коетно-суетавного аппарата у людей существенно ухудшает качество нч жизни из-за постоянных болей, нарушения функциональной активности, потери свободы перемещения, отягощая тем самым жизнь не только самого больного, но и его семьи и общества в целом. Позтому в конце XX века возникла идея организации борьбы с этими патологическими состояниями и разработки эффективных методов лечения и профилактики. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) провозгласила первое десятилетие XXI века Декадой костей и суставов («Bone and Joint Decade, 2000-2010) [14].

Среди заболеваний костно-мышечной системы особое место отводится остеопорозу (ОП) - одному из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата человека в мире, характеризующегося снижением массы костной ткани и нарушением ее микроархитектоники, приводящему к снижению прочности кости и повышению риска переломов.

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями -переломами позвонков и трубчатых костей. Так, среди людей в возрасте 50 лет и старше, по крайней мере, один остеопоротический перелом развивается у каждой третьей женщины и каждого восьмого мужчины [296].

Важнейшими задачами Декады является понимание того, что «здоровье нуждается в объективной оценке». Применительно к остеопорозу рекомендуется повсеместное изучение на национальном уровне заболеваемости, распространенности, факторов риска, смертности, а также разработка рекомендаций по изменению ситуации в популяции [41]. ВОЗ видит необходимость в разработке глобальной стратегии контроля заболеваемости остеопорозом, выделяя в качестве главных три направления: профилактика, лечение и контроль [168]. Это требует от всех стран существенного повышения внимания к проблеме ОП и создания действенной системы профилактики.

Изучение эпидемиологии остеопороза представляет определенные проблемы, т.к. собственно низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) не является причиной жалоб, а лица с остеопорозом не обращаются за медицинской помощью до тех пор, пока не появятся боли в спине, изменится осанка или произойдут переломы различной локализации.

Одним из путей раскрытия причин возникновения и распространения ОП являются эпидемиологические исследования. Эпидемиология изучает заболевания в популяциях и их связь с определенными характеристиками человека и окружающей среды, помогает выявить предикторы заболевания.

Данные медицинской статистики, основанные на анализе обращаемости в лечебные учреждения, больничной летальности и смертности, не позволяют оценить истинную распространенность ОП, поэтому возникла необходимость в проведении массовых эпидемиологических исследований в условиях практического здравоохранения.

В течение последнего десятилетия появились работы по эпидемиологическим аспектам ОП в различных популяциях, создавая картину его распространенности и факторов риска, связанных с ним [34,67,206,250,276,317,377]. В эпидемиологических исследованиях ОП используются диагностические критерии ВОЗ, основанные на количественной оценке МПКТ различных областей скелета [387]. В России, в связи с недостаточной оснащенностью костными денситометрами, трудно организовать массовые эпидемиологические исследования на современном этапе. До сих пор имеются лишь единичные эпидемиологические исследования с использованием рентгеновского остеоденситометра (DXA), который считается «золотым стандартом» измерения МПКТ [33,34,51]. Эти работы проводились на небольших стратифицированных выборках населения, в то время как работ с использованием метода одномоментного сплошного обследования с непосредственным исследованием всех прикрепленных лиц на уровне первичного звена здравоохранения в настоящее время в нашей стране нет. Все это диктует необходимость дальнейшего проведения эпидемиологических исследований остеопороза.

Согласно официальному заключению Европейского общества по остеопорозу (EFFO) профилактика ОП должна быть основным приоритетом в развитии здравоохранения и обучении специалистов [102].

Чаще всего под профилактикой остеопороза понимают профилактику переломов, которые ведут к преждевременной смерти либо утрате трудоспособности, ограничению самообслуживания и ухудшению качества жизни в целом. Поскольку главным фактором защиты от переломов является сохранная МПКТ, для измерения которой используют рентгеновскую абсорбциометгрию, профилактика ее потерн служит основным мсчлнтмпч снижения риска переломов. Однако, учнтывая, что осе люди с возрастом теряют костную масс)' и что этот процесс часто протекает бессимптомно, существует необходимость в выработке критериев для отбора лиц с высоким риском ОН и переломов, нуждающихся в профилактических вмешательствах

Изучение 011 требует, с одной стороны, более детальных исследований причин развития заболевания, с другой - целенаправленного и рационального использования лечебных и профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития и прогрсесирования ОП, За последние 10 лет в мире достигнуты успехи в лечении ОП: появились новые препараты, влияющие на различные звенья костного обмена такие как стимуляция костеобразования и подавление костной резорбции, а также использование новых режимов терапии с целью повышения приверженности пациента к лечению. До настояшего времени российского опыта по оценке их эффективности и переносимости не было представлено,

Цель работы: изучить распространенность остеопороза и остеопекин в условиях первичного звена практического здравоохранения (поликлиники), выделить факторы риска, разработать систему профилактики и лечения первичного остеопороза для предотвращения переломов и улучшения качества

ЖНЗНН

Задачн исследования:

1. Выявить распространенность ОП и остсопеник среди поликлинического контингента женщин в возрасте 45 лет и старше;

2. Определить частоту переломов тел позвонков и периферических костей среди женщин 45 лет и старше;

3- Выделить факторы риска остеопороза и оценить их значимость;

4, Оценит), статус витамина D и суточное потребление кальция у женщин в постмекопауэс;

5, Изучить эффективность различных методов первичной профилактики ОП среди женщин в постмснопаузе с остсопениен;

6. Оценить эффективность и безопасность некоторых современных лекарственных препаратов (алендронат, ибандронат) во вторичной профилактике постменопаузального ОП.

Методы исследования

• Одномоментное сплошное эпидемиологическое исследование когорты женщин 45 лет и старше в постменопаузе, наблюдавшихся в поликлинике № 5 г. Москвы в 1997-98 гг.

• Клиническое обследование с использованием унифицированной анкеты

• Денситометрия поясничного отдела позвоночника с использованием двойной рентгеновской абсорбциометрии на денситометрах QDR 4500А и W фирмы «Hologic»

• Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника с последующим морфометрическим анализом

• Лабораторное обследование: показатели фосфорно-кальциевого обмена, уровень витамина D в сыворотке крови.

• Длительное проспективное наблюдение за женщинами с остеопорозом и остеопенией для оценки эффективности и безопасности различных методов первичной и вторичной профилактики

• Статистические методы анализа материала

Научная новизна

В работе, выполненной на большой когорте женщин в условиях практического звена здравоохранения - поликлиники, изучена распространенность остеопороза и переломов, выделены основные факторы риска и оценен их вклад в развитие заболевания, что расширяет наши представления о риске, частоте и социальной значимости ОП для нашей страны. Выявлена высокая частота остеопоротических бессимптомных деформаций (переломов) позвонков среди женщин с остеопенией и остеопорозом с помощью морфометрического анализа рентгенограмм позвоночника.

Впервые в когортном эпидемиологическом исследовании продемонстрировано недостаточное потребление кальция женщинами в постменопаузе и сниженное содержание у них в крови витамина D, что является одним из факторов нарушения костного метаболизма, приводящего к развитию ОП.

Представлены данные динамического наблюдения за женщинами в постменопаузе с остеопенией и нормальными показателями МПКТ с целью оценки ее естественной потери. В длительном проспективном рандомизированном исследовании женщин с остеопенией впервые доказана эффективность и безопасность препаратов кальция и витамина D в профилактике первичного ОП.

Представлены данные по фармакотерапии ОП с использованием новых антирезорбтивных препаратов класса бисфосфонатов (алендронат, ибандронат), доказывающих их эффективность и безопасность при длительном назначении во вторичной профилактике ОП. Получены доказательства последействия в течение года после прекращения 12-месячного курса лечения алендронатом в отношении МПКТ позвоночника.

Проведение данного исследования является одним из направлений разработки мер первичной и вторичной профилактики ОП.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования показана социальная значимость ОП для практического здравоохранения: выявлена высокая частота остеопороза и его осложнений - переломов позвоночника и периферических костей. Представлены данные о факторах риска ОП, среди которых наибольшее значение имеют возраст, вес и индекс массы тела (ИМТ), а также семейная предрасположенность и переломы в анамнезе, что может служить основой для выделения групп риска с целью организации профилактических программ.

На основе проведенного длительного наблюдения за пациентами с естественной динамикой МПКТ и в ходе назначения профилактических мероприятий, как с использованием лекарственных препаратов, так и рекомендаций по изменению двигательной активности и питанию, позволило получить объективные доказательства эффективности и безопасности применения препаратов кальция и витамина D для первичной профилактики ОП.

Результаты изучения эффективности современных лекарственных препаратов класса бнсфосфонатоа (алендронат, ибандропат) для вторичной профилактики ОП могут использоваться в практическом здравоохранении для выработки минимального курса лечения и показаний для длительной терапии

Материалы но распространенности, факторам риска и фармакотерапии могут использоваться как основание для включения ОП в перечень приоритетых направлений здравоохранения.

Положении, вынисимыс на jauiim

J. Эпидемиологическое исследование ОП с использованием остеодснситомстрнн и стандартного вопросника дало возможность получить объективные данные о распространенности ОП и его осложнений - периферических переломов, и выявить факторы риска.

2. Проведение рентгенографии позвоночника с последующим морфометричсскнм акали нш позволило определил. частоту бессимптомных переломов позвонков среди женщин в постменопаузе,

3. Выделение факторов риска позволяет сформировать фуппы повышенного риска в отношении наличия или возможного развития ОП. Основными предикторами ОП являются пожилой возраст, низкие все, рост и ИМТ, позднее начало менархе, ранняя двухсторонняя ошфюктомня, наличие переломов после 40 лет в анамнезе, переломы у родителей, низкое потребление молочных продуктов и непереносимость молока.

4. Проспективное наблюдение за лицами с остеопенией дало возможность оценить влияние различных методов профилактики ОП. Нормализация уровня потребления кальция и витамина D является основой профилактических программ с целью предотвращения развития ОП.

5. Применение современных лекарственных препаратов (апендронат, ибандронат) для лечения постменопаузального ОП клинически эффективно и безопасно, эффективность более выражена при длительном их назначении. Эффект последействия сохраняется в течение последующего года при профилактическом приеме препаратов кальция и витамина D.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на Европейском конгрессе по остеопорозу (Берлин, 1998); на Третьем Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000г.); на Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001 г.); на 1-ой объединенной конференции по остеопорозу (Мадрид, 2001 г.); на Конгрессе ревматологов России (Саратов. 2003); на I (Москва, 2003г.) и II (Ярославль, 2005 г.) Российских конгрессах по остеопорозу; на IY Съезде ревматологов России (Казань, 2005г.); на III Конференции «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006г.); на Всемирном конгрессе по остеопорозу (Торонто, 2006); на международной научно-практической конференции (Евпатория, 2006).

Публикации и сведения о внедрении в практику

По теме диссертации опубликовано 38 работ (12 статей и 25 тезисов, глава в Руководстве по остеопорозу). Результаты исследования используются в лечебно-профилактической работе Центра профилактики остеопороза МЗ РФ ГУ Института ревматологии РАМН (г. Москва), Городской поликлиники № 5

Департамента здравоохранения г. Москвы, региональных Центрах профилактики остеопороза (г. Ярославль, г. Иркутск).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, результатов эпидемиологического изучения остеопороза, профилактики и лечения, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 20 рисунками. Библиография включает 391 публикацию, в том числе 58 отечественных и 333 зарубежных авторов.

выводы

Одномоментное эпнлемиолоптеское исследование 2375 женщин а постмеиопаузе в возрасте 45 лет и старше одной из поликлиник г. Москвы, позволило установить:

I Распространенность остеопороза по данным намерения минеральной плотности костной ткани в поясничном огделе позвоночника составила 27,6%, при этом частота его нарастала с возрастом - от 0 в возрасте 45-49 лет до 32,3% в возрасте 75-79 лет. Частота остеопенни составила 43,3%, без значимых различий по возрасту -2. Частота периферических переломов в возрасте после 40 лет составила 31,1% с максимальным накоплением их в возрастной группе 60-69 лет (38%). Основной локализацией переломов являлись переломы дистального отдела предплечья (50.3%). Переломы достоверно чаще встречались у жен ниш с остеопорозом, при этом 90% из них произошли в результате минимальной травмы. 3- Распространенность нетравматическнх переломов позвонков по результатам рентгеноморфометричсского анализа у женщин с остеопенией (МПКТ Л1-Л4 по Т-критерию -2SD и ниже) составила 16,5%, Частота множественных деформаций среди лиц с переломами позвонков возрастала от 16,7% в группе 55-59 лег до 70% - в группе 75 лет и старшс.

4. На основании анализа 30 параметров выделены следующие факторы риска остеопороза у женщин в постмеиопаузе: возраст, низкие рост и вес, низкий индекс массы тела, позднее начало менархе, ранняя овар^гжтомня, наличие переломов у родителей. У женщин в возрасте 60 лет и старше дополнительными факторами риска являлись наступление менопаузы до 48 лет, периферические переломы в возрасте после 40 лет, отсутствие потребления и непереносимость молочных продуктов,

5. Изучение уровня витамина D в крови на случайной выборке женщин в постмеиопаузе позволило установить высокую частоту (96,5%) различной степени его недостаточности: гиповитаминоз D - у 31,6%, недостаточность витамина D -у 47,3%, выраженный дефицит - у 17,6% обследованных. Выявлена достоверная связь между его уровнем и МПКТ шейки бедра (г=0,14). Уровень витамина D зависел от времени года исследования крови: более высокие показатели в августе-октябре и статистически значимо более низкие в декабре-марте, что требует его коррекции в этот период.

6. Установлено недостаточное потребление кальция женщинами в постменопаузе с продуктами питания (среднее потребление составляло 705±208мг/сутки). Около 7% женщин получали достаточное количество кальция с продуктами питания, а примерно 93% - получали менее 1000 мг в сутки, из них 73% - меньше 800 мг, в том числе около 16% - потребляли ниже 500 мг в сутки.

7. 3-х летнее динамического наблюдение за женщинами в постменопаузе с остеопенией показало эффективность и безопасность препаратов кальция в сочетании с витамином D для первичной профилактики остеопороза: повышение МПКТ позвоночника на 3,27% и снижение потери в шейке бедра на 2,2-3,0%, хорошую переносимость и отсутствие повышения риска камнеобразования в почках.

8. Результаты изучения эффективности и безопасности алендроната в дозе 70 мг 1 раз в неделю в течение 12 месяцев продемонстрировали достоверное повышение МПКТ позвоночника на 6,35% и шейки бедра на 1,21%, снижение болевого синдрома и как следствие этого - повышение физической активности пациенток. Доказано последействие эффекта алендроната в течение 12-месячного периода после окончания лечения на МПКТ позвоночника без сохранения эффекта на МПКТ шейки бедра.

9. 3-х летнее пероральное применение ибандроната в режиме ежедневного приема 2,5мг или прерывистого курса 20 мг через день № 12 каждые 3 месяца повышает МПКТ позвоночника на 6,1% и 5,9%, общего показателя бедра на 1,4% и 0,6%, области трохантера на 4,3% и 2,3% соответственно. Препарат обладает хорошей переносимостью н безопасностью при длительном применении. Более редкий прием препарата способствует более высокой приверженности пациентов лечению.

10. Эпидемиологическое исследование продемонстрировало высокую значимость проблемы постменопаузального остеопороза для практического здравоохранения, а последующее проведение мер первичной и вторичной профилактики показало клиническую целесообразность и обоснованность их использования.

ПРАКТИЧ ЕС КИЕ РЕ КОМ Е Н ДЛ Ц И И

1. Полученные при эпидемиологическом исследовании результаты по распространенности первичного остеопороза н остеопении в популяции среди женщин в постменопаузе рекомендуется использовал» при планировании лечебной it профилактической помощи населению на уровне районных поликлиник.

2. С целью ранне(ч> выявления больных ОП и своевременного назначения профилактического лечения целесообразно выделять лип с наличием факторов риска заболевания

3. Ввиду того, что более 90% женщин в постменопаузе недостаточно получают кальций с продуктами питания, опенка его потребления должна проводиться у всех женщин в постменопаузе. При выявлении его дефицита - необходимо рекомендовать увеличить прием кальция с продуктами питания, а при наличии остеопении и при невозможное™ увеличить его потребление с пищей - назначат!» в виде фармакологических препаратов кальция в сочетании с витамином D,

4. Для лечения ОП рекомендуется длительное применение антнрезорбтивных препаратов ибандроната или алендроната. Минимальный курс лечения алендронатом может составлять 12 месяцев. При появлении отрицательной динамики МПКТ лечение алендронатом следует продолжить,

5. При назначении терапии необходимо учитывать, что эффект Проводимого лечения наиболее выражен в отношении МПКТ позвоночника и более скромен в проксимальном отделе бедра. Проведение дснснтометрнческого контроля должно быть не ранее, чем через год лечения и проводиться в обеих областях измерения.