Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Эндотелиальная дисфункция у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией

На правах рукописи

МАУЕР Светлана Степановна

ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.30 - геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

8 АПР 2015

Санкт-Петербург - 2015 005566893

005566893

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Горшунова Нина Корниловна

Официальные оппоненты:

Конради Александра Олеговна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение "Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр", Санкт-Петербург, заместитель директора по научной работе.

Хорошннина Лидия Павловна, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры геронтологии и гериатрии.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства" России (ФГБОУ ДПО ИПК ФМБА России)

Защита диссертации состоится «20» апреля 2015 г. в 13.00 часов на заседании Диссертационного Совета в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197119, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197119, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3) и на сайте.

Автореферат разослан «18» марта 2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор Козина Людмила Семеновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Происходящие в большинстве стран мира изменения возрастной структуры населения, привели к значительному увеличению доли пожилых людей, оказывая возрастающее влияние на социально-экономическое развитие общества [Сафарова Г.Л., 2009], определяя необходимость реорганизации системы оказываемой им медицинской помощи.

Широкая распространенность артериальной гипертонии (АГ) наблюдается повсеместно и увеличивается с возрастом [Бойцов С.А. и др., 2014; Chow C.K. et al., 2013]. В РФ ею страдают 62% мужчин и 72,6% женщин в возрасте старше 60 лет [Лазебник Л.Б. и др. 2003], что требует совершенствования подходов к ее рациональной коррекции [Конради А.О., 2012]. Скорость формирования инволютивных изменений организма определяется многочисленными факторами [Хорошинина Л.П. и др., 2005; Анисимов В.Н., 2008]. Несмотря на многочисленные исследования патогенетических механизмов, определение высоко значимых предикторов и индукторов гипертензивных поражений, значительное число новых факторов, особенностей поражения органов-мишеней и поиск эффективных методов их коррекции остаются невыясненными. Особенно это касается гипертензивных состояний, развивающихся у людей старших возрастных групп, когда процесс патологического становления системных изменений происходит на фоне морфологических, структурных и функциональных инволютивных перестроек.

Согласно современным представлениям инициальным механизмом АГ считается раннее развитие функциональных нарушений сосудистого эндотелия артерий мышечного и мышечно-эластического типа — вазотонической эндотелиальной дисфункции (ЭД) [Петрищев H.H., Власов Т.Д., 2003; Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., 2004], проявляющейся изменениями активности вазодилатирующих и констрикторных субстанций, синтезируемых эндотелиоцитами. Среди биологически активных веществ — регуляторов сосудистого тонуса первостепенная роль принадлежит эндотелийрелаксирующему фактору — оксиду азота и мощному вазоконстриктору—эндотелину-I [Ванин А "

2001; Гомазков O.A., 2001].

У практически здоровых людей сосуды мышечного типа находятся в состоянии легкой релаксации, что обеспечивает оптимальный кровоток, кровоснабжение окружающих тканей и газообмен, поддерживающий нормальное течение метаболических процессов.

Хроническое повышение уровня артериального давления модулирует нарушения гемодинамики, в том числе напряжение сдвига на эндотелий, его функциональные и структурные повреждения. Среди начальных признаков ЭД ключевую роль играют изменения концентрации синтезируемых эндотелием вазотонических биоэффекторов [Кузник Б.И., 2010].

Однако в ранее проведенных исследованиях задачи определения соотношения оксида азота и эндотелина-I при ЭД разной степени у стареющих больных ГБ, изменений их регуляторного влияния на гемодинамические параметры, их целенаправленной коррекции не ставились и не рассматривались с онтогенетических позиций. Между тем инволютивные перестройки сосудистой стенки сами по себе создают основу для развития и прогрессирования ЭД не только при гипертензии, но и у нормотензивных стареющих индивидов [Третьяков C.B., Шпагина Л.А.,2006; Горшунова Н.К., 2009].

Изучение глубинных патогенетических механизмов поражения сосудистого эндотелия — одного из ключевых органов-мишеней при артериальной гипертензии, роли процессов старения в их развитии остается актуальным и требует решения.

Цель работы. Определить значение и особенности взаимоотношения вазотонических биоэффекторов в механизмах развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией на фоне старения.

Задачи исследования:

1. установить особенности вазодилатирующей функции эндотелия у больных гипертонической болезнью и физиологически стареющих людей пожилого возраста;

2. определить особенности периферической гемодинамики у больных гипертонической болезнью и практически здоровых лиц пожилого возраста;

3. исследовать N0- и эндотелинпродуцирующую функции сосудистого эндотелия у пожилых больных гипертонической болезнью и практически здоровых лиц аналогичного возраста при разной степени выраженности вазотонической эндотелиальной дисфункции;

4. на основе принципа обратной связи вычислить значения соотношения функциональных вазотонических биоэффекторов (оксида азота и эндотелина-1) при эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью и практически здоровых людей пожилого возраста, стареющих физиологически;

5. оценить зависимость гемодинамических нарушений от изменений вазотонического биоэффекторного соотношения у больных гипертонической болезнью пожилого возраста;

6. определить возможность коррекции вазотонического дисбаланса и вазодилатирующей функции эндотелия у больных гипертонической болезнью пожилого возраста препаратами, входящими в стандартную антигипертензивную терапию.

Научная новизна исследования

Впервые изучены и выяснены особенности развития инволютивной эндотелиальной дисфункции у физиологически стареющих людей, такие как легкие (1 и 2 степени) нарушения потокзависимой вазодилатации, умеренное усиление процесса десквамации эндотелиоцитов, компенсаторная активация синтеза оксида азота и повышение уровня эндотелина-1 в сыворотке крови.

Впервые определена значимость дисбаланса в соотношении продуцируемых эндотелием вазоактивных веществ, определяющего конечный вазотонический эффект, предложено определение биоэффекторного вазотонического коэффициента, отражающего степень выраженности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии у больных пожилого возраста.

На основе динамических изменений концентрации оксида азота и эндотелина-I в сыворотке крови, их соотношения определены фазы прогрессирования эндотелиальной дисфункции — от компенсаторного повышения концентрации оксида азота при эндотелиальной дисфункции I степени до его снижения и преобладания

вазоконстрикторного эффекта при III степени, обратная зависимость выраженности нарушений вазотонического гомеостаза от изменений биоэффекторного взаимоотношения оксида азота и эндотелина-I при артериальной гипертонии на фоне старения. Выявлено, что регуляция сосудистого тонуса в условиях повышенной инертности вазодилатирующего эффекта оксида азота и прогрессирования биоэффекторного дисбаланса на фоне инволютивных изменений, сопряженных с артериальной гипертензией, осуществляется посредством улучшения периферического кровотока за счет увеличения его систолической и диастолической скоростей и повышения чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

Впервые осуществлен новый подход к оценке эффективности комбинированной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом и индапамидом - ретард для коррекции регуляторного биоэффекторного дисбаланса, уменьшения выраженности эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией пожилого возраста с использованием биоэффекторного вазотонического коэффициента.

Практическая значимость

Оценка степени эндотелийзависимой вазодилатации по результатам допплерографии плечевой артерии с манжеточной пробой, вызывающей реактивную гиперемию, позволила установить особенности формирования и прогрессирования эндотелиальной дисфункции у нормотензивных пациентов и больных артериальной гипертонией пожилого возраста.

В результате выполнения исследования разработан принципиально новый подход к диагностике выраженности эндотелиальной дисфункции у пожилых больных артериальной гипертонией на основе расчета коэффициента биоэффекторной вазотонической активности - отношения сывороточных концентраций эндотелина-1 и оксида азота, за показатель относительной нормы которого принято его значение у пожилых людей с нормальным уровнем артериального давления. Использование указанного коэффициента позволяет установить степень функциональных нарушений эндотелиоцитов вследствие

хронической гипертензии и осуществлять контроль эффективности проводимой антигипертензивной терапии, основным критерием которой кроме снижения уровня артериального давления выступает устранение или смягчение признаков дисфункции эндотелия.

Доказанная в работе эффективность применения комбинированной антигипертензивной терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента -периндоприлом и диуретиком - индапамидом ретард в отношении снижения выраженности признаков эндотелиальной дисфункции позволила признать указанное сочетание фармакологических препаратов рациональным для коррекции поражений органов-мишеней на фоне артериальной гипертонии у пациентов старшего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инволютивные процессы, постепенно развивающиеся в организме человека, приводят к развитию функциональных и структурных нарушений, которые со стороны сосудистой стенки артерий мышечного и мышечно-эластического типа проявляются дисфункцией эндотелиальных клеток.

2. Среди особенностей инволютивной эндотелиальной дисфункции у людей пожилого возраста выделяются легкие - 1 и 2 степени нарушения потокзависимой вазодилатации, умеренное усиление процесса десквамации эндотелиоцитов, компенсаторная активация синтеза оксида азота и повышение уровня эндотелина-1.

3. Эндотелиальная дисфункция у больных артериальной гипертонией развивается чаще, формируется и прогрессирует с разной скоростью, проявляется выраженными структурными повреждениями интимы сосудистой стенки и нарушениями вазотонического гомеостаза.

4.Регуляторное состояние вазотонуса более адекватно оценивать, используя предложенный биоэффекторный вазотонический коэффициент, отражающий соотношение биоэффекторов - регуляторов противоположного действия и его влияние на конечный вазотонический эффект.

5.Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом-ретард эффективно снижает выраженность эффекторного вазотонического дисбаланса и эндотелиальной

дисфункции при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в учебном процессе студентов

лечебного факультета и лекционном курсе для врачей общей практики на кафедре поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, в работе Медицинского центра Российской Академии Народного Хозяйства Государственной Службы при Президенте РФ, Москва.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных научно-практических конференциях «Роль врача общей практики в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности» (Ташкент, 2011), «Кардиология: от стандартов диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний до высоких технологий» (Ташкент, 2012), международной научной конференции молодых ученых медиков (Курск, 2010, 2013), Российских конференциях с международным участием «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009, 2011), Национальном конгрессе терапевтов (2008, 2011), VI и VII Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2009, 2010), Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2008, 2010, 2011,2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них 3 статьи в журналах, определенных ВАК РФ, 1 статья в центральном издании, 3 главы в монографии, 11 работ в материалах международных и российских конференций. Опубликованные работы полностью отражают содержание диссертации.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в анализе и подборе отечественных и иностранных научных источников по теме исследования, подборе и клиническом

обследовании пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, оформлении медицинской документации, сборе образцов крови, проведении всех лабораторных исследований. Обобщение полученных клинико-лабораторных показателей, их статистическая обработка, написание и оформление работы выполнены диссертантом лично.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 98 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований, главы, посвященной обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 157 источников (93 отечественных и 64 иностранных).

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет (номер государственной регистрации - И 090503220004) на базе ОБУЗ «Курская ЦРБ» и лаборатории ОБУЗ больницы №4 Курска, являющихся учебными базовыми учреждениями кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практики ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено клиническое, гериатрическое, инструментальное и лабораторное обследование 66 больных ГБ II стадии АГ II степени (59 женщин и 7 мужчин), вошедших в основную группу, в возрасте от 63 до 72 лет, средний возраст - 66,1±0,5 лет, продолжительность заболевания 11,4±0,7 года. В группу сравнения были включены 24 человека аналогичного возраста ( 66,7±0,5 лет) без признаков АГ (21 женщина и 3 мужчины).

Перед началом работы получено информированное согласие обследуемых и разрешение Регионального этического комитета на проведение исследований.

Критериями исключения стали вторичные формы АГ, ГБ III стадии, гипертонический криз на момент обследования, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе, пороки сердца, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов по NYHA, сахарный диабет I и II типов, ожирение, дисфункции щитовидной железы, онкологические заболевания.

Диагноз ГБ и степень АГ устанавливались на основании критериев их диагностики, принятых ВОЗ совместно с Международным обществом гипертонии (NHO-ISN) с учетом рекомендаций экспертов научного общества по изучению артериальной гипертензии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям (2010).

Показатели систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового артериального давления (ПАД) у больных основной группы и группы сравнения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Уровни артериального давления у больных гинертонической болезнью

пожилого возраста и лиц группы сравнения

Группы обследования САД, мм. рт. ст. ДАД, мм. рт. ст. ПАД, мм.рт.ст.

Группа сравнения (п=24) 128,4±3,7 84,6±4,2 51±3,6

Больные ГБ (п=85) 163,3±6,5 93,5±5,8 71±4,1

Р <0,01 - <0,05

У всех пациентов отсутствовали патологические изменения в общем анализе крови и мочи. У больных ГБ II стадии установлены поражения органов-мишеней в виде гипертрофии миокарда левого желудочка, подтвержденной методами электро- и эхокардиографии (ИММЛЖ - 112,2±4,5 г/м2). Для интегральной оценки выраженности инволютивных изменений в организме обследуемых определяли их

биологический возраст по методике В.П.Войтенко и соавт. (1984 г.). Степень дисфункции эндотелия устанавливалась при помощи допплерографии плечевой артерии с помощью датчика 7,5 МГц ультразвукового аппарата «LOGJQ 7» (Япония) линейным методом, предложенным D.S.Celermajer и соавт. (1992) и модифицированным О.В.Ивановой с соавт. (1998). Определяли диаметр плечевой артерии d (см): исходный-do; при реактивной гиперемии-d,; скорость кровотока в плечевой артерии V (см/сек): исходную V0; при реактивной гиперемии V,. Степень тяжести ЭД оценивали по результатам манжеточной пробы. Нормальной признавали степень дилатации плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра. Значение 9-7,5% соответствовало ЭД 1 ст., 7,5-3,0% - 2-й степени; 3,0-2,0% - 3-й степени; <2,0% или выявление вазоконстрикции расценивали как патологическую реакцию. Устанавливали степени изменения скорости кровотока в плечевой артерии AV (%): при реактивной гиперемии; степени напряжения сдвига на эндотелий т (дин/см2): исходное - т0; при реактивной гиперемии- Ть чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига (ед.). Для оценки маркеров ЭД использовались определение интенсивности десквамации эндотелия (эндотелиоцитемии) по методу HIadovec (1973), количество циркулирующих эндотелиоцитов выражали хЮ9/л; уровня продукции оксида азота (NO) по содержанию его стабильного метаболита - нитрита (NO2") в плазме крови с помощью реактива Грисса; уровня эндотелина I в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа набором фирмы Amersham (США); тромбомодулина набором Thrombomodulin; фактора Виллебранда с помощью набора TECHNOZYM® vWF: Ag ELISA.

Дизайн фармакотерапевтического исследования

В открытое фармакотерапевтическое исследование были включены 66 больных АГ пожилого возраста, давших согласие на участие в нем. получавших разнообразную антигипертензивную терапию как в режиме моно- (амлодипин, бисопролол или эналаприл), так и комбинированной фармакотерапии (эналаприл, амлодипин, индапамид). После 2-недельного периода отмены предшествующей терапии назначались периндоприл 5 мг и индапамид-ретард 1,5 мг однократно

утром. Антигипертензивный эффект оценивался по результатам измерения АД (изменение от базового уровня после 2,4,6,8 и 12 недель терапии), эндотелийвосстанавливающий - после 12 недели наблюдения. В процессе лечения не выбыл ни один из 66 больных.

Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием компьютерных программ 51аП5Пса 6.0, ВЮБТАТ параметрическими методами с представлением результатов в виде - средняя арифметическая (М) и стандартная ошибка средней арифметической (т). Для установления значимости различий между двумя независимыми выборками с нормальным распределением применен критерий Стьюдента, при множественных сравнениях - критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони. В выборках с малым значением п использовались непараметрические методы. Различия между сравниваемыми группами признавались статистически значимыми при р<0,05. Для оценки силы связей между различными показателями проведен корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Как свидетельствуют полученные результаты биологический возраст пациентов без АГ мало отличался от должного, разница между ними составила всего 1,5±0,4 года, что позволило отнести их к группе физиологически стареющих людей. Биологический возраст больных АГ более чем на 10,2±0,9 года превышал показатель должного возраста, что свидетельствует об ускоренном старении больных АГ.

Анализ показателей липидного профиля сыворотки крови у больных АГ и у практически здоровых пожилых людей показал статистически значимое (р<0,05) снижение уровня ЛПВП у больных АГ.

Легкие признаки вазотонической дисфункции сосудистой стенки (ЭД-1 ст., ЭД-2 ст.) выявлены у 58,3% практически здоровых людей пожилого возраста с нормальным уровнем АД, ЭД 1 степени у 4-х (ЭЗВД - 9,2±0,8%), 2 степени - у 10 человек (ЭЗВД - 6,8±0,6%), у остальных 10 обследованных (ЭЗВД - 24,3±1,7%)

дисфункции эндотелия не обнаружено. У физиологически стареющих людей не отмечено структурных нарушений целостности эндотелиальной выстилки сосуда. Процесс десквамации эндотелиоцитов был слабо выражен: при I степени ЭД -0,58±0,02, при II - 0,74±0,03* 10° клеток/л, значимо не отличаясь от показателя при 0 степени ЭД - 0,4±0,02* 10ч клеток/л.

Повреждающее действие гипертензии на сосудистый эндотелий подтверждено повышением уровня эндотелиоцитемии от 1,2±0,02х 109 клеток/л при отсутствии ЭД до 1,78±0,05х109 клеток/л при её максимальной III —IV степени (р<0,001). Установлена прямая зависимость степени ЭД от выраженности десквамации эндотелиоцитов, что является косвенным свидетельством активации процессов апоптоза у больных АГ (рис. 1).

ЭД 0 ЭД 1 ЭД 2 ЭД 3 ЭД 4

Рисунок 1. Зависимость интенсивности десквамации эндотелия от уровня артериального давления и показателя эндотелийзависимой вазодилатации у больных гипертонической болезнью с различной степенью эндотелиальной дисфункции

Показатели тромбомодулина и фактора Виллебранда в плазме крови физиологически стареющих людей статистически значимо не изменялись. У

больных АГ они повышались по мере повышения степени дисфункции эндотелиоцитов, но не имели статистически значимых различий.

У 66,7% обследованных больных АГ пожилого возраста диагностированы нарушения вазотонической функции эндотелиоцитов: ЭД 1 степени у 16 (24,2%), 2 степени-20 (30,3%), 3 степени - 4 (6,1%) и 4 степени - 4 человек (6,1%). Однако у 33,3% обследованных изменений ЭЗВД по результатам допплерографии не установлено, что может быть объяснено разными стадиями развития ЭД.

Центральное место в обеспечении вазотонического шмеостаза принадлежит двум веществам, синтезируемым и секретируемым эндотелием: оксиду азота и эндотелину-1, базальная активность которых определена у физиологически стареющих людей и больных АГ (табл. 2).

Таблица 2

Активность вазотонических биоэффекторов у практически здоровых людей и больных артериальной гипертонией пожилого возраста при различной степени

эндотелиальной дис< >ункции

№ п/п Степень ЭД Больные АГ (п=66) Практически здоровые лица (п=24)

Уровень N0 мкмоль/л Уровень ЭТ-1 фмоль/мл Уровень N0 мкмоль/л Уровень ЭТ-1 фмоль/мл

1 2 3 4

I Ост. 4,76±0,24 п=22 0,27±0,07 п=22 4,83±0,18 п=10 0,15±0,01 п=10

II 1ст. 4,99±0,29 п=16 0,29±0,02 п=16 4,44±0,1 п=4 0,16±0,05 п=4

Р2-4<0,05

III 2ст. 4,41±0,28 п=20 0,28±0,03 п=20 4,32±0,18 п=10 0,21 ±0,02 п=10

,Р1-Ш<0,05

IV Зет. 4,23±0,77 п=4 0,26±0,05 п=4

V 4ст. 5,86±0,24 п=4 0,12±0,02 п=4

РШ-У<0,05 РШ-У<0,05 Р1У-У<0,05

При инволютивной ЭД выявлена тенденция к снижению концентрации нитрит-

аниона и увеличению уровня эндотелина - 1 по мере прогрессирования выраженности ЭД (р< 0,05). У больных ГБ с ЭД II степени установлено повышение уровня нитрит-аниона до 4,99±0,29 мкмоль/л, которое может расцениваться как компенсаторная реакция при начинающихся нарушениях вазодилатации плечевой артерии. При III степени ЭД появлялась тенденция к истощению синтезпродуцирующей функции эндотелиоцитов, регистрировалось снижение уровня нитрит-аниона. Параллельно отмечалось повышение концентрации ЭТ-1 до 0,27±0,02 фмоль/мл и 0,29±0,03 фмоль/мл (р <0,05), наиболее выраженное у больных с ЭД II и III степени, что подтверждало снижение вазодилатационной составляющей регуляции сосудистого тонуса и повышение вазоконстрикторной активности, а также вывод об обратной зависимости вазотонических биоэффекторов друг от друга (г= -0,42, р<0,01), более выраженной при АГ (г= -0,63, р<0,01).

При ЭД IV степени концентрация ЭТ-1 снижалась до 0,12±0,02 фмоль/мл, а уровень нитрит-аниона повышался максимально до 5,86±0,24 мкмоль/л, что однако не дает оснований трактовать это изменение как позитивное, так как увеличение концентрации оксида азота вследствие активации индуцибельной NOS в крови способствует усилению реакций нитрозилирования с образованием пероксинитрита - одного из сильнейших целлюлярных ядов, повреждающих эндотелиоциты.

Анализ изменений периферической гемодинамики практически здоровых людей и больных АГ до- и после пробы с реактивной гиперемией представлены в таблице 3.

Стимуляция функций сосудистой стенки в пробе с реактивной гиперемией у практически здоровых пожилых людей приводила к достаточному вазодилатационному эффекту - диаметр плечевой артерии увеличился в среднем на 10% от исходного, повышались объемная скорость кровотока, как в систолу, так и в диастолу и напряженность сдвига на эндотелий.

У больных ГБ определялось снижение объемной скорости систолического и особенно диастолического кровотока по сравнению с аналогичной реакцией практически здоровых лиц, а также показателей напряжения сдвига до и после пробы с временным стенозированием плечевой артерии (р<0,05) при высоком

коэффициенте чувствительности эндотелия к напряжению сдвига (0,29±0,04 ед.), что свидетельствовало о дисрегуляторных нарушениях, индуцированных инволютивными и гипертензивными воздействиями.

Таблица 3

Показатели периферической гемодинамики практически здоровых лиц и _больных артериальной гипертонией пожилого возраста_

№ п/п Показатели допплерографии плечевой артерии Больные АГ (п=66) Практически здоровые лица (п=24)

I II

1 до, см 0,43±0,02 0,4±0,03

2 ¿2, см 0,47±0,02 0,44±0,03

3 62- с10, см 0,03 8±0,004 0,032±0,004

4 У0 сист. до пробы с реактивной гиперемией, мм/с 62,14±5,3 64,05±5,8

5 V] сист. после пробы с реактивной гиперемией, мм/с 82,95±6,7 Р4-5<0,05 109,67±8,6 Р4-5<0,001 Р1-П<0,05

6 V] сист. - У0 сист. 21,88±2,9 45,77±3,74 Р1-П<0,001

7 У0 диаст. до пробы с реактивной гиперемией, мм/с 7,56±0,67 9,95±1,19

8 VI диаст. после пробы с реактивной гиперемией, мм/с 21,7±2,7 Р7-8<0,001 42,32±3,25 Р1-П<0,001 Р7-8<0,001

9 VI диаст. - У0 диаст. 14,33±1,29 32,38±2,7 Р1-П<0,001

10 т0 до пробы, дин/см2 5,0±0,6 5,3±0,6

11 Т1 после пробы, дин/см2 7,96±0,5 Р10-11<0,001 9,85±0,75 Р10-11<0,001 Р1-1К0.05

12 т г т о, дин/см2 2,4±0,27 4,44±0,4 Р1-П<0,001

13 К, ед. 0,29±0,04 0,09±0,01 Р1- П<0,05

Прекращение временного стенозирования плечевой артерии приводило к увеличению диаметра сосуда, почти не отличающемуся от такового у практически здоровых людей, что, по-видимому, обусловлено неодинаковыми фазами формирования ЭД и разной выраженностью изменений синтетической и

секреторной функций эндотелиоцитов, несмотря на одинаковую степень гипертензии.

Разнонаправленность изменений уровня N0 после пробы с реактивной гиперемией позволила выделить среди обследованных лиц подгруппы: с противоположными типами вазотонической реакции: снижением содержания N0 в плазме крови и его повышением (табл. 4).

Таблица 4

Показатели активности биоэффекторов эндотелия в пробе с реактивной гиперемией у больных артериальной гипертонией и практически здоровых лиц ___пожилого возраста_

№ Активность N0 Больные АГ Практически здоровые лица

п/п и ЭТ-1 в пробе с (п=66) (п=24)

реактивнои

гиперемиеи

п=28 п=38 п=8 п=16

I II III IV V

1 Уровень N0 до пробы мкмоль/л 5,3±0,17 4,34±0,18 Рп-ш <0,001 4,9±0,08 4,4±0,13 Р IV-V <0,05

2 Уровень N0 после пробы мкмоль/л 4,56±0,17 5,26±0,19 Рп-га <0,001 4,1 ±0,26 5,18±0,12 Ргу-У <0,001

| Р1-2<0,01 Р1-2<0,01 | Р1-2<0,01

3 Уровень ЭТ-1 до пробы фмоль/мл 0,2±0,02 0,3±0,04 Рп-Ш <0,05 0,17 ±0,01 0,18±0,02 Рш-у<0,05

4 Уровень ЭТ-1 после пробы фмоль/мл 0,24±0,02 0,28±0,03 0,2±0,01 0,18±0,01 РП1-у<0,05

У больных с изначально высоким уровнем вазодилататора после пробы с реактивной гиперемией отмечено статистически значимое ( р<0,05) преобладание концентрации ЭТ-1. Сдерживая релаксирующее действие N0, он позволяет инволютивно измененному сосуду сохранять необходимый для поддержания достаточного кровотока тонус.

Понятие о вазотоническом биоэффекторном потенциале сосудистой стенки и его диагностическое значение Для оценки интегрального вазотонического ответа недостаточно рассматривать концентрации N0 и ЭТ-1 вне связи друг с другом. Поэтому нами предложен метод

расчета коэффициента биоэффекторной вазотонической активности (БВК) -отношения ЭТ-1 к N0, за показатель относительной нормы которого принято его значение у людей с нормальным уровнем АД и повышенным синтезом вазодилататора в ответ на стресс-пробу в условных единицах. У практически здоровых лиц он составил 0,034±0,008 у.е. В группе больных регистрировалось повышение БВК до 0,069±0,01 у.е. (р<0,05): в первой подгруппе - 0,05±0,009 у.е., во второй - 0,088±0,01 у.е. Достоверных различий не выявлено, но при увеличении уровня дилататора после пробы с реактивной гиперемией значение БВК было ниже, чем при ГБ (0,032±0,01 у.е. и 0,03 8±0,006 у.е. соответственно). Повышение биоэффекторного вазотонического коэффициента (БВК) соответствовало прогрессированию недостаточности вазорелаксации. Приближение уровня ЭТ-1 к верхней границе референсных значений или чрезмерное снижение N0 увеличивало соотношение ЭТ-1/Ж), отражающего нарастание степени вазоконстрикции и прогрессирование регуляторной биоэффекторной дисфункции.

При сочетании инволютивных и гипертензивных повреждений сосудистого эндотелия, когда прогрессирует биоэффекторный регуляторный дисбаланс, ведущим механизмом вазорегуляции становится контроль скоростного потока крови. БВК в значительной степени зависел от чувствительности эндотелия к напряжению сдвига. Минимальное значение последнего у практически здоровых людей соответствовало низкому биоэффекторному вазотоническому коэффициенту и низкой скорости кровотока. При ГБ подобная тенденция не прослеживалась. Таким образом, в регуляции функционирования сосудов в пожилом возрасте для поддержания нормального тонуса в условиях ЭД наиболее важными и эффективными механизмами следует признать сочетание оптимального соотношения ЭТ-1/ЪТО, систолического и диастолического кровотока с повышением чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

Коррекция биоэффекторного дисбаланса при эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста Сложные патогенетические механизмы АГ оказывают выраженное повреждающее действие на интиму сосудов, что определяет особенности их

терапии. Позитивные результаты комбинированной коррекции АГ установлены в многочисленных плацебо контролируемых исследованиях - FEVER, ACCOMPLISH, ALLHAT, систематизированные в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2013 года [Mancia G. et al. 2013]. В крупных рандомизированных проспективных исследованиях ADVANCE, HYVET доказана эффективность коррекции АГ у больных старшего возраста комбинацией индапамида ретард и периндоприла, механизм действия которых связан с повышением чувствительности натрийзависимых механорецепторов и потенциированием эндотелийзависимой продукции циклического гуанозинмонофосфата для брадикинина [Беленков Ю.Н. с соавт., 2001; Стаценко М.Е. с соавт., 2008].

Считается, что рациональная комбинированная антигипертензивная терапия иАПФ и диуретиком позволяет достичь хорошего эффекта у максимального количества пациентов за счет лучшей переносимости, безопасности и высоких органопротективных свойств [Остроумова О.Д. с соавт., 2005; Конради А.О., 2008], минимизирует возможные побочные эффекты иАПФ: восстанавливает их чувствительность при низкорениновых формах АГ; нормализует уровень калия, увеличивающегося из-за сниженной продукции альдостерона. ИАПФ потенцируют натрийуретический эффект диуретика, что при совместном использовании позволяет снизить их дозы [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 2000]. Однако после прекращения лечения вместе с гипотензивным действием исчезает и нормализация эндотелиальной вазодилататорной способности артерии, что связано не только с повреждающим действием быстро повышающегося АД, но и с прекращением влияния препаратов на эндотелий. Характер совместного действия ИАПФ и диуретиков на функциональные изменения сосудистой стенки и гипотензивный эффект в зависимости от степени нарушения функции эндотелия в сочетании с его возрастной деградацией исследовался недостаточно [Небиеридзе Д.В., 2005], Комбинированное лечение периндоприлом и индапамидом - ретард в течение 12 недель эффективно снизило АД у всех больных и способствовало изменениям показателей их периферической гемодинамики (табл. 5).

Систолическая и диастолическая скорости кровотока на фоне стрессорной нагрузки с временным стенозированием увеличились, но не достигли уровня практически здоровых лиц. Соответственно отмечено незначительное увеличение напряжения сдвига. Лечение привело к достоверному (р<0,05) снижению коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига, приближая его значение к параметру практически здоровых лиц.

Таблица 5

Показатели доиплерографического исследования сосудов у больных артериальной гипертонией пожилого возраста до и после 12-недельной комбинированной терапии иериндоприлом и индапамид-ретардом__

№ п/п

Показатели допплерогра-фии

I

Больные АГ до лечения (п=66)

II

Больные АГ после лечения ___(п=66)

III

Практически здоровые лица (п=24)

IV

см

0,43±0,02

0,42±0,02

0,4+0,03

сД|, см

0,47+0,02

Ас!

3,8+0,04

0,46+0,02 3,68+0,03

0,44±0,03 3,2+0,04

У0 сист. до пробы, мм/с

62,14+5,3

62,77±5,1

64,05+5,8

V, сист. после пробы, мм/с

82,95+6,7

Р4-5<0,05

97,21±6,5 Р4-5<0,05

109,67±8,6 РИ-1У<0,05 Р4-5<0,001

У0 диаст. до пробы, мм/с

7,6±0,7

8,1±0,71

9,9±1,2

V! диаст. после пробы, мм/с

т0, дин/см2

21,7+2,7 Р6-7<0,001

5,04±0,6

27,3±2,4 Р6-7<0,05

5,1±0,6

42,3±3,25

РН-1У <0,001 РШ-1У<0,05 Р6-7<0,001

5,3+0,6

9.

Ть дин/см

7,96+0,5 Р8-9<0,001

8,3+0,5 Р8-9<0,05

10.

К, ед.

0,25±0,04

0,16±0,02 РИ-1Н<0,05

9,85±0,75

РН-ГУ<0,05 Р8-9<0,001 0,09! 0,01 РН-1У<0,05 РШ-1У<0,05

До проведения лечения у больных регистрировалась повышенная концентрация ЭТ-1 (0,27±0,02 фмоль/мл) по сравнению со здоровыми людьми (0,18±0,01 фмоль/мл) (р<0,05) при практически однообразном уровне N0 (4,74±0,15

мкмоль/л и 4,55 ± 0,11 мкмоль/л).

Трудность интерпретации значений разнонаправленных вазотонических биоэффекторов по их концентрации в сыворотке крови привела к выводу, что использование коэффициента их соотношения более четко отражает состояние вазотонической функции сосуда.

Активность N0 у пожилых больных ГБ изменялась неоднозначно: у 28 человек определялся его высокий уровень ( 5,3±0,17 мкмоль/л), а у 38 более низкий ( 4,34±0,18 мкмоль/л). Соответственно биоэффекторный коэффициент (БК) в группе с пониженным N0 составил 0,037±0,009 у.е., а при его высокой активности 0,076±0,01 у.е. Стресс-индуцированное воздействие на сосудистую стенку приводило к снижению продукции N0 до 4,56±0,17 мкмоль/л, а у больных с исходно низкой концентрацией N0 к повышению его уровня до 5,26±0,19 мкмоль/л., что объяснялось достаточно высокой регуляторной способностью сигнальной молекулы оксида азота в условиях стресса. Эндотелин-1 в условиях стресс-пробы был более инертным, однако и его значения изменялись двояко. У больных с высоким показателем N0 регистрировался низкий уровень ЭТ-1 (0,2±0,02 фмоль/л), при сниженном значении N0 активность ЭТ-1 была повышена (0,3±0,04 фмоль/л). Соотношение двух важнейших вазотонических биоэффекторов, определяемое по БВК, показало его достоверные отличия в описываемых группах: сниженное до 0,037±0,009 у.е. в первой группе с исходно высокой продукцией N0, и повышением БВК до 0,076±0,01 у.е. у больных с исходно сниженной продукцией N0, (р<0,01). БВК, определенный после пробы с реактивной гиперемией, был практически одинаков в обеих группах, что свидетельствовало о том, что стресс-индуцированные воздействия в условиях разной продукции N0 корригируются преимущественно за счёт изменения соотношения важнейших вазотонических биоэффекторов — ЭТ-1 и N0.

На фоне проведенного лечения у 51 больного ГБ уровень N0 увеличился с 4,77±0,13 мкмоль/л до 5,85±0,15 мкмоль/л (р<0,001), произошло снижение биоэффекторного коэффициента до 0,04±0,009 у.е. (у практически здоровых людей БК равен 0,034±0,008 у.е.), рис. 2.

До лечения Через 12 нед.

Лечения

Рисунок 2. Изменения биоэффекторного вазотонического коэффициента на фоне комбинированной антигипертензивной терапии в течение 12 недель.

В результате применения комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом-ретард отмечено адекватное повышение секреции эндотелием оксида азота, снижение биоэффекторного вазотонического коэффициента, улучшение показателей периферической гемодинамики, снижение АД, определяющее эффективность использования указанной комбинации для коррекции ЭД при ГБ у больных пожилого возраста.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что функциональные нарушения сосудистого эндотелия развиваются как при патологическом, так и при физиологическом старении и отличаются только скоростью формирования и степенью их выраженности. Показано, что оценку дисфункциональных вазотонических нарушений следует проводить не по изменениям активности отдельных биоэффекторов, синтезируемых сосудистой стенкой - эндотелина - 1 и оксида азота, а по их соотношению - биоэффекторному вазотоническому коэффициенту, предложенному нами, изменения которого служат критерием выраженности ЭД и контроля её фармакотерапевтической коррекции у больных ГБ пожилого возраста.

ВЫВОДЫ

1. Инволютивные изменения сосудистой стенки при физиологическом старении приводят к формированию легких степеней вазотонической эндотелиальной дисфункции, выявленных у 58,3% практически здоровых людей пожилого возраста с нормальным уровнем артериального давления.

2. Установлено, что динамический процесс формирования и прогрессирования эндотелиальной дисфункции на фоне артериальной гипертонии при старении включает несколько фаз: компенсаторную активацию синтеза оксида азота с последующим развитием его истощения в сочетании с низким уровнем эндотелийзависимой вазодилатации в пробе с реактивной гиперемией у 66,7% пожилых больных гипертонической болезнью.

3. Определены маркеры структурно-функционального повреждения эндотелиоцитов при эндотелиальной дисфункции гипертензивного генеза на фоне старения: повышение интенсивности их десквамации, нарушение физиологического соотношения между концентрациями синтезируемых оксида азота и эндотелина-1, недостаточный прирост систолической и диастолической скоростей кровотока в пробе с реактивной гиперемией, повышение чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

4. На основе проведенного корреляционного анализа установлено, что регуляция синтеза и секреции ведущих эндотелиальных вазотонических биоэффекторов, составляющих единую функциональную систему, осуществляется по принципу обратной связи, для интегральной оценки которой предложено рассчитывать биоэффекторный вазотонический коэффициент - соотношение эндотелина-1 и оксида азота, их сывороточные концентрации значимо коррелируют друг с другом (г= -0,63, р<0,01).

5. Повышение биоэффекторного вазотонического коэффициента при гипертонической болезни у больных пожилого возраста является отражением одного из ведущих патогенетических механизмов эндотелиальной дисфункции регуляторного дисбаланса между основными вазоактивными веществами - оксидом азота и эндотелином-1, продуцируемых эндотелиоцитами.

6. Комбинированное применение периндоприла и индапамида ретард в течение 12

недель позволяет эффективно корригировать эндотелиальную дисфункцию при артериальной гипертензии у больных пожилого возраста, повышая уровень оксида азота, снижая биоэффекторный вазотонический коэффициент и улучшая показатели периферической гемодинамики, увеличивая объемные скорости кровотока и снижая коэффициент чувствительности эндотелия к напряжению сдвига.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для установления степени эндотелиальной дисфункции у нормотензивных пациентов и больных артериальной гипертонией пожилого возраста рекомендовано оценивать интенсивность десквамации эндотелиоцитов по количеству циркулирующих в кровотоке клеток и показатели эндотелийзависимой вазодилатации при выполнении допплерографии плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией.

2. Определение повышения чувствительности эндотелия к напряжению сдвига рекомендуется выполнять в динамике для подтверждения прогрессирования эндотелиальной дисфункции у пожилых больных гипертонической болезнью.

3. Диагностику выраженности функциональных нарушений эндотелиоцитов на фоне хронической гипертензии и контроль эффективности проводимой антигипертензивной терапии рекомендуется проводить на основе расчета коэффициента биоэффекторной вазотонической активности - отношения сывороточных концентраций эндотелина-1 и оксида азота, используя в качестве референсного показателя его значение у пожилых людей с нормальным уровнем артериального давления.

4. Применение комбинированной антигипертензивной терапии периндоприлом в дозе 5 мг и индапамидом-ретард в дозе 1,5 мг однократно утром, обеспечивающее снижение биоэффекторного вазотонического коэффициента, улучшение гемодинамических показателей, рекомендуется в качестве рационального фармакотерапевтическош сочетания для коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне артериальной гипертонии у пациентов старшего возраста.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в российских журналах, включенных в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации

1. Горшунова, Н.К. Соотношение эндотелиальной и миокардиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / Н.К.Горшунова, Н.В.Медведев, Д.Н.Украинцева, С.С.Мауер // Успехи геронтол. - 2011. - № 3. - С.478-484.

2. Горшунова, Н.К.. Взаимодействие вазотонических биоэффекторов в патогенезе эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии на фоне старения / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25.,№3. - С.461-467.

3. Горшунова, Н.К. Коррекция биоэффекторного дисбаланса при эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Фундаментальные исследования. - 2013. - №7 (ч.2) С.296-300.

Главы в монографии

4. Горшунова, Н.К., Современные методы диагностики эндотелиальной и миокардиальной дисфункции / Н.К.Горшунова, Н.В. Медведев, Д.Н.Украинцева, С.С.Мауер // в кн. Эндотелиальная и миокардиальная дисфункция в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний у лиц пожилого возраста. - Курск. - «ООО Кувекс+». - 2013. - С. 9-20.

5. Горшунова, Н.К. Основные механизмы формирования эндотелиальной и миокардиальной дисфункции при физиологическом и преждевременном старении на фоне АГ и ХСН. / Н.К.Горшунова, Н.В. Медведев, Д.Н.Украинцева, С.С.Мауер // в кн. Эндотелиальная и миокардиальная дисфункция в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний у лиц пожилого возраста. - Курск. - «ООО Кувекс+». - 2013. - С. 21-116.

6. Горшунова, Н.К. Современные подходы к терапевтической коррекции эндотелиальной и миокардиальной дисфункции при АГ и ХСН. / Н.К.Горшунова, Н.В. Медведев, С.С.Мауер // в кн. Эндотелиальная и миокардиальная дисфункция в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний у лиц пожилого возраста - Курск. - «ООО Кувекс+». - 2013. - С. 125-134.

Статья в других изданиях и тезисы докладов

7. Горшунова, Н.К. Нарушения соотношения регуляторных биоэффекторов в прогрессировании вазотонической эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии у больных пожилого возраста / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Матер. VI Всеросс научно-практ. конф. «Общество, государство и медицина для пожилых». М. - 2009. - С. 13-14.

8. Мауер, С.С. Эндотелиальная дисфункция как проявление физиологического и патологического старения / С.С.Мауер // Материалы 75-Всеросс. науч. конф. студ. и молодых ученых с межд. участием: Молодежная наука и современность. - Курск. -КГМУ. - 2010. - 4.1. - С. 228-229.

9. Горшунова Н.К. Вазотонический и биоэффекгорный дисбаланс сосудистого эндотелия на фоне инволютивных изменений при артериальной гипертонии. / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Альманах «Геронтология и гериатрия». М. - 2010. - С. 141-145.

10. Горшунова, Н.К. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Материалы V Национального конгресса терапевтов. М. - 2010. - С. 62.

11. Мауер С.С. Инволютивная вазотоническая эндотелиальная дисфункция, её особенности / С.С.Мауер // Матер. IV Межд.науч. конференция молодых ученых медиков. - Курск. - 2010. - Том

11. - С. 272-274.

12. Горшунова, Н.К. Особенности развития эндотелиальной дисфункции при старении и артериальной гипертонии / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Тез. XV межд науч практ конф.

«Пожилой больной. Качество жизни». - М. - 2010. - С.21-22.

13. Мауер С.С. Особенности коррекции инволютивной эндотелиальной дисфункции на фоне артериальной гипертонии // Матер. VII Всеросс научно-практ. конф. «Общество, государство и медицина для пожилых». М. - 2010 . - С. 37-38.

14. Мауер, С.С. Биоэффекторный дисбаланс и возможности его коррекции при эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / С.С.Мауер, Н.К.Горшунова, // Сб. матер. XVI науч.- практ. конф. «Пожилой больной. Качество жизни». М. -2011.-С.79.

15. Мауер, С.С. Особенности коррекции вазотонической эндотелиальной дисфункции у пожилых больных артериальной гипертонией / С.С.Мауер // Матер, межд. научно-практ. конф. «Роль врача общей практики в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности». Ташкент.-2011.-С. 171-172.

16. Мауер, С.С. Биоэффекторный дисбаланс и особенности его коррекции при эндотелиальной дисфункции у пожилых больных артериальной гипертонией / С.С.Мауер // Сборник тр. Всеросс. науч.практ. конф с межд участием "Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии" СПб. - 2011. - С.154-155.

17. Горшунова, Н.К. Вазотонические биоэффекторы в патогенезе эндотелиальной дисфункции у пожилых больных артериальной гипертонией. / Н.К.Горшунова, С.С.Мауер // Кардиология Узбекистана. - 2012. - №1-2. - С. 185-186.

18. Мауер, С.С. NO - регуляция сосудистого тонуса и ее коррекция при гипертонической болезни у лиц пожилого возраста / С.С.Мауер // Матер. VI межд.науч. конф. мол. ученых медиков. Курск. - 2013. - Том И. - С.245-249.

МАУЕР Светлана Степановна ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ// Автореф. дис. канд. мед.. наук: 14.01.30.-СПб., 2015.-28 с._

Подписано в печать 16.02. 2015 Формат 60*84 1/16.

Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. _Тираж 100 экз. Заказ 163._

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление БВ - биологический возраст

БВК - биоэффекторный вазотонический коэффициент

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГБ - гипертоническая болезнь

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДБВ — должный биологический возраст

ИАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КВ — календарный возраст

ПАД - пульсовое артериальное давление

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭТ-1- эндотелии 1

dO - исходный диаметр плечевой артерии; dl - диаметр при реактивной гиперемии; NOS —NO-синтаза

К - чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига NHO - ISN - Международное общество гипертонии N0 - оксид азота NO2 - нитрит-анион

NYHA— Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

V0 — исходная скорость кровотока в плечевой артерии;

VI - скорость кровотока при реактивной гиперемии;

тО — исходная степень напряжения сдвига на эндотелий;

т1 - степень напряжения сдвига на эндотелий при реактивной гиперемии.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: в 2-х т. - СПб: Наука, -2008. -Т.1.-481 е.; Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ //Кардиоваск. тер. и проф. - 2014. - №4. - С.4-14; Беленков Ю.Н., Мареев

B.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента в лечении сердечно -сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) // М.: «ИНСАЙТ», - 2001. -164 е.; Ванин А.Ф. NO-регулятор клеточного метаболизма//Биология. -2001. - Том 7,№11. -

C.7-12; Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. - 2001. - №2. - С.50-58; Горшунова Н.К., Соболева Н.И. NO-регуляция антиагрегационной активности при физиологическом и ускоренном старении // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2009. -№2/1 (31). - С.167-171; Конради А.О. Новая цель в лечении АГ — не только эффективное, но и быстрое снижение АД. Роль комбинированной терапии // Арт. гипертензия,- 2008,- №1(14). - С.137-142; Конради А.О. Ключевые достижения в комбинированной антигипертензивной терапии последних лет // Арт. Гипертензия.- 2012.-Т.18. №6- С.491-496; Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. - Чита: Экспресс издательство. - 2010. - 832 е.; Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Артериальная гипертония у пожилых. - М.: Медицина, - 2003. - 259 е.; Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и её коррекция при артериальной гипертонии // Трудный пациент. - 2005. - №9. - С. 68-81; Остроумова О.Д., Головина О.В. Когда необходимо начинать лечение артериальной гипертонии с фиксированных комбинаций? // Consilium Medicum. - 2005. -прил. №1. - С.28-31; Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Старение и дисфункция эндотелия // Кардиоваск. тер. и проф. - 2004. - №4. - С.83-89; Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. Под ред. Н.Н.Петрищева. - СПб: Издательство СПбГМУ, - 2003. - С. 4-38; Сафарова Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований // Успехи геронтол. - 2009. - Т. 22,№1. - С.49-59; Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Место современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. - 2000. - №10. - С.92-104; Стаценко М.Е., Щербакова Т.Г., Осипова А.О. Органопротекция и качество жизни пожилых больных с артериальной гипертонией при терапии индапамидом // Укр. мед. часопис. - 2008. - № 2(64). - С. 61-65; Третьяков С.В., Шпагина Л.А. Структурно-функциональное состояние сердечно — сосудистой системы у лиц пожилого и старческого возраста // Клин, геронт. - 2006. - № 10. - С.23-28; Chow С.К., Тео К.К., Rangarajan S. et al. Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension in Rural and Urban Communities in High-, Middle-, and Low-Income Countries. // JAMA. - 2013. - Vol.310, №9. -P. 959-968; Mancia GL, Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Forcé for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) //J. Hypertens. - 2013 - 31(7). - P. -1281-3