Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Эндогенные факторы риска рака желудка

Р Г Б ОД

2 0 "

На правах рукописи

КОЛОМИЕЦ ЛАРИСА АЛЕКСАНДРОВНА

ЭНДОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАКА ЖЕЛУДКА

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра РАМН

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, профессор Дамбаев Г.Ц.

Доктор медицинских наук, профессор Давыдов М.И.

Доктор медицинских наук, профессор Климов В.В.

Ведущая организация: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена МЗ России

■' '' I • ■ ■ \ 1' ' ; ■' ' .

Защита состоится "_"_1997 г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 001.34.01 в Научно-исследовательском институте онкологии Томского научного центра РАМН (634001, г. Томск, пер. Кооперативный, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научно-исследовательского института онкологии ТНЦ РАМН (г.Томск, пер. Кооперативный, 5)

Автореферат разослан & У 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Н.Д.Киселева

АКТУАЛЬНОСТЬ. Рак желудка продолжает занимать одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. В связи с этим изучение возможных путей профилактики рака желудка остается актуальным. Перспективным направлением в решении этой проблемы является вторичная профилактика рака желудка. Проведение полноценной вторичной профилактики рака желудка невозможно без адекватного формирования групп повышенного онкологического риска. Уточнение факторов повышенного риска Комитет ВОЗ назвал одним из основных профилактических мероприятий по предупреждению рака. Естественно, что такие факторы должны принципиально отличаться от привычных и традиционных диагностических критериев [Левшин В.Ф., Федичкина Т.А., 1992], т. к. последние регистрируют, возможно, даже самые ранние, но уже симптомы возникшего заболевания, в то время как факторы риска оценивают предрасположенность и вероятность развития злокачественного новообразования.

Факторам риска посвящена довольна обширная отечественная и зарубежная литература [Блинов Н.Н., Кожевникове.Ю., 1990, Портной Л.М с соав., 1990, Нечипай A.M., 1992, Coma del Carral et al., 1990, Falc V. et al, 1990, Ramon J. et al., 1993]. В то же время ряд авторов подчеркивает, что имеющиеся в распоряжении онкологов факторы риска рака желудка малоспецифичны, а сформированные на их основе группы настолько обширны, что диспансерное наблюдение за ними невозможно по организационным и экономическим соображениям [Нейштадт Э.Л., с соав. 1987]. Кроме того знание этих факторов позволяет не только дифференцированно подходить к оценке риска заболеть раком желудка, но и провести более обоснованно и целенаправленно профилактические мероприятия.

Несмотря на широкий спектр мнений о роли предопухолевой патологии в развитии рака желудка, большинство авторов считает, что умеренная и выраженная дисплазия слизистой оболочки желудка является заключительным этапом длительного деструктивно воспалительного процесса, предшествует развитию опухолевого процесса и поэтому рассматривается маркером повышенного онкологического риска [Correa Р., 1992, 1995]. Риск развития рака желудка при умеренной и выраженной дисплазии составляет от 5,2% до 16% [Садчиков В.Д., 1986, Поддубный Б.К. с соав., 1987, Саенко В.Ф. с соав., 1991, Аруин Л.И., 1993, Соловьев Л.К. с соав., 1995, Farinati F et al, 1995]. Обладая высокой потенцией к злокачественной

трансформации, диспластические изменения при определенных условиях могут регрессировать, что позволяет надеяться на возможность ее коррекции при разработке новых методов лечения предопухолевых заболеваний [Сотникова E.H. с соав., 1993, Циммерман Я.С, 1993, Koch Н. et al., 1990, Kurose J., et al., 1993]. Несмотря на существующие консервативные и хирургические методы лечения дисплазии, вопросы, касающиеся прогностической значимости, лечебно-диагностической тактики при дисплазии требуют дальнейшего изучения. Тем более, что большинство авторов считает необходимым проводить активную лечебно-диагностическую тактику в отношении больных с дисплазией слизистой оболочки желудка как один из реальных путей борьбы со злокачественными новообразованиями [Блинов H.H., Кожевников С.Ю., 1990, Серов В.В. с соав., 1990]. Достаточно перспективным в лечении дисплазии слизистой оболочки желудка является поиск средств и методов, способных воздействовать на процессы клеточного деления и дифференцировки, нарушение которых лежит в основе развития как диспластического процесса , так и рака желудка. С другой стороны механизмы регуляции процессов пролиферации и дифференцировки в организме остаются одними из самых сложных и до конца не изученными [Бабаева А.Г. с соав., 1987, 1990, Ломакин М.С., 1990]. Наряду с факторами молекулярно-клеточного характера, оказывающих влияние на процессы регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, большое значение имеет нарушение регуляции этих процессов на уровне целостного организма [Малов Ю.А., 1990, Мороз В.П. с соав., 1992, Weisburger, 1991, Roth, 1993]. В последнее время значительная роль отводится изучению роли эндогенной перестройки организма или так называемой внутренней предрасположенности к раку [Дильман В.М., 1987, 1990].

Известно, что в поддержании постоянства внутренней среды принимают участие все системы и, в первую очередь, регулирующие: ЦНС, эндокринная и система иммунитета [Горизонтов П.Д., 1981, Балицкий К.П., Шмалько Ю.П., 1987, Ломакин М.С., 1990, Васильева О,В,.Семке В.Я., 1994]. Кроме того в организме существует и генетический контроль. Существование общих для нервной, иммунной и эндокринной систем гормонов, медиаторов, пептидов, а также наличие одних и тех же рецепторов на клетках обеспечивает их тесную взаимосвязь и взаимодействие, предопределяет необходимость их

комплексной оценки в процессе гастроканцерогенеза. К сожалению большинство данных литературы, касающихся оценки состояния той или иной системы гомеостаза при развитии рака желудка , носит односторонний характер, не учитывающий связи с другими регулирующими системами и морфо-функциональным состоянием слизистой оболочки желудка. Недостаточно изученным остается вопрос коррекции выявленных нарушений, в большинстве случаев коррекция выявленных гомеостатических нарушений проводится эмпирически без оценки исходного состояния гомеостаза.

Таким образом, изучение нарушений состояния регулирующих систем гомеостаза при предопухолевых заболеваниях желудка позволит понять не только их роль как эндогенных факторов онкологического риска рака желудка, но и оценить возможность их коррекции в плане повышения эффективности вторичной профилактики рака желудка.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить нарушения основных параметров гомеостаза при предопухолевых заболеваниях желудка для объективизации формирования групп повышенного онкологического риска и повышения эффективности вторичной профилактики рака желудка.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить нейрогуморальные и иммуно-метаболические нарушения при предопухолевых заболеваниях желудка с различной степенью дисплазии эпителия слизистой оболочки желудка.

2. Выявить взаимосвязь нарушений основных параметров гомеостаза с морфо-функциональным состоянием слизистой оболочки желудка.

3. Оценить эффективность различных методов дополнительной коррекции выявленных гомеостатических нарушений при лечении дисплазии слизистой оболочки желудка при предопухолевых заболеваниях.

4. Разработать математическую модель формирования групп повышенного онкологического риска с учетом состояния основных параметров гомеостаза при предопухолевых заболеваниях.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые показано, что преобладание холинергической иннервации, тиреоидный дисбаланс с дефицитом трийодтиронина, повышенный уровень кортизола, супрессорный сдвиг в функционировании иммунной системы, с нарастающей геномной

нестабильностью иммунокомпетентных клеток, активизация процессов перекисного окисления липидов на фоне прогрессирующего дефицита антирадикальной защиты нарушают регуляцию процессов пролиферации и дифференцировки клеток эпителия слизистой оболочки желудка и способствуют развитию диспластических процессов в ней. Показаны особенности взаимосвязей различных звеньев регулирующих систем с характером структурной перестройки слизистой оболочки желудка. Выявленная взаимосвязь изменений параметров гомеостаза с клинико-морфологическим исходом предопухолевых заболеваний позволяет выделить эти изменения в качестве эндогенных факторов онкологического риска. Обоснована необходимость коррекции выявленных нарушений параметров гомеостаза в целях повышения эффективности лечения дисплазии слизистой оболочки желудка . Впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных методов коррекции выявленных изменений параметров гомеостаза в комплексном лечении больных предопухолевыми заболеваниями желудка. Оценены отдаленные результаты коррекции выявленных изменений в лечении дисплазии слизистой оболочки желудка. Впервые показано, что по состоянию параметров гомеостаза группа больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией П-Ш ст. неоднородна и имеет различную степень онкологического риска. Впервые с помощью наиболее прогностически значимых параметров гомеостаза разработана математическая модель в виде "решающего правила" для формирования группы повышенного онкологического риска среди больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка П-Ш ст.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Оценку состояния основных параметров регулирующих систем гомеостаза при предопухолевых заболеваниях необходимо учитывать при формировании групп повышенного онкологического риска и лечении этих заболеваний. Динамика изменений параметров гомеостаза предопределяет клинико-морфологический исход предопухолевого заболевания. При лечении больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка целесообразно кроме традиционного лечения дополнительное назначение антиоксидантного комплекса, включающего: ретинолацетат, аскорбиновую кислоту и Ь-токоферол каждые 3-4 месяца. Решающее правило, разработанное с учетом

наиболее информативных показателей гомеостаза, позволяет с большей достоверностью (89,2%) формировать группу онкологического риска среди больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст. При диспансеризации больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст. наряду с эндоскопическим и морфологическим контролем должна проводиться и оценка параметров гомеостаза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ. ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Нарушения состояния основных регулирующих систем гомеостаза при предопухолевых заболеваниях являются эндогенными факторами риска рака желудка.

2. Состояние основных параметров регулирующих систем гомеостаза следует учитывать при формировании групп повышенного онкологического риска среди больных предопухолевыми заболеваниями желудка.

3. Коррекция выявленных нарушений состояния регулирующих систем гомеостаза при предопухолевых заболеваниях позволит повысить эффективность вторичной профилактики рака желудка.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях (1991-1995) и заседаниях Ученого Совета НИИ онкологии Томского Научного Центра РАМН (1991-1994), Всесоюзной конференции "Низкоинтенсивные лазеры в медицине" (Обнинск, 1991), Всероссийской конференции "Нетрадиционные методы в онкологии" (Ростов-на-Дону, 1991), Межреспубликанской конференции "Новые методы лучевой диагностики в онкологии" (Томск, 1992), Международном конгрессе "Laser М2Р" (Lyon France, 1993), Всероссийском симпозиуме "Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях" (Обнинск, 1993), научно-практической конференции "Актуальные вопросы гастроэнтерологии" (Томск, 1993, 1994), Всероссийской конференции "Актуальные вопросы фармакологии и фармакотерапии" (Томск, 1994), XVI International Cancer Congress (New Delhi, India, 1994), научной конференции "Медико-биологические аспекты нейрогуморальной регуляции" (Томск, 1994), научной конференции "Актуальные проблемы современной онкологии" (Томск, 1991, 1994), научной конференции "Актуальные проблемы электронного приборостроения"

Новосибирск, 1994), Дальневосточном Международном симпозиуме "Multimodality Treatment of Cancer" (Vladivostok, 1994), Second International Conference Antioxidant Vitamins and B-carotene in Disease Prevention (Berlin, 1994), II Национальном Конгрессе "Человек и лекарство"(Москва, 1995), научно-практической конференции "Клиническая иммунология и аллергология" (Томск, 1995), Всероссийской конференции "Опухоли висцеральных локализаций" (Томск, 1995), 9th International Congress of Immunology (Bethesda, USA, 1995), 1st World Congress on Advances in Oncology (Athens, Greece,

1995), 6th International Congress on Anticancer Treatment (Paris, France,

1996), International Conference Cancer in the Elderly (Athens, Greece, 1996), 2nd International Conference on Clinical Chemilummescence (Berlin, 1996), 21 st ESMO Congress (Viena, Austria, 1996)

ПУБЛИКАЦИИ. ВНЕДРЕНИЕ. Основные результаты исследования опубликованы в 60 печатных работах, материалы использованы для написания монографии (Б.Н.Зырянов, Л.А.Коломиец, С.А.Тузиков) "Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация", принятой к печати в издательстве ТГУ, Томск (1997). Имеется 2 акта внедрения научных работ в практику здравоохранения.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация оформлена по монографическому типу и изложена на 306 страницах, включает введение, 6 глав, заключение и выводы. Работа иллюстрированна 3 рисунками и 40 таблицами. Список литературы содержит 364 работы отечественных и 227 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В работе представлена сравнительная оценка состояния основных, параметров гомеостаза у 453 человек, которые в зависимости от нозологической формы заболевания желудка, степени дисплазии слизистой оболочки желудка, а также вида лечения были разделены на семь групп, в том числе: 66 больных хронической язвой желудка (ХЯЖ) с дисплазией эпителия слизистой оболочки желудка 0-1 степени, 107 с дисплазией II-III ст.; 38 больных хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) с дисплазией эпителия слизистой оболочки желудка 0-1 степени, 83 с дисплазией II-III ст., а также 52 больных раком желудка И-III стадии и 62 практически здоровых человека. Кроме того, было две группы

сравнения для оценки эффективности комплексного лечения: 23 больных хронической язвой желудка с дисплазией слизистой И-Ш ст. и 22 больных атрофическим гастритом с дисплазией П-Ш ст., получивших только медикаментозное лечение.

Средний возраст в изучаемых группах больных предопухолевыми заболеваниями желудка составил 46,2±1,8 лет; в группе больных раком желудка 51,3±1,4 года. Мужчин было 82%, женщин 18%. Язвенный дефект у больных хронической язвой локализовался преимущественно в теле желудка. Размеры язвы составляли 0,3 - 1,5 см. У больных хроническим атрофическим гастритом атрофические и воспалительные процессы затрагивали преимущественно слизистую оболочку антрального отдела. У 73% больных хронической язвой желудка и 69% хроническим атрофическим гастритом длительность заболевания была более 10 лет.

Общепринятое медикаментозное лечение включало антисекреторные препараты (Н2 блокаторы гистамина, при гиперсекреции антациды), спазмолитики с общепринятыми рекомендациями по диетотерапии при данных заболеваниях. У 190 больных с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст. проводилось комплексное лечение, которое помимо вышеперечисленного медикаментозного лечения включало дополнительную коррегирующую терапию выявленных нарушений основных параметров гомеостаза. У 107 больных она проводилась дополнительным назначением 15 дневного курса антиоксидантного комплекса витаминов: ретинолацетата в дозе 100000 МЕ в сутки, альфа-токоферола 600 мг в сутки, аскорбиновой кислоты 25 г в сутки с периодичностью один раз в 3-4 месяца, а у 83 больных был проведен 8-дневный курс внутрисосудистой лазерной терапии (БЛОК), с помощью гелий-неонового лазера ЛГ79, работающего в непрерывном режиме. Длина волны 0,63 мкм, мощность на конце световода 68 мВт. Облучение циркулирующей крови проводилось в течение 30 минут, ежедневно, с помощью световода, введенного через инъекционную иглу в кубитальную вену. В зависимости от эффективности комплексного лечения больные были разделены на две подгруппы: с хорошим эффектом лечения и без эффекта после курса лечения.

Положительный эффект при комплексном лечении больных хронической язвой желудка и хроническим атрофическим гастритом с дисплазией II-III ст. характеризовался снижением клинической симптоматики, нормализацией структурных изменений слизистой

оболочки регрессией дислластического процесса. Структура изучаемых групп больных в зависимости от эффективности комплексного лечения представлена в таблице 1.

Таблица 1

Структура групп больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией И-Ш ст. в зависимости от эффективности комплексного

лечения.

Группы больных Вид лечения абс. число Хороший эффект плохой эффект

абс. % абс. %

ХЯЖ с Д. II-III ст. мед.+АКВ 59 43 72 • 16 28

мед.+ВЛОК 48 32 65 16 35

ХАГ с Д. II-III ст. мед.+АКВ 48 30 62 18 38

мед.+ВЛОК 35 20 56 15 44

Всего: 190 125 65

Примечание: ХЯЖ - хроническая язва; ХАГ - хронический атрофический гастрит; Д. - дисплазия; мед. - медикаментозная терапия; АКВ - антиоксидантный комплекс; BJ10K - внутрисосудистое лазерное облучение крови.

Оценка параметров изучаемых систем гомеостаза, а также фиброгастроскопия с гистологическим и гистохимическим исследованием биоптатов у больных с предопухолевыми заболеваниями желудка с дисплазией эпителия II-III ст. проводились до и после различных видов лечения с интервалом 19-25 дней, а также в отдаленные сроки через 1, 2 и 3 года.

Гормональный статус оценивали по уровню кортизола , инсулина, трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4), тироксинсвязывающего гормона (ТСГ) в сыворотке крови радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов реагентов.

Исследование состояния Т-клеточного звена проводилось по изучению субпопуляционного состава: Т-зрельгх, Т-мало-дифференцированных, Т-предшественников, Т-хелперов-индукторов, Т-супрессоров-киллеров методом спонтанного розеткообразования, а также показателя функции тимуса и иммунорегуляторного индекса [В.П.Лазовой с соав., 1986]. Определение B-клеток проводили методом комплексного розеткообразования [В.П.Городилова, 1979],

циркулирующих иммунных комплексов по Hascova et al., 1978, иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови и секреторного IgA (SlgA) в слюне по методу Манчини. Проводили исследование комплементарной активности сыворотки крови по 50% гемолизу и лизоцима в слюне [Н.Е. Вихоть, 1989]. Оценивали реакцию спонтанной бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ), стимулированной фитогемагглютинином (ФГА) и аутологичной слюной.

Анализ хромосомных аберраций в ломких участках хромосом в Т-лимфоцитах периферической крови проводился согласно рекомендациям по цитогенетическим исследованием ВОЗ (1989г.). Из лимфоцитарной массы по стандартной методике были поставлены культуры ФГА стимулированных Т-лимфоцитов. Хромосомные препараты получали на стадии прометафазы. Анализ проводили в клетках с максимально возможным числом хромосомных бэндов, согласно рекомендациям [Yunis J., 1981]. Фактически наблюдаемый уровень структурных нарушений хромосом сраз'.ШЕЕЛся с ожидаемым, который вычисляли, исходя из относительных длин хромосом кариотипа человека [Vogel F., 1990].

Тонус вегетативной нервной системы (ВНС) оценивали по показателям вегетативного индекса Кердо (ИК), который рассчитывался по формуле: ИК = (1 Д/Р) 100, где Д величина диастолического давления, Р частота сердечных сокращений. Реактивность ВНС определяли по изменению частоты сердечных сокращений при глазосердечной пробе Ашнера.

Активность процессов иерекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню диеновых конъюгат (В.Г.Гаврилов с соав., 1983), спонтанному и индуцированному малоновому диальдегиду (МДА), определяемых в реакции с тиобарбитуровой кислотой, Шиффовых оснований (Fletcher D.N. et.al., 1973) в сыворотке крови, по состоянию неферментативного звена антиокисдантной защиты: уровню содержания аскорбиновой кислоты, определяемой с помощью наборов "Лахема", содержанию ретинола, альфа-токоферола, определяемых спектрофлюориметрически [ Tompson et al, 1971 ]. Ферментативное звено оценивали по концентрации церулоплазмина, каталазы и глутатионпероксидазы в плазме крови, определяемых спектрофотометрически и активности супероксиддисмутазы в сыворотке крови, определяемой по методике Е Е. Дубининой, 1989. Общую антирадикальную активность оценивали с использованием

стабильного свободного радикала альфа-дефенил-апьфа-пикрилгидразила [Ю.В. Владимиров, 1972].

Математическая обработка результатов проведена на персональном компьютере IBM PC ХТ с помощью программ статистической обработки данных медицинских исследований.

На первом этапе проводился однофакторный статистический анализ. Достоверность различий средних значений показателей в сравниваемых группах проверялась с помощью t-критерия Стъюдента.

На втором этапе использовали корреляционный и многофакторный методы, которые проводились по программе "STATGRAF" и позволившие определить наличие связей между различными показателями гомеостаза, выделить группы компонентов, оказывающих наиболее значимое влияние на структуру' в целом и построить факторные модели для каждой изучаемой группы. Разработка математической модели для уточнения степени онкологического риска среди больных с предопухолевыми заболеваниями с дисплазией II-III ст. проводилась поэтапно с использованием кластерного анализа, позволившего получить представление о взаимной близости расположения центров сравниваемых выборок по значениям исследуемых параметров и базового алгоритма обучения распознавания образов (способ Гублера Е. В., 1990) в основе которого лежит метод Байеса. При определении диагностической информативности признаков и решения конкретной задачи распознавания использовалась мера Кульбака, определяемая по формуле:

J =(Р P)lg(P / Р ),

где J - информативность признака, Р - вероятность благоприятного исхода, Р - невероятность благоприятного исхода.

Решающее правило, построенное на основе алгоритма распознавания, есть сумма информативности всех признаков и их градаций и может быть представлена в виде формулы:

R(x)= Р(х),

где R(x) - информативность решающего правила, Р(х) - сумма информативностей, входящих в набор признаков.

Решающее правило представляет собой таблицу, в которой каждой градации признака соответствует свой коэффициент - мера информативности. Коэффициенты могли быть разных знаков, что отражало приближение решения к одной из альтернативных версий. Положительная сумма диагностических баллов определяла отнесение больного к группе предрак, отрицательная к классу рак. Принцип

принятия решения на основании таблицы "решающего правила" состоял в следующем: сумма коэффициентов сравнивалась с выбранным уровнем ошибок, который устанавливался на основании дополнительной таблицы вероятностей прогнозируемого решения (табл. 7).

Если достигался один из порогов, для которого сумма баллов 13 и более, то выносилось решение об отнесении больных с предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой II-III ст. в зависимости от знака к группе "предрак" или "рак" с вероятностью ошибки 0,05. Если уровень порога менее 13 баллов состояние неопределенное.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вегетативная нервная и эндокринная системы являются ведущими звеньями нейрогуморальной регуляции гомеостатического баланса организма, а нарушения их функционирования нередко служат пусковыми механизмами в развитии начальных этапов канцерогенеза [Меерсон Ф.З., 1985, Абрамов В.В.,1988, Решетилов Ю.И., 1990, Temoshok et al., 1995]. У больных предопухолевыми заболеваниями желудка с выраженными диспластическими процессами как при хроническом атрофическом гастрите, так и при хронической язве отмечается дисбаланс в нервно-вегетативном обеспечении с доминирующим влиянием холинергической иннервации. Длительная холинергическая стимуляция способствовала активизации митотической активности клеток слизистой оболочки желудка , а с другой - нарушала координацию процессов биосинтеза и экзоцитоза в мукоидных клетках слизистой, снижая протекторную роль надэпителиального слизистого геля [Кривова H.A., 1994]и тем самым способствуя действию эндогенных канцерогенов на активно пролиферирующие клетки эпителия слизистой оболочки желудка.

Неразрывно с нервной системой регуляторное влияние на морфо -функциональное состояние слизистой оказывает и гормональная система. Выявлено, что кортизол достоверно повышался, а инсулин достоверно понижался при развитии диспластического процесса в слизистой оболочке желудка. Выявленная взаимосвязь изменения данных гормонов определяется их ролью в деструктивных процессах в слизистой оболочке желудка. Инсулин при взаимодействии с инсулиноподобными и другими факторами роста способен усиливать

т л 1С

неточную пролиферацию [Дильман В.М.с соав.,1990]. Кроме того, инсулин рассматривается конечным звеном системного уровня регуляции функционирования слизистой оболочки желудка, благодаря участию его в регуляции процессов утилизации нутриентов и трофики. Глюкокортикоиды изменяют кровоснабжение слизистой оболочки, уменьшают секрецию слизи, снижают содержание серотонина и создают, таким образом, основу для реализации влияния на желудок-блуждающего нерва и гастрина. Повышенный уровень кортизола способствует инверсии анаболических и катаболических ферментов в пролиферирущих клетках, вызывая торможение репликации ДНК, синтеза РНК и белков, следствием чего может быть существенное снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток и нарушение клеточного обновления в слизистой оболочке желудка [Саркисов Д.С., 1987, Ломакин М.С., 1990]. Кроме того, повышение уровня кортизола может способствовать развитию иммунодепрессии, являющейся составной частью синдрома канкрофилии [Дильман В.М. с соав., 1989, 1990].

Изучение роли тиреондного статуса в процессе гастроканцерогенеза обусловлено значением тиреоидных гормонов в процессе роста и дифференцировки тканей [Верещагина В.Г. с соав., 1989]. Среди тиреоидных гормонов, к влиянию которых практически чувствительны все ткани, максимальной эндоцеллюлярной активностью обладает трийодтиронин (ТЗ). Сравнительная оценка тиреондного статуса в изучаемых группах выявила последовательное достоверное снижение концентрации трийодтиронина и относительное увеличение тироксина (Т4) по мере нарастания структурной перестройки слизистой оболочки желудка у больных как мужского, так и женского пола, при отсутствии изменений со стороны транспортного звена тиреондного статуса. Наиболее выраженный дефицит ТЗ выявлен у больных раком желудка ( 1,29+0,026 нмоль/л), в группе больных с дисплазией И-Ш ст. 1,55^0,025 нмоль/л, в контроле 1,73±0,01 нмоль/л. Учитывая выявленные изменения в тиреоидном звене, а также, что 80% ТЗ образуется из Т4 внутриклеточно, можно предположить, что прогрессирующий дефицит пула ТЗ у больных с выраженной дисплазией слизистой оболочки желудка активизирует выработку Т4. В то же время структурная перестройка слизистой у больных лредопухолевыми заболеваниями с дисплазией нарушает внутриклеточное образование ТЗ из Т4. Поэтому при относительно повышенном уровне Т4 наблюдается прогрессирующий дефицит пула ТЗ, и, как следствие, усугубление

нарушения регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток слизистой оболочки желудка.

Рассматривая влияние различных звеньев нейрогуморальной регуляции на состояние слизистой оболочки желудка следует подчеркнуть их тесную взаимосвязь. Известно, что в механизме реализации влияния тиреоидных гормонов на структуру слизистой оболочки желудка принимает участие вегетативная нервная система. Достаточно четко выявлена взаимосвязь между состоянием секреторной функции коры надпочечников и щитовидной железой. Усиленная секреция глюкокортикоидов в процессе гастроканцерогенеза может изменять чувствительность рецепторов аппарата клетки к другим гормонам, в частности к тиреоидным. С другой стороны снижение уровня гормонов щитовидной железы может снижать тканевые эффекты глюкокортикоидов, что, в свою очередь, может быть причиной нарушения чувствительности тканей к действию этих гормонов

Несомненна роль иммунной системы в процессе гастроканцерогенеза. Исследования последних лет показывают участие иммунологических механизмов в развитии как диспластических, так и опухолевых процессов в слизистой оболочке желудка.

Анализ состояния Т-звена иммунитета у больных с умеренной и тяжелой степенью дисплазии как при хроническом атрофическом гастрите, так и хронической язве желудка показал, что происходит нарушение процессов созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов: увеличение количества малодифференцированных и предшественников Т-лимфоцитов с одновременным снижением на 40% зрелых Т-лимфоцитов и уменьшением показателя функции тимуса на 32%. Кроме того, у этих больных отмечено также снижение на 28% иммунорегуляторного индекса, характеризующего изменение количественного соотношения хелперных и супрессорных Т-лимфоцитов (рис.!). Возможно, что увеличение количества незрелых Т-клеток нарушает нормальное восполнение пула Т-лимфоцитов, а причиной их возрастания может быть нарушение дифференцировки Т-лимфоцитов. Изменение относительного количества общих Т-лимфоцитов может быть связано и с перестройкой клеточной поверхности. Поскольку молекулярные структуры рецепторов к бараньим эритроцитам играют важную роль в межклеточном взаимодействии и альтернативном пути активации Т-лимфоцитов, ингибиция их экспрессии может привести к нарушениям в иммунном

Рис. 1. Показатели Т-системы иммунитета

К - контроль;

I. - хроническая язва с дисплазией слизистой оболочки желудка 0-степени;

II.- хронический атрофический гастрит с дисплазией слизисто: оболочки желудка 0-1 степени;

III.- хроническая язва с дисплазией слизистой оболочки желудка II-I] степени;

IV.- хронический атрофический гастрит с дисплазией слизисто оболочки желудка II-III степени;

V. - рак желудка.

ответе. Учитывая роль Т-лимфоцитов в репаративной регенерации и в регуляции процессов пролиферации эпителия слизистой оболочки желудка, возможно, что развитие дисплазии при предопухолевых заболеваниях желудка находится в тесной взаимосвязи с выявленными нарушениями в Т-звене иммунитета. Несомненна взаимосвязь выявленных нарушений в Т-звене иммунитета при предопухолевых заболеваниях и раке желудка с цитогенетическими изменениями Т-лимфоцитов, учитывая, что уровень состояния противоопухолевой резистентности организма обусловлен генетически.

Сравнительный анализ наблюдаемого уровня структурных нарушений хромосом в Т-лимфоцитах периферической крови при предопухолевых заболеваниях и раке желудка выявил, что в группе больных атрофическим гастритом с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст. удельный вес Т-лимфоцитов со структурными нарушениями хромосом составил 8,4%. в контроле 1%. У больных раком желудка наблюдалось достоверное повышение ломкости 3, б, 7, 11 хромосом (табл. 2). Выявлено, что в 3 хромосоме нарушения локализовались в области, охватывающей зону от р 14 до р25. Известно, что в сайте р25 локализован онкоген raf-1, а сайт Зр14 хорошо известен как ломкий участок хромосомы. Поражение этого участка при раке желудка наблюдалось в 8 случаях из 122 наблюдаемых в этой группе аберраций хромосом. Наибольшее количество повреждений наблюдалось в участке q21 - q25 6-й хромосомы, где локализован онкоген myb. У больных атрофическим гастритом так же отмечена ломкость этого участка.

Оценка взаимосвязи функционирования Т-лимфоцитов с состоянием их генома выявила, что нарастающая геномная нестабильность у больных с диспластическим процессом в слизистой оболочке желудка и раком сопровождается нарастающим дисбалансом в Т-звене иммунитета. Возможно, что связь изменений функционирования лимфоцитов с нестабильностью генома может быть обусловлена нарушенной способностью иммунной системы при ее дисбалансе элиминировать измененные клетки. С другой стороны высокий уровень хромосомных аберраций в имммунокомпетентных клетках может усугублять иммунный дисбаланс организма [Ильинских Н. Н. с соав., 1990].

Гуморальное звено при выраженных диспластических процессах в слизистой оболочке желудка отражало супрессорный режим функционирования иммунной системы, для которого характерно

Таблица 2

Наблюдаемый уровень нарушений структуры отдельных хромосом Т-лимфоцитов крови у больных атрофическим гастритом с дисплазией эпителия слизистой оболочки II - III ст. и больных раком желудка в

сравнении с ожидаемым.

Номер Наблюдаемый уровень структурных Ожидаемый

хромосомы нарушении отдельных хромосом уровень

Контрольная Атрофический Рак хромосомных

группа гастрит желудка нарушении

1 7,7 4,5 8,2 8,44

2" 6,7 6,8 6,6 8,02

3"+ 6,7 9,1 7,4* 6,83

4 5,8 2,2 1,6 6,30

5 5,8 9,1 8,2 6,08

6"+ 6,7 1,9 14,8* 5,90

7" 5,8 8,0 9,1* 5,36

8"+ 5,8 4,4 2,5 4,93

9"+ 4,8 8,0 7,4 4,80

10"+ 4,8 5,7 4,1 4,59

11"+ 4,8 8,0 14,0* 4,61

12"+ 5,8 5,7 4,0 4,66

13 4,8 3,4 3,3 3,74

14 2,9 1,1 0,8 3,56

15 2,9 0,0 0,0 3,46

16" 1,9 1,1 0,8 3,36

17" 0,9 0,0 0,8 3,25

18 0,9 2,2 0,8 2,93

19 0,9 1,1 0,8 2,67

20" 0,9 0,0 0,0 2,56

21 0,0 0,0 0,0 1,90

22 0,9 0,0 0,0 2,04

X" 5,8 3,4 4,9 5,12

Y 0,0 0,0 0,0 2,15

Примечание:" - хромосомы, где по литературным данным локализованы онкогены; + - хромосомы, где структурные нарушения в области онкогенов, по данным литературы, сопровождают определенные виды раковых опухолей; * - достоверный избыток структурных нарушений хромосом в изучаемых группах по сравнению с ожидаемым.

снижение иммунорегуляторного индекса, уменьшение образования и увеличение на 55% концентрации ЦИК. ЦИК, образующиеся в условиях недостатка длительно циркулируют и медленно

элиминируются. В группе больных с регенераторной дисплазией при хронической язве желудка и хроническом атрофическом гастрите концентрация была повышена по сравнению с группой здоровых лиц [Копьев В.Ю. с соав., 1990].

Оценка параметров местного иммунитета выявила, что при умеренной и тяжелой степени дисплазии как при хронической язве желудка, так и хроническом атрофическом гастрите отмечено увеличение на 20% сывороточного ^А и снижение на 54% секреторного 1^ГА слюны (Б^А), возможно, обусловленное как нарушением синтеза 815А лимфоцитами местной иммунной системы, так и нарушением транспорта сывороточного 1цА из сосудистого русла в слизистые оболочки. Уменьшение концентрации лизоцима слюны на 38% также свидетельствует о формировании недостаточности местных факторов иммунной и неспецифической защиты слизистых оболочек верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а ,учитывая роль системы местного иммунитета в регуляции процессов пролиферации эпителия слизистых, делает очевидным тот факт, что дисбаланс в системе местного иммунитета у больных с предопухолевыми заболеваниями создает более благоприятные условия для последующего развития рака желудка.

Таблица 3

Процент бластгрансформации в РБТЛ у здоровых лиц, больных предопухолевыми заболеваниями желудка с выраженной дисплазией слизистой оболочки, больных раком легкого, полости рта и желудка

Группы % бластгрансформации в РБТЛ

спонтанная стимулированная ФГА стимулированная слюной

Здоровые лица 9,0±0,283 65,0±0,34 9,29±0,58

Предопухолевые. Заболевания с Д.П-Ш ст. 8,8±0,37 29,4+1,10* 25,00±1,62*

Рак желудка 10,0±0,45 25,40±0,36* 14.0±0,67*

Рак полости рта 6,9=0,21 26,0±0,90* ]6,75±0,39*

Рак легкого 6,60±0,20 29,3±1,27* 7,86+0,39

Примечание: * достоверность различий по сравнению с группой здоровых лиц (Р < 0,01)

Возможно, что в создании этих условий определенный вклад вносят митогенные субстанции, активизирующие пролиферативные процессы, выявленные в слюне человека [Кологривова E.H. с соав., 1995]. Сравнительный анализ интенсивности спонтанной РБТЛ, стимулированной ФГА и аутологичной слюной, представлен в таблице 3.

Различий в спонтанной РБТЛ в изучаемых группах выявлено не было. Интенсивность РБТЛ, стимулированной ФГА, была снижена, как у больных с предопухолевыми заболеваниями,так и у больных раком желудка в результате истощения функционального резерва Т-лимфоцитов у больных этих групп, Анализ РБТЛ, стимулированной аутологичной слюной, выявил увеличение уровня бласттрансформации лимфоцитов по сравнению со спонтанной реакцией, причем максимальный бластгрансформирующий эффект аутологичной слюны был выявлен при предопухолевых заболеваниях с дисплазией II-III ст. Возможно, что митогенные вещества слюны у больных предопухолевыми заболеваниями принадлежат к группе нитритов, которые вследствие снижения лизоцимной активности слюны под действием ферментов образуются из нитратов, содержащихся в слюне, в известные канцерогены [Hill М., 1987].

Важным звеном в злокачественной трансформации клеток слизистой оболочки желудка при предопухолевых заболеваниях является активизация процессов ПОЛ, благодаря их влиянию на процессы пролиферации и дифференцировки клеток [Correa Р., 1995].

Анализ состояния процессов ПОЛ и антирадикальной защиты выявил, что по мере утяжеления морфологической перестройки слизистой оболочки желудка повышается активизация процессов пероксидации и снижение факторов антирадикальной защиты (табл.4). Причем, если у больных с выраженной дисплазией слизистой оболочки желудка по сравнению с больными, имеющими слабо выраженную дисплазию, отмечается дальнейшая активизация процессов ПОЛ, то по сравнению с группой больных раком желудка существенной разницы в показателях этих процессов не выявлено. Возможно, что основной причиной активизации процессов пероксидации является недостаточность неферментативного звена антирадикальной защиты, играющего важное значение в регуляции процессов ПОЛ.

Таблица 4

Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты при предопухолевых заболеваниях и раке желудка

Показатель Группы

Здоровые лица Предопухолевые заболевания с Д.11-Ш ст. Рак желудка

ДК усл.ед. 1,2±0,1 2,б±0,1 * 2,6±0,1 *

МДА ммоль/мг липидов 0,65±0,06 1,07±0,02* 1,74±0,02*

АРА мкмоль гидрохинона/г липидов 1,5±0,2 1,05±0,02* 0,9±0,01*

Ретинол-ацетат мкг/л 8,58±0,36 5,78±0,28* 2,6±0,5

Альфа-токоферол мг/л 4,09±0,18 1,52±0,1* 1,28±0,14*

Аскорбиновая кислота мг/л 33,6±1,4 22,9±0,8* 18,1±1,1*

Церулоплазмнн г/л 0,14^0,029 0,51 ±0,06* 0,48±0,043*

Ферритин, мгк/л 65,3^:26,06 281,59±19,66* 229,55±18,76*

СОД мкМ формазана мл плазмы 35,79±1,75 27,77±2,75* 27,22±3,04*

Каталаза мкат/л плазмы 17,28±1,10 14,86±2,21 23,76±3,31

Глутатион-пероксидаза мкМ НАДФН/мл плазмы 615,59±31,2 575,95±61,29 556,08±17.08

СОД/Каталаза 1,93±0,17 2,87±0,68* 1,27±0,25*,**

СОД/глутатион-пероксидаза 0,059±0,0032 0,067±0,013 0,039±0,0034*

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с группой здоровых лиц; ** - достоверность различий по сравнению с группой предопухолевых заболеваний; ДК - диеновые коньюгаты; МДА -малоновый диальдегид; АРА - антирадикальная активность.

Прогрессирующая недостаточность неферментативного звена антиоксидантной защиты у больных с дисплазией П-Ш ст. и раком желудка обуславливает особенности функционирования ферментативного звена. У больных этих групп отмечается высокая концентрация медь- и железосодержащих белков церулоплазмина и ферритина, обладающих СОД активностью, возможно, как проявление компенсаторной реакции на снижение активности СОД.

Учитывая, что нейрогуморальная, иммунная системы, перекисное окисление липидов наряду с генетическим контролем оказывают комплексное взаимообусловленное влияние на многие процессы в организме, в том числе, и на пролиферацию и дифференцировку клеток, нами проведена оценка характера взаимодействия этих систем в зависимости от глубины морфологических изменений в слизистой оболочке желудка.

Оценка корреляционных структур основных параметров иммуно-метаболической системы гомеостаза у больных предопухолевыми заболеваниями желудка с различной степенью дисплазии, больных раком желудка и здоровых лиц показала, что по мере утяжеления морфологической перестройки слизистой оболочки желудка происходит усложнение структуры корреляционных связей. У больных с выраженным диспластическим процессом в слизистой оболочке отмечается наибольшее количество связей в корреляционных взаимоотношениях, что свидетельствует о значительной степени напряжения в состоянии данных систем. Наличие корреляций между параметрами ПОЛ с показателями практически всех подсистем свидетельствует об их тесном взаимодействии в формировании морфологических нарушений в виде дисплазии слизистой оболочки у данных групп больных. Большое количество корреляционных связей между ЦИК, Т- и В-звеньями иммунитета свидетельствует о выраженной антигенной стимуляции; поскольку образование антител и иммунных комплексов это специфическая иммунная реакция, в которой участвуют не только В-лимфоциты, но и Т-лимфоциты, недостаточность Т-системы и повышенное содержание ЦИК являются взаимообусловленными процессами. Корреляционные связи между концентрацией МДА и показателем функции тимуса говорят о взаимосвязи иммунных нарушений на уровне созревания Т-лимфоцитов с активностью процессов ПОЛ. Недостаточность неферментативного звена антиоксидантной системы защиты у больных с предопухолевыми заболеваниями, проявляющаяся дефицитом антиоксидантных

витаминов: ретинола, альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты приводит к тому, что они практически выключены из структуры корреляционных взаимоотношений.

Для оценки значимости отдельных звеньев гомеостаза в формировании структурной перестройки слизистой оболочки желудка в процессе гастроканцерогенеза был проведен многофакторный анализ, который позволил составить факторные модели для каждой из исследуемых групп: здоровые, больные предопухолевыми заболеваниями, рак желудка (табл.5). Характерной особенностью факторной модели группы здоровых лиц было наличие ретинола, альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты в наиболее значимых факторах, возможно, благодаря их многоцелевому регулирующему действию на многие процессы в организме. У больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочкой желудка II-III ст. эти антиоксидантные витамины не были включены в значимые факторы вследствие их выраженного дефицита. Недостаточность неферментативного звена антирадикальной защиты способствовала тому, что у больных с предопухолевыми заболеваниями параметры ПОЛ представлены в первом по значимости факторе, в то время как в группе здоровых лиц они находятся в последнем факторе. Достаточно значимыми компонентами в факторной модели у больных предопухолевыми заболеваниями являются Т-клетки, повышенное содержание кортизола и сдвиг нервно-вегетативного обеспечения в парасимпатическую сторону. Конечным звеном реализации данного регуляторного дисбаланса является активизация пролиферативных стимулов в слизистой оболочке желудка.

По-видимому, нормализация отдельных звеньев гомеостаза, участвующих в причинно-следственном комплексе развития диспластического процесса в слизистой оболочке желудка, будет способствовать повышению противопухолевой резистентности организма, а, следовательно, и снижению риска развития злокачественного процесса.

Проведена сравнительная оценка двух видов коррегируюшей терапии, способных нормализовать выявленные нарушения гомеостаза у больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст.: антиоксидантный комплекс витаминов, включающий ретинол, альфа-токоферол, аскорбиновую кислоту и низкоинтенсивное лазерное облучение крови.

Таблица 5

Факторные модели для группы здоровых лиц, больных предопухолевыми заболеваниями с различной степенью дисплазии эпителия и больных раком

желудка

Группы 1 фактор 11 фактор 111 фактор IV фактор V фактор

Здоровые лица Кортизол (0,81) ИК(0,57) А (0,95) С (0,83) Е (0,81) Тмд(0,92) ПФТ(0,65) В„(0,96) ЦИК(0,55) ЦИК(0,55) АРА(0,96) МДА(0,93)

ХЯЖ с Д. 0-1 степени А (0,94) МДА(0,70) IgG(0,89) Е (0,86) ИК (0,72) В0 (0,88) Ком(0,74) Кортизол (0,53) АРА(0,93) ПФТ(0,54) -

ХАГ с Д. 0-1 степени АРА(0,87) МДА(0,80) Тмд(0,64) В0(0,89) С (0,76) ПФТ(0,73) ИК(0,68) SIgA(0,95) Тмд(0,52) Е(0,91) ПФТ(0,51) -

ХЯЖ с Д. II-III степени ПФТ(0,92) Тмд(0,90) ИК (0,75) lgG(0,88) ЦИК(0,76) . МДА(0,63) Кортизол (0,93) Во(0,69) Е(0,89) С(0,70) А(0,65) -

ХАГ с Д. И-Ш степени Кортизол (0,96) А (0,85) ЦИК(0,65) Тмд(0,84) ПФТ(0,84) ИК(0,72) МДА (0,54) Е (0,90) ЦИК(0,58) ПФТ(0,50) АРА(0,95) • МДА(О.б.О) -

Рак желудка Кортизол (0,88) МДА(0,87) А (0,72) ИК(0,90) В0(0,85) С (0,79) ПФТ(0,91) IgG(0,59) Е (0,70) ИРИ(0,78) ЦИК(0,74) Тмд(0,96) lgG(0,55)

Примечание: в скобках даны коэффициенты значимости компонентов; ХЯЖ - хроническая язва желудка; ХАГ - хронический атрофический гастрит; Д.- дисплазия; МДА - малоновый диальдегид; ИК - индекс Кердо; АРА -антирадикальная активность; ПФТ - показатель функции тимуса; ИРИ -иммуно-регуляторный индекс; В0 - В-лимфоциты; Тмд - Т-лимфоциты малодифференцированные; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; -иммуноглобулин в; SIgA - секреторный иммуноглобулин А.

Оценка эффективности дополнительного назначения коррегирующей терапии в комплексном лечении больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка П-Ш ст., кроме динамики изменений основных параметров гомеостаза, учитывала снижение клинической симптоматики, нормализацию эндоскопической картины и регрессию диспластического процесса.

Корреляционный анализ изменений параметров иммуно-метаболической системы с дополнительной коррегирующей терапией у больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка П-Ш ст. в сравнительном аспекте с больными, получившими только медикаментозную терапию выявил, что при хорошем лечебном эффекте с дополнительным назначением антиоксидантного комплекса во всех схемах корреляционных отношений восстанавливается регулирующее значение альфа-токоферола и аскорбиновой кислоты на иммунную систему. Отмечено исчезновение многочисленных связей ЦИК с параметрами иммунитета. Выявлена взаимосвязь показателя функции тимуса с и с

кортизолом, что свидетельствует об одновременной стимуляции обеих систем иммунитета и взаиморегулирующем влиянии коры надпочечников и тимуса.

Дополнительное назначение БЛОК в комплексном лечении больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка 1Г-Ш ст. при хорошем лечебном эффекте также характеризовалось уменьшением внутри и межсистемных связей различных параметров гомеостаза. Отмечено исчезновение связи ЦИК с параметрами иммунитета. Выявлено увеличение корреляционных связей с кортизолом. Как гормон первичного реагирования, кортизол обладает большей динамичностью на воздействие БЛОК. Хорошие результаты лечения связаны, в основном, со способностью кортизолового звена отвечать на модулирующее воздействие лазеротерапии снижением исходно высоких и повышением исходно низких показателей до среднего уровня. Сохраняющаяся связь ЦИК-МДА свидетельствует, по-видимому, о том, что эффективность БЛОК в нормализации процессов пероксидации является недостаточной в условиях выраженного дефицита неферментативного звена антиоксидантной защиты у больных предопухолевыми заболеваниями желудка. Об этом также свидетельствует отсутствие корреляционных связей витаминов с параметрами гомеостаза после проведенного лечения.

У больных, получивших только медикаментозную терапию, выраженной нормализации структуры корреляционных связей между изучаемыми параметрами гомеостаза не обнаружено. Отмечено сохранение связей как между системами , так и внутри, отсутствие регулирующего влияния антиоксидантных витаминов на основные иммуно-метаболические процессы. Достаточно напряженными сохранялись связи между системой местного и общего иммунитета.

Сравнительная оценка влияния дополнительной коррегируюшй терапии на морфо-функциональное состояние слизистой оболочки желудка выявила, что при дополнительном назначении БЛОК отмечена более выраженная тенденция к затуханию острого воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка по сравнению с группой только медикаментозного лечения. Эпителиальный регенерат в области язвенного рубца имел больше признаков зрелости, однако, сохранялись признаки усиленной пролиферативной активности над скоростью дифференцировки клеток. Гистологически в материале из рубца бывшей язвы выявлялась как развивающаяся грануляционная ткань, между сосудами которой располагались клетки, характерные как для воспалительного процесса (нейтрофильные иногда эозинофильные лейкоциты, эритроциты), так и для регенераторного (фибробласты и гистиоциты). При этом в некоторых биоптатах преобладали нейтрофильные лейкоциты над фибробластами,

Морфо-функциональная оценка при назначении антиоксидантного комплекса характеризовалась более выраженной гармонизацией между степенью воспалительных и репарационных процессов. Покровный эпителий слизистой оболочки желудка проявлял секреторную деятельность различной степени. Фигуры митоза обнаруживались только в камбиальной зоне желудочных ямок и практически не встречались в клетках покровного эпителиального пласта. В строме отмечалось продуктивное воспаление с интенсивным созреванием грануляционной ткани, острофазные явления сохранялись лишь в некоторых биоптатах. Более выражена была и регрессия диспластических изменений в слизистой оболочке желудка, которая наблюдалась в 72% случаев, при дополнительном назначении ВЛОК 66%, при медикаментозной терапии 45%.

Анализ отдаленных результатов различных видов лечения у больных предопухолевыми заболеваниями желудка выявил, что дополнительное назначение антиоксидантного комплекса при предопухолевых заболеваниях с дисплазией эпителия с периодичностью каждые 3-4

Года

Рис.2. Показатель морфологической регрессии дисплазии Н-Ш степени в отдаленные сроки при различных видах лечения.

| медикаментозная терапия .",'..* г;) медикаментозная терапия + ВЛОК {Ц^Цд! медикаментозная терапия + АКВ

месяца способствует более эффективным репарационным и регрессионным процессам в слизистой желудка. Показатель морфологической регрессии дисплазии через три года у данной группы больных составил 36% (рис.2).

Выявленные нарушения состояния основных систем гомеостаза при различных предопухолевых заболеваниях, возможность их нормализации при коррекции, способность предопределять клинико-эндоскопический и морфологический исходы предопухолевого заболевания позволило признать их значимость в оценке степени внутренней готовности у больных с дисплазией II-III ст. к возможности развития рака и использовать их в качестве дополнительных критериев повышенного онкологического риска.

Для уточнения группы повышенного онкологического риска среди больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией II-III ст. с учетом состояния основных параметров гомеостаза методом много -факторного анализа было построено решающее правило.

Решающее правило разработано в виде таблицы, в которой представлены градации наиболее информативных параметров с указанием диагностического коэффициента (табл.6). В качестве диагностических признаков использовался комплекс лабораторных показателей, отражающих состояние основных систем гомеостаза. Вероятность прогноза оценивалась по таблице 7.

Анализ полученных данных свидетельствует, что группа больных с дисплазией II-III ст. по состоянию параметров гомеостаза неоднородна. Глубокий дисбаланс основных систем гомеостаза был выявлен у 20 (8,5%) больных с предопухолевыми заболеваниями желудка с дисплазией II-III ст., причем у 3 (1,2%) больных показатели гомеостаза имели такие же показатели как и у больных раком желудка, а 17 (7,2%) больных занимали промежуточное положение между группами рак и предрак, у 5 (2,1%) больных с дисплазией II-III ст. оно сохранялось и после проведенного комплексного лечения. При диспансеризации этой группы больных в течение 3-х лет у 2 (0,85%) больных развился рак желудка. По-видимому, именно эта группа больных с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III ст., по своим показателям основных систем гомеостаза максимально приближена к изменениям, характерным для больных раком желудка и составляет группу повышенного онкологического риска.

Таким образом, полученные данные о роли основных параметров гомеостаза, как эндогенных факторах онкологического риска,

Таблица 6

Решающее правило для формирования групп повышенного онкологического риска с учетом основных параметров гомеостаза

Признак Верхний Нижний Диагностический

предел предел коэффициент

Секреторный 0,3 0,25 +31,2

иммуноглобулин А, 0,24 0,20 +46,3

мг на 1 мг белка 0,19 0,15 -2,3

0,14 0,1 -6,0

5,4 4,5 +33,8

Витамин Е, мг/л 4,4 3,6 +61,3

3,5 2,4 +75,1

2,3 1,8 -4,4

1,7 0,9 -5,9

1,5 1,2 +44,3

Иммуно-регуля- 1,19 1,1 +1,9

торныи индекс 1,09 1,0 -5,1

0,9 0,7 -4,9

Малоновый 1,8 2,5 -5,5

диальдегид, ммоль/мг 1,7 1,3 -4,5

липидов 1,2 0,3 +0,61

Антирадикальная 1,7 1,3 -35,2

активность, мкмоль 1,2 0,9 -6,4

гидрохинона/г лип. 0,8 0,6 +4,3

11 8,3 + 11,9

Витамин А, мкг/л 8,2 5,6 +9,1

5,5 з,о -о,з

2,9 0,3 -11,2

160 120 -6,6

Циркулирующие 119 100 -3,0

иммунные комплексы 99 80 +2,7

(усл.ед.) 79 60 +6,7

59 40 +14,2

Признак Верхний Нижний Диагностический

предел предел коэффициент

37,2 31,3 +53,6

Витамин С, мг/л 31,2 29,4 +4,9

29,3 27,4 -5,1

27,3 23,5 +5,6

23,4 21,6 -3,3

21,5 19,7 +1,5

19,6 17,7 -1,4

1,7 1,60 +34,5

ТЗ, нмоль/л 1,59 1,41 +3,5

1,42 1,30 -5,1

1,29 1,15 -13,5

Показатель функции 1,0 0,9 +8,1

тимуса 0,89 0,7 -3,9

0,69 0,6 -2,8

Т-малодифферен- 12,4 8,6 -6,3

цированные 8,5 4,8 -1,4

лимфоциты, % 4,7 1,0 +6,4

Таблица 7

Таблица баллов и вероятностей прогнозируемого отнесения больного к одной из альтернативных версий; предрак или рак

Сумма баллов Вероятность ошибки классификации

меньше 6 состояние неопределенное

от 6 до 9 вероятность 0,2

от 10 до 12 вероятность 0,1

от 13 до 19 вероятность 0,05

больше 20 вероятность 0,01

способных модифицировать онкологический риск, позволили обосновать наиболее целесообразный метод их коррекции для улучшения лечения больных предопухолевыми заболеваниями с дисплазией слизистой оболочки желудка И-Ш ст., а также использовать их в качестве объективных критериев уточнения повышенного онкологического риска у этих больных, а все вместе взятое позволяет повысить эффективность вторичной профилактики рака желудка.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения нейрогуморапьной регуляции у больных с дисплазией слизистой оболочки желудка II-III степени при хронической язве желудка и атрофическом гастрите характеризуются преобладанием холинергической иннервации, тиреоидным дисбалансом с выраженным дефицитом трийодтиронина повышенным уровнем кортизола.

2. При развитии выраженного диспластического процесса в слизистой оболочке желудка выявлено нарушение процессов созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов с преобладанием малодифференцированных и предшественников Т-лимфоцитов, снижение показателя функции тимуса, уменьшение количественного соотношения хелперных и супрессорных Т-лимфоцитов. Установлено увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов, уменьшение образования иммуноглобулина G, снижение секреторного иммуноглобулина А в слюне.

3. Функциональный дисбаланс в Т-звене иммунитета при выраженном диспластическом процессе в слизистой оболочке и раке желудка сопровождается нарастающей геномной нестабильностью имммунокомпетентных клеток, увеличением уровня хромосомных нарушений в Т-лимфоцитах периферической крови.

4. При развитии дисплазии слизистой оболочки желудка 11-111 ст. при хронической язве и атрофическом гастрите выявляются нарушения процессов перекисного окисления лилидов сыворотки крови: накопление продуктов пероксидации, снижение общей антирадикальной активности, прогрессирующий дефицит неферментативного звена антирадикальной защиты, компенсаторное увеличение металлопротеидов, обладающих антиокислительной активностью.

5. Коррекция выявленных нарушений параметров гомеостаза в комплексном лечении больных хронической язвой желудка и хроническим атрофическим гастритом с дисплазией слизистой оболочки 11-111 ст. способствует нормализации параметров гомеостаза, снижению клинической симптоматики, регрессии диспластического процесса. Регрессии дисплазии слизистой оболочки желудка при хронической язве в течение года при традиционной медикаментозной терапии наблюдалась в 26%, при дополнительном назначении лазеротерапии в 58%, антиоксидантного комплекса в 70% случаев. При соблюдении регулярности приема антиоксидантного комплекса регрессия дисплазии сохранялась до Зх лет у 36% больных.

6. Взаимосвязь изучаемых звеньев нейрогуморальной, иммуно-метаболической систем с морфо-функциональным состоянием слизистой оболочки желудка позволила разработать решающее правило с учетом наиболее информативных показателей: секреторный иммуноглобулин А, витамины А, Е, С, малоновый диальдегид, антирадикальную активность, циркулирующие иммунные комплексы, малодифференцированные Т-лимфоциты, показатель функции тимуса, трийиодтиронин для уточнения группы повышенного онкологического риска среди больных с дисплазией II-III ст. Достоверность решающего правила составила 89,2%.

7. По состоянию основных параметров гомеостаза группа больных с дисплазией эпителия слизистой оболочки желудка II-III ст. неоднородна, повышенный онкологический риск выявлен у 2,1% больных. При динамическом наблюдении этих больных в течение 3-х лет рак желудка выявлен в 0,85 % случаев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Система онкологического компонента диспансеризации населения // Новые методы диагностики и лечения злокачественных опухолей. Томск, 1988. С.10-11 (соав. Б.Н.Зырянов, В.В. Удут, Ф.Ф. Идрисов)

2. Критерии экономической эффективности вторичной профилактики злокачественных новообразований // Новые методы диагностики и лечения злокачественных опухолей.Томск, 1988.С.53-55.

3. К вопросу о формировании групп онкологического риска в системе диспансеризации // Акутальные вопросы совершенствования онкологического компонента диспансеризации. Томск, 1990. С.72-73.

4. Цитогенетический мониторинг в группе повышенного онкологического риска // Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцерогенеза. Якутск, 1990. С.200-201 (соав. Мелева Н.П., Попова Г.А.)

5. Некоторые аспекты экономической эффективности профилактики злокачественных новообразований // Там же. С.13-15

6. Новые методологические подходы к реализации онкологического компонента диспансеризации' в амбулаторно-поликлинических условиях // Автоматизированные информационные системы в онкологии. JI, 1991. С.66-67 (соав. Салдина О.В.,Сиянов

B.C.,Тихонов В.И., Байдала А.Г., Слонимская Е.М.)

7. Радиоиммунологические методы исследования в оценке гормонально - метаболического статуса при канцерогенезе // Новые методы лучевой диагностики в онкологии. Томск, 1992. С.63 (соав. Суслова Т.Е., Савина Е.В.)

8. Коррекция иммуно-метаболических нарушений с использованием излучения гелий-неонового лазера // Экоген. Томск. 1993. N3. С. 18. (соав. Е.В.Савина, Т.Е.Суслова, Т.В.Исакова)

9. Уровень витаминов и активность аминотрасфераз у лиц с повышенным онкологическим риском // Эхоген. Томск, 1993. N3.

C. 13 (соав. СапрыкинаЭ.В., Остробородова Л.Н., Струкова Г.В.)

10.Изменение Е-розеткообразующей способности Т-лимфоцитов у больных с предраковой патологией желудка при проведении метаболической коррекции // Экоген. Томск, 1993. N3. С. 19. (соав. Т.Е.Суслова, Е.В.Савина, А.Б. Карпов)

11 .Лазерное излучение в коррекции иммуно-метаболических нарушений у больных с предраком желудка // Лазерная и магнитная терапия в экспериментальных и клинических исследованиях. Обнинск, 1993. 4.1 С.46-48. (соав. Е.В.Савина, Т.Е.Суслова, Т.В.Исакова)

12.Влияние лазеро- и магнитотерапии на гормональный дисбаланс у больных с предраком желудка // Там же. Ч. 1. С.49-50

13.Возможности низкоэнергетического лазерного излучения в лечении предраковых состояний и изменений желудка // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Томск, 1993. С.78. (соав. Е.В.Савина, В.В.Удут, И.Г.Луневская).

за

14.Роль биоантиоксидантов в коррекции предраковых изменений слизистой желудка // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Томск, 1993. С.84. (соав. Т.Е.Суслова, Т.В.Исакова, О.В.Панкова, Э.В.Сапрыкина).

15. Автоматизированная система выявления онкологических заболеваний основных локализаций в амбулаторно-клинических условиях // Компьютерная техника и программное обеспечение в медицине. Днепропетровск, 1993 .С.29 (соав. О.В.Салдина, В.С.Сиянов, В.И.Тихонов, П.Г.Байдала)

16.Возможности цитогенетического метода диагностики в гастроэнтерологии // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Томск,

1993. С.60 (соав. Н.С.Мелева)

17.Излучение гелий-неонового лазера в лечении предопухолевой патологии желудка // Актуальные вопросы фармакологии и фармакотерапии. Томск, 1994. С.129-130. (соав. Е.В-.Савина, Т.Е.Суслова, О.В.Панкова)

18.Лазеротерапия и неспецифкческие механизмы адаптации у больных предраком желудка // Актуальные проблемы современной онкологии. Томск, 1994. Вып. 11. С.124126. (соав. Е.В.Савина, Т.Е.Суслова).

19.Иммуно-метаболический дисбаланс и его коррекция у больных с предраковыми заболеваниями желудка // Актуальные проблемы современной онкологии .Томск, 1994. Вып.11. С.139-141 (соав. Т.Е.Суслова)

20.Особенности тиреоидного статуса у больных с предраковыми заболеваниями желудка//Там же. С.77-79 (соав. Музафарова Н.В.)

21.Внутрисосудистое лазерное облучение крови в коррекции гомеостатического баланса у больных предраком желудка // Актуальные проблемы электронного приборостроения. Т.6. Новосибирск, 1994. С.29-31. (соав. Е.В.СавинаД.Е.Суслова, М.Б.Каракешишева).

22.Влияние низкоинтенсивного лазерного облучения крови на стресслимитирующее звено гормональной системы у больных предраком желудка И Медико-биологические аспекты нейрогуморальной регуляции. Томск, 1994. Вып.З. С.53-54 (соав. Е.В. Савина, Н. В. Музафарова)

23.Прогноз эффективности лазеротерапии у больных язвенной болезнью желудка // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Томск,

1994. С. 100

24.Влияние метаболической коррекции на морфо-функциональные изменения слизистой оболочки желудка и состояние Т-системы иммунитета у больных с предраковыми заболеваниями желудка // Эхоген. Томск, 1994. N4. С.52 (соав. Т.Е.Суслова, О.В.Панкова, М.Б.Каракешишева)

25.Возможности антиоксидантной терапии в снижении эндотоксикоза у больных с предраком желудка // Там же. С.53 (соав. Т.Е.Суслова, Э.В.Сапрыкина)

26.Содержание витаминов антиоксидантов и иммуно-метаболические нарушения у больных предраком и раком желудка// Актуальные вопросы гастроэнтерологии. Томск, 1994. С.68 (Т.Е.Суслова, Э.В.Сапрыкина)

27.Излучение гелий-неонового лазера в лечении предопухолевой патологии желудка//'Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. 1994. Вып.7. С.131 (соав.А.Б.Карпов, Е.В.Савина, Т.Е.Суслова)

28.Иммуно-метаболические особенности и их коррекция у больных с предраковыми заболеваниями // Медикобиологические аспекты нейрогуморальной регуляции.Томск, 1994. Вып.З С.124-125 (соав. Т.Е.Суслова, М.Б.Каракешишева, Э.В.Сапрыкина)

29.Влияние антиоксидантной терапии на уровень содержания среднемолекулярных пептидов и циркулирующих иммунных комплексов у больных с предраком желудка // Там же. С.43-45 (соав. Т.Е.Суслова, Т.В.Исакова, Э.В.Сапрыкина)

30.Сравнительная оценка выраженности эндогенной интоксикации у больных раком легкого и желудка // Опухоли висцеральных локализаций. Томск, 1995. С.26-27 (соав. Н.В.Бочкарева, С.А.Коломиец)

31.Ферментативное звено антиоксидантной системы при предраке и раке желудка // Там же. С. 16 (соав. Н.В.Бочкарева, И.В.Кондакова).

32.Роль гомеостатического дисбаланса в развитии предраковых заболеваний и рака желудка // Там же. С.111-114 (соав. А.Б.Карпов, С.А.Наумов, В. В. У дут)

33.Особенности гормонального статуса у больных раком желудка // Там же. С.123-125 (соав.С.А.Величко, С.Л.Стуканов,Н.В.Музафарова)

34.Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных раком желудка// Там же. С.143-145 (соав. Т.Е.Суслова, Е.В. Савина)

35.Секреторный иммуноглобулин А и лизоцим слюны у больных раком желудка// Там же. С.211-213 (соав. Т.Е.Суслова)

36.Медико-генетические аспекты профилактики рака желудка // Там же. С.229-230(соав. И.В.Терещенко, Н.С.Мелева)

37.Влияние степени интоксикации на уровни гормонов тиреостата // Там же. С.288 (соав.С.А.Коломиец, Б.Н.Зырянов, Е.Г.Балундз)

38.Митогенный эффект аутологичной слюны в отношении лимфоцитов периферической крови у больных злокачественными новообразованиями различной локализации // Там же. С.291 (соав. Е.Н.Кологривова, С.А.Коломиец,З.Д.Кицманюк)

39.Возможности антиоксидантной терапии в коррекции иммуно-мета болических нарушений у больных с предраковыми заболеваниями желудка.// II Национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва, 1995. С. 199 (соав. Т.Е.Суслова)

40.Неспецифическая иммунокоррегирующая терапия у больных с предраком желудка// Клиническая иммунология и аллергология. Томск, 1995. С.75-76

41.Механизмы терапевтического действия низкоинтенсивного лазерного излучения // Сибирский мед. журнал. 1996. N1. С.49-5 \

42.Механизмы терапевтического действия низкоинтенсивного HeNe лазерного излучения //Физическая медицина. 1996. 5, N12. С.11-12

43.Chromosomal alterations as markes of exposure in the rubber industry // Annual meeting of eems on environmental mutagens cancirogens. Chechoslovakia. 1991. 1027 (with MelevaN.)

44.Immunologic and biochemical effects of intravascular laser blood treatment in patients with gastric precancer// Laser NPP. Lyon, 1993. Mp46

45.Immunologic and biochemical effects of intravascular laser blood treatment in patients with gastric precancer // J. de Physique IV. 1994. P.231-235 (with T.Ye.Suslova, E.V.Savina, E.V.Saprykina).

46.1nfluence of low-energy laser radiation on lipid peroxide oxidation in patients with gastric precancer // XVI International cancer congress // India. Bombey, PSG 1317. 1994. P.178 (with E.V.Savina).

47.Change of subpopulation composition of Tlymphocytes at different morphologic differentiation of gastric mucosa // Там же. PSB 2512. P.346 (with Suslova T,E.,Pankova О. V.)

48.Processes of lipid peroxide oxidation in Gastric precancer and cancer // The 2nd Far Eastern International Symposium Multimodality Treatment of Cancer.Vladivostok.1994. P. 125 (with Savina Y).

49.Damage in Differentiation and Maturation of T-lymphocytes in Stomach Precancer and Cancer //Там же. P. 126 (T.Ye.Suslova,

50.Vitamin Therapy in correction of iinrnunometabolic disbalances in patients with gastric precancer // Second International Conference Antioxidant Vitamins and B-carotene in Desease Prevention. Berlin, 1994. P.56 (with T.Ye.Suslova, O.V.Pankova)

51.A, E, С vitamins levels and immunometabolic status in patients with gastric precancer and cancer // Там же. P.57(with T.Ye.Suslova, Ye.V.Saprykina)

52.Change in subpopulation of T-lymphocytes and A, E, С vitamins at different morphologic differentiation of gastric mucosa // The 9th International congress of immunology. Bethesda, USA, 1995. N149. P.26 (with Suslova T.)

53.Low-energy laser radiation in postoperative period in patients with soft tissue sarcomas // Cancer and quality of life. Bled, Slovenia, 1995. Poster N27. P. LXXXV (with Suslova T.Ye, Tyukalov Yu.I.)

54.Mitogenic effect of autologous saliva on peripheral blood lymphocytes in patients with malignant tumors of different localization // International Jounal of Oncology, 1995. V.7. Supl. P.987 (with Ye. Kologrivova, S.Kolomiyets)

55.Anticadical activity in blood plasma of patients with gastric cancer and precancer diseases // 2nd International Conference on Clinical Chemiluminescence. Berlin, 1996. A8. (with Kondakova I., Bochkareva N., Sitozhevsky A., Havalkin I., Ivanov V.)

56.Enzymatic and nonenzymatic links of antioxidant defense in patients with gastric cancer // 6th International congress of anticancer treatment.Paris, France, 1996. N634. P. 212. (with Bochkareva N., Kondakova I.)

57.Stimulation effect of autologous saliva on the processes of lymphoid tissue in patients with malignant tumors of the different localizarion // Там же. N644. P 214.(with Kologrivova Ye., Kolomiyets S.)

58.Gastric cancer prevention: genetic aspects// Там же. N683. P.224 (with Teryeschenko I.)

59.Free radical status in precancer and cancer of stomacli// Annals of Oncology .1996. N7 (Suppl.5). P.10 (with Bochkareva N.,Kondakova I.)

60.Mechanism of treatment effect of low-energy laser irradiation //Laser Use in Oncology: CIS Selected Papers, Proc. SPIE, 1996. N2728. P.63-68 (Suslova N.,Savina Y.,Prokoniev V.4