Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальная терапия модифицированным цеолитом раневых повреждений кожи

ДИССЕРТАЦИЯ
Экспериментальная терапия модифицированным цеолитом раневых повреждений кожи - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Экспериментальная терапия модифицированным цеолитом раневых повреждений кожи - тема автореферата по медицине
Очиров, Валерий Михайлович Улан-Удэ 2005 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.25
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Экспериментальная терапия модифицированным цеолитом раневых повреждений кожи

правах/рукописи

ОЧИРОВ ВАЛЕРИЙ МИХАЙЛОВИЧ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ МОДИФИЦИРОВАННЫМ ЦЕОЛИТОМ РАНЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ КОЖИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улан-Удэ - 2005

Работа выполнена в Инсттутс общей и экспериментальной биологии Сибирскою Отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Убашеев Иннокентий Оширович

Официальные оппоненты:

Кандидат медицинских наук

Чукаев Сергей Александрович

доктор медицинских наук

Плеханов Александр Николаевич

Ведущая организация: Бурятский государственный университет Министерства образования и науки РФ

Защита состоится « 22 » февраля 2005 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 003.028.01. в Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

Автореферат разослан 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

кандидат биологических наук

Хобракопа В

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ак1-уальнос1ь ¡емы. Вопросы заживления ран являются важнейшей обшебиологической, медицинской и социальной проблемой, которая остается актуальной от глубокой древности до настоящего времени

В современных условиях растущей антибиотикорезистентности гноеродной микрофлоры, повышенной аллергизации, измененной реактивно-сж организма проблема местного медикаментозного лечения ран становится вйе более сложной и актуальной. Травмы в быту, техногенные травмы на производстве, в военных конфликтах остаются значительными и лечение таких ранений является актуальной задачей современной фармакологии И хирургии. Сегодня для лечения ран практической медициной используется большое число самых различных лекарственных средств, главным образом, синтетического происхождения. Учитывая значительную распространенность травматических повреждений, актуальными представляются дальнейший поиск, исследование и внедрение в клиническую практику ранозаживлянЭщих средств природного происхождения.

Практически мало изучена роль микроэлементов в регуляции морфо-функционального состояния кожи, хотя они имеют ряд преимуществ: высокая фармакотерапевтическая эффективность, низкая токсичность или отсутствие таковой, мягкость действия определяют возможность их длительного применения без опасения возникновения побочных влияний (Москалев, 1985; Подколзин, Донцов, 1994).

В плане фармакологической коррекции заживления раневых повреждений кожи заслуживают внимания средства минерального происхождения. Последние широко использовались в народной медицине и традиционных медицинских системах. В частности, в арсенал лекарственных средств тибетской медицины входили лекарства из драгоценностей, земли и камней. Средства о минеральном сырье тибетской медицины представлены в целом ряде работ (Варлаков, 1963; Птицын, 1980; Бухашеева и со-авт.. 1983; Кириллов, 1983). Так, драгоценные камни применялись в лечебных целях- их накладывали на больное место или толкли в порошок и принимали внутрь (Шуман, 1986); находили применение и природные цеолиты («бальч-жаб» - по-тибетски).

Цеолиты представляют собой ценный вид полезных ископаемых. Они широко применяются в качестве сорбентов, ионообменников, молекулярных сит, катализаторов.

Ранозаживляющую активность природных цеолитов можно усилить путем модифицирования ионами редкоземельных элементов, в частности, неодима.

В настоящее время доказана их способность влиять на биологические процессы, которая свяшна главным, образом с возможностями замены

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА |

2704

редкоземельными ионами (РЗИ) «мр'ршлвр^жирют»', таких как кальций, магний, медь, марганец, кобальт, железо и др (Золин, Кореневд, 1984, Яцимирский, 1979)

В целом, поиск активных минералов и разработка на их основе эффективных лекарственных средств для профилактики и лечения раневых повреждений кожи являе1Ся актуальной проблемой современной фармакологии и хирургии.

Цель исследований. Целью настоящего исследования явилось определение фармакологической активности природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента неодима (ЦМИН) и фармакотерапевтической эффективности мази на основе ЦМИН при раневых повреждениях кожи.

Исходя из указанной цели были сформулированы основные задачи:

- выявить основные механизмы фармакологического действия суспензии ЦМИН;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении плоскостных кожно-мышечных ран;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении линейных ран кожи;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении повреждений кожи, вызванных химическим ожогом;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении повреждений кожи, вызванных термическим ожогом;

Научная нови ¡на. В работе определены основные фармакологические свойства природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента неодима в лекарственной форме суспензии.

Установлено, что суспензия ЦМИН обладает широким спектром фармакологическою действия' оказывает выраженное противовоспалительное, мембраноаабилизирующее, аншоксидантное и стимулирующее регенерацию влияния Показано, что 20% мазь на основе ЦМИН обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при раневых повреждениях, способствуя заживлению их в более ранние сроки Выявлен базисный молекулярно-клеточный механизм ранозаживляющего действия суспензии и мази ЦМИН, заключающийся в подавлении процессов пере-кисного окисления липидов и стабилизации мембранных структур клеток ингибировании экссудации при воспалении

Практическое шачение. Рафаботано и предложено лекарственное редсгво в ьичс мази иа основе ЦМИН. об ыдающес выраженным раноза-живляющим эффектом

Данные, полученные на моделях повреждении кожи, предопределили одно из перспективных направлений в поиске эффективных ранозажив-ляющих средств природного, в юм числе минерального происхождения Это направление открывает возможности научных разработок и внедрения в ллиничсскую практику эффективных средств для лечения ран, ожоюв и кожных заболеваний

В целом, полученные результаты Moiyi бьнь использованы и учтены не только в научно-исследовательской работе и клинической практике, но и в учебном процессе при прохождении курсов по патоморфологии, фармакологии, клинической фармакологии, хирургии в медицин • учебных заведениях.

Положения, выносимые на защиту:

• суспензия ЦМИН оказывает протвововоспалительное, антиокси-тантное, мембраностабилизирующее и стимулирующее регенерацию дей-ст чия,

• ЦМИН в лекарственной форме мази оказывае1 выраженное рано-шя-ивляющее действие, способствуя заживлению ран в более ранние сроки;

• в основе ускорения заживления различных ран кожи при применении ма5и на основе ЦМИН лежат противовоспалительные свойства, а также способность подавлять перекисное окисление липидов, стабилизировать биологические мембраны, активизировать регенерацию тканей в ране, благодаря содержанию в ней комплекса микроэлементов и ультрамикроэлемента неодима.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на'

научно-практических конференциях «Биологически активные добавки ...» (Улан-Удэ, 2001, 2002, 2003 i i ): научно-пракшческой конференции, nocir' :<енной 70-летию службы контроля качества лекарствен!: .оедств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003 г ),

II научно-практической конфер .'ь.ын «Итоги и перспективы экстренной и неотложной помощи медицины Бурятии», посвященной 25-летию МУЗ ГК БСМГ1 им В В Ангапова (Улан-Удэ, 2003 г),

Международной научной конференции «Возрастная физиоло-1 ия и патология сельскохозяйсгвенных животных, посвященной 90-лежю профессора Г? Р Филиппова (Улан-Удэ, 2003)

Публикации. 11о теме диссертации опубликовано 6 научных рабог Структура и объем диссер1аиии. Диссертационная работа изложена на страницах компьютерного текста и состоит hj введения обзора литературы, материалов и методов исследования, описания резулыаюн собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических претт--жений, списка лшера1уры, включающего 270 источников Работа и тт к нитрирована 9 таблицами, 5 рисунками и 29 микрофого! рафиями МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Изучаемое средство - природный цеолит Холинского месторождения (розовый туф, фракция 0,1-0.24 мм, с содержанием цеолита клмнопги.'о-лита до 60-70 %), модифицированный ионами неодима по известной сорб-ционной 1ехнологии (Модифицированные кремнеземы в сорбции, 1986) Суспензию готовили ex tempore Мягкую лекарственную форму (мазь) готовили в аптеке № 94 МУП.

Работа выполнена на 627 белых крысах линии Вистар обоего гюла. с массой 170-210 г; 60 беспородных белых мышах обоего пола, массой 1R-20 г.

Для определения фармакологических свойств использовали ЦМИН в лекарственной форме суспензии.

При повреждениях кожи исследуемое средство использовали в лекар ственной форме мази на основе ЦМИН.

Острую токсичность испытуемого средства ЦМИН исследовали н соответствии с требованиями GLP (Буров и соавт , 1992) на 60 белых крысах обоего пола, массой 150-170 г и оценивали по общепринятой методике Кербера (Першин, Гвоздева, 1967) Класс токсичности определяли по классификации К К Сидорова (1973).

Для определения дозозависимого эффекта суспензию на основе ЦМИН испытывали в дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы животного В качестве препарата сравнения использовали суспензию природного цеолита (ЦП) в изоэффективной дозе, который в доклинических испытания* оказал выраженный ранозаживляющий эффект (Кушеев, 2002). В некем -рых опытах для сравнения использовали мазь Вишневского

Антиоксидантную активность (АОА) ЦМИН изучали в условиях in vitro по методам Г И Клебанова и соавт (1988), Ю А Владимирова п соавт (1991)

Определение уровня Ге2'-индуцированной хемилюминесиенции мно гослойных липосом из желточных липонротеидов проводили на приборе «Хемилюминометр PXI -01»

Влияние ЦМИН на течение воспалительной реакции и)учали соответствии с "Меюническими рекомендациями МЗ РФ П" исследованию противовоспалительных препаратов" (1°83) >i;v воспалительном отеке ланок белых крыс, вы ¡ванных цветение

лапок белых крыс вызванных введением формалина, при образовании подложных |ран>лем па фоне имплантации стерильных ватных шариков, а также при внутрикожпой инокуляции в области спинки животною раствора уксусной кислоты (Руководство по экспериментальному изучению . , 2000).

Влияние суспензии 1ДМИП на альтерацию тканей определяли при остром воспалении вызываемым введением 0,5 мч 9% уксусной кислоты в область спины белых крыс с предварительно выстриженной шерстью по методу Менкина (Ойвин И А., Шетель С.Л , 1961, Мепкш , 1956)

Оценку влияния суспензии ЦМИП на образование фиброзно-грануляционной ткани осуществляли по методу Ф.П Тринус (1975) путем имплантации стерильных ватных шариков массой 15 М1 под кожу спины белых крыс в асептических условиях.

Оценку мембраносгабилизирующей активности испытуем~ . средства осуществляли по аепени гемолиза эритроцитов, вызванного реакс в ,-Фептона (перекисный гемолиз), добавлением дистиллированной всмы (осмотический ¡емолнз) (Ковалев И.Е. и соакт, 1986)

Учитывая основные патогенетические факторы развития раневых повреждений использованы модели плоскостной кожно-мышечной, линейной и ожоговых ран.

Для получения линейных кожных ран под эфирным наркозом у крыс в облааи спины наносили рану до собственной фасции длиной 5 см. На равном расстоянии накладывали 3 шва, сближающих края полученной раны (Фенчин, 1979) На раневое повреждение наносили ранозаживляю-щее средство мазь на основе ЦМИН с помощью специального дозатора (7 мг однократно в день). В качестве контроля наблюдали заживление линейных ран у животных без применения лекарственных средств или же наносили такой же объем ланолина К концу эксперимента (8-е сутки) осуществляли тензиометрию ран Для определения прочности образовавшегося рубца был приспособлен прибор для оценки модуля эластичное!и резинь- ВН-5307.

Плоскостные кожные раны у крыс получали не г.редварительно де-зпчлированных участках кожи крыс па спине ' • эфирным наркозом вырезали участок кожи плошадыо 400 мм2 К кр, >,м раны подшивали рамочки для получения одинаковою у все> ч иьотных исходного размера ран. Дефекты кожи оставались открытыми в течение всего периода наблюдений

Термический ожо1 кожи на спине у белых крыс вызывали контактным высокотемпературным способом с помощью прибора А А Константинова (I ублер, 1973)

Химический ожог в облай и спины наносили крысам с помощью iам-пона смоченною 50% раствором серной кисло ил Обращали внимание к, стандартность получаемых ожоговых ран Размеры последних не преры-шали 400 мм2

Депарафинированные гистологические срезы образцов ткани окрашивали [ематоксилин-эозином (Киселева и соавт, 1983) Для осушес тления морфологических исследований и микрофотографирования использовапм микроскоп со встроенной видеокамерой и специальными компьютерными программами «Motic lmages-2000» (Германия)

Полученные данные аатистически обработаны общеприня1Ыми методами с использованием U-критерия Манна-Уитни (Сергиенко Бон iape-ва, 2001) Различие считали достоверным при вероятное!и 95% (Р^0,05) РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Известно, что повреждение ткани сопровождается стожным комплексом биологических изменений В основе изменения биохимических процессов в зоне раневого очага лежит нарушение обмена веществ, которое возникает вслед за травмой в течение дегенеративно-воспалительно'о периода Одним из существенных проявлений нарушения метаболизма в тканях раны является изменение течения окислительно-восстановительных процессом В регуляции последних в ране немалое значение имеет соотношение биохимических и биофизических факторов окисления (прооксиданюв) и антиоксидантов

1. Фармаколо! ические свойства суспензии ЦМИН 1.1. Оценка безопасности суспенлш ЦМИН В условиях in vivo оценивали возможное токсическое тействие сус-нсн !ии ЦМИН на организм животных. Так, при однократном внутрибрю-шиином введении больших доз испытуемого средства в лекарственной форме суспензии у животных наблюдали признаки интоксикации, ксорые выражались в начале замедлением движений, а затем появлением клони-ко-тнических судорог Животные погибали при явлениях остановки дыхания преимущественно в течение первых 3-х суток При вскрытии погибших крыс наблюдали полнокровие печени, селезенки, кровоизлияния в легких, перикарде, слизистой желудка. В полостях желудочков сердца отмечали небольшие сгустки крови

LDM) при внутрибрюшинном введении суспензии ЦМИН по Кербер ^.оставила 16583,0 мг/ki При, внутрижелудочном введении определит,:. LDsr, по Керберу не представилось возможным, так как при введении ЦМИН в максимальной позе шбели животных не наступало н [счепие !4 и су iok пабтюдении Все животные с введением суспензии ЦМИН огтара лись акшвными, аппетит у них не снижался новсаенчсские реамш1;

общее состояние не отличались от таковых у животных контрольной I рупии в (ечение всего периода наблюдений

На основании полученных данных можно заключить, что суспензия ЦМИН по классификации К К Сидорова (1973) относится к группе малотоксичных веществ.

1.2. Определение антиокеидантной активности суспензии ЦМИН

Определение ангиоксидантного действия суспензии ЦМИН проводили in vitro с использованием методов Fe2H-индуцированной хемилюминес-ценции и определением содержания ТБК-активных продуктов в пробах.

1.2.1. Влияние суспензии ЦМИН на кинетику Ре24-индуцированной хемилюминесценции

В качестве субстрата окисления в эксперименте использовалась суспензия липосом из яичного желтка. Оценивали влияние суспензии ЦМИН на кинетику Ре2+-индуцированной XJT определением скорости возрастания интенсивности XJT на начальной стадии "медленной вспышки" (tg8), а также производили расчет антиокислитель) юй активности испытуемого средства.

Как следует из полученных данных, введение суспензии ЦМИН в концентрации 0,25 r/-i способствует торможению сверхслабого свечения (рис. 1) С повышением концентрации исследуемое средство оказывает выраженное ингибирующее влияние на кинетику Fe2'-индуцированной XJJ в тестируемой системе.

Проведенные эксперименты позволяют утверждать, что суспензия ЦМИН способствует ингибированию процессов ПОЛ, проявляя антиокси-дантные свойства

±1

100 80

40 20

Шки^

О 0,25 0,5 0,75 1 1,5 3 Концентрация ЦМИН, г/л

Рис I Влияние ЦМИН на интенсивность Ре2'-инцуцированной хемилюминесценции (tg5)суспензии многослойных липосом

1.2.2. Влияние суспетии ЦМИН на скорое¡ь накопления продуюов ПОЛ

Изучение влияния суспензии ЦМИН на скорость накопления продуктов ПОЛ проведено с использованием суспензии липосом, полученной путем гомогенизации желтка куриного яйца в фосфатном буфере (:абл 1)

'1 Таблица 1 Влияние ЦМИН на содержание ТБК-активных продуктов ___в пробах (M±m; п=6)___

№ Суспензия липосом +ЦМИН Дозы, i/ji Содержание

п/п ТБК-активных

продуктов,%

1. Субстрат окисления (СО) 0 0

2. СО + ЦМИН 0,5 15

3. 1,0 18

4. 1,5 21

5. 3,0 64,8

6. 5,0 77,3

Результаты ТБК-теста свидетельствуют о том, что суспензия ЦМИН в дозах 3,0-5.0 г/л способствует снижению содержания ТБК-активных продуктов на 64,8 и 77,3% соответственно.

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что суспензия ЦМИН в модельной системе in vitro в концентрации 1,0 г/л и выше, уменьшает содержание ТБК-активных продуктов в исследуемых пробах и обеспечивает выраженное ингибирование процессов ПОЛ, и вносит вклад в обеспечение механизмов его фармакологического действия

1.3. Определение чембраностабилизирующей активности ЦМИН

Исследование влияния суспензии ЦМИН на перекисный гемолиз эритроцитов, вызванный реактивом Фентона показало, что испытуемое средство в концентрации, соответствующей условно-терапевтической дозе, окдзыв4е1 выраженное мембраностабилизирующее действие, уменьшая степень перекисною темолиза эритроцитов в среднем в 1,7 раза, по сравнению с контролем. 1

1.4. Оценка противовоспалительного действия суспензии ЦМИН

При оценке влияния суспензии ЦМИН на альтеративную фазу воспаления установлено, что введение ЦМИН в экспериментально-терапевтической дозе 1000 мг'кг массы животного сопровождается уменьшением площади альтерации па 7- 14- и 21-е сутки эксперимента на 16, 19 и 24% соответственно по сравнению с контролем (табл 2) Введение ЦП в изоэффективной дозе на сокращение площади некроза незначительно отличается от исследуемою средства и уменьшает площадь альтерации на 18. 19 и 22% соответственно срокам исследования.

Таблица 2

Влияние суспе»мчи ЦМИН истечение альгеративной фазы

№ п/п Группы животных с введением Дозы, mi/KI Площадь некроза, мм"

7 сутки 14 сутки 21 сутки

1 Контроль (п-8) Н20 594,0+17,2 289 4+31,5 211,7+22,8

2. ЦП (п = 8) ^ 1000 305,2+3.41* 200",24 82,0 144,0±10,3*

-1 j ЦМИН (п-8) „..»п..,.....«. * 1000 377,0+64,3 238,8x25,5* 1 ...... 123,5±11,4

сравнению с контролем при Р < 0,05.

Фармакологическая регуляция противовоспалительных реакций лежит в основе терапии многих заболеваний Для выявления и оценки противовоспалительного эффекта исследуемое средство изучали при дозах: 500, 1 ООО и ! 500 мг/кг массы крыс.

При исследовании влияния суспензии ЦМИН на экссудативную фазу воспалительной реакции было установлено, что ею введение в дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы животного угнетает отек лапки по сравнению с контролем на 18, 37 и 34% соответственно. При введении суспензии чистого природного цеолита (ЦП) угнетение отека лапки у крыс составила в дозе 1000 мг/кг 32% (табл. 3).

Таблица 3

Влияние суспензии ЦМИН на экссудагивную фазу воспаления при формалиновом отеке лапки у белых крыс (М±ш)

№ п/п Группы животных Дозы, мг/кг Д V воды, мл % угнетения отека

1. Контроль (п = 8) НЮ 0,95±0,01 -

2. ЦП (п = 8) 1000 0,67+0,03* 32

3 ЦМИН (п = 8) 500 0,60+0,07* 18

4. ЦМИН (п = 8) 1000 0,42+0,04* 37

5. ЦМИН (п = 8) 1500 0.544 0,03* 34

Примечание Д V - разность между обьемами, вытесненными отеч-

ной и неогечной лапками

Таб. шца 4

Влияние суспензии Ц1У1ИН на пролиферативиую ___фазу воспаления у белых крыс (1У1±т)____

№ Группы животных Дозы, Масса сухих Стимуляция

п/п с введением мг/кг гранулем. образования

гранулем,%

1. Контроль(п=8) Н20 6,3±0,35 -

2. ЦП (п-8) 1000 11,6±0,94* 77

3. ЦМИН (п=8) 500 14,4И,8* 55

4. ЦМИН (п=8) 1000 18,5+0,15* 87

5. ЦМИН (п=8) 1500 16,9±1,64* 90

При исследовании влияния суспензии ЦМИН на пролиферативную фазу воспаления установлено, что его введение в желудок дозах 500, 1000 и 1500 мг/кг массы животных стимулирует образование фиброзно-грануляционной гкани на 55, 87, 90% соответственно по сравнению с данными у крыс в контрольной группе (табл. 4). Наиболее выраженный стимулирующий эффект суспензии ЦМИН на образование фиброзно-грануляционной ткани отмечается при дозе 1000 мг/кг. Введение суспензии ЦП также оказывает стимулирующее влияние на рост гранулем, но менее эффективно, чем при введении ЦМИН.

Таким образом, исследуемое средство в лекарственной форме суспензии на основе ЦМИН при дозе 1000 мг/кг массы животного способствует выраженной противовоспалительной реакции на альтеративную, экссуда-тивную и пролиферативную фазы воспалительного процесса у белых крыс.

2. Экспериментальная фармакотерапия мазью на основе ЦМИН

Влияние мази ЦМИН при раневых повреждениях кожи основано на его ионообменных, каталитических, сорбционных и пролонгирующих ферментативную активность свойствах природного цеолита. При контакте с поверхностью кожи происходит ионный обмен, который обеспсчивас! восстановление нарушенного минерального дермогомеостаза. Эти сиойа-ва указанного средства предполагают его способность быстрою восстановления обменных процессов, которые при раневых повреждениях кожи не могут самостоятельно осуществлять ее трофотрофную и защитную функции.

С целью определения ранозаживлякнцей эффективности мази ЦМИН были использованы наиболее адекватные модели и информативные методики, позволяющие обьсктивно оценить его фармакотерапевтичеекпн эффект

Исследуемое среди во - мелкодисперсный порошок ЦМИН в лекарственной форме в виде 20% маш на основе ланолина, изучали как возможный стимулятор регенерации 1каней в ранах кожи

Учитывая основные патогенетические факторы развития раневых повреждений, нами были использованы модели плоскостной кожно-мышечной и линейной ран (Пономарева-Астраханцева, 1954; Коллагено-пластика в медицине, 1978), а также модели ожоговых ран.

2.1. Влияние мази ЦМИН при плоскостных кожно-мышечных ранах кожи белых крыс Ранозаживляющую эффективность мази на основе ЦМИН исследовали на 70 белых крысах массой 200+10,0 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище.

В качестве препарата сравнения использовали 20% мазь на основе мелкодисперсного порошка цеолита природного (ЦП). Данное лекарственное средство рекомендовано в работах Ч.Б Кушеева (2002) как эффективное ранозаживляюшее средство

Контрольные животные наблюдались в исследуемые сроки со спонтанным заживлением ран.

Клинические исследования ран крыс проводили на 3-, 7-, 14- и 24-е сутки наблюдений Крыс декапитировали под легким эфирным наркозом.

Оценку ранозаживлЯющего эффекта мази на основе ЦМИН осуществляли методом планиметрии раневой поверхности в указанные сроки

н Таблица 5

Влияние мазИ ЦМИН на заживление плоскостных кожно-мышечных

ран у белых крыс (М+т)

Сроки наблю- Площади ран (мм") в группах животных, леченных

дения, сутки мазями на основе

Контроль ЦП ЦМИН

1 400 400 400

3 430.1+23,30 360,0+19,30 323,0+18.60

7 383,5111,70 254,7+14,90 188,2+11,80*

14 278,8±34,50 124,6+17,50* 79,2+13 20*

24 103,б-18,40 80,7+14,80* 55,5+16.70*

Результаты исследований, полученные на модели плоскостной кожно-мышечной раны (рис 2). свидетельствуют о том. что наиболее выраженным стимулирующим действием на заживление поврежденной кожи обладают 20% мазь на основе ЦМИН и 20% мазь на основе ЦП - площати pan уменьшились на 48 и 34% но сравнению с контролем соответс!венно

□ цмин

ВЦП

□ Контроль

ЕПП

»

Площадь, 300 см2 200

Периоды, х сутки £ н

н

О о

СО

см

Рис. 2. Влияние мази ЦМИН и мази ЦП на заживление плоскостных кожно-мышечных ран.

При лечении ран у животных мазью ЦМИН к 7- и 14-м суткам более активно ускорялась динамика сокращения площади раневых дефектов (рис. 3).

Макро- и микроскопическую картину повреждений тканей на модели плоскостной кожно-мышечной раны при фармакотерапии ран мазью ЦМИН оценивали в динамике в сравнении с таковой у контрольных (не-леченных) крыс и у опытных крыс при использовании мази ЦП *

При микроскопическом исследовании раневого дефекта крыс на 7 сутки с начала 20 % мази цеолита отчетливо была видна эпителизация раны под струпом по краю раны.

Рост грануляционной ткани наблюдали со дна раны В глубоких слоях новообразованной соединительной 1кани были видиы капилляры На 14 сутки эпителий нарастал на сформированную грануляционную ткань, состоящую из фибробластов и коллагеновых фибрилл На 21 сутки после нанесения раны и с начала применения мази на основе цеолита эпителий нарастает с краев раны и покрывает большую часть раневой поверхности В грануляционной ткани коллагеновые волокна, обхватывая фибробласты и анастомозируя между собой, образуют рубец

К 24 суткам наблюдений после нанесения рапы и с начала применения мази ЦМИН эпителий нарастал с краев раны п покрывал большую часть раневой поверхности Последнее обусловлено стимуляцией эпителизацип и более ранним развитием т рануляционпой ткани

',12

10 о

% заживления площади' 6 кожных ран л

2

О

1-3 сутки 3-7еун<и 7-14 сутки 14-24 с>гки Периоды наблюдений

□ Контроль ВЦП ШДМИЛ

Рис. 3 Влияние 20% мази ЦМИН и 20% мази ЦП на среднесуточное уменьшение площади раневой поверхности кожи у белых крыс.

Изучали динамику заживления раневого дефекта Пользовались методом расчета, дающим объективную картину процесса заживления Рассчитывали среднесуточное уменьшение гшошапи раны по срокам наблюдения и по отношению к ее тичальной плошали

Особенно большая разница в уменьшении раневой поверхности выявлена в период с 3-7-х и с 7-14-х суток, когда происходило очищение раны от некротических масс и активировалось формирование фиорогенных масс. Такая активная регенерация раневого по-I врЬкдения происходила в результате способности мази ЦМИН адсорбировать некроти-

ческие элементы, а также благодаря его свойству, как ионообменника, доставлять к месту ла|юкта недостающий строительный материал в виде микроэлементов, одновременно I юдавпяя процессы ПОЛ и С! юсобствуя нормализации биомембран клеток в ране.

В результате исследований, проведенных на модели плоскостной кожной раны, ус-ганоатено что по сравнению с действием мази ЦП наиболее выраженным стимулирующим заживление поврежденной кожи действием облапает мазь на основе ЦМИН, под влиянием которой сокращаются штошади раневых дефектов к 7- и 14-м супом Последнее обусловлено более активным развитием грануляционной ткани в более ранние сроки I иб, подгний и стимуляцией эпигелизаиии раневого де<}|екта.

2.2. Влияние мази ЦМИН при линейных ранах кожи белых крыс

Каи известно, прочность зажиатения линейной раны ю времени обусловлена сложным комплексом биологических процессов в ране и в периую очередь пролиферацией а> етинителыкпканных элементов (Фенчнн, 1979) На основании изучения взаимоотношений между показателями механической прочности раны и биотическими процессами, протекающими в ней. можно сделать вывод о том, что раногензиометрия объективно отражает динамику теготенеза раневых структур и яаляется одним из наиболее чувствительных \1е10'юв1са1Сдованияза>кивлениялинейныхран(Сш1аеваисошл, 1990)

Как показала клииико-морфологическая картина, заживление линейных ран существенным образом не отличалось от известных в литературе описаний Оно нро1 екало вторичным натяжением с образованием рубцовой ткани, заполнением по тост!! рапы грануляционной тканью с последующей )пителизацией В трануляци-

онной ткани раневого дефекта колла1еновые волокна, обхватывая фибробласты и анастомозируя между собой, образую! рубец. Качество сформировавшегося рубиа у животных характеризовало сш юнь регенерации поврежденной !кани кожи Данным гистоло! ического анализа раненых дефектов соответствовали и результаты тензио-метрии. В частности, мазь ЦМИН способствовала образованию к 8-м суткам наблюдений более прочего рубца, чем в контроле (табл. 6).

Таблица 6

Р% мази на основе ЦМИН на прочность заживлении

условия опыта Сроки наблюдГ~--^. Группы животных с использованием

Контроль Мази 11П Мази ЦМИН

8 суток 330+59,7 560+29,0* 74 5+36,2*

На основании результатов проведенный исследований следует подчеркнуть, что мазь на основе ЦМИН не обладает токсическим и раздражающим действием на ткани при наружном применении, обладает более выраженным ранозаживляющим действием по сравнению с мазью ЦП. Данным гистологического анализа раневых кожно-мышечных дефектов соответствовали результаты и тензиомегрии, и планиметрии В частности, мазь на основе ЦМИН способствовала образованию к 8-м суткам опытов более прочного рубпа, чем в контроле, а также под ее влиянием на модели плоскостной кожно-мышечной раны отмечено ускорение динамики сокращения площади ран на 37,8% по сравнению с контролем к 24-м суткам наблюдения, что обусловлено активной пролиферацией соединительнотканных элементов, те. более интенсивным развитием грануляционной ткани и созреванием рубца по сравнению в контроле.

2.3. Влияние мази ЦМИН при химическом и термическом

ожоге кожи белых крыс

Фармакологическое изучение действия ранозаживляющих средств при ожоговых поражениях кожи (химических и тетмических) также позволило выявить эффективность мази ЦМИН, способствующей более ускоренной регенерации всех образований кожного покрова животных эпидермиса, дермы, соединительнотканной основы, подкожной клетчатки, фасций, мышц, придатков ее и т.д. (табл. 7,8).

Таблица 7

Влияние средств тибстской медицины на заживление ран кожи

Сроки, сут. Статистические показатели Весовые показатели ран, мг Контроль

20%о мазь ЦМИНа Эмульсия Вишневского

1-е Число животных М ± m Р 18 163,0 ±6,67 <0,001 11 185,8 ± 14,18 <0,05 12 245,4 ±23,8

7-е Число животных М ± m Р 18 169,6 ± 8,18 <0,001 11 233,9 ±26.9 >0,05 12 245.17 ±23,2

14-е Число животных М ± m Р 18 52,0 ±5,61 < 0,001 11 134,0 ±25,8 >0,5 12 194,8 ± 16.5

21-е Число животных М ± 111 Р 16 22.5 ± 2,97 < 0,001 10 55.1 ± 11.7 <0,01 11 102,8 ± 12.38

30-е Число животных М ± in Р 7 8.4 ± 1.27 < 0,001 8 19.5 ± 5,32 <0,05 1 1 43.6 ±8.74

1 V,

Таб ища 8

Кпняние ранозаживляюших средст на весовые показатели ран кожи (м!) у крыс при термическом ожо!С

с.ювмя опыia

Ожог (контроль) ч

Ожог 20% мазь ЦМИНа Р п

О/!'0 г 1 мазь

Вишневского

Р

Ожог (контроль)

п

Ожог ' 20% мазь ЦМИНа Р п

1-е

Сроки исследования, сутки 7-е

20

212.0 + 6,4 21

171.6+4,8 <0.001 16

20 196.0+6,1 16___

218.5±5,4 0,05 13

256.0±5,4 <0,001

244,8±4,4 <0.001

14-е

16

159,6+5,4

___14

139,7+5,0 <0,02 10

8,1 ±8,0 <0,05

Ожог I мазь

Вишневского

Р

30-е

"10 67.5±5,7

9__

7,6+2.1 <0.001 7

61,0+5,1 <0,5

40-е

9

34,7±0,6

10

10,2з;2,9 <0,001 6

41,7+7,8 <0,5

50-е

33,1±0,6 10

8,3±2,4 <0,01 6

27,2±2,3 <0,5

г 1-е

7-7

9

'Л 6.1

п____

46,9+4.8 <0.02 _ 13 100 7±6,1 • 0,02

60-е

5

20,0±5,4

6

5,6±2.1 <0,05 6

10,ш,о <0,1

11олученные в опытах данные показали. что процесс заживления ран. вызванных химическим ожогом при применении мази на основе ЦМИН происходит быстрее 'наЗО-4С1-е сутки), чем в случаях использования згой мази после термических ожогов, гае конечна \чт репе! !ерации наступала на 50-60 сутки с начала опытов.

Таблица 9

Показатели Условия опыта

Контроль (п-6) Суспензия ЦМИН (п=6)

МДА в сыворотке кропи, нмоль/мл 2.67 г 0.046 1,70 ±0,109*

МДА в гомогенате, нмоль/г ткани 4,30 ±0,017 3,29 ± 0,017""

При химическом ожоге кожи белых крыс исследовано влияние суспензии и мази на основе ЦМИН на перекисное окисление липидов В частности определено содержание конечного продукта ПОЛ в сыво, • kdobh и гомо1енате грануляционной ткани (габя 9)

Из данных, приведенных в таблице 9. \ животных опытной группы на фоне применения суспензии и мази ЦМИН наблюдали снижение ко. цен-тпапин МДА в сыворотке крови и roMOicnaie i ранулянионнои ткани соответственно на 31 и 21% по сравнению с таипыми в контроле

До !е\ пор пока грануляционная 1кань сохраняла незрелый кара1 iep. и жообраювание ¡шнелиальпыч к1еток нроисхо шло лишь в очень пра-..именной пепсин Только по мере созревания се poci эпнтечпя станови i->боле итепсшзпим и начиналось ею шфференцирование В онь iax с

папе снием ожотвыч травм обилие омертвевших тканевых 1 течтеп 1 ор длительно сохраняющихся в оча1е повреждения, большая иубина "ора-жения инфицирование создавали пренятсгвия при полной эпи телизацип раневой поверхности

Ча основании исследований в основной серии опытов в сравнении с контролем следует заключить, что выраженным ранозажипляюшим действием обладают при всех трех патологических состояниях (ранах химических и термических ожогах кожи) мазь на основе ЦМИН Выраженная рапозаживляющая ее способность, несомненно, обусловлена наличном ^ нем макро- и микроэлементов, способствующих активации репаратигьых процессов в ране Известно, чт о микроэлементы лктивно ушелвукм в химических реакциях, главным образом, я активировании ферментных систем. В обменных и восстановительных процессах организма макро- и микроэлементы вступают во взаимосвязи с ферментами, витаминами, гормонами, нуклеиновыми кислотами и некоторыми другими сосчпке-пиял.и Можно предположить, что в основе стимулирующею влияния мази ЦМИН на регенерацию тканей лежит способность ею индуцировать синлз нуклеиновых кистот и белков По данным Г.М. Тухтаева и СБ Калечдо (1973), стимулирующее влияние мумие, содержащею также микроэлементы, проявляется на клеточном уровне, т е оно усиливает нуклеиновый обмен и способствует ускоренному прохождению клетками митогического цикла, что приводит к активному делению и увеличению количества клеток, обусловливая стимуляцию клеточной регенерации тканей при заживлении раневого дефекта.

Как показали исследования, заживление экспериментальных ран при трех патологических состояниях существенным образом не отличалось от известных в литературе описаний. Во всех сериях опытов сроки заживления экспериментальных ран, на фоне применения испытуемых средств (мазь ЦМИН. мазь ЦП и мазь Вишневского), зависели от тяжести и обширности повреждения, заживление раны протекало вторичным натяжением с образованием рубцовой ткани, заполнением полости раны грануляционной тканью с последующей эпителизацией Экспериментально-морфологическими исследованиями трудно было определить отчетливую разницу в темпах заживления ран и ожоговых поврежденлй кожи, в первые сроки с начала опытов (3 сутки). Однако, спустя 7, 14, 21. 30 суток и в более поздние сроки разница в сроках очищения дефектов кожи от некро-тиче<>их масс, в скорости развития грануляционной ткани, эпителизацпи очагоч повреждения и в сроках наступления конечной стадии регенерации выявлялась более отчетливо.

Гак. при лечении ран мягких тканей мазью ЦМИН отмечено, что данное оедство способствует более активной регенерации дефектов кожи по сравнению с контролем, а также при применении мази ЦП и мази Вишневского. При применении его происходило в более ранние сроки очищение ран от некротических масс, интенсивное формирование грануляционной ткани, а также ускорение темпов эпителизации и образования рубцовой ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В общей сложности, выявленное ранозаживляюшее действие 20% мази па основе ЦМИН еле чует объяснить противовоспалительным, ашиок-сидаь.ным п стимулирующим регенерацию влияниями благодаря наличию ¡з нем комплекса биологически активных веществ ЦМИН в исследуемой лекарственной форме способен адсорбировать продукт т.т поспало-

ния микробные гоксины раневой чстрит вредные вещества Несомненно, положительному результату способствовало и косстанотение гимроди-•¡аммческих свойств крови, что приводило к нормализации микроцирку тя-нии в восстановленных сосудах кожи, прилегающих к краям раны Это иозвотлило восстанови!ь дооавку кислорода и пига1Слытых веществ к ;ohj повреждения что в свою очередь, приводи ю к нормализации ч • ане-ною мычания процессов выработки энергии клетками, в их реорганизации и как следствие, в оптимизировании клеточного гомеостаза

В целом, мазь на основе ЦМИН превосходи! по ранозаживляннцему >tjïcj>ef iy офФиииналыюе средство мазь Виишегзского и мазь на основе прпроднтго цеолита

В основе установленного стимулирующего влияния изучаемой мази ча регенераторные процессы в коже следует признать ведущими мо :гку-лярко-биологическими механизмами, ингибироваиие перекисных процессов, стабилизацию клеточных мембран, активацию пролиферати.зных процессов.

В результате ингибирующего влияния испытуемого средства на процессы свободнорадикального окисления липидов и последующего снижения концентрации токсических перекисных продуктов достигается ускорение митотическо!о деления клетки, те. процессов клеточной регенерации (Убашеев, 1996). Можно предположить, что в процессе ускоренного заживления раневого дефекта при применении мази ЦМИН вносят вклад такие микроэлементы, содержащиеся в природном цеолите, а также ак-1ивные ионы ультрамикроэлемента неодима.

Стабилизация биологических мембран в тканях поврежденной кожи являемся основным механизмом стимуляции восстановительных процессор в ране Фармакотерапия мазью на основе ЦМИН животных с раневыми дефектами кожи обусловливает противоотечное влияние. Испытуемое средство мазь на основе ЦМИН, способствуя заживлению ран кожи в белее ранние сроки, предотвращает их инфицирование.

Таким образом, все полученные данные аргументируют целесообразность рекомендации мази на основе цеолита, модифицированного ночами неодима, для применения в клинической практике при лечении раневых повреждений.

ВЫВОДЫ:

1. Основными механизмами в фармакологическом действии суспензии, а также мази ЦМИН при ранах являются адсорбирующие свойс!ва, а также способности подавлять перекисное окисление липидов. стабилизировать биологические мембраны, оказывать противоотечное влияние, активизировать регенераторные процессы, блаюдаря содержанию в ней комплекса микроэлементов.

2 Па моделях плоскостной кожно-мышечной линейной ран и ран вызванных химическим и термическим ожогом кожи, у белых крыс при применении 20% мази на основе цеолита, модифицированного ионами неодима (ЦМИН), установлено ускорение заживления раневых повп' ¡пений обусловленное указанными свойствами.

3 Данным гистологического и планиметрического анализа ускоре пго-'О заживления п юскостных кожно-мышечных и ожоговых ран кожи крыс н~1 учении мазью ЦМИН соответствовали результаты тензиометри1! ли-че;!п,,1\ пап кожи свпдсмельствующие об образовании более прочною v б на

4 Установленные фармакологические свойства суспензии и выявленное стимулирующее влияние 20% мази ЦМИ11 на peí операторные процессы в поврежденной коже аргументируют целесообразность ее применения в ме 1ицинск0й практике для профилактики и лечения раневых повреждений

Практические предложения

! Результаты исследований по стимуляции заживления раневых повреждений кожи 20% мазью ЦМИН могут быть использованы как основа одною из перспективных направлений в поиске эффективных ранозажив-лякнчих средств на основе местною природного сырья

2 Полученные в работе данные о стимулирующем влиянии 20% мази на основе природного цеолита, модифицированного ионами редкоземельного •момента неодима, могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций студентам, специалистам и проведении практических занятий по фармакологии, клинической фармакологии, патологической анатомии. хирургии в медицинских вузах

Список опубликованных работ по теме диссертации 1.0чиров В М. Перспективы поиска, изучения и внедрения раноза-живлл'ощих средств природного происхождения // Материалы научпо-прак:ической конференции // Улан-Удэ, 2003. С. 16-17.

2 Очиров В.М., Убашеев И О., Александрова ТЕ. Полынцева Л В Антчульцерогенное действие цеолитов, модифицированных ионами неодима Материалы научно-практической конференции. -Улан-Удэ, 200^ -С 82-83.

3. Очиров В.М , Полынцева Л В , Александрова Т.Ь Влияние природного цеолита, модифицированного ионами неодима, на заживление пло-ckocí 1ых кожно-мышечных ран у белых крыс // Сборник материалов II научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной медицины в Бурятии», посвященной 25-летию МУЗ I К БСМК им. В В. Ангапова. - Улан-Удэ, 2003. С. 195-196

4 Очиров В М , Александрова Т.Г , Полынцева Л В Лекарственные средства минерального происхождения в тибетской медицине и экспериментальная оценка влияния природного цеолита и цеолита, модифици|Эо-ванною ионами неодима, на заживление ран кожи у белых крыс '/ Материала Международной научной конференции «Возрастная физиологи? и ПсП')ч'ия сельскохозяйственных животных», посвященной 90-летию проф ссора В.Р. Филиппова - Улан-Удэ. 2003 С 72-77.

4 Очиров В.М , Будаев Б С , Марканова Н Н . Иванова Н.Ц , Болонева Н.С . Ьскина Т.В , Борисова Л Т., Малакшпнова З.Х Медико-социальны? проблемы охраны здоровья в системе муниципального здравоохранения ropo .а Упан-Удэ - М , 2004. - 288 с

С Очиров В М , Убашеев И.О., Лоншакова К.С , Александрова i С Анпг. тицеротенные свойства цеолита, модифицированного ионами неодиме / Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2004 №6 С 139-145.

Подписано в печать 21 01 2005 Формат 60x84 1/16 Ь\ма1 а офсетная Объем 1,5печл Тираж 100 Заказ № II

Отпечатано в гипофафии Изд-ва БНЦ СО РАН 670047, г Улан-Удэ, ул Сахьяновой, 6.

»-"758

PH Б Русский фонд

2006-4 2704

 
 

Оглавление диссертации Очиров, Валерий Михайлович :: 2005 :: Улан-Удэ

ВВЕДЕНИЕ. 4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 8

1.1. Теоретические основы этиологии и патогенеза раневых повреждений ко жи. 8

1.2. Основные принципы современной медикаментозной терапии ран. 19

1.3. Краткая характеристика и применение лекарственных средств минерального происхождения для заживления раневых повреждений кожи. 34

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ. 57

2.1. Способ получения цеолита, модифицированного ионами неодима. 57

2.2. Способы воспроизведения повреждений кожи у белых крыс 58 —

2.3. Характеристика методов оценки фармакологической активности и фармакотерапевтической эффективности ЦМИН. 65

Глава 3. ОЦЕНКА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

ПРИРОДНОГО ЦЕОЛИТА, МОДИФИЦИРОВАННО

ГО ИОНАМИ НЕОДИМА (ЦМИН).69

3.1. Оценка острой токсичности ЦМИН.

3.2. Оценка антиоксидантной активности ЦМИН.69

3.2.1. Влияние ЦМИН на кинетику Бе -индуцированной хемилюминесценции.70

3.2.2. Влияние ЦМИН на скорость накопления продуктов

ПОЛ.71

3.3. Определение мембраностабилизирующей активности

ЦМИН.72

3.4. Определение противовоспалительной активности ЦМИН 74

3.4.1. Влияние ЦМИН на стадию экссудации.

3.4.2. Влияние ЦМИН на стадию альтерации.

3.4.3. Влияние ЦМИН на стадию пролиферации. 75

Глава 4. ОЦЕНКА ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЦМИН ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РАНЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЯХ КОЖИ. 77

4.1. Стимулирующее влияние 20% мази на основе ЦМИН на сроки заживления плоскостных кожно-мышечных ран. 77

4.2. Стимулирующее влияние 20% мази на основе ЦМИН на сроки заживления линейных кожных ран. 91

4.3. Стимулирующее влияние 20% мази на основе ЦМИН на сроки заживления ожоговых ран. 95 —

4.3.1. Ранозаживляющее действие 20% мази на основе

ЦМИН при химическом ожоге кожи. 95

4.3.2. Ранозаживляющее действие 20% мази на основе

ЦМИН при термическом ожоге кожи.111

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.133

 
 

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Очиров, Валерий Михайлович, автореферат

Актуальность темы. Вопросы заживления ран являются важнейшей общебиологической, медицинской и социальной проблемой, которая остается актуальной от глубокой древности до настоящего времени.

В современных условиях растущей антибиотикорезистентности гноеродной микрофлоры, повышенной аллергизации, измененной реактивности организма проблема местного медикаментозного лечения ран становится все более сложной и актуальной. Травмы в быту, техногенные травмы на производстве, в военных конфликтах остаются значительными и лечение таких ранений является актуальной задачей современной фармакологии и хирургии. Сегодня для лечения ран практической медициной используется большое число самых различных лекарственных средств, главным образом, синтетического происхождения. Учитывая значительную распространенность травматических повреждений, актуальными представляются дальнейший поиск, исследование и внедрение в клиническую практику ранозаживляющих средств природного происхождения.

Практически мало изучена роль микроэлементов в регуляции морфо-функционального состояния кожи, хотя они имеют ряд преимуществ: высокая фармакотерапевтическая эффективность, низкая токсичность или отсутствие таковой, мягкость действия определяют возможность их длительного применения без опасения возникновения побочных влияний [107, 121].

В плане фармакологической коррекции заживления раневых повреждений кожи заслуживают внимания средства минерального происхождения. Последние широко использовались в народной медицине и традиционных медицинских системах. В частности, в арсенал лекарственных средств тибетской медицины входили лекарства из драгоценностей, земли и камней. Средства о минеральном сырье тибетской медицины представлены в целом ряде работ [24, 27, 71, 126]. Так, драгоценные камни применялись в лечебных целях: их накладывали на больное место или толкли в порошок и принимали внутрь [180]; находили применение для лечения ран и природные цеолиты («бальч-жаб» - по-тибетски).

Цеолиты представляют собой ценный вид полезных ископаемых. Они широко применяются в качестве сорбентов, ионообменников, молекулярных сит, катализаторов.

Ранозаживляющую активность природных цеолитов можно усилить путем модифицирования их ионами редкоземельных элементов, в частности, неодима.

В настоящее время доказана их способность влиять на биологические процессы, которая связана главным образом с возможностями замены редкоземельными ионами (РЗИ) «металлов жизни», таких как кальций, магний, медь, марганец, кобальт, железо и др. [63, 183].

В целом, поиск активных минералов и разработка на их основе эффективных лекарственных средств для профилактики и лечения раневых повреждений кожи является актуальной проблемой современной фармакологии и хирургии.

Цель исследований. Целью настоящего исследования явилось определение фармакологической активности природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента неодима (ЦМИН) и фармакотерапевтической эффективности мази на основе ЦМИН при раневых повреждениях кожи.

Исходя из указанной цели были сформулированы основные задачи:

- выявить основные механизмы фармакологического действия суспензии ЦМИН;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении плоскостных кожно-мышечных ран;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении линейных ран кожи;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении повреждений кожи, вызванных химическим ожогом;

- оценить фармакотерапевтическую эффективность мази на основе ЦМИН при заживлении повреждений кожи, вызванных термическим ожогом.

Научная новизна. В работе определены основные фармакологические свойства природного цеолита Холинского месторождения, модифицированного ионами редкоземельного элемента неодима в лекарственной форме суспензии.

Установлено, что суспензия ЦМИН обладает широким спектром фармакологического действия: оказывает выраженное противовоспалительное, мембраностабилизирующее, антиоксидантное и стимулирующее регенерацию влияния. Показано, что 20% мазь на основе ЦМИН обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при раневых повреждениях, способствуя заживлению их в более ранние сроки. Выявлен базисный моле-кулярно-клеточный механизм ранозаживляющего действия суспензии и мази ЦМИН, заключающийся в подавлении процессов перекисного окисления ли-пидов и стабилизации мембранных структур клеток, ингибировании экссудации при воспалении.

Практическое значение. Разработано и предложено лекарственное средство в виде мази на основе ЦМИН, обладающее выраженным раноза-живляющим эффектом.

Данные, полученные на моделях повреждений кожи, предопределили одно из перспективных направлений в поиске эффективных ранозаживляю-щих средств природного, в том числе минерального происхождения. Это направление открывает возможности научных разработок и внедрения в клиническую практику эффективных средств для лечения ран, ожогов и кожных заболеваний.

В целом, полученные результаты могут быть использованы и учтены не только в научно-исследовательской работе и клинической практике, но и в учебном процессе при прохождении курсов по патоморфологии, фармакологии, клинической фармакологии, хирургии в медицинских учебных заведениях.

Положения, выносимы с на защиту:

• суспензия ЦМИН оказывает противововоспалительное, антиоксидант-ное, мембраностабилизирующее и стимулирующее регенерацию действия;

• ЦМИН в лекарственной форме мази оказывает выраженное ранозажив-ляющее действие, способствуя заживлению ран в более ранние сроки;

• в основе ускорения заживления различных ран кожи при применении мази на основе ЦМИН лежат противовоспалительные свойства, а также способность подавлять перекисное окисление липидов, стабилизировать биологические мембраны, активизировать регенерацию тканей в ране, благодаря содержанию в ней комплекса микроэлементов и ультрамикроэлемента неодима.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: научно-практических конференциях «Биологически активные добавки .» (Улан-Удэ, 2001, 2002, 2003 г.г.); научно-практической конференции, посвященной 70-летию службы контроля качества лекарственных средств в Бурятии (Улан-Удэ, 2003 г.);

II научно-практической конференции «Итоги и перспективы экстренной и неотложной помощи медицины Бурятии», посвященной 25-летию МУЗ ГК БСМП им. В.В. Апгапова (Улан-Удэ, 2003 г.);

Международной научной конференции «Возрастная физиология и патология сельскохозяйственных животных, посвященной 90-летию профессора В.Р. Филиппова (Улан-Удэ, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 167 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, описания результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы, включающего 260 источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 33 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальная терапия модифицированным цеолитом раневых повреждений кожи"

ВЫВОДЫ:

1. Основными механизмами в фармакологическом действии суспензии, а также мази ЦМИН при ранах являются адсорбирующие свойства, а также способности подавлять перекисное окисление липидов, стабилизировать биологические мембраны, оказывать противоотечное влияние, активизировать регенераторные процессы, благодаря содержанию в ней комплекса микроэлементов.

2. На моделях плоскостной кожно-мышечной, линейной ран и ран, вызванных химическим и термическим ожогом кожи, у белых крыс при применении 20% мази на основе цеолита, модифицированного ионами неодима (ЦМИН), установлено ускорение заживления раневых повреждений, обусловленное указанными свойствами.

3. Данным гистологического и планиметрического анализа ускоренного заживления плоскостных кожно-мышечных и ожоговых ран кожи крыс при лечении мазью ЦМИН соответствовали результаты тензиометрии линейных ран кожи, свидетельствующие об образовании более прочного рубца.

4. Установленные фармакологические свойства суспензии и выявленное стимулирующее влияние 20% мази ЦМИН на регенераторные процессы в поврежденной коже аргументируют целесообразность ее применения в медицинской практике для профилактики и лечения раневых повреждений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследований по стимуляции заживления раневых повреждений кожи 20% мазью ЦМИН могут быть использованы как основа одного из перспективных направлений в поиске эффективных ранозаживляющих средств на основе местного природного сырья.

2. Полученные в работе данные о стимулирующем влиянии 20% мази на основе природного цеолита, модифицированного ионами редкоземельного элемента неодима, могут быть использованы в учебном процессе при чтении лекций студентам, специалистам и проведении практических занятий по фармакологии, клинической фармакологии, патологической анатомии, хирургии в медицинских вузах.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Очиров, Валерий Михайлович

1. Абашеева Н.Е. Получение и применение удобрений пролонгирующего действия на основе сорбционной технологии / Н.Е. Абашеева, Н.М. Кожевникова, М.Г. Меркушева и др. Улан-Удэ, 1999. - 42 с.

2. Авиценна (Ибн Сина). Канон врачебной науки. — Ташкент, 1956. Кн. 2: О простых лекарствах. - 826 с.

3. Авцын А.П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, органопатология / А.П. Авцын. -М.: Медицина, 1991. 320 с.

4. Амирасланов Ю.А. Коррекция изменений системы гемостаза у больных хирургической инфекцией / Ю.А. Амирасланов // Раны и раневая инфекция. -М.: Медицина, 1981. С. 451-461.

5. Андреенко Г.В. Фибринолиз: Биохимия, физиология, патология / Г.В. Андреенко. М., 1979.-351 с.

6. Аничков H.H. Морфология заживления ран / H.H. Аничков, К.Г. Волкова, В.Г. Гаршин. М., 1951. - 123 с.

7. Арапов Д.А. Анаэробная газовая инфекция / Д.А. Арапов. М., 1972. -216 с.

8. Багиров С.Н. Ученые записки Азербайджанского мед. ин-та. Баку, 1964.-250 с.

9. Базарон Э.Г. О некоторых лекарственных средствах животного происхождения в тибетской медицине Э.Г. Базарон// Краеведение Бурятии. -Улан-Удэ, 1979.-С. 199-205.

10. Байриев И.Б. Лечение ожогов и гнойных ран мазью масла туркменского можжевельника / И.Б. Байриев, О. Чарыев // Хирургическая инф. и интенсивная терапия в хирургии, новое в хирургии. М., 1971. - С. 67-69.

11. Балябин A.A. Влияние синегнойной инфекции на заживление ран в эксперименте / A.A. Балябин, В.М. Элоян // Вестн. хирургии. 1973. - № 8. -С. 69.

12. Баткин A.A., Противошоковая терапия / A.A. Баткин, Л.Б. Розии // Ожоги: Руководство для врачей. Л.: Медицина, 1981. - С. 88-98.

13. Батуев Б.Б. Вопросы фармакогнозии индо-тибетской медицины / Б.Б. Батуев // Материалы по изучению источников традиционной системы индо-тибетской медицины. Новосибирск, 1982. - С. 47-52.

14. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепихин. М., 1993. - С. 94-97.

15. Бережков Н.И. Применение тканевых препаратов в практике животноводства / Н.И. Бережков, В.А. Матвеев // Тр. бурят, зоовет. ин-та. Улан-Удэ, 1959.-С. 135-141.

16. Бируни Абу Райхан. Собрание сведений для познания драгоценностей / Абу Райхан Бируни // Избранные произведения. Ташкент, 1974. - Т. 4. -1120 с.

17. Богданова В.И. Влияние рН-среды на устойчивость цеолитсодер-жащих пород и их использование / В.И.Богданова, И.А.Белицкий // Природные цеолиты России. Новосибирск, 1992. - Ч. 1. - С. 93-96.

18. Богданова В.И. К вопросу о возможной токсичности цеолитсодер-жащих пород, связанной с деалиминированием / В.И.Богданова, И.А. Белиц-кий, Б.А. Фурсенко // Природные цеолиты России. Новосибирск, 1992. - Ч. 2.-С. 14-17.

19. Братусь В.Д. Хирургическое лечение термических ожогов / В.Д. Братусь. Киев, 1963.- 363 с.

20. Братусь В.Д. Организация и объем хирургической помощи обожженным на эвакуации медицинской службы гражданской обороны / В.Д. Братусь, Ю.И. Добряков // Ожоговая болезнь. Киев, 1970. - С. 3.

21. Брехман И.И. Метод первичной биохимической оценки ранее не исследованных веществ и экстрактов природного происхождения / И.И. Брехман, Ю.И. Добряков. Владивосток, 1971. -47 с.

22. Бурмистров В.М. Классификация ожогов / В.М. Бурмистров // Ожоги: Руководство для врачей.-Л.: Медицина, 1981.-С. 16-18.

23. Бурмистров В.М. Местное консервативное лечение ожогов / В.М.Бурмистров, Б.М. Каллистов // Ожоги: Руководство для врачей. Л., 1981.-С. 123-134.

24. Бухашеева Т.Г. Животное и минеральное сырье, используемое в тибетской медицине / Т.Г. Бухашеева, Р.Ш. Масалимов, Д.Д. Масалимова // Биологическое действие веществ природного происхождения. Улан-Удэ, 1983.-С. 87-136.

25. Варгузина В.И. Влияние гипербарической оксигенации на течение раневого процесса / В.И. Варгузина // Вестн. хирургии им. И.И.Грекова. -1987.-Т. 138.-№ 1.-С. 67-70.

26. Варлаков М.Н. Лекарственные средства тибетской медицины: Предварительное сообщение / М.Н, Варалкаов // Бюлл. науч.-исслед. Хим.-фарм. Ин-та.- 1931.-№6. С. 137-140.

27. Варлаков М.Н. Избранные труды / М.Н. Варлаков. М., 1963. - 172с.

28. Вертьянов В.А. Применение лазерного излучения в лечении гнойных ран / В.А. Вертьянов // Хирургия. 1987. - № 7. - С. 22-26.

29. Верхова O.A. Биологическая роль лантанидов / O.A. Верхова,

30. B.Р.Сорока // Успехи современной биологии. 1980. - Т. 90. - № 3 (6). - С. 365-381.

31. Верхова O.A. Влияние лантанидов на регенерирующую ткань печени / O.A. Верхова // Тез. докл. III укр. биохим. съезда. Донецк, 1977. - № 2.1. C. 496.

32. Вихриев Б.С. История и современное состояние специализированной помощи пострадавшим от ожогов / Б.С. Вихриев // Ожоги: Руководство для врачей. Л.: Медицина, 1981. - С. 5-14.

33. Вихриев Б.С. Общие принципы оперативного восстановления кожного покрова у пострадавших с глубокими ожогами Б.С. Вихреев,

34. K.M. Крылов // Ожоги: Руководство для врачей. JI.: Медицина, 1981. - С. 134-144.

35. Вишневский A.A. Термические ожоги / A.A. Вишневский, Г.Д. Ви-лявин, М.И. Шрайбер // Тр. XXVII Всесоюз. съезда хирургов. М., 1960. -С. 3.

36. Вишневский A.A. Лечение ран и раневая инфекция: Обзор литературы / A.A. Вишневский, Б.М. Костюченок, A.M. Маршак // Хирургия. -1974. -№ 1.- С. 1-12.

37. Вишневский A.A. Термические ожоги / A.A. Вишневский, М.И. Шрайбер // Воен.-мед. журн. 1965. - № 3. - С. 23-28.

38. Вишневский A.A. Лечение ран и раневая инфекция: Обзор литературы / A.A. Вишневский, Б.М. Костюченок, A.M. Маршак // РЖ. 1974. - № 1. - раздел IV. - С. 1-12.

39. Вишневский A.A. Военно-полевая хирургия / A.A. Вишневский, Н.И. Шрайбер. М., 1975. - 319 с.

40. Владимиров Ю.В. Влияние стероидов на перекисное окисление ли-пидов мембран митохондрий печени / Ю.В. Владимиров, П.В. Сергеев, Р.Д. Сейфуллина и др. // Молекулярная биология. 1973. - № 2. - С. 247-253.

41. Власов В.В. Лечение ран с применением ферментов / В.В. Власов, В.И. Звягин, Ю.С. Штернище // Воен.-мед. журн. 1974. - № 7. - С. 62-63.

42. Войтенок Н.К. К вопросу о влиянии лазерного излучения низкой интенсивности на микрофлору ран / Н.К. Войтенок, X. Зейн, В.М. Зильбер // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 1985. - Т. 135. - № 9. - С. 54-59.41. Волков О.В., 1982

43. Воронков М.Г. Кремний в живой природе / М.Г. Воронков, М.Г. Кузнецов. Новосибирск, 1984. - 123 с.

44. Гогия Б.Ш. Местная стимуляция импульсным электрическим током в комплексном лечении длительно незаживающих и вялогранулирующих ожоговых ран: Дис. . канд. мед. наук / Б.Ш. Гогия. М., 1990. - 43 с.

45. Голосова Т.В. Интерфероновая мазь при комплексном лечении ожогов / Т.В. Голосова // Вести. Хирургии. 1974. - № 7. - Т. 113. - С. 61-64.

46. Гостищев В.К. Гелий-неоновый лазер в лечении гнойных ран / В.К. Гостищев, В.А. Вертьянов, В.В. Шур и др. // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 1985. - Т. 134. - № 3. - С. 57-60.

47. Григолав С.С. О причинах регенераторных процессов при заживлении ран / С.С. Григолав // Вестн. хирургии. 1956. - Т. 8. - Кн. 24. - С. 238256.

48. Грубник В.В. Лечение гнойных ран с применением С02-лазера /

49. B.В. Грубник, В.А. Ходос //Клин, хирургия. 1988. - № 1. - С. 53-55.

50. Гублер Е.В. Термические ожоги и ожоговая болезнь / Е.В. Гублер и др. // Моделирование заболеваний. М., 1973. - С. 59-78.

51. Давыдовский И.В. Микрофлора ран и ее биологическое значение в раневом процессе / И.В. Давыдовский, П.П. Сахаров // Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-45 гг. М., 1952. — Т. 34. - С. 278-314.

52. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека / И.В. Давыдовский. М., 1956. - 1958. - Т. 1, Т. 2. - 427 с.

53. Давыдовский И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. -М., 1969.-611 с.

54. Даценко Б.М. Современные возможности местного медикаментозного лечения гнойных ран. Раны и раневая инфекция / Б.М. Даценко, С.Г. Белов, Л.А. Блатун и др. // Тез. докл. II Всесоюз. конф. М., 1986.1. C. 130-131.

55. Даценко Б.М. Гнойная рана / Б.М. Даценко, С.Г. Белов, Т.И. Тамм. -Киев, 1985.- 136 с.

56. Даценко Б.М. Принципы и методы местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко// Гнойная рана. Киев, 1985. - С. 58-78.

57. Даценко Б.М. Современные возможности и перспективы местного медикаментозного лечения гнойных ран. Местное лечение ран / Б.М. Даценко, JI.A. Блатун, И.М. Перцев и др // Матер, тез. докл. Всесоюз. конф. М., 1991.-С. 20-23.

58. Дуденко Г.И. Лазеротерапия в лечении гнойных послеоперационных ран / Г.И. Дуденко, Ю.Н. Кутафин // Клин, хирургия. 1987. - № 1. - С. 52-54.

59. Дудникова Г.Н. Некоторые общие закономерности действия стимуляторов на течение раневого процесса: авторадиографическое исследование / Г.Н. Дудникова// Архив патологии. 1982. - № 2. - С. 92.

60. Дэсрид Санжай Чжамсо. «Вайдурья-онбо» (комментарий к «Чжуд-ши»). Агинское издание, XIX в. Ксилограф.59. Елецкий, 1982

61. Жамбалдоржи. «Дзэйцхар-Мигчжан». Точное руководство для практической медицины как зерцало медицинской науки, называемое «Восхитительно-дивное украшение очей». Монгольское издание, XVIII-XIX вв. Формат листа 10x54. - 146 л.

62. Житнюк И.Д. Лечение инфицированных ран порошкообразующей смесью / И.Д. Житнюк // Вестн. хирургии. 1967. - № 2. - С. 69-74.

63. Завьялов П.В. Ожоги у детей / П.В. Завьялов. M., 1972. - 240 с.

64. Золин В.Ф. Редкоземельный зонд в химических и биологических системах / В.Ф. Золин, Л.Г. Коренева. М., 1984. - 349 с.

65. Ибрагимов Ф.И., Ибрагимова B.C. Основные лекарственные растения китайской медицины / Ф.И. Ибрагимов, B.C. Ибрагимова. М., 1960. -411 с.

66. Ивашкин В.Т. Helicobacter pilori и язвенная болезнь / В.Т. Ивашкин // Клин, фармакология и терапия. 1997. - Т. 4. - С. 16-19.

67. Иммобилизованные протеолитические ферменты и раневой процесс //А.С. Коган, Р.И. Салганик, Л.А. Семенова и др.//Новосибирск, 1983. 265 с.

68. Исмаилова В.Н. К вопросу изучения лекарственного средства му-миё-ассиль / В.Н. Исмаилова, А.И. Маклакова // Тр. Ташкент, фармац. ин-та. Ташкент, 1966. - Т. 4. - С. 256-258.

69. Йородзу X. Дерматологические средства. Патент 1985.06.19; 1986.12.22; 60-123282; 61-291512, А 61 К 7/00, А 61 К 7/05, Япония / X. Йородзу, Я. Эгути // РЖ. 1987. - С. 215-240.

70. Камаев М.Ф. Инфицированная рана и ее лечение / М.Ф. Камаев. -М., 1970. 159 с.

71. Камаев М.Ф. Лечение ран и ожогов бактериостатическими кровяными повязками/М.Ф. Камаев//Хирургия. 1957. -№ 9. -С. 103.

72. Кириллов Н.В. Интерес к изучению народной и тибетской медицины в Забайкалье / Н.В. Кириллов // Этнографическое обозрение. 1983. - Кн. 19. -№ 14.-С. 84-120.

73. Клебанов Г.И. Ингибирование антиокислительной активности плазмы крови азидом натрия / Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1988. - Т. 33. - № 3. - С. 512-516.

74. Клебанов Ю. Электростимуляция в ожоговой клинике. Электрическая стимуляция органов и тканей / 10. Клебанов, Ю. Бредикис, JI. Мершай-тене и др. // Тез. докл. Каунас, 1975. - С. 306-308.

75. Клячкин JI.M. Общие закономерности и периодизация ожоговой болезни / JI.M. Клячкин // Ожоги: Руководство для врачей. JI.: Медицина, 1981.-С. 42-43.

76. Клячкин JI.M., Катрушенко Р.Н. Гормональная терапия ожоговой болезни / JI.M. Клячкин, Р.Н. Катрушенко// Ожоги: Руководство для врачей. -Л., 1981.-С. 115-118.

77. Ковалев И.Е. Влияние эномеланина на гемолиз эритроцитов, вызываемый свободно-радикальными реакциями и другими факторами / И.Е. Ковалев, Н.П. Данилова, С.А. Андринати и др. // Фармакол. и токсикол. 1986. -№4.-С. 89-91.

78. Коган A.C. Длительно незаживающие раны / A.C. Коган, Л.К. Куликов, С.А. Морозов. Иркутск, 1988. - 87 с.

79. Кожевникова Н.М. Физико-химические основы получения лантан-содержащих микроудобрений / Н.М. Кожевникова, Н.Е. Абашеева, Э.Л. Зонхоева и др.// Химия в интересах устойчивого развития. 1999. - Т. 7, №: 6. -С. 675-679.

80. Колесниченко Ю.И. К изучению бальзама древности мумие / Ю.И. Колесниченко, В.И. Ищенко // Здравоохр. Белоруссии. - 1966. - № 1. — С. 56-59.

81. Колкер И.И. О применении стафилококкового анатоксина в комплексном лечении лиц с ожогами / И.И. Колкер, Г.Л. Минкова, И.А. Гришина// Клин, медицина. 1973. - № 5. - С. 55-57.

82. Коллагенопластика в медицине / Под. ред. В.В. Кованова, И.А. Сы-ченикова. М., 1978. - С. 92-130.

83. Костюченок Б.М. Клиника раневого процесса / Б.М. Костюченок, В.А. Карлов // Раны и раневая инфекция М., 1981. - С. 264-322.

84. Костюченок Б.М. Химиотерапия раневой инфекции / Б.М. Костюченок, A.M. Маршак // Раны и раневая инфекция. М., 1981. - С. 414-434.

85. Костюченок Б.М. Местное медикаментозное лечение ран / Б.М. Костюченок //Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1981. - С. 461-472.

86. Костюченок Б.М. Вакуум-воздействие при хирургической обработке гнойных ран. / Б.М. Костюченок, И.И. Колкер, В.А. Карлов и др. // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. 1986. - Т. 137. - № 9. - С. 18-21.

87. Костюченок Б.М. Лечение гнойных ран в управляемой бактериальной среде / Б.М. Костюченок // Хирургия. 1986. - № 10. - С. 148-152.

88. Кочетыгов Н.И. Ожоговая болезнь /Н.И. Кочетыгов. Л.: Медицина, 1973.-248 с.

89. Кузин М.И. Патогенез раневого процесса и общие принципы лечения ран / М.И. Кузин // Матер. Всесоюз. симпоз. «Современные методы активного хирургического лечения гнойных ран и острых гнойных хирургических заболеваний. — Ярославль, 1980. — С. 6.

90. Кузин М.И. Раны и раневая инфекция / М.И. Кузин, Б.М. Костюче-нок.-М., 1981.-688 с.

91. Кузин М.И. Краткий обзор учения о ранах / М.И. Кузин, Б.М. Кос-тюченок, В.А. Карлов // Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1981. - С. 13-54.

92. Кузин М.И. Лечение гнойных ран / М.И. Кузин, Б.М. Костюченок, В.А. Карлов // Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1981. - С. 325-484.

93. Кузин М.И. Ожоговая болезнь / М.И. Кузин, В.К. Сологуб, В.В. Юденич. М.: Медицина, 1982. - 160 с.

94. Кузьмин В.И. О биологическом методе стимуляции заживления ран и язв / В.И. Кузьмин // Казанский мед. журн. 1969. - № 6. - С. 163.

95. Кузьминова М.А. Антибактериальные свойства восточного лекарственного средства мумие / М.А. Кузьминова и др. // Тр. Ташкентский фарм. ин-т. 1966. - Т. 4. - С. 736-738.

96. Кушеев Ч.Б. Влияние природного цеолита на течение патологических процессов в органах пищеварительной системы и коже (Эксперим. исследование): Автореф. дис.докт. вет. наук / Ч.Б. Кушеев. Улан-Удэ,2002. 42 с.

97. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. М.: Высшая школа, 1990. -351 с.

98. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны / Д.О. Левицкий.-М., 1990.- 123 с.

99. Либов Л.Л. Лекарственная терапия / Л.Л. Либов // Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. — М., 1951. —Т. 1.-С. 168-181.

100. Любарский М.С. Сочетанная лимфотропная и сорбционная терапия гнойных ран / М.С. Любарский, АЛО. Летягин, В.Х. Габитов. Новосибирск, 1995.-249 с.

101. Любарский М.С. Местная сорбционная терапия перитонита / М.С. Любарский, В.П. Плешаков, А.И. Шевела. Новосибирск, 1992. — 176 с.

102. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков / В.И. Мазуров. М., 1974.-248 с.

103. Машковский М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковский М.: Медицина, 1986. - Т. 1. - 624 с. - Т. 2. - 575 с.

104. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники / Г.А. Меркулов. М., 1969. - 423 с.

105. Юб.Младенов С. Мед и медолечение / С. Младенов. Кишинев, 1984. -198 с.

106. Москалев Ю.П. Минеральный обмен / Ю.П. Москалев. М., 1985. -225 с.

107. Музыкант Л.Н. Морфология заживления ожоговых ран при различных методах лечения / Л.Н. Музыкант, Р.И. Каем, А.К. Бадикова и др. // Арх. патологии. 1984. - № 3. - С. 52-59.

108. Муразян Р.И. Экстренная помощь при ожогах / Р.И. Муразян, Н.Р. Панченко. М., 1982. - 128 с.

109. Муратова Х.Н. Лечение гнойных ран мумиё-ассиль в клинике / Х.Н. Муратова, A.M. Шакиров // Хирургия. 1968. - № 9. - С. 122-124.

110. Новиков Ф.Г. Местное лечение раневой инфекции иммобилизованными противомикробным и ферментным препаратами / Ф.Г. Новиков, Н.П. Безлюда, В.А. Знаменский // Военно-мед. журн. 1987. - № 9. - С. 64-65.

111. Носова И.М. Особенности влияния фолиевой кислоты на метаболи-чексие процессы в ране / И.М. Носова, М.А. Зайденберг, Р.Н. Короткина // Фармакология и токсикология. — 1979. № 1. — С. 63-68.

112. Ойвин И.А. Методика изучения местных нарушений капиллярной проницаемости /И.А. Ойвин, C.J1. Шетель // Материалы по патогенезу воспаления и патологии белков крови. Душанбе, 1961. - № 5.- С. 167-173.

113. Оно Харухэй. Способ получения составов: заявка 1-311008 Япония, МКИ4 А 01 № 61/00, А 61 1.2(16) / X. Оно, С. Утида, Я. Курихара // Кокай токе кохо. Сер. 3(2). 1989. - 100. - С. 53-78.

114. Орлов А.П. Ожоговая инфекция / А.П. Орлов. Л., 1973. - 199 с.

115. Павловский Д.П. Применение антикоагулянтов в хирургии / Д.П. Павловский. Киев, 1967. - 170 с.

116. Паничев A.M. Литофагия в мире животных и человека / A.M. Пани-чев.-М., 1990.-224 с.

117. Петрушов В.Н. Антистафилококковая иммунотерапия детей с ожогами / В.Н. Петрушов, Р.Д. Рябая, Е.А.Федоровская // Клин, хирургия. -1973.-№4.-С. 53-56.

118. Пискун Р.П. Возможные пути фармакологической коррекции нарушения липидного обмена при атеросклерозе / Р.П. Пискун, A.A. Пентюк, В.А. Серкова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т. 60. - № 2.-С. 78-85.

119. Подколзин A.A. Микроэлементы в медицине / A.A. Подколзин, В.И.Донцов. М., 1994. - 144 с.

120. Позднеев A.M. Учебник тибетской медицины / A.M. Позднеев -СПб., 1908.-Т. 1,2.-425 с.

121. Пономарева-Астраханцева Л.З. Метод экспериментального получения ран и язв / Л.З. Пономарева-Астраханцева // Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований. М., 1954.-С. 66-73.

122. Попова JI.H. Как изменяются границы образующегося эпидермиса при заживлении ран: Дисс. . канд. мед. наук / JI.H. Попова. Воронеж, 1942.

123. Попов В.А. О некролитической терапии при глубоких ожогах / В.А. Попов // Воен.-мед. журн. 1965. - № 3. - С. 73-74.

124. Птицын В. Этнографические сведения о тибетской медицине в Забайкалье / В. Птицын. СПб., 1980. - 32 с.

125. Путилин A.A. Применение ксенобрюшины, насыщенный лекарственными веществами, в лечении гнойных ран / A.A. Путилин, A.A. Меньшиков, В.В. Меньшиков // Вестн. хирургии. 1988. - Т. 140. - № 1. - С. 77-80.

126. Ранев Д. Опыт лечения обожженных / Д. Ранев // Воен.-мед. журн. -1973.-№ 1.-С. 17-19.

127. Решетников Е.А. Раневые инфекции / Е.А. Решетников // Диагностика и лечение ранений. -М.: Медицина, 1984.-С. 140-175.

128. Романов Л.Д. Клиническое значение определение чувствительности микрофлоры ожоговых ран к различным антибиотикам / Л.Д. Романов // Вопр. ожоговой патологии. Горький, 1970. - С. 196-200.

129. Росс. Р. Заживление ран / Р. Росс // Молекулы и клетки. Пер. с англ. - №5. - 1970. - С. 134-152.

130. Савченкова Л.В. Возможные механизмы антиоксидантного действия блокаторов кальциевых каналов при гипоксическом синдроме / Л.В. Савченкова, Е.М. Дзубан, В.Д. Лукьянчук // Экспер. и клин, фармакол. 1996. - Т. 59. -№2.-С. 53-55.

131. Саркисов Д.С. Морфология раневого процесса / Д.С. Саркисов, A.A. Пальцын, Л.И. Музыкант и др. // Раны и раневая инфекция. М.: Медицина, 1981.-688 с.

132. Серебренников В.В. Курс химии редкоземельных элементов / В.В. Серебренников, Л.А. Алексеенко. Томск, 1963. - С. 8-13.

133. Серебренников B.B. Химия редкоземельных элементов / В.В. Серебренников. 1961. - С. 80-84.

134. Серов В.В., Шехтер А.Б. В кн.: Соединительная ткань / В.В. Серов, А.Б. Шехтер.-М., 1981.-312 с.

135. Серов В.В. Очерки теории воспаления / В.В. Серов. М., 1995. - 123с.

136. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных токсических веществ. М., 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

137. Силаева С.А. Влияние Н-метилурацила и карнозина на заживление кожных ран у крыс / С.А. Силаева, Н.В. Гуляева, Б.Я. Хацернова и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1990. - № 2. - С. 180-182.

138. Солодкин В.Ф. Целебные яды растений. 1-е изд. - JL, 1974. -244с.

139. Стальная И.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты / И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили // Современные методы в биохимии. М., 1977. - С. 66-68.

140. Стрельников Ю.Е. Сравнительная характеристика противовоспалительного действия некоторых пиримидиновых производных / Ю.Е. Стрельников // Фармакол. и токсикол. 1960. - № 6. - С. 526-531.

141. МЗ.Струков А.И. Общая патология человека: Руководство для врачей /

142. A.И. Струков, В.В. Серов, Д.С. Саркисов. М.: Медицина, 1990. - 688 с.

143. Стручков В.И. Антибиотики в хирургии / В.И. Стручков и др. М., 1973.-304 с.

144. Стручков В.И. Гнойная рана / В.И. Стручков, A.B. Григорян, В.К. Гостищев. М., 1975. - 311 с.

145. Стручков В.И. Руководство по гнойной хирургии / В.И. Стручков,

146. B.К. Гостищев, Ю.В. Стручков. М., 1990.

147. Сыров В.Н. Антиоксидантная активность некоторых растительных фенольных соединений / В.Н. Сыров, В.А. Хусбактов, В.М. Гукасов и др. // Хим. фарм. журн. 1987. - № 1. - С. 59-62.

148. Сыровежко Н.В. Материалы к фармакогностическому исследованию тибетского лекарственного средства мумие-бракшун: Автореф. дис. . канд. биол. наук / Н.В. Сыровежко. Тарту, 1972. - 24 с.

149. Сыровежко Н.В. О тибетском лекарственном средстве мумие-бракшун / Н.В. Сыровежко, К.Ф. Блинова // Основы развития фармации и изыскание новых способов изготовления лекарств и методов их исследования.-Томск, 1970.-С. 104-105.

150. Сыровежко Н.В. Антимикробное действие тибетского лекарственного средства мумие-бракшун / Н.В. Сыровежко, В.В. Добромыслов// Фармация. 1971. - Т. 20. - № 3. - С. 85-86.

151. Темирбулатов P.A. Метод повышения интенсивности свободнора-дикального окисления липидосодержащих компонентов крови и его диагностическое значение / P.A. Темирбулатов, Е.И. Селезнев // Лаб. дело. 1981. -№4.-С. 209-211.

152. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Б.М. Даценко. -Киев, 1995.-383 с.

153. Токин Б.П. Целебные яды растений / Б.П. Токин. Л., 1989. - 279 с.

154. Толстых П.И. Влияние биологически активных перевязочных покрытий ран на течение раневого процесса / П.И. Толстых, В.К. Гостищев, А.Г. Ханин // Вестн. хирургии. 1987. - Т. 138. - № 3. - С. 57-60.

155. Требования по доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ. М., 1984. - 49 с.

156. Третьяков И.С. Влияние подкормки природных цеолитов на состав молозива и заболеваемость телят диспепсией / И.С. Третьяков, H.H. Сазонов // Информ. листок Якут. ЦНТИ. 1983. - № 17. - 4 с.

157. Тринус Ф.П. Нестероидные противовоспалительные средства / Ф.П. Тринус, H.A. Мохорт, В.Н. Клебанов. Киев, 1975. - 239 с.

158. Тухтаева Т.М. Стимулирующее действие препарата мумие на мито-тический цикл культуры клеток / Т.М. Тухтаева, С.Г. Календо// Докл.АН Тадж. ССР. 1973. - Вып. 4. - С. 69 - 71.

159. Убашеев И.О. Мумие-бракшун древнее лечебное средство ттибет-ской медицины (источниковедческое и экспериментальное исследование) / И.О. Убашеев, В.Э. Назаров-Рыгдылон, Б.Б. Бадараев и др.// Бюл. СО АМН СССР. - 1985. - № 2. - С.6-12.

160. Убашеев И.О. Природные лекарственные средства при повреждениях органов и тканей / И.О. Убашеев. Улан-Удэ, 1998. - 224 с.

161. Удот В.М. Применение озокеритовых аппликаций при гнойных ранах / В.М. Удот // Клин, хирургия. 1975. - № 3. - С. 54-55.

162. Федоров П.А. Патологическая физиология и патогенез начального периода ожоговой болезни / П.А. Федоров // Патологическая физиология экстремальных состояний. -М., 1973. С. 180-202.

163. Фенчин K.M. Заживление ран / К.М.Фенчип. Киев, 1979. - 167 с.

164. Филиппов В.Р. Содержание микро- и макроэлементво в боргойском хужире / В.Р. Филиппов // Микроэлементы в Сибири. Улан-Удэ, 1970. - С. 6-8.

165. Франкфурт A.JI. Применение низкочастотного ультразвука для лечения гнойных ран и профилактики раневой инфекции в экстренной микрохирургии: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / A.JL Франкфурт. Саратов, 1989.- 45 с.

166. Хайдав Ц. Некоторые минералы, применявшиеся в монгольской традиционной медицине / Ц. Хайдав, О. Шерхан. Улан-Батар, 1975. - 131 с.

167. Хилькин A.M. Лечение скальпированных ран и ожогов кожи колла-геновыми пленкамив эксперименте / A.M. Хилькин, А.Б. Шехтер, В.А. Леме-нев и др.// Эксперим. Хирургия и анестезиология. 1972. - № 6. - С. 37-41.

168. Челищев Н.Ф. Цеолиты новый тип минерального сырья / Н.Ф. Че-лищев, Б.Г. Беренштейн, В.Ф. Володин. - М., 1987. - 176 с.

169. Шакиров А.Ш. Сравнительная оценка антибактериальных свойств мумиё и пенициллина / А.Ш. Шакиров // Антибиотики. 1987. - Т. 12. - № 12. -С. 248-251.

170. Шакиров А.Ш. Тайна древнего бальзама / А.Ш.Шакиров. Ташкент, 1973.-32 с.

171. Шапошников Ю.Г. Развитие учения о ране и раневой инфекции / Ю.Г. Шапошников, Е.А. Решетникова // Диагностика и лечение ранений. -М.: Медицина, 1984. 344 с.

172. Шапошников Ю.Г. Общая характеристика и классификация ран / Ю.Г. Шапошников // Диагностика и лечение ранений. М.: Медицина, 1984. -С. 14-20.

173. Шапошников Ю.Г. Хирургическая обработка ран / Ю.Г. Шапошников //Диагностика и лечение ранений. М.: Медицина, 1984.-С. 14-20.

174. Шинкаренко A.JI. Изучение химического состава и биологических свойств кавказского мумие / A.JI. Шинкаренко // Мумие и его лечебное применение. Пятигорск, 1972. - С. 7-9.

175. Шимкевич JI.JI. Изучение состояния гемокоагуляции у больных с локальной гнойной инфекцией методом микрокалориметрии и спектрофото-метрии / JI.JI. Шимкевич, Ю.А. Амиросланов, М.К. Титова и др. // Клин. Мед.- 1978.-№ 11.- С. 107-111.

176. Штраух JI.K. Новое данные о коллагенолитических ферментах / JI.K. Штраух // Современные биохимические и морфологические проблемы соединительной ткани. Новосибирск, 1971. - С. 39-49.

177. Шуман В. Мир камня /В. Шуман. М.: Мир, 1986. - Т. 1: Горные породы и минералы. -215 с.

178. Шэлпхрэнг. Трактат на тибетском языке тибетского автора Данзан-Пунцок. Агинское издание, XIX в.

179. Эвенштейн З.М. Действие свежедеоксидированного алюминия А1 99, 99 на заживление ран мягких тканей у кроликов / З.М. Эвенштейн // Экс-перим. хирургия и анестезиология. 1973. - № 1. — С. 50-52.

180. Яцимирский К.Б. Биологические аспекты координационной химии / К.Б. Яцимирский. Киев, 1979. — 364 с.

181. Alexander J.W. Control of infection following burn in injury / J.W. Alexander// Arch. Surg. 1971. - Vol. 103. -N 4. - P. 435-441.

182. Alexander J.W. Prevention of invasive pseudomonas infection in burns with a new vaccine / J.W. Alexander // Arch. Surg. 1969. - Vol. 99. - N 2. - P. 249-256.

183. Amellal M. Inhibition of mast cell histamine release by flavonoids and biflavonids / M. Amellal, C. Bronner, F. Briancon et. al. // Planta Medica. 1985. -N l.-P 16-20.

184. Arnold K. Biological effects of rare earth elements / K. Arnold, A. Hofmann // Stud. Biophys. 1976. - Vol. 59. - N 2. - P. 139.

185. AronsonN.N. Lisosomal hyaluronidase / N.N. Aronson, E.N. Davidson // J. Biol. Chem. 1965. - Vol. 240. - N. 7. - P. 3222-3224.

186. Arvela P. Rare earth elements as a inhibitors of lipoperoxedation processes /Р. Arvela // Acta physiol. Scand. 1973. - Vol. 89. - P. 138.

187. Arvela P. The unfluence of lanthanidum on liver adamage /Р. Arvela // Acta physiol. Scand. 1974. - Vol. 30. - P. 1061.

188. Barber H.R.K. Иммунология для практического врача / H.R.K. Barber.-М., 1980.-352 p.

189. Barcley T.L., Dexter F. Infection and cross-infection in a new burns center / T.L. Barcley, F. Dexter// Brit J. Surg. 1971. - Vol. 55. - N 3. - P. 197202.

190. Bate-Smith E.C. The phenolic constituents of plants and their taxonomic significance / E.C. Bate-Smith // Bot. J. Linn. Soc. 1962. - Vol. 58. -N 371. - P. 95-173.

191. Bergman A. Acceleration of wound healing by topical application of honey. An animal model / A. Bergman, J. Yanai, J. Weiss et al.// Amer. J. Surg.1983. Vol. 145. - N 3. - P. 374-376.

192. Bertchold P. Immunosupression-grat wanderung und therapie / P. Bert-chold, M. Seitz// Schweiz. med. vvochenshr. 1996. - Vol. 126. - N 38. - P. 1603.

193. Brook J. Beta-lactamase-Producting bacteria in pelvic inflammatory isease / J. Brook// Infection in surgery. 1992. - Vol. 9. - № 2. - P. 5-12.

194. Chandler D.E. Pancreatic acinar cella. Effects of lanthanum ions on amylase release and calcium ion fluxes / D.E. Chandler, J.A. Williams// J. Physiol.1984. Vol. 243. - N 3. - P. 831-846.

195. Chimisi M. Therapeutic effect of silver nilon dressings with weak direct current on pseudomonas aureginosa infected bum wounds / M. Chimisi, H. Fu-cumura, H. Tsuji et al. // J. Trauma. - 1988. - Vol. 28. -N 10.- 1488-1492.

196. Cohnheim J. Общая патология / J. Cohnheim. M., 1887. - Т. 1.

197. Colson P., Gangolphe M. Evolution et traitment brulures etendues / P. Colson, M. Gangolphe // Vis. Med. 1968. - Vol. 54. - N 20. - P. 2999-3006.

198. Conway H., Hugo N.E. Local care of the burn wound / H. Conway, N.E. Hugo// Surg. Clin. J. Amer. 1967. - Vol. 47. -N 5. - P. 1049-1057.

199. Coon W. Enzymatic debridement with bovine fibrinolysin / W. Coon // Amer. J. Surg. 1959. - Vol. 98. - N 1. - P. 4.

200. Corcill D., Haselden J.D. Experience in the treatment of burns in an underdeveloped countrux / D. Corcill, J.D. Haselden// Int. Surg. 1970. - Vol. 54. -N 6. - P. 445-448.

201. Ducastaing A. Stadies of influence lanthanum on Ca releaset proceses / A. Ducastaing, C. Monceyron, C.P. Azanza// Compt. Rend. Soc. Biol. 1973. -Vol. 167.-N2. -P. 262.

202. Fortun K. Ein Beitrag zur Heilung eiternder der wunden Erfarungen aus der Praxis / K. Fortun// Therapiewoche. 1970. - Bd. 20. - N 44. - S. 2826-2828.

203. Fox C.L. Silver sulfodiazine: A new topical therapy for Pseudomonas in burns / C.L. Fox//Arch. Surg. 1968.-Vol. 96.-N2.-P. 184-188.

204. Fridrich H. Untersuchungen über den Cerbostoff von Bergenia-Arten und Seine Bezichunden zum Arbutin./ H. Fridrich // Pharmazie.-1954.-Jg.9. H.2.-S.240-251.

205. Fruton J.S. Cathepsins / J.S. Fruton. // Enzymes. N.Y.-London, 1960. -Vol. 4.-P. 233-241.

206. Furie B. The interaction of the lanthanide ions with staphylococal nuclease / B. Furie, A. Eastlake, A.W. Schechter, C.B. Anfinsen// J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 248.-N 16.-P. 5821.

207. GLP (Правила доклинической оценки безопасности фармакологических веществ). М., 1992. - 78 с.

208. Hart N.B. Tulle-grassdressings / N.B. Hart, J.C. Lawrence// Burns. -1984. — Vol. 11.- N 1. — P. 26-30.

209. Havsteen B. Flavonoids, aclass of natural products of high pharmacological potency / В. Havsteen // Biochemical Pharmacology. 1983. - Vol. 32. - N 7.-P. 1141-1148.

210. Hellman B. The mechanisms of action some rare earth elements / B. Hellman, T. Andersson// Biochem and Biophys. Acta. 1978. - Vol. 541. - N 4. -P. 483.

211. Hiester S. Effect of lanthanum rat exocrine pancreas / S. Hiester, G. Grondin// Life Sei. 1993. - Vol. 13. - N 7. - P. 783-794.

212. Holm-Pedersen P. DNA, RNA and protein syntesis in healing wounds in young and old mice / P. Holm-Pedersen, A.M. Fenstad, L.E.A. Folke // Mesh. Ageing Dev'. 1974. - Vol.3 -P. 173.

213. Hübotter F. Chinensisch-Tibetische Parmakologie und Rezeptur / F. Hübotter. Uln Donau, 1913.-327 S.

214. Jankowski E., Jankowski B. Zastosowanie silikonow w leszeniu ran oparzeniowych / E. Jankowski, B. Jankowski// Wiad. lek. 1973. - Vol. 26. - N 16.-S. 1503-1504.

215. Kenigova P. Treatment of burns in Great Britain / P. Kenigova// Acta Chir. Plast.- 1969.-Vol. 11.-N 3. P. 210-212.

216. Keswani M.H. The boiled potato peel as a burn wound dressing: A preliminary report / M.N. Keswani, A.R. Patil// Burn. 1985. - Vol. 11. - N 3. - P. 220-224.

217. Klein P. Der Verschluss von Wunden durch Zuchtung randslandigen Epithels. Experimentelle Untersuchungen / P.Klein// Z. ges. Exp. Med. 1972. - Vol. 158.-N.-S. 307.

218. Knolle P. Trends in anti-infective of burn patients: A 3-year retrospective review/P. Knolle// Burn. 1984. -Vol. ll.-N l.-P. 54-58.

219. Kuhne H. Probleme der orteichem Verbrennengs-Behandlung / H. Kühne, N. Keiser // Chir. Prax. 1970. - Vol. 14. - N 3. - P. 369-379.

220. Lindner I. Bioochemische and morphologishe Grundlagen der Wundhe-lunng und iber Beeinflussung / I. Lindner, P. Huber//Med. Welt (Stuttg.). 1973. -Bd. 128.-S. 897-911.

221. Lorcovic H. Composion of the effects of Ca and those of Mg and La on endplate currents in mouse interosseus museles / H. Lorcovic, U. Lager, A. Rado-cas // Compot. Biochem. and Physiol. 1995. - Vol. 111. - N 4. - P. 597-602.

222. Lowbury E. Alternative forms of local treatment for burns / E. Low-bury// Lancet. 1971. - Vol. 2. - P. 1105-1112.

223. Macmillan B.G. Use of topical silver nitrate, mafenide and gentamicin in the burn patient / B.G. Macmillan et al.// Arch. Surg. 1967. - Vol. 95. -N 3. - P. 472-481.

224. Marshall B. Fttempt to fulfil Kosh's postulates forpulorioc Comphilo-bacter / B. Marshall et al.// Med. J. Australia. 1985. - Vol. 142. - P. 436-439.

225. Menkim V.N. Biochemical mechanisms in inflammatation / V.N. Men-kin. Sprigfield: Thomas, 1956. - 438 p.

226. Moncrief J. A. The status of topical antibacterial therapy in the treatment of burns / J. A. Moncrief// Surgery. 1968. - Vol. 63. -N 5. - P. 862-867.

227. Morichita S. Pharmakological properties of musk / S. Morichita, Y. Mishima, M. Shoji// Gen. Pharmacol. 1987. - Vol. 18. -N 3. - P. 253-261.

228. Patil A.R. Bandages of boiled potato peels /A.R. Patil, M.N. Keswani // Burns. 1985. - Vol. 11. - N 6. - P. 444-445.

229. Peacock E. Sergery and Biology of Wound Repair / E. Peacock, W. van Winkle. Philadelphia, 1970. - 699 p.

230. Plaa D. Chemicals, drags and peroxidantion / D. Plaa, H. Witshi // Annual review of pharmacology and toxicology. 1997. - Vol. 16. - P. 125-141.

231. Pories W.J. et al. Acceleration of haling with zinc sulfate / W.J. Pories et al// Ann. Surg. 1967. - Vol. 163. -N 3. - P. 432-436.

232. Proud D.Identification of human lung mast cell kininogenose as tryptase and relevance of triptase. Kininogenas activity / D. Proud, E. Siekiezski, G. Bailey //Biochem. Pharmacology. 1988. - Vol. 8 - P. 1473-1488.

233. Proctor P.T. / P.T. Proctor, E.S. Reynolds // Physiol. Chen Phis. 1984.-Vol.16. - N3. - P. 175-195.

234. Print B.A. Recent Advances in burn treatment /B.A. Pruit // Surgery. -1971.- Vol. 68. N 2. - P. 412-418.

235. Raekallio I. Enzyme histochemistry of wound healing / I. Raekallio. -Stuttgart, 1970.-151 p.

236. Roos R. Fibroblast and wound repair / R. Roos. // Biol. Rev. (Cambridge). 1968. - Vol. 43.-P. 51-96.

237. Ross R. Connective tissue cells, cell proliferation and synthesis of extracellular matric a review /R. Roos // Philos. Trahs. Roy. Soc. Lond. (Biol.). -1975.-Vol. 271.-P. 247-259.

238. Saliga M.L. Large burns in humans. Treatment with heparin / M.L. Saliga et al.// J. Amer. Med. Ass. 1973. - Vol. 225. - N 3. - P. 261-269.

239. Schaeyr R.W. Hisamine and microcirculation (Vinireviev) / R.W. Schaeyr//Life Sci. 1974. - Vol. 15.-P. 491.

240. Schiling J.A. Advances in knowledge related to wounding. Repair and healing: 1885-1984 / J.A. Schiling // Ann. Surg. 1985. - Vol. 201. - N 3. - P. 268277.

241. Semen B.K. Stud. Biophys / B.K. Semen, E.V. Haritonashvili, I.I. Ivanov. 1985.-Vol. 109. - P. 39-45.

242. Sundell B. Thermal burns. A retrospective study on 192 fresh burns. 11 care of the burn wound and mortality / B. Sundell // Ann. Chir., Gynaec. Fenn. -1973.-Vol. 62.-N6.-P. 344-349.

243. Tappel A.L. Lipid peroxidation damage to cell components / A.L. Tappel // Feder.Proc. 1973. - Vol. 32.- P. 1870-1874.

244. Tryptase and relevance of triptase. Kininogenas activity // Biochem. Pharmacology. 1988. - Vol. 8. - P. 1473-1478.

245. Tubiana R. A propos de 300 brulures thermiques recentes des mains / R. Tubiana et al.//Ann. Chir. 1969. - Vol. 21. -N 23-24. - P. 1387-1395.

246. Van Winkle W. The fibroblast in wound healing / W. Van. Winkle. , Surg. Gynec. Obstet., 1967. - Vol. 124. - P. 369-374.

247. Varga J. / J. Varga, J. Rosenbloom, S.A. Jimenez // Biochem J. 1987. -Vol. 247. - P. 597-604.

248. Verbrugh H. Phogosytosis and stophylococc: by human polymorphnu-clear and mononuclear / H. Verbrugh, R. Peters, P. Peterson // Lcucocytes J. clin. phat. 1978.-Vol. 31.-P.539-545.

249. Vogel W. Rare earth elements / W. Vogel. N-Y., 1974. - 364 p.

250. Wheeland R.G. Cowden's disease treatment of cutaneous lesions using carbone dioxide laser vaporization: a comparison of conventional and superpulsed techniques / R.G. Wheeland, S.T. McGiilis // J. Dermatol Surg Oncol. - 1989. - N 15(10).-P. 1055-1059.

251. Wilde J. Der Findlub von Fibrinolytika und antifibrinolytika auf die Wundheilung, Eine experimentelle Studie / J. Wilde, H.J. Ampt // Z. exp. Chir. -1971. Bd. 4. -N 4. - S. 241-247.

252. Xue-Wei W. Tissue deposition of silver following topical of silver sul-phadiazine in extensive burns/ W. Xue-Wei, N.Z. Wang, D.Z. Zhang et al. 1985. -Vol. 11.-N3.-P. 197-201. v

253. Yasima H. Lanthanide iona for the first non-enzymatic formation of adenosine-3-5-cyclic monophosphate under physiological conditions / H. Yasima, Z. Sumaoka, S. Mijama // J. Biochemistry. 1994. - Vol. 115. - N. 6. - P. 10381039.