Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ
Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа - тема автореферата по медицине
Мельник, Анна Владимировна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.03
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа

На правах рукописи

к

Мельник Анна Владимировна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ САХАРОСНИЖАЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ165874

Москва-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российской

медицинской академии последипломного образования Росздрава»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук профессор Аме, ов Александр Сергеевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук доцент Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук Галстян Гашк Радикович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГОУ ВПО «Московский государственный медико- стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится 2008 года в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 208 071 05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу 125445, Москва, ул Беломорская,

19

Автореферат разослан «'

с/Л

г

Ученый секретарь

диссертационного совета

Чудных С М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования Сахарный диабет - важнейшая проблема для систем здравоохранения большинства стран мира, значение которой постоянно возрастает /Ziramet Р с соавт, 2001/, ведь, по данным Международной диабетической федерации за 2006 г, 246 млн человек в возрасте 20-79 лет (популяция 4,1 млрд) страдают этим серьезным заболеванием /Diabetes Atlas, 3rd ed, 2006/ Из них 85-90% больны СД 2 типа Основными причинами смертности служат рано развивающиеся и быстро прогрессирующие макрососудистые осложнения ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, повышенное артериальное давление, мозговой инсульт и др Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было показано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе таких, как «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа» (UKPDS) Таким образом, цель лечения - возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, что подтвердили опубликованные результаты исследования UKPDS 33, 38, 39 /UKPDS, 1998/ Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания /Сунцов Ю И, 2004/, а те, кто достиг целевых уровней гликемии натощак и гликилированного гемоглобина, нуждаются в тщательном наблюдении в связи возможным наличием недиагностированной хронической постпрандиальной гипергликемии, которая имеет большее прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений и повышении уровня смертности вследствие ОИМ /Temelkova-Kurktschiev Т с соавт, 2000/, высоким риском гипогликемии и значительных колебаний уровня сахара в крови в течение суток/МопшегТ, с соавт, 2003/ По данным ряда исследований, резкие колебания уровня сахара в крови в течение суток в равной степени с длительной гипергликемией являются основными причинами развития микрососудистых осложнений /Grant M В с соавт , 2000, Миленькая Т M с соавт, 2004/

Новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, открыли возможности выявления постпрандиальной гипергликемии и эпизодов бессимптомной гипогликемии, оценки амплихуды колебаний сахара крови в течение суток, что затруднительно при самоконтроле Одной из таких возможностей является непрерывное мониторирование глюкозы при помощи специальной системы - Continuóse Glucose Monitoring System - системы непрерывного мониторинга глюкозы /Bode BW с соавт,,Л 2005/ Данный подход является примером использования передовых технологий в

клинической практике Его применение к оценке эффективности сахароснижаю _

терапии в настоящее время находится в стадии разработки и в нашей стране изучено недостаточно

С нашей точки зрения, широкое использование тактики детальной оценк эффективности противодиабетическои терапии с целью профилактики развит: диабетических осложнений является одной го актуальных задач, а исследование в это направлении представляет большой интерес для научного познания и практическог здравоохранения

В связи с этим цель нашего исследования: оценить влияние терапии сахароснижающим препаратами пролонгированного действия на метаболический контроль и качество жизн пациентов с сахарным диабетом 2 типа современными методами Задачи исследования

1 Изучить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, получающи терапию сахароснижающими препаратами пролонгированного действия

2 Изучить продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структур гликемического профиля больных СД 2 типа с НвА1с< 7,0% на терапии СППД

3 Изучить вариабельность гликемии у больных СД 2 типа, получающих СППД, с НЬА1 <7,0% с использованием СНМГ в течение 72 часов

4 Изучить влияние СППД на показатели липидного спектра сыворотки крови

5 Изучить влияние СППД на уровень артериального давления

6 Оценить качество жизни у пациентов с СД 2 типа, получающих лечение СППД

7 Проанализировать возможности использования СНМГ для оценки качества компенсаци углеводного обмена

Научная новизна исследования

• Представленная работа является первым исследованием оценки в клиническо практике качества компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабето 2 типа, получающих сахароенижающие препараты пролонгированного действия, использованием системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы

• Впервые в отечественной медицинской практике определено клиническое значени использования системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы у больны сахарным диабетом 2 типа выявлена значимая вариабельность гликемии, скрыты гипогликемии, а также наличие недиагностированных периодов постпрандиально гипергликемии, по сравнению с исследованием традиционными методами

• Показана сходная клиническая эффективность и безопасность монотерапии аналогом инсулина гларгин по сравнению с применением глимепирида и комбинированной терапии глимепиридом и гларгином

Основные положения, выносимые на защиту

1 По данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии больные сахарным диабетом 2 типа с НвА1с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии, а гликемический профиль данных пациентов характеризуется значимой вариабельностью

2 Необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля с использованием системы непрерывного мониторирования гликемии Практическая значимость исследования

• Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях глюкозы в крови в течение суток и позволяют детально оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами оценки по уровню гликированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок

• Полученные данные об использовании системы непрерывного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у больных СД 2 типа для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации терапии

Личный вклад соискателя. Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, активно учасгвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании Согласно полученным данным, определялась лечебная тактика, осуществлялось динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения Соискатель выполнила работы то анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов наблюдений Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать представленные в конце работы выводы и разработать практические рекомендации

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, ЦКБ ГА Материалы настоящей работы включены в программу

практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии

3

и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 11 10 2007 г на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и врачей эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ № 1 ОАО РЖД

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественной печати

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глаБ, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 29 отечественных и 122 иностранных источника Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 24 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

В работе представлены результаты обследования 49 больных СД 2 типа, среди которых преобладали женщины Исследование проводилось на базе кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО в период с 2003 по 2006 г Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных

Параметры Результат, М±т

Пол м / ж, п (%) 15/34 (30,6/69,4)

Возраст, лет 63,1+1,2

Рост, см 172,911,1

Масса тела, кг 83,9+2,8

ИМТ, кг/м2 32,3+0,7

Средний стаж заболевания обследованных больных составлял 6,3±0,8 лет Длительность заболевания и характер сахароснижающей терапии на момент включения в исследование представлены в таблице 2

Показатель Количество случаев, п (%)

Длительность СД.

- менее 5 лет 21 (42,9)

- от 5 до 10 лет 19(38,7)

- от 10 до 15 лет 7(14,3)

- свыше 15 лет 2(4,1)

Сахароснижающая терапия:

- ПСМ и метформин 31 (63,1)

- инсулинотерапия 4 (8,2)

- только диета 2(4,1)

- без терапии 8(16,4)

- ПСМ и инсулин 4(8,2)

Компенсация по показателю НЬА1с на момент включения в исследование имела место лишь в четвертой части случаев (рис.1). В целом по группе средний уровень НЬА,с составлял 7,9±0,2%, что свидетельствовало о декомпенсации СД.

НЬА1С57.0% 25%

Рис. 1. Показатель гликированного гемоглобина у пациентов, включенных в исследование

Нормальные показатели липидограммы наблюдались у 10,2% {п—5) больных, в остальных случаях (89,8%, п=44) отмечались различные нарушения липидного обмена. Более подробно характер и частота нарушений липидного обмена представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели липидного обмена у пациентов, включенных в исследование

Показатель Число случаев, п .(%)

Нормальная липидограмма 5 (10,2)

Гипертриппицеридемия 9 (18,4)

Гиперхолестеринемия 28 (57,1)

ГЛП 2А типа 6(12,2)

ГЛП 4 типа 8 (16,1)

Все пациенты, включенные в исследование, имели поздние диабетические осложнения. Подавляющее, большинство из них страдали ожирением 1-3 степени (в среднем по группе ИМТ составил 32,3±0,7 кг/м2), артериальной гипертензией (в среднем

по группе САД было равно 145,6±2,4, а ДАД - 85,8±1,3 мм. рт. ст.) различной длительности, более чем в половине случаев наблюдалась ИБС II функционального класса, имелись и другие патологии (табл. 4).

Таблица 4. Характер и частота сопутствующей патологии и осложнений

сахарного диабета на момент включения в исследование

Заболевание/осложнение Число случаев, п (%)

Ожирение 45(91,9)

Артериальная гипертензия 37 (75,5)

- менее 5 лет; 16(32,7)

- от 5 до 10 лет 9(18.4)

- от 10 до 15 лет 8(16,3)

- более 15 лет 4 (8.2)

Ишемическая болезнь сердца: 30(61,2)

-1 функциональный клрсс 3(6,1)

- Н функциональный класс 27 (55,1)

Ретинопатия 20 (40,8)

Катаракта 13(26,5)

Дисгальная нейропатия 24 (49)

Автономная нейропатия 4(8,2)

Нефропатия 6(12,2)

ОИМ (в анамнезе) 5 (10,2)

ОНМК (в анамнезе) 2(4,1)

Обследованные пациенты методом свободной выборки были распределены на три группы в зависимости от вида сахароснижающей терапии: группа 1 (и=18) - терапия глимепиридом; группа 2 («=16) - терапия аналогом инсулина гларгин; группа 3 (п=15) -комбинированная терапия глимепиридом и гларгином.

Сравнительная характеристика больных и длительности заболевания СД в группах 1-3 представлена в таблице 5.

Таблица 5. Клиническая характеристика больных и длительность _заболевания сахарным диабетом в группах 1-3 (М±п)

Сравниваемые параметры Группа 1 («=18) Группа 2 («=16) Группа 3 (п=15)

Пол: м/ж* 3/15 5/11 7/8

Возраст, лет* 62,8±2,1 64,3+2,1 62,4+1,9

Рост, см* 172,4±2,1 173,1+2,2 175,8+1,8

Масса тела, кг* 84,5+3,2 85,3±3,9 86,1+4,2

ИМТ, кг/м2" 33,8+1,2 32,4+1,2 30,3+1,3

Окружность талии, см * 105,2+2,7 105,5+2,8 101.6+3,4

Стаж заболевания СД, лет * 3,4+0,9 8,1 ±2,1 7,9±0,9

(*) р>0,05

Больные исследуемых групп не различались по величине средних значений антропометрических данных и длительности заболевания СД, а также по числу больных, у которых были достигнуты компенсация углеводного обмена и терапевтические цели липидного обмена, а также нормализация уровня артериального давления (табл. б).

Таблица 6. Качество компенсации СД у пациентов, включенных __в исследование _

Целевой показатель Группа 1 п (%) Группа 2 п (%) Группа 3 п (%■) Р

1 2 3 1-2 1-3 2-3

НЬА1с<7,0% 5 (27,7) 4 (25,0) 5 (33,3) >0,05 >0,05 >0,05

ОХС<4,8 ммоль/л 1 (5,6) 1 (6,3) 1 (6,7) >0,05 >0,05 >0,05

ИМТ<25 кг/м2 для жен. и <28 кг/м2 для муж. 1 (5,6) 1 (6,3) 2 (13,3) >0,05 >0,05 >0,05

С,АД/ДАД< 130/80 мм рт.ст. 3(16,7) 1 (6,3) 4 (26,7) >0,05 >0,05 >0,05

Средние значения НЬА)с, ОХС, ИМТ и САД/ДАД в группах 1-3 представлены в таблице 7. Таблица 7. Метаболические показатели в группах при включении в исследование (М±т)

Сравниваемые параметры Группа 1 Группа 2 Группа3 ■

HbAïC, % * 7,9±0,4 7,8+0,3 7,9±0,4

ОХС, ммоль/л * 6,4+0,4 6,4+0,4 6,3±0,3

ИМТ. ki /м2 * 33,8±1,2 32,4+1,2 30,3+1,3

САД, мм рт. ст. * 145,3±3,6 153,9±4,4 147,1+3,7

ДАД, мм рт. ст. * 84,4±2,1 88,6+2,7 84,3+1,9

(*)-р>0,05 между группами

Больные в группах 1-3 не различались по величине средних значений основных метаболических показателей, которые не соответствовали терапевтическим целям контроля СД 2 типа.

Сахароснижающая терапия

Во время фазы лечения пациенты посещали центр на 1, 2, 4, 8 и 12-й неделе после рандомизации.

В группе 1 начальная доза глимегшрида составляла 1 мг/сут. При необходимости суточная доза постепенно увеличивалась с интервалами в 1-2 недели с шагом дозы 0,5-1 мг глимепирида в сутки под контролем гликемии. Вся суточная доза назначалась в 1 прием перед завтраком.

В группе 2 начальная доза инсулина гларгина стандартно составляла 10 МЕ/сут.

В группе 3 доза глимепирида стандартно составляла 3 мг/сут и в дальнейшем титрации не подвергалась. Вся суточная доза назначалась в 1 прием перед завтраком. Стартовая доза инсулина гларгина стандартно составляла 10 МЕ/сут для пациентов, получавших пероральную сахароснижатогцую терапию. Если пациент ранее получал инсулинотерапию, то первоначально назначалась доза, равная 80% от суммарной дозы базального инсулина.

Доза инсулина гларгина в группах 2 и 3 титровалась в соответствии с общепринятым алгоритмом по результатам самоконтроля самостоятельно пациентом или во время визитов в центр (табл. 8). Препарат вводился подкожно в область живота однократно в сутки в 22 часа.

Таблица 8. Схема титрования дозы инсулина гларгина

Среднее значение глюкозы плазмы натошак при самостоятельном измерении в течение предыдущих 2 дней, ммоль/л Увеличение дозы инсулина (ЕД/сут)

>10 8

7,8-10.0 6

6,7-7,8 4

5,6-6,7 2

Методы исследования Оценка показателей углеводного обмена. Для исследования состояния углеводного обмена измеряли гликозилированный гемоглобин НЬА,с методом жидкостной катионообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе Diastat фирмы Bio-Rad (США), а также использовали данные 72-часового

мониторирования уровня глюкозы в интерстициальной жидкости подкожно-жировой клетчатки, который при стабильной гликемии соответствует уровню капиллярной глюкозы /Gross Т М с соавт , 2000/ НЬА|с, в сыворотке крови измеряли при включении больных в исследование и через 12 недель лечения

Непрерывный мониторинг гликемии у пациентов, достигших уровня HbAtc<7%, осуществляли с помощью портативной системы Conímuous Glucose Momtonng System -системы непрерывного мониторирования гликемии фирмы Medtronic Minimed (США), состоящей из трех основных частей сенсора монитора и устройства передачи данных на компьютер Принцип работы СНМГ основан на глюкозооксидазном методе Монитор производит выборку сигналов каждые 10 секунд и делает запись среднего сигнала каждые 5 минут После окончания 72-часового исследования полученные данные загружались в персональный компьютер и обрабатывались с помощью программы Solution™ Software ММТ-7310 versión 3 0 С (3 0 128) Сравнительная оценка уровня глюкозы проводилась в следующие периоды

1 Завтрак, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

2 Завтрак, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

3 Обед, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

4 Обед, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

5 Ужин, препрандиальный уровень, в течение 1 часа до еды,

6 Ужин, постпрандиальный уровень, в течение 3 часов после еды,

7 Период А (23 00 - 03 00 часа),

8 Период В (03 00 - 06 00 часов),

9 Период С (06 00 - 09 00 часов)

Также оценивался постпрандиальный уровень глюкозы строго через 2 часа после основных приемов пищи с учетом углеводной нагрузки, продолжительность нормогликемии и вариабельность уровня глюкозы в течение периода наблюдения Терминология•

- за вариабельность гликемии при исследовании с использованием СНМГ принималась оценка амплитуды колебаний глюкозы, количество экскурсий глюкозы (общее, а также отдельно гипер- и гипогликемических), продолжительность экскурсий,

- под экскурсией глюкозы при исследовании с использованием СНМГ понималось колебание уровня глюкозы вне установленного диапазона нормогликемии

(рекомендованного врачом), стандартно экскурсия учитывалась в сутки, когда эпизод начался,

- под периодом нормогликемии в исследовании с использованием СНМГ понимался уровень глюкозы от 3,9 до 10 ммоль/л, который рекомендован в литературе / Shichin М с соавт, 2000, Bode В W с соавт, 2005 /,

- под гипергпикемией понимался уровены люкозы более 10 ммоль/л,

- под гипогликемией понимался уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л

- оценка препрандиального периода означала анализ данных за период в 60 мин до начала приема пищи, зафиксированного монитором, то есть анализ 360 измеренных и 12 зафиксированных монитором показателей глюкозы,

- оценка постпрандиального периода означала анализ данных за период в 180 мин от начала приема пищи, зафиксированного монитором

Оценка эффективности сахароснижающей терапии. Эффективность ССТ оценивали по критериям компенсации углеводного обмена при СД, рекомендованным в руководстве «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (2007)

- уровень гликозилированного гемоглобина HbAjC<7,0%,

- уровень гликемии натощак 5,0-6,0 ммоль/л,

- уровень постпрандиальной гликемии 7,5-8,0 ммоль/л, а также

- продолжительность периода нормо1Ликемии (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) за время исследования с использованием СНМГ - 100% времени исследования

Целевой показатель НвА1с<7,0% был выбран в том числе с учетом необходимости достаточного количества данных гликемии, полученных с использованием СНМГ, для статистической обработки

Оценка показателей жирового обмена. Состояние жирового обмена оценивали

измерением различных фракций липидов в сыворотке крови ОХС, ТГ, ХС-ЛПВП, ХС-

ЛПНП и ХС-ЛПОНП - при включении в исследование и через 12 недель лечения Их

концентрацию определяли энзиматическим фотометрическим методом с помощью набора

реактивов «Холестерин ФС ДДС» фирмы DiaSys (Германия) и TRIGLYCERIDES «E-D»

фирмы Vital Diagnostics (Россия), а также набора реактивов Direct HDL Cholesterol фирмы

10

Radox (Румыния) Измерение липидного профиля сыворотки крови осуществляли на биохимическом анализаторе Konelab 20 (Финляндия) Концентрацию ХС-ЛПОНП определяли по формуле, предложенной W Fnedwald с соавт (1972) ХС-ЛПОНП = ТГ/2,2(ммоль/л) Расчет индекса атерогенности проводили по формуле, предложенной Н А Климовым ИА = (ОХС - ХС-ЛПВП) / ХС - ЛПВП

Оценка качества жизни пациентов. Оценку качества жизни пациентов проводили с помощью русской версии методики для оценки качества жизни Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), которая является одной из трех наиболее часто применяемых методик /Новик А А с соавт, 2001/ Вопросник SF-36 содержит 36 вопросов, которые охватывают 8 категорий КЖ физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, психическое здоровье

Измерение артериального давления и оценка степени ожирения «Офисное» артериальное давление определяли как среднее значение трех измерений АД ртутным сфигмоманометром в положении сидя после 10-минутного отдыха пациента

Измерение окружности талии производилось в состоянии покоя в положении стоя В качестве средней величины использовался результат двух измерений Значение окружности талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин свидетельствовало о наличии абдоминального ожирения

Степень ожирения определяли с помощью индекса Кетле ИМТ = вес/рост2(кг/м2) Значение ИМТ>25 кг/м2 у женщин и >28 кг/м1 у мужчин определяли как избыточный вес тела, значение ИМТ>30 кг/м2 расценивали как ожирение

Статистическая обработка материала

Обработку данных проводили методом вариационной статистики определением средней арифметической (М) и ошибки средней (т), используя персональный компьютер с пакетом программ для автоматизации статистических исследований SPSS 9 0 Результаты сравнивали с применением критерия Стьюдента и поправки Бонферрони, а также использовали и точный критерий Фишера Различия считали статистически достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Влияние различных видов терапии на уровень НЬА1с

Динамика уровня НЬА]С в процессе лечения в группах 1-3 представлена на рисунке 2. НвА1с.%

*

□ через 3 месяца лечения

группа 1 группа 2 группа 3 Рис. 2. Динамика НЬА1С на фоне применения препаратов пролонгированного действия

(*)-р<0,05 по сравнению с исходным уровнем Все варианты сахароснижающей терапии, которые использовались в исследовании, привели к снижению НЬА]С до значений компенсации и субкомпенсации (р<0,05). При сравнительной оценке изменений уровня НЬА)С между группами 1—3 на этапах исследования статистически значимых различий найдено не было. Во всех исследуемых группах через 12 недель лечения число пациентов с НЬА1с<7% было сравнимым (табл.9).

Таблица 9. Число больных с уровнем НЬА1С<7% в группах исследования

Группа Число больных с уровнем НЬА1С<7%, п (%)

до лечения после лечения

I 5 (27,7) 13 (72,2)

2 4(25,0) 11 (68,8)

3 5 (33,3) 10 (66,6)

Результаты непрерывного мониторирования уровня глюкозы в исследуемых группах

У больных, достигших в процессе лечения НЬА1с<7,0%, был проведен анализ вариабельности гликемии по данным 72-часового непрерывного мониторирования уровня глюкозы с использованием СНМГ. Показатели гликемии по этапам непрерывного мониторирования в течение дня представлены в таблице 10 и на рисунке 3, а показатели постпрандиальной гликемии через 2 часа после основных приемов пищи - в таблице 11 и на рисунке 4.

Таблица 10. Гликемический профиль (ммоль/л) в течение дня в группах 1, 2, 3 (М-±т)

Периоды Показатель Значение гликемии, ммоль/л (М±т)

исследования гликемии Группа 1 Группа 2 Группа 3

1 - в течение 1 -среднее 8,3+0,5 6,9+0,3 6,9±0,4

часа до -минимум 6,4+0.5 5,7±0,3 5,5 ±0,4

завтрака -максимум 10,1±0,7 8,1+0,4 8,7±0,3

-амплитуда 3,8+0,9 2,4+0,4 3,2+0,3

2 - в течение 3 -среднее 9,3+0.5* 9,1±0,6" 9,4±0,3*

часов после -минимум 5,3±0,6 5,3±0,4 5,5±0,5

завтрака -максимум 12,9±0,7 12,9+1,1 13,5+0.3

-амплитуда 7,7+0,9 7,5±1,1 8,1 ±0,7

3 - в течение 1 -среднее 5,9+0,3* 7,2+0,5* 7,1 ±0,4*

часа до обеда -минимум 4,4+0,4 5,4±0,3 5,2±0,3

-максимум 8,3+0,5 8,8±0,7 9,7±0,4

-амплитуда 3,9+0,5 3,4±0,6 4,5±0,3

4 - в течение 3 -среднее 8,3+0,5* 8,6+0,6* 9,1 ±0,3*

часов после -минимум 4,7+0,4 5,6+0,3 5,3±0,3

обеда -максимум 12,9+1,3 11,1±1,1 13,1+0,4

-амплитуда 8,2+1,6 5,4±1,1 7,7±0,6

5-втечение 1 -среднее 6,4±0,2* 8,2±0,6| 7,5±0,5*

часа до ужина -минимум 3.9+0,4 6,2±0:5 5,2±0,3

-максимум 9,7+0,5 10,5+0,8 9,8±0,7

-амплитуда 5,8±0.8 4,3+0,5 5,2±0,7

6 — в течение 3 -среднее 8,2+0,4* 9,1+0,6* 9,7±0,5*

часов после -минимум 4,9±0,3 5,8±0,7 5,4±0,5

ужина -максимум 11,1+0,6 12,4+1,1 13,8+1 1

-амплитуда 6,1+0,7 6,6±0,7 6,4±0,9

(*)- р<0,05 по сравнению с предыдущим этапом; (I)— р<0,05 по сравнению с группой 1

Таблица 11. Показатели иостпраидиальной гликемии (через 2 часа) и углеводная нагрузка ______в группах 1- 3 (М±т)_________

Периоды исслецо Вания Группа 1 Группа 2 Группа 3

Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углеводов, ХЕ Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углево дов, ХЕ Гликемия, среднее (пип-тах), ммоль/л Кол-во углево дов, ХЕ

После завтрака 9,5±0,5 (6,3-11,0) 2,2±0,2 9,7+0,7 (7,1-12,7) 2,1±0,1 9,3±0,5 (5,9-12,4) 2,3±0,4

После обеда 8,9+0,5 (7,0-13,1) 2,3±0,2 8,7+0,8 (6.9-15,1) 2,1 ±0,2 9,6+0,5 (7,2-13,4) 2,9±0,3

После ужина 8.9±0,6 (6,5-11,8) 2,4±0,2 9,9±0.5 (8,3-13,1) 2,1+0,1 10,1 ±0,6 (7,7-14,3) 2,1 ±0,2

(*)-р<0,0.5 между группами

периоды исследования

- о — группа 1 —в— группа 2 -чйг*» фуппа 3

Рис. 3. Средние значения гликемии при непрерывном мониторировании в группах 1,2,3

завтрак обед ужин

Рис. 4. Средние значения постпрандиалъной гликемии (через 2 часа) при непрерывном мониторировании в группах 1,2, 3

Суточные колебания средних значений гликемии во всех трех группах не выходили за рамки установленного диапазона 3,9-10 ммоль/л, однако целевой уровень гликемии натощак (менее 6,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (менее 8,0 ммоль/л) по данным СНМГ не был достигнут ни в <.дном из случаев.

Особый интерес представляют показатели непрерывного мониторирования гликемии в ночное время суток. Результаты исследования гликемического профиля в группах в этот период представлены в таблице 12. Колебания гликемии по средним значениям также находились в рамках установленного предела 3,9-10 ммоль/л, однако в большинстве случаев не соответствовали терапевтическим целям (6-7 ммоль/л).

Периоды Показатель Значение гликемии, ммоль/л (М±гп)

исследования гликемии Группа 1 Группа 2 ' Группа 3

7 - период А -среднее 7,6±0,3 8,5+0,5 8,3+0,4

(23 00-03 00 -минимум 4,1+0,3 5,9±0,2 4,7±0,3

часов) -максимум 10,9+0,7 12,2+1,2 12,2±0,6

-амплитуда 6,8+0,9 6,3±1,1 7,6±0,5

В - период В -среднее 6,8±0,2* 7,3±0,2 7,4+0,3*

(03 00-06 00 -минимум 4,3+0,3 5,3+0,3 4,6±0,4

часов) -максимум 8,7±0,4 9,2+0,3 10,2+0,5

-амплитуда 4,4±0,5* 3,4+0,5* 5,6±0,5*t

9- периодС -среднее 7,8±0,4* 7,1 ±0,3 7,1+0,4

(06 00-09 00 -минимум 5,1±0,3 5,8+0,4 5,1+0,4

часов) -максимум 10,6+1,2 8,7+0,3 9,7+0,5

-амплитуда 5,5±1,4 3,4±0,4 4,7+0,2*

(*) - р<0 05 по сравнению с предыдущим этапом, Ш - р<0,05 по сравнению с группой 2

При детальном анализе данных непрерывного монигорирования гликемии на фоне применения каждого из трех видов сахароснижающей терапии выявлены гипергликемические и гипогликемические колебания Длительность нормогликемии составляла 82,5 % времени в группе 1, 78 % и 76% в группах 2 и 3, соответственно, гипогликемии - 3,7%, 0,9%, 2,6%, гипергликемии - 13,8%, 21,2%, 20,9%, соответственно Результаты исследований свидетельствуют, что амплитуда колебаний гликемии в период В (03 00-06 00) во всех группах была меньше, чем в период А (23.00-03 00)

Длительность и частота эпизодов гипогликемии и гипергликемии, зафиксированных с помощью СНМГ, отображены в таблице 13

Таблица 13 Частота и продолжительность экскурсий гликемии по данным СНМГ

в группах 1,2,3 (М±т)

Показатель * Группа 1 Группа 1 Группаз

Количество экскурсий

- общее 12,6+1,5 7,1±1,4* 10,5±2,1

- высоких 10,6+1,3 5,6+1,1* 7,5+1,6

- низких 2,1+0,4 1,4+0,6 3,1+0,7

Продолжительность

экскурсий, %

- высоких(>10 лшоль/л) 13,8+3,4 21,1+6,1 20,8±2,8

- низких(<3,9 ммоль/л) 3,7±0,9 0,9±0,5лт 2,6+1,2

- в установленных 82,5+4,1 78,1+6,1 76,6±3,1

предеюх(3,9- Юммоль/ч)

(*)-р<0,05 по сравнению с группой ], (т)-р<0,05 по сравнению с группой 3

Таким образом, при детальном анализе контроля гликемии выявлено, что при наличии компенсации углеводного обмена по показателю НЬА1с как пероральная терапия глимепиридом в дозе 2,4±0 3 мг/сут, гак и монотерапия аналогом инсулина гларгин 31,8±0,3 МЕ/сут, а также комбинированная терапия глимепиридом в дозе 3 мг и аналогом инсулина гларгин в средней суточной дозе 28,6+2,8 МЕ/сут не обеспечивали достижения целевых параметров гликемии, в том числе по показателю постпрандиального уровня (<8,0 ммоль/л), хотя среднесуточный показатель гликемии и суточные колебания средних значений не превышали установленных пределов 3,9-10 ммоль/л

Также отмечались выраженные колебания гликемии с разницей максимального и минимального значений в 11,5+1,5, 11,1±1,2 и 12,9±0,8 ммоль/л и общей частотой колебаний 12,6+1,5, 7,1+1,4 и 10,5+2,1 экскурсий за период мониторирования в 1, 2 и 3 группах, соответственно

При сравнительной оценке показателей непрерывного мониторирования гликемии в группах 1-3 было установлено, что терапия инсулином гларгином обеспечивала меньшую вариабельность гликемии за счет снижения количества высоких экскурсий по сравнению с терапией глимепиридом (р<0,05)

Кроме того, применение инсулина гларгана сопровождалось меньшей продолжительностью эпизодов гипогликемии по сравнению с терапией глимепиридом (р<0,05) и комбинированным лечением (р<0,05) и меньшей вариабельностью гликемии в периоде В (03 00 - 06 00) по сравнению с комбинированным лечением (р<0,05)

Таким образом, все рассмотренные варианты сахароснижающей терапии позволяли контролировать средний уровень глюкозы в крови в течение суток в установленном диапазоне (3,9-10 ммоль/л), однако не обеспечивали стабильность гликемического профиля и достижение целевых параметров тощаковой, постпрандиальной и ночной гликемии По сравнению с другими рассматриваемыми вариантами монотерапия инсулином гларгин обеспечивала меньшую вариабельность уровня гликемии

Информативность СНМГ в сравнении с результатами самоконтроля при использовании портативного глюкомегра

Сравнительная оценка результатов суточного мониторинга уровня гликемии в группах 1-3 при помощи СНМГ и портативного глюкометра представлена в таблице 14 и на рисунке 5

Таблица 14. Данные суточного мониторинга гликемии при использовании СНМГ и портативного глюкометра в группах 1, 2,3 (М±т)__________

Груп- Число Показатели гликемии, ммоль/л \М±т) Коэф-

пы измерений, средне- минимальн. Максимальн фициент

раз суточный _уровень значение .значение корреляции

- СНМГ

1 972,1 ±38,2 7,6±0.3 3,3±0,4 14,8+1,2

- глюкометр 13,7±1,4 7,2±0,3 4,2+0,1* ¡1,1+0,6* 0,89+0,012

-СНМГ

2 957,3+33,2 8,3+0,4 4,2±0,6 15,2+1,1

- глюкометр 11,1+0,5 7,7+0,2 5,7±0,3* 12,4+0,7* 0,9±0,023

- СНМГ

3 1027,1±24,8 8,3+0,2 3,2±0,2 16,1+0,7

- глюкометр 16,9+0,7 8,1+0,3 4,8±0,1 * 13,5+0,5* 0,82±0,04

(*)-р<0,05 по сравнению с СНМГ.

в портативный глюкометр — и СНМГ

Рис. 5 . Сравнительная оценка показателей контроля гликемии, полученных с

использованием глюкометра и СНМГ. (*)-р<0,05

Средние значения глюкозы в крови в группах исследования практически не различались при измерении портативным глюкометром и с помощью СНМГ. Вместе с тем минимальные и максимальные значения, полученные при помощи глюкометра, не соответствовали данным СНМГ. Данное обстоятельство крайне важно, так как свидетельствует о недостаточной информативности в этом отношении современного традиционного контроля гликемии с использованием портативных глюкометров. Полученные данные согласуются с данными Einhorn D. с соавт. (2000), Bode В. с соавт. (2005) и Chico А. с соавт.(2003).

-■vi

Таким образом, использование СНМГ позволяет более детально проводить мониторинг гликемии в течение суток, что крайне важно при подборе и коррекции сахароснижающей терапии

Влияние сахароснижающей терапии на гемодинамические показатели

При сравнительной оценке показателей АД и ЧСС в группах 1-3 различий найдено не было Вместе с тем в группе 1 после начала лечения отмечено снижение среднего значения ДАД (р<0,05), а в группе 3 - снижение САД и ДАД (р<0,05) Существенный вклад хронической гипергликемии в развитие АГ у больных СД 2 типа доказан во многих исследованиях /Ferranmi Е, 1989, Демидова Т Ю, 1997/ Таким образом, нормализация HbAjC сопровождалась стабилизацией показателей артериального давления в группах 1 иЗ

Влияние сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена

Результаты нашего исследования продемонстрировали наличие значимых нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа (табл 3), подтверждая недостаточность метаболического контроля Изучаемые показатели липидного спектра крови не изменились к концу исследования и не различались между группами

По данным других исследований, показатели липидного метаболизма улучшились на фоне инсулинотерапии /UKPDS, 1998, Hughes Т А с соавт , 1987, Taskinen М R с соавт 1988/ и терапии глимепиридом /Балаболкин М И, 2003/

Анализ результатов выявил статистически достоверное увеличение массы тела и окружности талии в группе 2 по сравнению с исходными данными, что, наиболее вероятно, связано с инсулинотерапией, при применении которой необходимо уделять особое внимание питанию пациента В других группах достоверных изменений антропометрических показателей в динамике выявлено не было

Влияние сахароснижающей терапии на качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа

Несомненно, что качество жизни при диабете определяется, в первую очередь,

хорошей компенсацией заболевания и отсутствием осложнений Однако значительную

роль играют и психологические факторы, связанные с процессом лечения Оценка качества

жизни пациентов - участников исследования - проводилась с помощью опросника SF-36

18

исходно и через 3 месяца после начала сахароснижающей терапии препаратами пролонгированного действия в труппах 1-3. Сравнительная оценка между группами не проводилась, так как группы не были однородны по имеющимся сопутствующим заболеваниям.

Было установлено, что на момент включения в исследование 77,5% пациентов оценивали динамику своего здоровья как «несколько лучше» или «примерно такое же, как год назад». При этом ни один респондент не считал, что состояние его здоровья «значительно улучшилось» за прошедший год, а 22,5% пациентов ответили, что здоровье их «несколько хуже» или «гораздо хуже, чем год назад».

Вероятно, такую картину можно объяснить декомпенсацией сахарного диабета на момент включения в исследование и влиянием сопутствующих заболеваний.

Результаты исследования качества жизни при помощи опросника БР-Зб исходно и через 3 месяца после начала сахароснижающей терапии препаратами пролонгированного действия в группах 1-3 представлены в таблице 15.

Таблица 15. Динамика показателей качества жизни по данным опросника ЯР-Зб в

группах 1-3 (М±т)

Показатель Группа 1 Группа 2 Группа 3

неходко через 3 месяца исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

Физическое функционирование 53,0±3,3 52.8+5.4 53,0+4,8 б 1,2+3,8 74,5±3,9 75,7+4,7

Ролевые ограничения (физические) 51,1+6,1 54,7±б,1 46,6+6,7 56.4+6,5 46,7+7,3 43,3+9,6

Физические болн 54,0±2,1 54,6+4,3 55,4+2,4 67,1+5,6 73,1±4,7 70,5±5,3

Восприятие общего состояния здоровья 48,4±2,1 44,8±2,8 50.3±1.8 48.7±1.5 55.3+3,9 54,3+4,5

Энергичность/ жизнеспособность 53,1±3,6 48,9±4,1 56,3+2,2 55,2+2,7 57,3+4,7 58,3+5,2

Социальное функционирование 63,9+4,1 75,9+4,2* 75,1±1,9 84,6±3,5* 71,1+5,2 79,3±3,8

Ролевые ограничения (эмоциональные) 46,3±7,7 63,3+8,1* 54,6+5,8 74,7+8,4* 55,6±8,1 47,8+9,5

Психическое здоровье 63,8±2,5 79,6+3,2* 66,3±2,3 76,8+1,7* 61,7+4,9 77,1±5,2*

(*)-р<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

В группах 1 и 2 через 3 месяца после начала терапии качество жизни по таким показателям, как социальное функционирование, ролевые ограничения вследствие эмоциональных проблем и психическое здоровье, стало выше по сравнению с исходным уровнем (р<0,05). В группе 3 положительная динамика через 3 месяца после начала терапии отмечалась только по такому показателю качества жизни, как психическое здоровье (р<0,05). Вероятно, перевод пациентов во всех группах на сахароснижающую

терапию с однократным приемом препаратов в сутки позволяет снизить тревожность по поводу необходимости многократного фиксированного по времени приема лекарственных препаратов. При этом показатели шкал «физическое функционирование», «ролевые ограничения» (физические), «физические боли», «восприятие общего состояния здоровья» не изменились вследствие того, что на динамику данных показателей значительное влияние оказывают наличие и выраженность сопутствующих заболеваний.

При оценке динамики состояния здоровья через 3 месяца после начала терапии те же 77,5% пациентов рассматривали его как «примерно такое же» или «несколько лучше», однако появилась категория «значительно лучше, чем год назад», равная 4,1%, 18,4% респондентов ответили «несколько хуже» и ни один не оценил свое здоровье, как «гораздо хуже, чем год назад». При сравнении с результатами опроса на момент включения в исследование положительно оценивали состояние своего здоровья уже 81,6% пациентов (рис. 6).

Эштегьго №з<сгькол>н1з Г^иЕротаж Ьёасгьюхун^ Гсрвдехуме, чаигоднэзэд ие;1вкгсргвз£д чмщшзад чэигсддаэд

«ОД

Рис. 6, Динамика оценки состояния здоровья пациентами

Таким образом, применение пролонгированных форм сахароснижающих препаратов повышает качество жизии пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами.

% 100

00-

99Ц

1 Исходно

В Через 3 месяца

выводы

1 Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия глимепирид и гларгин в виде моно- или комбинированной терапии позволило достичь целевого значения НЬА1с<7,0% в 69,4% случаев НЬА1с<7,5% в 100% случаев Снижение НвА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,4±0,3 %,

I,03±0,3% и 0,9±0,4% ч группе лечения глимепир^дом, инсулином гларгином и комбинацией глимепирида и инсулина гларгина, соответственно

2 У больных СД 2 типа с НвА1с<7,0% на сахароснижающей терапиии глимепиридом, инсулином гларгином или комбинацией члимепирида и паргина период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-10,0 ммоль/л) составил 82,5%, 78% и 76,6% за 72 часа мониторирования, соответственно

3 Больные сахарным диабетом 2 типа с НвА1с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии натощак (5,0-6,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (7,5-8,0 ммоль/л) и гликемии в ночное время (6-7 ммоль/л) по данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии

4 По показателям системы непрерывного мониторирования гликемии гликемический профиль у пациентов, получающих глимепирид, инсулин гларгин и комбинированную терапию глимепиридом и гларгином с НвА1с<7,0% характеризовался значимой вариабельностью амплитуда колебаний составляла

II,5+1,5, 11,1±1,2, 12,9±0,8 ммоль/л, частота экскурсий - 12,б±1,5, 7,1+1,4, 10,5±2 1, продолжительность гипергликемических экскурсий - 13,8%, 21,1%, 20,8% в группах 1, 2, 3, соответственно

5 Частота гипергликемических экскурсий была достоверно ниже у пациентов, получавших инсулин гларгин по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (5,6 против 10,6 эпизодов/72 часа, соответственно)

6 Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии во всех группах лечения больных с НвА1с<7,0% Минимальная продолжительность экскурсий гликемии <3,9 ммоль/л отмечена на терапии инсулином гларгин - 0,9% времени в течение 72-часового мониторирования против 3,7% в группе лечения пимепиридом и 2,6% - в группе лечения глимепиридом и инсулином гларгин (р<0,05)

7 Терапия сахароенижающими препаратами пролонгированного действия не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного спектра сыворотки крови

8 Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия повышает качество жизни пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами

9 Использование системы непрерывного мониторирования гликемии позволяет получить детальную информацию о вариабельности гликемии у больных СД 2 типа Однако необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Использовать систему непрерывного мониторирования гликемии на этапе подбора и коррекции сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа

2 Применять систему непрерывного мониторирования гликемии у пациентов с СД 2 типа, достигших уровня НвА1с<7,0%, для оценки вариабельности гликемии и качества гликемического контроля

3 При выборе сахароснижающей терапии больных СД 2 типа учитывать, что применение инсулина гларгина сопровождается меньшей вариабельностью суточной гликемии в сравнении с лечением глимепиридом

4 Применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия (глимепирид и инсулин гларгин) для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа Для оценки КЖ использовать опросник ББ-Зб

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Мельник А В , Аметов А С , Демидова Т Ю Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2 Н СошЛшт теЛсит - 2006 - Т8-№5-С 58-61

2 Мельник А В, Аметов А С Роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике // Материалы IV Московской городской конференции эндокринологов «Фармакотерапия в эндокринологии» - М, 2007 -С 11-18

3 Мельник A S , Аметов А С , Демидова Т Ю Патогенетическое обоснование назначения комбинированной терапии при сахарном диабете 2 типа // Материалы V Московского городского съезда эндокринологов - М , 2006 - С 23-28

4 Мельник А В, Ерохина Е Н, Аметов А С, Демидова Т Ю Влияние терапии метформином в комбинации с росиглитазоном (Авандия) на гемодинамические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» - Рязан^, 2007 -С 246-247

5 Мельник А В, Ерохина Е Н, Аметов А С, Демидова Т Ю Возможности комбинированной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» - Рязань, 2007 - С 247-248

6 Мельник А В , Аметов А С Инсулин ниргин (Лантус) в управлении сахарным диабетом 2 типа//Русский медицинский журнал -2005 -Т13 - №28 - С 1918-1923

7 Мельник А В , Аметов А С, Демидова Т Ю Подходы к управлению сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал -2005 - Т 13 - №28 -С 1933-1937

8 Мельник А В, Аметов А С Лечение сахарного диабета типа 2 эффективность и безопасность готовых смесей аналогов инсулина ультракороткого действия // Фарматека -2006 - №3(118) - С 47-53

9 Мельник А В, Аметов А С Лечение сахарного диабета типа 2 эффективность и безопасность применения смешанного инсулина Хумалог Микс 25 // Диабет Образ жизни - 2006 - № 1 - С 23-26

10 Мельник А В, Аметов А С Лан1ус при сахарном диабете 2 типа - лечение до цели' // Диабет Образ жизни - 2006 - № 1 - С 41-45

11 Мельник А В , Аметов А С Аналоги инсулина в лечении сахарного диабета // Материалы V Московского городского съезда эндокринологов - М,2006 -С 46-51

12 Мельник А В , Аметов А С Управление сахарным диабетом анемия и необходимость ее коррекции//Русский медицинский журнал - 2006 - Т 14 - №26 - С 1926-1931

13 Мельник А В, Аметов А С Хумалог роль и место прандиальных инсулинов в клинической практике //Русский медицинский журнал -2006 - Т 14 - №26 -

С 1917-1922

14 Мельник А В , Аметов А С Управление сахарным диабетом роль постпрандиальной гипергликемии и возможности ее коррекции // Русский медицинский журнал - 2007 -Т 15 - № 27 -С 2053

15 Мельник А В Новый показатель, прежняя цель // Диабет Образ жизни - 2007 - № б -С 86-88

16 Мельник А В, Аметов А С, Демидова Т Ю, Чернова А В Роль и место комбинированной терапии в управлении сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский

журнал -2005 - Т 13 - № 28 -С 1948

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия,

АД - артериальное давление,

ДАД - диастолическое артериальное давление,

ИА - индекс атерогенности,

ИБС - ишемическая болезнь сердца,

ИМТ - индекс массы тела,

КЖ - качество жизни,

НвА1с - пикированный гемоглобин,

НМТ - непрерывное мониторирование гликемии,

ОИМ - острый инфаркт миокарда,

ОХС - общий холестерин,

ппг - постпрандиальная гликемия,

псм - препараты сульфонилмочевины^

САД - систолическое артериальное давление,

сд - сахарный диабет,

снмг - система непрерывного мониторирования гликемии,

СППД - сахароснижающие препараты пролонгированного действия,

ССТ - сахароснижающая терапия,

тг - триглицериды,

ХЕ - хлебная единица,

ХС-ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности,

хс-лпнп- холестерин липопротеидов низкой плотности,

ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности,

чсс - частота сердечных сокращений.

Российская медицинская академия последипломного образования

1239Э5, Москва, Баррикадная ул , д 2/1 Типография РМАПО Подписано в печать 12 03 2008 Заказ № 596, тираж 100 экз

 
 

Оглавление диссертации Мельник, Анна Владимировна :: 2008 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль контроля гликемии в управлении СД.

1.1.1 Самоконтроль гликемии.

1.1.2 Система непрерывного мониторирования гликемии.

1.2 Современные средства терапии СД 2 типа.

1.2.1 Глимепирид.

1.2.2. Инсулицотерапия.

1.2.3.Комбинированная терапия.

1.3. Роль оценки качества жизни.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика пациентов.

2.1.1. Характеристика больных группы 1.

2.1.2. Характеристика больных группы 2.

2.1.3. Характеристика больных группы 3.

2.2. Схемы сахароснижающей терапии.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Измерение артериального давления и окружности талии, оценка массы тела.

2.3.2. Оценка показателей углеводного обмена.

2.3.2.1. Оценка эффективности сахароснижающей терапии.

2.3.3. Оценка показателей жирового обмена.

2.3.4. Оценка влияния сахароснижающей терапии на качество жизни пациентов.

2.4. Статистическая обработка данных исследования.

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА.

3.1. Влияние сахароснижающей терапии на показатели углеводного обмена.

3.1.1. Результаты исследования уровня НЬА]с в группе пациентов, получавших глимепирид (группа 1).

3.1.2. Результаты исследования уровня НЬА1с в группе пациентов, получавших гларгин (группа 2).

3.1.3. Результаты исследования уровня НЬА]С в группе пациентов, получавших комбинированное лечение глимепиридом и гларгином (группа 3).

3.1.4. Сравнительная оценка изменений уровня НЬА]с в группах 1—3.

3.1.5. Результаты непрерывного мониторирования гликемии в группе 1.

3.1.6. Результаты непрерывного мониторирования гликемии в группе 2.

3.1.7. Результаты непрерывного мониторирования гликемии в группе 3.

3.1.8. Сравнительная оценка показателей непрерывного мониторирования уровня гликемии в группах 1-3.

3.1.9. Информативность СНМГ по сравнению с результатами самоконтроля при использовании портативного глюкометра

3.2. Влияние сахароснижающей терапии на гемодинамические показатели.

3.3. Влияние сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена.

3.3.1. Сравнительная оценка показателей липидного спектра крови в группах 1—3.

3.3.2. Сравнительная оценка массы тела и окружности талии в группах 1-3.

3.4. Влияние сахароснижающей терапии на качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

3.411. Результаты изучения самооценки пациентами состояния здоровья.

3.4.2. Оценка показателей качества жизни пациентов в группах 1-3 по шкалам опросника SF-36.

3.4.3. Сравнительный анализ самооценки состояния здоровья пациентами в группах 1-3.

 
 

Введение диссертации по теме "Эндокринология", Мельник, Анна Владимировна, автореферат

Актуальность темы; исследования. Сахарный диабет — важнейшая проблема для систем здравоохранения большинства стран мира, значение которой постоянно возрастает [151], выходя на государственный уровень, ведь, по данным Международной диабетической федерации за 2006 г., 246 мл» человек в возрасте 20-79 лет (популяция 4,1 млрд) страдают этим серьезным заболеванием [58]. В процентном соотношении сахарный диабет 2 типа составляет 85-90% от общего числа больных СД. В России, по данным Государственного регистра5 больных сахарным диабетом*, на 1 января 2006 г. зарегистрировано 2 533 926 больных сахарным диабетом, из них 2 258 835 - сахарным диабетом^ 2 типа. Распространенность этого заболевания^ регистрируемая по статистике обращений, не отражает реальной ситуации, так; как фактическое число больных в 2—3 раза превышает официальные цифры. По данным эпидемиологического, исследования, проведенного в Москве, фактическая распространенность СД 2 типа превышала регистрируемую у мужчин в 2 раза, у женщин — в 2,4 раза [27, 29]. Отмечается постоянное увеличение расходов здравоохранения на лечение инвалидизированных лиц трудоспособного возраста, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Основными причинами заболеваемости и смертности служат рано; развивающиеся; и быстро прогрессирующие макрососудистые осложнения3 [151, 76]. В: 60% случаев причиной; смерти больных являются кардиоваскулярные и: в; 10% цереброваскулярные расстройства. Так,.распространенность•>ишемической болезни; сердца у больных, сахарным, диабетом выше в 2-4 раза,, риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, а мозговых инсультов — в 4-7 раз [24]. Развитие осложнений связывают в первую очередь, с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований; в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study - «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа»). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является ранняя диагностика заболевания и строгий самоконтроль с поддержанием показателей глюкозы крови близко к таковым у здоровых лиц.

Таким образом, целью лечения является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, что подтвердили опубликованные результаты исследования 1ЖР08 33, 38, 39. В настоящее время имеются убедительные доказательства, что постпрандиальная гипергликемия (через 2 часа после приема пищи) имеет большее прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений и повышении смертности вследствие острого инфаркта миокарда при СД 2 типа [134], чем гипергликемия натощак или повышение уровня гликированного гемоглобина (НЬА]с).

Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания [28]. Пациенты, достигшие целевых уровней тощаковой гликемии и гликозилированного гемоглобина, нуждаются в тщательном наблюдении в связи возможным наличием недиагностированной хронической постпрандиальной гипергликемии [102], высоким риском гипогликемий и значительных колебаний уровня сахара в крови в> течение суток [68], что способствует инициации и прогрессированию осложнений, снижению качества жизни и инвалидизации.

В то же время не вызывает сомнения, что применение большого количества медикаментозных препаратов приводит к снижению комплайентности и качества жизни пациентов. Закономерным шагом стала разработка и широкое внедрение в практическую диабетологию препаратов нового поколения с пролонгированным действием и возможностью однократного приема в сутки. К таким препаратам относятся производное сульфонилмочевины глимепирид и аналог инсулина гларгин, эффективность и безопасность которых доказана.

В связи с тем что выявление постпрандиальной гипергликемии, а также эпизодов бессимптомной гипогликемии в рамках самоконтроля затруднительно, целесообразно привлечь новые технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, которые позволяют эффективно решить эту проблему. Одной из наиболее современных методик является непрерывное мониторирование гликемии при помощи специальной системы — Continuóse Glucose Monitoring System — системы непрерывного мониторирования гликемии.

Таким образом, крайне интересным является проведение детального анализа эффектов терапии современными сахароснижающими препаратами пролонгированного действия, в том числе с использованием сенсорной системы холтеровского типа для непрерывного мониторирования интерстициального содержания глюкозы. Данный подход к оценке эффективности сахароснижающей терапии в настоящее время находится в стадии разработки^ и в нашей стране изучен недостаточно.

С нашей точки зрения, широкое внедрение в практику здравоохранения оптимальной тактики оценки эффективности противодиабетической терапии как меры профилактики развития диабетических осложнений является одной из актуальных проблем, а исследование, несомненно, представляет большой интерес для научного и практического здравоохранения.

В связи с этим цель нашего исследования: оценить влияние терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия на метаболический контроль и качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа современными методами.

Задачи исследования

1. Изучить стандартные показатели углеводного обмена у больных СД 2 типа, получающих терапию сахароснижающими препаратами пролонгированного действия.

2. Изучить продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре гликемического профиля больных СД 2 типа с НЬА1с<7,0% на терапии СППД.

3. Изучить вариабельность гликемии у больных СД 2 типа, получающих СППД, с НЬА1С <7,0% с использованием СНМГ в течение 72 часов.

4. Изучить влияние СППД, на показатели липидного спектра сыворотки крови.

5. Изучить влияние СППД на уровень артериального давления.

6. Оценить качество жизни пациентов с СД 2 типа, получающих лечение СППД.

7. Проанализировать возможности использования СНМГ для оценки качества компенсации углеводного обмена.

Научная новизна исследования

• Представленная работа является первым исследованием оценки в клинической практике качества компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа,, получающих сахароснижающие препараты пролонгированного действия, с использованием системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы.

• Впервые в отечественной медицинской практике определено клиническое значение использования системы непрерывного мониторирования уровня глюкозы у больных сахарным диабетом 2 типа: выявлена значимая вариабельность гликемии, скрытые гипогликемии, а также наличие ^диагностированных периодов постпрандиальной гипергликемии, по сравнению с исследованием традиционными методами.

• Показана сходная клиническая эффективность и безопасность монотерапии аналогом инсулина гларгин по сравнению с применением глимепирида и комбинированной терапии глимепиридом и гларгином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. По данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии больные сахарным диабетом 2 типа с НЬА]с<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не достигают стандартных целевых значений гликемии, а гликемический профиль данных пациентов характеризуется значимой вариабельностью.

2. Необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля с использованием системы непрерывного мониторирования гликемии.

Практическая значимость исследования

• Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях глюкозы в крови в течение суток и позволяют детально оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами оценки по уровню гликированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок.

• Полученные данные об использовании системы непрерывного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у больных СД 2 типа для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации терапии.

Внедрение в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в ПУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, ПУЗ ЦКБ ГА. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

11

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Эффективность терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия при лечении сахарного диабета 2 типа"

ВЫВОДЫ

1. Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия глимепирид и гларгин в виде моно- или» комбинированной терапии позволило достичь целевого значения НЬА]с<7,0% в 69,4% случаев, HbAi¿<7,5% в 100% случаев. Снижение НЬА1с за 3 месяца лечения в среднем составляет 1,4±0,3 %, 1,03±0,3% и 0,9±0,4% в группе лечения глимепиридом, инсулином гларгином и комбинацией глимепирида и инсулина гларгина, соответственно.

2. У больных СД 2 типа с НЬА1с<7,0% на сахароснижающей.терапиии глимепиридом, инсулином гларгином или комбинацией глимепирида и гларгина период нормогликемии (глюкоза в крови 3,9-10,0 ммоль/л) составил 82,5%, 78% и 76,6% за 72 часа мониторирования, соответственно.

3. Больные сахарным диабетом 2 типа с HbAi¿<7,0% на терапии сахароснижающими препаратами пролонгированного действия, не достигают стандартных целевых значений гликемии натощак (5,06,0 ммоль/л), постпрандиальной гликемии (7,5-8,0 ммоль/л) и гликемии в ночное время (6-7 ммоль/л) по данным 72-часового непрерывного мониторирования гликемии.

4. По показателям системы непрерывного мониторирования гликемии гликемический профиль у пациентов, получающих глимепирид, инсулин гларгин и комбинированную терапию глимепиридом и гларгином с НЬА1с<7,0% характеризовался значимой вариабельностью: амплитуда колебаний составляла 11,5±1,5, 11Д±1,2, 12,9±0,8 ммоль/л, общая частота экскурсий - 12,6±1,5, 7,1±1,4, 10,5±2,1, продолжительность гипергликемических экскурсий - 13,8%, 21,1%, 20,8% в группах 1, 2, 3, соответственно.

5. Частота гипергликемических экскурсий была достоверно ниже у пациентов, получавших инсулин гларгин по сравнению с пациентами, получавшими глимепирид (5,6 против 10,6 эпизодов/72 часа, соответственно).

6. Гипогликемические эпизоды были зарегистрированы с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии во всех группах лечения больных с HbAic<7,0%. Минимальная» продолжительность экскурсий гликемии <3,9 ммоль/л отмечена на терапии инсулином гларгин - 0,9% времени 72-часового мониторирования против 3,7% в группе лечения глимепиридом и 2,6% — в группе лечения глимепиридом и инсулином гларгин (р<0,05).

7. Терапия сахароснижающими препаратами пролонгированного действия не оказывает отрицательного влияния на показатели липидного спектра сыворотки крови.

8. Применение сахароснижающих препаратов пролонгированного действия повышает качество жизни пациентов по показателям социального функционирования, психического здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональными проблемами.

9. Использование системы непрерывного мониторирования гликемии позволяет получить детальную информацию о вариабельности гликемии у больных СД 2 типа. Однако необходима разработка методологических основ для определения качественных критериев оценки гликемического контроля.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать систему непрерывного мониторирования гликемии на этапе подбора и коррекции сахароснижающей терапии у больных СД 2 типа.

2. Применять систему непрерывного мониторирования гликемии у пациентов с СД 2 типа, достигших уровня НЬА1С<7,0%, для оценки вариабельности гликемии и качества гликемического контроля.

3. При выборе сахароснижающей терапии больных СД 2 типа учитывать, что применение инсулина гларгина сопровождается меньшей вариабельностью суточной гликемии в сравнении с лечением глимепиридом.

4. Применять сахароснижающие препараты пролонгированного действия (глимепирид и инсулин гларгин) для повышения качества жизни пациентов с СД 2 типа. Для оценки КЖ использовать опросник 8Р-36.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Мельник, Анна Владимировна

1. Айвазян Т. А., Зайцев В. П. Исследование качества жизни больных гипертонической болезнью //Кардиология. — 1989. — № 9.— С. 43—46.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. — М., 2007.— 112 с.

3. Александров А. А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medicum. 2001. - Т. 3. - № 10. - С. 464-468.

4. Аметов А. С. Международный опыт использования Лантуса в лечении сахарного диабета. Современные концепции клинической эндокринологии // Материалы четвертого Московского городского съезда эндокринологов. 2004. - 2-3 апреля. - С. 91-96.

5. Аметов А. С. Нарушение жизненного цикла и функции Р-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа: учебное пособие. М., 2002.

6. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. М., 2003.

7. Аметов А. С., Мельник А. В. Лечение сахарного диабета типа 2: эффективность и безопасность готовых смесей аналогов инсулина ультракороткого действия // Фарматека. 2006. - № 3 (118). - С. 4753.

8. Анциферов* М. Б. Результаты UKPDS и их значение в совершенствовании специализированной помощи больным диабетом // Сахарный диабет. 1999. - № 4. - С.23-27.

9. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: учеб. пособие. М., 2005. — 512 е.: ил. (Учеб. лит. для слушателей системы последипломного образования).

10. Балаболкин М. И., Кравченко А. В., Козлова О. Г. и др. Влияние глимепирида (амарила) на состояние липидного обмена, перекисноеокисление липидов и инсулинорезистентность // Сахарный диабет. — 2003.- №3.- С. 20-24.

11. Гиляревский С. Р., Орлов В. А., Бенделиани Н. Г. Современная методология оценки качества жизни больных с хронической сердечной недостаточностью / РМАПО. — М., 2000. 60 с.

12. Гиляревский С.С., Орлов В. А. Оценка качества жизни больных ревматическими митральными пороками: методические подходы // Кардиология. 1992. - № 6. - С. 26-28.

13. Дедов И. И., Суркова Е. В., Майоров А. Ю. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом. — М., 2004. С.8

14. Дедов И. И., Фадеев В. В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). М., 1998.-С. 200.

15. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. М., 2003.

16. Демидова И. Ю. Сахарный диабет 2 типа: стратегия и тактика сахароснижающей терапии на современном этапе: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.03 / Моск. мед. акад. М., 2000. - 319 с.

17. Демидова Т. Ю. Особенности патогенеза артериальной гипертензии и применения ингибиторов АКФ у больных различными клиническими формами сахарного диабета II типа: дис. канд. мед. наук: 14.00.03 / РМАПО. -М, 1997.- 170 с.

18. Емельянов А. О. Опыт применения помповой терапии и СОМ8 в практической диабетологии // Проблемы диабетологии. 2006. — Т. 52.-№3.-С.10-12.

19. Ибрагимова Т. К. Спектр липидов сыворотки крови при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии. 1990. - Т.36. - № 5. - С. 3334.

20. Карпов Ю. А. Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений // Российский медицинский журнал. 2002. — Т. 10. - № 11. - С. 492— 498.

21. Кузин А. И., Чередникова М. А., Васильев А. А. и др. Артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2 у больных метаболическим синдромом: особенности влияния на липидный спектр // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9. - № 2. - С. 67-70.

22. Мадамат A. JL, Славина Е. С., Перова И. А. и др. Содержание основных Апо-белков А1 и В и липидов в сыворотке крови у женщин с I и II типами сахарного диабета и ИБС // Проблемы эндокринологии.- 1989.- Т.35.- №4.-С. 3-7.

23. Миленькая Т. М., Щербачева JI. Н., Терентьев В. С. Диабетическая ретинопатия: диагностика, лечение // Русский медицинский журнал. — 2004.- Т.12. №6.- С. 791-796.

24. Мычка В. Б., Чазова И. Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа // Consilium Medicum. 2003. - Т.5. — № 9. - С. 504-509.

25. Новик А. А., Ионова Т. И., Гандек Б. и др. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - № 4. - С. 22-31.

26. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии европейского общества по АГ и европейского общества кардиологов // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10. — № 2. - С. 65-97.

27. Сунцов Ю. И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.03 // Рос. акад. мед. наук. Эндокрин. науч. центр. М., 1997. - 34 с.

28. Сунцов Ю. И. Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений в России // Материалы итоговой коллегии Министерства здравоохранения России. Выставка «Медицина достижения и перспективы». 22-23 марта. — М., 2004.

29. Сунцов Ю. И., Дедов И. И., Кудрякова С. В. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристикаинсулиннезависимого сахарного диабета // Сахарный диабет. — 1998.- №1.- С.3-11.

30. Amin R., Ross К., Acerini С. et al. Hypoglycemia, prevalence in prepubertal children with type 1 diabetes on standart insulin regimen: use of continuous glucose monitoring system // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26.- P. 662-667.

31. Ballangi-Pordiny G. et al. Effect of glimepiride on electrical activity of isolated rabbit heart muscle, Arzneim-Forsch // Drug. Res. 1992. — Vol. 42(1).- P. 111-113.

32. Barnett A. Treating to goal: challenges of current management // Eur J. Endocrinol. 2004. - Vol. 151(suppl 2). - T 3-7.- discussion T 29^30.

33. Bastyr E. J., Jonson M. E., Trautmann M. E. et al. Insulin lispro in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus after oral agent failure // Clin. Ther.- 1999.-Vol. 21.-P. 1703-1714.

34. Bode B. Clinical utility of the continuouse glucose monitoring system // Diabetes Thechnol. Ther. 2000. - Vol. 2. - P. 35^11.

35. Bode В., Gross T., Thornton K. et al. Continuous glucose monitoring used to adjust diabetes therapy improves glycosylated hemoglobin: a pilot study //Diabetes Res. Clin. Pract. 1999. - Vol.46. - P. 183-190:

36. Bode В., Schwartz S., Stubbs H. et al. Glycemic Characteristics in Continuously Monitored Patients with type 1 and type 2 diabetes // Diabetes Care. 2005.- Vol. 26.-№10:- P. 2361-2366.

37. Bode В., Hirsch I. Using the Continuous Glucose Monitoring System to improve the management of type 1 diabetes // Diabetes Technol. Ther. -2000. Vol. 2 (suppl. 1). - P. 43-48.

38. Bolli G., DiMarchi R., Park G. et al. Insulin analogs and their potential in the managment of diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. — P.l 151-1167.

39. Bolli G., Owens D. Insulin glargin // Lancet. 2000. - Vol. 356. - P. 443^445.

40. Bonora E., Calcaterra F., Lombardi S. et al. Plasma Glucose-Levels, Throughout the Day and HbAlc Interrelationships in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 2023-2029.

41. Bougneres P., Landier M., Lemniel C. et al. Insulin pump therapy in young children with type 1 diabetes // Pediatr. 1984. - Vol. 105. - P. 212-217.

42. Bowling A. Health-related quality of life: a discussion of concept, its use and measurement. In: Bowling A. Measuring Disease: a Review of Disease Specific Quality of Life Scales // Open University Press. 1995 - Vol.1. — P. 19.

43. Bowling A. Measuring Health: a review of quality of life measurement scales. 2th ed. Philadelphia, 1997. - 160 p.

44. Bullinger M., Alonso J., Apolone G. et al. Translating Health Status Questionnaires and Evaluating their Quality: the IQOLA Project Approach // J.Clin.Epidemiol. 1998. - Vol. 51.-№11.-P. 913-923.

45. Cameron F., Ambler G. Does continuouse glucose monitoring have clinical utility in contemporary management of diabetes? // Pediatr. Child. Health. 2004. - Vol. 40. - P. 79-84.

46. Ceriello A. The postprandial state and cardiovascular disease: relevance to diabetes mellitus. Diabetes / Metabolism research and reviews. 2000. — Vol. 16.- P.125-132.

47. Chantelau E., Kohner E. Why some cases of retinopathy worsen when diabetic control improves // British Medical Journal. 1998. - Vol. 315. — P. 1105-1106.

48. Chase H., Roberts M., C. Wightman C. et al. Use of the GlucoWatch biographer in children with type 1 diabetes // Pediatrics. 2003. - Vol. 111.- P. 790-794.

49. Clinical practice recommendations / American Diabetes Association // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18 (suppl. 1). - P. 1-96.

50. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors / UKPDS Group: U. K. Prospective Diabetes Study VI // Diabetes Res. 1990. - № 13.-P. 1-11.

51. Conrad S., Mastrototaro J., Gitelman S. The use of continuouse glucose monitoring system in gypoglicemic disoders // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 17. - P. 281-288.

52. Del Prato S. Postprandial hyperglycemia — the necessity for better control. Int Journal of Climcal"Practice. 2000. - Suppl. 112 - P. 3-9:

53. Del Prato S. Significance postprandial blood glucose level // International Journal of Metabolism by fax. 2000. - Vol. 3. - № 23. - P. 42.

54. Derr R., Garrett E., Gerald A. et al. Is HbAlc affected by Glycemic Instability? // Diabetes Care. 2003. - Vol. 26. - P. 2728-2733.

55. Diabetes Atlas. 3rd edn. / International Diabetes Federation. Brussels, 2006.

56. Diabetes care and research in Europe: the St. Vinsent Declaration / World Health1 Organization; International Diabetes Federation: Europe // Diabet Med.- 1990.-№7.- P. 360.

57. Einhorn D., Sadler C.,. Fink R. New insights on glycemic control in the ambulatory setting: MiniMed's continuous = glucose monitoring system;// Endo Society 82nd Meeting. 2000. - P. 424.

58. Ferranini E., Natali A., Cerri M. et al. Hypertension: a metabolic disorder? // Diabetes Metabol. 1989. №15. - P: 284-291. .

59. Friedwald W., Levy R., Fredrickson D. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein; cholesterol in, plasma; without use of preparation ultracentrifuge // Clin. Chem. 1972. - Vol. 18. - P. 499-509.

60. Funatsu H., Yamashita H., Ohashi Y. Effect of rapid glicaemic control on progression-of diabetic retinopathy // Jpn. J. Ophthalmol. — 1992. — Vol. 36.-№ 3.- P. 356-367.

61. Gandek B., Ware J. Methods for validating and norming translations of health status questionnaires: the IQOLA Project approach. International Quality of Life Assessment // J. Clin. Epidemiol-. 1998-Vol. 51. - № 11. - P. 953-959.

62. Garg S., Schwartz S., Edelman S. Improved glucose excursions using an implantable real-time continuous glucose sensor in adult with type 1-diabetes // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 734-738.

63. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and ADA,diagnostic criteria / The DECODE Study Group; European Diabetes Epidemiology Group // Lancet. 1999: - Vol. 354. - P. 617-621.

64. Grant M., Mames R., Fitzgerald C. et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and' early proliferative diabetic retinopathy: a randomized controlled study // Diabetes Care. 2000: — Vol.23. - P. 504-509.

65. Gross T., Bode B., Einhorn D: et al. Performance evaluation of the MiniMed continuouse glucose monitoring system' during- patient home use // Diabetes Thechnol. Ther. 2000. - Vol. 2. - P; 49-56.

66. Gulli G., Ferrannini E., Stern M: et al. The metabolic profile of NIDDM is fully established in glucose-tolerant offspring of two Mexican-American NIDDM parents // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 1575-1586.

67. Haffner S., Lehto S., Ronnemaa T., Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and* in nondiabetic subjectswith and without prior myocardial infarction // N. Engl. J. Med: 1998. — Vol. 339.-P. 229-234.

68. Haffner R., Huston H. Insulin resistance syndrome and dislipidemia // Diabetologia. 1992. - Vol. 5. -P.34-39.

69. Haffner S. Prediction of NIDDM for body fat distribution and hyperinsylinemia // Perspectives hyperinsulinenia. E Standi. - MMV., Munchen, 1990. - P. 32^8.

70. Harris M., Eastman R., Cowie C. et al. Racial and ethnic differences in glycemic control in adults with type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999. — Vol. 22. - P. 403, 408.

71. Hay L., Wilmshurst E., Fulcher G. Unrecognized hypo- and hyperglycemia in well-controlled patients with type 2 diabetes mellitus: the results of continuous glucose monitoring // Diabetes Thechnol. Ther. -2003.- Vol.5. P. 19-26.

72. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K et al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glrgine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo // Diabetes Care. 2000. - № 23. - P. 644-649.

73. Hughes T., Clements R., Fairclough P. et al. Effect of insulin therapy on lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) // Atherosclerosis. 1987. - Vol. 67. - P. 105-114.

74. Hume A. Applying Quality of Life Data in Practice. Considerations for antihypertensive therapy // J. of family Practice. 1989. - Vol. 28, 4. — P. 403-407.

75. Jovanovic L., Garg S. Improvement in glucose excursions using a seven-day continuous glucose sensor: managing the extremes, 0244 / 42nd EASD Annual Meeting. 2006. - 14-17 Sept.

76. Katz S. The Science of Quality of Life // J. Chron. Dis. 1987. - Vol. 40, 6. - P. 459-463.

77. Kaufman F., Austin J., Neinstein A. et al. Nocturnal hypoglycemia detected with Continuous Glucose Monitoring System in pediatric patients with type 1 diabetes // Pediatr. 2002. - Vol. 141. - P. 625-630.

78. Klonoff D. C. The need for separate performance goals for glucose sensors in the hypoglycemic, normoglycemic and hyperglycemic ranges // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 734-738.

79. Kramer W., Muller G., Geisen K. Characterization of molecular mode of action of the sulfonilurea, glimepiride at p-cells // Horm. Metab. Res. — 1996.- Vol. 28. P. 464-468.

80. Landry D., Oliver J. The ATP-sensitive K+charinel mediates hypotension in endotoxemia and hypoxic lactic acidosis in dog // Clin. Invest. — 1992. Vol. 89(6). - P. 2071-2074.

81. Landstedt-Hallin L., Adamson U., Arner P. et al. Comparison of bedtime NPH or preprandial regular insulin combined with glibenclamide in secondary sulfonylurea failure// Diabetes Care. 1995.- Vol.18. — P. 1183-1186.

82. Liang M., Shadick N. Feasibility and Utility of Adding Disease-Specific Outcome Measures to a Database to Improve Disease Management // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 127. - P. 739-742.

83. Ludvigsson J., Hanas R. Continuous subcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a controlled cross-over study // Pediatrics. 2003. - Vol. 111. — P. 933— 938.

84. Malmberg K. A., Efendic S., Ryden L. E. Feasibility of insulin-glucose infusion in diabetic patients with acute myocardial infarction. A report from the multicentre trial: DIGAMI // Diabetes Care. 1994. - Vol. 17. - P. 1007-1014.

85. McCall A. L. Clinical review of glimepiride // Expert Opin Pharmacother. -2001.- Vol. 2.- P. 699-713.

86. McCarthy D.Quality of life: A critical assessment // Scand. J. Gastroenterol. -1995. Vol. 30. - Suppl.208. - P. 141-146.

87. Medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management: 2002 update / American Association of Clinical Endocrinologists // Endocr. Pract. 2002. — Vol. 8.- P. 40-83.

88. Monnier L., Lapinski H., Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26.- P. 881-885.

89. Mor V. Cancer patients' quality of life over the disease course: lessons from the real world // J. Chron. Dis. 1987. - Vol. 40, 6. - P. 535-544.

90. Muller G., Satoh Y., Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas -a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas // Diabetes Res. Clin. Pract. 1995. - Vol. 28 (suppl.). - P. 115-137.

91. Muller G., Geisen K., Satoh Y. Different interaction of glimepiride and glibenclamide with the p-cell sulfonylurea receptor. I. Binding characteristics //Biochem. Biophys. Acta. 1994.- Vol.1191. - P.267-277.

92. Natan D. M., Buse J. B., Davidson M. B. et al. Management of hyperglycemia in' type 2 diabetes a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29(8). - P. 1963-1971.

93. Overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease / UKPDS Group: U. K. Prospective diabetes study 16. 1995. - Vol. 44. -P. 1249-1258.

94. Ozaki Y. et al. Effects of oral hypoglycemic agents on platelet function // Biochem. Pharmacol. 1992. - Vol. 44. - P. 687-691.

95. Quality of life assessment in clinical trials / Ed. M. J. Staquet, R. D. Hays. Oxford, New York, Tokyo, 1998.- 360 p.

96. Quality of life assessment in clinical trials/ Ed. B. Spilker. New York, 1990.-24 p.

97. Rebrin K., Steil G. M., Van Antwerp W. P. et al. Subcutaneous glucose predicts plasma glucose independent of insulin: implications of continuous monitoring / Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 561-571.

98. Riddle M., Rosenstock J. Treatment to target study: insulin glargin vs NPH insulin added to , oral therapy of type 2 diabetes. Successful control with less nocturnal hypoglycemia. HQE901/4002 study // Diabetes. 2002. - Vol. 51 (suppl.2). -P. A113.

99. Rosenstock J:, Schwarts S., Clark C. et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargin (HOE 901): and NPH insulin // Diabetes Care.- 2001:- Vol. 24.-P. 631-636.

100. Saladi S., Zucchini S., Santoni R. et al. The glucose area under the profiles obtained with continuous glucose monitoring system relationships with HbAlc in pediatric type 1 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 1840-1844.

101. Schmidt F., Stuiter W., Schoonen A. Glucose concentration in subcutaneous extracellular space//Diabetes Care. 1993.-Vol; 16; — P. 695-700.

102. Schreiber S., Russman A., Schreiber S. Improved metabolic control with a favorable weight profile in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargin in clinical practice // Diabetes. — 2002. — Vol. 51(suppl 2): A 114. Abstract 464-P.

103. Second report on diabetes mellitus. Technical report series 646 / World Health Organization Expert Committee. Geneva; 1980.

104. Shichiri M., Kishikawa H., Ohkubo Y. et al. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23. - P. 21-29.

105. Sjolie A., Moller F. Medical management of diabetic retinopathy // Diabetic Medicine. 2004. - Vol. 21. - P. 666-672.

106. Slama G. Clinical significance of post-prandial blood glucose excursions in type 1 and 2 diabetes mellitus // Int. Journal of Clinical Practice. 2000. — Suppl. 112.-P. 9-13.

107. Spitzer W.O. State of Science 1986: Quality of Life and Functional Status as Target Variables for Research // J. Chron. Dis. 1987. - Vol. 40, 6. — P.465-471.

108. Standards of medical care in diabetes (Position Statement) / American Diabetes Association // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 15-35.

109. Sternberg F., Meyerhoff C., Mennel F. et al. Subcutaneouse glucose concentration in humans: real estimation and continuous monitoring // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18. - P. 1266-1269.

110. Study design, progress and performance / UKPDS Group: U. K. Prospective Diabetes Study VIII // J. Diabetologia. 1991. - № 34. - P. 877-890:

111. Summary of safety and effectiveness data for the MiniMed Continuous Glucose Monitoring System (CGMS). PMA P980022, Food and Drug Administration article online., 1999. Available from http://www.fda.gov/cdrh/pdf/p980022.html.

112. Sweet J., Breuer S., Hazlewood L. et al. The Million Behavioral Health Inventory: Concurrent and Predictive Validity in a Pain Treatment Center // J. Behavioral Medicine. 1985. - Vol. 8, 3. - P. 215-226.

113. Tanenberg R., Bode B., Lane W. et al. Use of the continuous glucose monitoring system to guide therapy in patients with insulin-treated diabetes: a randomized controlled trial // Mayo Clin. Proc. 2004. - Vol. 79. - P. 1521-1526.

114. Taskinen M., Kuusi T., Helve E. et al. Insulin therapy induces antiatherogenic changes of serum lipoproteins in non-insulin-dependent diabetes // Aterosclerosis. 1988. - Vol. 8. - P. 168-177.

115. Tavris D., Shoaibi A. The public health impact of the MiniMed Continuouse glucose monitoring system (CGMS) an assessment of the literature // Diabetes Technol. Ther. - 2004.- Vol.6. - P. 518-522.

116. Temelkova-Kurktschiev T., Koehler C., Henkel E. et al. Postchallenge plazma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbAl'c level // Diabetes Care. -2000. Vol. 23. - P. 1830-1834.

117. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes /s

118. Diabetes Control and Complication Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.

119. The Efficacy and Safety of Glimepiride in the Management of Type 2 Diabetes in- Muslim- Patients During Ramadan / The Glimepiride in Ramadan Study Group (GLIRA) // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P.421.422.

120. The teaching letters / Diabetes Education Study Group of the EASD. -Geneva, 1985.

121. Troidl H., Kusche J., Vestweber K. et al. Quality of life an important Endpoint Both in surgical practice and reseach // J. Chron. Dis. 1987. -Vol. 40(6). -P.523-528.

122. Tsunekawa T., Hayashi T., Suzuki Y. et al. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in eldely type 2 diabetic subjects // Diabetes Care. 2003. — Vol. 26. - P. 285-289.

123. Ware J., Snow K., Kosinski M. et al. Sf-36 health survey: Manual and Interpretation guide. Boston, 1993.

124. Ware J., Sherbourne C. The MOS 36-item short-form health survey (SF 36): conceptual framework and item selection // Med. Care. 1992. — Vol. 30. - P. 473-485.

125. Ware J., Gandek B. Methods .for testing data quality, scaling assumptions, and reliability: the IQOLA Project approach. International Quality of Life Assessment/J.Clin. Epidemiol. 1998. - Vol. 51. - № 11.- P. 945-952.

126. Weinzimer S., Tamborlane W., Chase H. et al. Continuouse glucose monitoring in type 1 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2004. - Vol. 4. - P. 95-100.

127. Welschen L., Bloemendal E., Nijpels G. et al. Self-monitoring-of blood-glucose in patient with type 2 diabetes who are not using insulin: a systematic review // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28: - P. 1510-1517.

128. Wenger N., Mattson M., Furberg C. et al. Assessment of Quality of Life in clinical trials of cardiovascular therapies // Am. J. Cardiol. 1984.1. Vol. 54.- P. 908-913.

129. Williams E., Klesges R., Hanson C. et al. A prospective study of the reliability and convergent validiity of three physical activity measures in a field research trial // J. Clin. Epidemiol. 1989. - Vol. 42, 13. - P.1161-1170.

130. Wright A. et al. Sulfonilurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes mellitus in U.K. prospective Diabetes Study (UKPDS 57) // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 330336.

131. Yki-Jarvinen H. Combination Therapies with Insulin in Type 2 // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24(4). - P. 758-767.

132. Yki-Jarvinen H., Kauppila M., Kujansuu E. et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327. - P. 1426-1433.

133. Zimmet P., Alberti K., Shaw J. Global and societal implications of the diabetic epidemic //Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 782-787.