Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Эффективность совместного применения сибутрамина и эстроген-гестагенной контрацепции у женщин с ожирением

На правах рукописи

БАРАБАНОВА Любовь Владимировна

Эффективность совместного применения сибутрамина и эстроген-гестагенной контрацепции у женщин с ожирением

14.01.01 - акушерство и гинекология

2 9 ш? 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

005020740

Санкт-Петербург - 2012

005020740

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Тарасова Марина Анатольевна Потин Владимир Всеволодович

Ниаури Дарико Александровна Ворохобина Наталья Владимировна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Защита диссертации состоится « 2012 года в Л* часов

на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта» Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН

«НИИАГ

Автореферат разослан «_

2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы отмечается стремительный и неуклонный рост заболеваемости ожирением во всем мире (Seidell J.C., 2004; Kopelman P.G, 2009; BrayG.A., 2010, BoydA., 2011; Дедов И.И, 2004). В России избыточную массу тела имеют около 50% населения, ожирением страдают 30-40% женщин, в том числе 25% из них находится в репродуктивном возрасте. По прогнозам экспертов ВОЗ (Report of the WHO Consultation on Obesity, Geneva: WHO, 1997), при сохранении существующих темпов роста заболеваемости в 2025 году в мире будет насчитываться более 300 млн. больных ожирением.

Ожирение является не только причиной таких заболеваний, как атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания, холецистит, но и приводит к ухудшению репродуктивного здоровья (Дедов И.И., 2004; Мкртумян А.А., 2003; Rich Edwards J.W., 1994; Bray G.А. 1998; Kopelman P.G., 2009).

У большинства женщин с избыточной массой тела возникает гормональная недостаточность яичников, приводящая к нарушениям менструального цикла и бесплодию (Мишарина Е.В., 2010; Тиканова В.В., 2006; Цаллагова Е.В., 2005; GrodsteinF., 1994; HartzFJ., 1979). В развитии нормогонадотропной овариальной недостаточности при ожирении существенную роль играет инсулинорезистентность, связанная с гиперлипидемией, и ответная гиперинсулинемия. Повышенный уровень инсулина в крови увеличивает чувствительность яичников к гонадотропной стимуляции, что нарушает процессы фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках. Еще одним фактором в патогенезе гормональной недостаточности яичников при ожирении является усиленная конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани под влиянием фермента ароматазы. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг гормону гипоталамуса и снижает пороговый уровень овариального эстрадиола,

необходимый для начала овуляторного подъема лютеинизирующий гормон (ЛГ). Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения (Мишарина Е.В., 2010; Потин В.В., 2007; Прилепская В.Н., 2006). Роль ожирения в патогенезе нарушений функции репродуктивной системы подтверждается восстановлением овуляторного менструального цикла после нормализации массы тела (Мишарина Е.В., 2010; Потин В.В., 2007; Прилепская В.Н., 2006; Цаллагова Е.В., 2005; Clark A.M., 1998; Lake J.K., 1997). Ожирение осложняет течение беременности: увеличивает частоту невынашивания беременности, способствует развитию гестоза, гестационного диабета. По данным ряда авторов (Атласов В.О., 2007; Kumari A.S., 2001; SebireN.J., 2001), у женщин с ожирением чаще наблюдается несвоевременное излитие околоплодных вод и слабость родовой деятельности. Гестоз, крупные размеры плода, аномалии родовой деятельности способствуют увеличению частоты асфиксии плода и новорожденного, родового травматизма матери и новорожденного. Наличие ожирения у женщин увеличивает риск развития рака молочных желез и эндометрия (Дедов И.И., 2004).

Основное значение в лечении ожирения имеет ограничение калорийности пищи и увеличение физической активности. При недостаточной эффективности этих способов используют медикаментозные средства.

Широкое распространение в терапии ожирения получил анорексигенный препарат сибутрамин, который обладает двойным механизмом действия -способствует сокращению объема потребляемой пищи в результате быстрого насыщения и увеличивает термогенез и расход энергии (Дедов И.И., 2004; Чернуха Г.Е., 2004; James W.P., 2000; Ryan D.H., 2000).

У женщин репродуктивного возраста лечение ожирения сибутрамином необходимо сочетать с эффективной контрацепцией, которую обеспечивает применение эстроген-гестагенных препаратов. Доза этинилэстрадиола, а также вид и доза гестагена, входящего в состав комбинированных оральных контрацептивов оказывают влияние на углеводный обмен, что имеет особое значение при назначении данных препаратов больным с ожирением. Данные об

эффективности лечения ожирения при сочетанном применении сибутрамина и комбинированных оральных контрацептивов в литературе отсутствуют.

Одним из актуальных вопросов является также оценка влияния сибутрамина на контрацептивную эффективность эстроген-гестагенных препаратов.

Таким образом, эффективность и безопасность терапии сибутрамином при его сочетании с гормональной контрацепцией у женщин репродуктивного возраста с ожирением требует дальнейшего изучения.

Цель исследования: оценить эффективность совместного применения сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива у женщин репродуктивного возраста с алиментарным ожирением.

Задачи исаедования

1. Оценить гонадотропную функцию гипофиза и гормональную функцию яичников у женщин с ожирением.

2. Определить динамику индекса массы тела (ИМТ) у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.

3. Определить изменение композиционного состава тела у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.

4. Изучить показатели липидного обмена у женщин с ожирением при сочетанном применении сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.

5. Изучить гонадотропную функцию гипофиза и функциональное состояние яичников у женщин с ожирением после шестимесячного курса сочетанного применения сибутрамина и микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведена оценка эффективности и безопасности совместного применения сибутрамина и комбинированного орального контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, при лечении ожирения у женщин репродуктивного возраста. Показано, что применение микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении уменьшения индекса массы тела и массы жировой ткани. Впервые выявлено, что присоединение микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива к терапии ожирения сибутрамином не снижает позитивный эффект потери массы тела на нормализацию объема яичников и восстановление полноценного овуляторного менструального цикла. Установлено, что присоединение к терапии ожирения сибутрамином микродозированного контрацептивного препарата линдинет-20 снижает позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена.

Практическая значимость работы

В работе подтверждена высокая эффективность шестимесячного лечения ожирения анорексигенным препаратом сибутрамином у женщин репродуктивного возраста. Доказано положительное влияние снижения массы тела на нормализацию липидного обмена, показатели функции печени, а также на нормализацию размеров яичников и восстановление полноценного овуляторного менструального цикла. Обоснована и доказана безопасность применения микродозированного эстроген-гестагенного контрацептива в период лечения ожирения у женщин репродуктивного возраста. Полученные результаты позволяют рекомендовать назначение микродозированных эстроген-гестагенных контрацептивов при лечении ожирения сибутрамином у женщин репродуктивного возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нормогонадотропная овариальная недостаточность у женщин с алиментарным ожирением сопровождается увеличением размеров яичников (47,5%) и их вторичным поликистозом (27,5%).

2. Сибутрамин в сочетании с субкалорийной диетой в течение шести месяцев приводит к снижению массы тела у женщин с ожирением на 16,7%, преимущественно за счет уменьшения массы жировой ткани (24,7%). Присоединение к терапии микродозированного эстроген-гестагенного контрацептивного препарата, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении снижения ИМТ и массы жировой ткани.

3. Терапия сибутрамином в течение 6 месяцев приводит к снижению коэффициента атерогенности на 17,1% и увеличению липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 22,0%. При присоединении к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата, позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена снижается: коэффициент атерогенности уменьшается на 7,5%; ЛПВП повышаются на 12,6%.

4. После шестимесячного курса лечения ожирения сибутрамином наблюдается нормализация размеров яичников и восстановление полноценного овуяяторного менструального цикла у 44,4% больных, причем присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения: полноценный овуляторный цикл восстанавливается у 58,8% больных.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на Всероссийской X научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011; на второй ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых -2011», Санкт-Петербург, 2011.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии ФГЪУ «НИИ акушерства и гинекологии

им.Д.О.Отта» СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 49 отечественных и 118 зарубежных источников. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 7 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

. Материалы и методы исследования

Проведено обследование 120 женщин репродуктивного возраста с ожирением. Все больные в течение 5 дней прошли обследование и обучение по специальной программе в школе коррекции веса на базе отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НИИАГ им.Д.О.Отта» СЗО РАМН. Группу контроля составили 10 женщин репродуктивного возраста с нормальной массой тела. В основную группу включены женщины соответствующие следующим критериям включения:

1. возраст от 19-35 лет;

2. отсутствие беременности;

3. индекс массы тела более 30 кг/м2;

4.согласие и желание женщин лечить ожирение и выполнять рекомендации

врача.

Критерии исключения:

1. использование оральных контрацептивов в течение последних шести месяцев и инъекционных контрацептивов в течение последних двух лет;

2. гиперандрогенемия овариального и надпочечникого происхождения;

3. сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе;

4. нарушения функции щитовидной железы;

5. наличие противопоказаний для приема эстроген-гестагенных контрацептивов;

6. наличие противопоказаний для приема анорексигенного препарата центрального действия;

7. прием психотропных препаратов.

Всем женщинам проводили клиническое обследование, которое включало: сбор анамнеза, антропометрию (измерение роста и веса, окружности талии и окружности бедер, вычисление индекса массы тела), ультразвуковое исследование органов малого таза на 20-23 день менструального цикла с использованием аппарата «Aloka SSD-1700» (Япония), с помощью трансвагинального датчика с частотой 5 МГц; измерение артериального давления и частоты пульса после 5 минут покоя в положении сидя, дважды через 2 минуты на доминирующей руке с помощью аппарата «OMRON»; запись и расшифровку электрокардиограммы, снятой в 12 отведениях с помощью аппарата «Cardiofax» (Япония). С помощью лабораторных методов у всех больных определяли: показатели функции печени (АЛТ, ACT, билирубин); показатели гемокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, содержание фибриногена в крови). Общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой плотности определяли ферментативным методом с помощью биохимического анализатора «Konelab 60/60Í», (Финляндия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА) определяли по формуле Фридвальда. С целью исследования углеводного обмена проводили пробу на толерантность к глюкозе. С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии по программе «все тело» с использованием аппарата «Lunar Prodigy SN63130» General Electric Medical Systems (США) определяли композиционный состав тела больных: определяли локализацию жировых отложений, процентное

содержание жировой ткани в организме, общую массу жировой и нежировой ткани.

При гормональном исследовании радиоиммунным и иммуноферментными методами с использованием стандартных наборов определяли содержание в крови фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), ЛГ (2-3 день цикла); прогестерона, пролактина (20-22 день цикла). Менструальный цикл считали овуляторным при уровне прогестерона 21 нмоль/л и более, ановуляторным - 10 нмоль/л и менее, с недостаточностью лютеиновой фазы -от 10 до 21 нмоль/л.

Всем больным была рекомендована низкокалорийная диета (1200-1400 ккал в сутки) с ограничением содержания в рационе быстроусвояемых углеводов и жиров и увеличение физической активности.

Все включенные в исследование женщины случайным образом были распределены на две группы. В первую группу были включены 62 больные, которые получали терапию сибутрамином (линдакса «Zentiva», Чешская республика), в дозе 10 мг в сутки. Женщинам этой группы была рекомендована барьерная контрацепция (презерватив). Во вторую группу были включены 58 женщин, которые получали сибутрамин в дозе 10 мг в сутки, в качестве контрацептива был рекомендован микродозированный комбинированный оральный контрацептив, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена (линдинет-20, Гедеон Рихтер А.О.) в стандартном режиме.

Полученные данные подвергались статистической обработке с применением стандартных пакетов программ прикладной статистической обработки (Microsoft Excel, Statistica 7). Использовали следующие статистические параметры: средняя арифметическая (М); ошибка средней арифметической (ш); попарный корреляционный анализ; пошаговый дискриминантный анализ на основе F-критерия Фишера. Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента и критерия согласия Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой

статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Клиническая характеристика женщин с ожирением

Средний возраст больных составил 27,2±1,3 года. По данным гинекологического анамнеза, средний возраст менархе у обследованных женщин был 12,1±0,4 года. Из 120 больных с ожирением регулярный менструальный цикл имели 36 женщин (30,0%), 84 женщины (70,0%) имели нарушения менструального цикла: 72 больные (60,0%) - опсоменорею, 12 женщин (10,0%) - аменорею II. До начала лечения обследованные женщины имели массу тела от 79 кг до 137 кг, средняя масса тела составила 99,7±8,6 кг, ИМТ варьировал от 30,5 кг/м2 до 48,4 кг/м2, средний показатель ИМТ составил 36,2±1,4 кг/м2. Ожирение I степени (ИМТ 30-35 кг/м2) выявлено у 77 больных (64,2%); ожирение II степени (ИМТ 35-40 кг/м2) - у 31 больной (25,8%); ожирение III степени (ИМТ более 40 кг/м2) - у 12 больных (10,0%). В группе обследованных женщин до начала лечения окружность талии колебалась от 84 см до 128 см (в среднем - 104,6±5,5 см), окружность бедер - от 108 см до 144 см (в среднем 120,5±7,2 см). Соотношение окружности талии к окружности бедер варьировало от 0,74 до 0,96, среднее значение соотношения составило 0,85±0,01.

При оценке композиционного состава тела до начала лечения содержание жировой ткани у больных варьировало от 38,0% до 53,0%, среднее значение этого показателя - 44,3±1,3%, масса жировой ткани варьировала от 30,3 кг до 64,7 кг, среднее значение показателя - 44,7±2,5 кг. Масса нежировой ткани варьировала от 42,4 кг до 63,7 кг, среднее значение составило 48,7±2,1 кг.

Таблица 1

Содержание гонадотропинов, пролактина и прогестерона в крови женщин с ожирением (п=120)

Цикл ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л) Пролактин (мМЕ/л) Прогестерон (нмоль/л)

Полноценный цикл (п=30) 7,5±1,1 5,1±2,4 342,7±21,8 48,8±4Д

Недостаточность лютеиновой фазы (п=14) 6,8±0,7 6,3±1,5* 356,3±28,7 16,4±3,4

Ановуляция (п=76) 6,1 ±0,4 5,8±0,7* 328,1±34,7 9,5±2,5

Контрольная группа (п=10) 6,5±1,1 3,9±1,1 300,2±38,6 51,6±9,7

* - р<0,05 по сравнению с показателем в контрольной группе

Овуляторный менструальный цикл установлен у 30 женщин (25,0%). Овариальная недостаточность выявлена у 90 (75,0%) больных: недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) - у 14 (12,7%) больных, ановуляция - у 76 (63,3%) женщин (табл. 1). Уровень пролактина у всех обследованных больных ожирением до начала лечения статистически не отличался от уровня пролактина в контрольной группе. Уровень ФСГ в крови у всех обследованных больных ожирением до начала лечения значимо не отличался от уровня ФСГ в контрольной группе. Уровень ЛГ в крови больных с овариальной недостаточностью был достоверно выше уровня ЛГ в крови женщин контрольной группы. Соотношение ЛГ/ФСГ у всех больных ожирением соответствовало соотношению ЛГ/ФСГ у здоровых женщин.

При эхографическом исследовании у большинства больных ожирением было выявлено увеличение объема яичников. У больных с овуляторным менструальным циклом размеры яичников не отличались от размеров яичников здоровых женщин, тогда как размеры яичников у женщин с овариальной недостаточностью были достоверно больше размеров яичников здоровых женщин (табл. 2).

Таблица 2

Объем яичников у женщин с ожирением до начала лечения (п=120)

Цикл Объем левого яичника (см3) Объем правого яичника (см3)

Полноценный цикл (п=30) 5,8±0,3 4,9±0,5

Недостаточность лютеиновой фазы(п=14) 6,3±0,2* 7,3±0,9*

Ановуляция (п=76) 7,1±0,6* 7,4±0,4*

Контрольная группа (п=10) 5Д±0,5 5,7±0,5

* - р<0,05 по сравнению с показателем в контрольной группе

У 33 женщин (27,5%) эхоструктура яичников соответствовала поликистозным, на эхограмме определяли 8-9 атретических фолликулов, которые имели диаметр 6-8 мм и располагались в яичнике равномерно. У 87 больных (72,5%) эхограммы яичников были сопоставимы с показателями эхограмм яичников здоровых женщин.

В течение первого месяца лечения 50 больных (41,7%) были исключены из исследования в связи с несоблюдением рекомендаций по диете, расширению физической активности и режиму приема препаратов. Отказов от проводимой терапии по причинам, связанным с побочными эффектами препаратов, не было. Таким образом, шестимесячный курс лечения завершен у 70 женщин репродуктивного возраста с ожирением, у 36 женщин первой группы и 34 женщин второй группы.

Переносимость лечения как сибутрамином, так и сибутрамином в сочетании с линдинетом-20 была удовлетворительной. В первой группе больных, получавших сибутрамин, побочные эффекты имели 25 больных (69,4%). В течение первой недели лечения сибутрамином 10 женщин (27,8%) отмечали сухость во рту, 3 (8,3%) жаловались на бессонницу, 5 (13,9%) - на учащенное сердцебиение, 3 (8,3%) отмечали перепады настроения, у одной больной (2,8%) были жалобы на тошноту и у одной (2,8%) — на головную боль. У 2 больных (5,6%) наблюдалось повышение уровня артериального давления

(АД) (выше обычных для них цифр), но уровень АД не превышал нормальных значений. Выраженность этих побочных эффектов у 12 больных (48,0%) была незначительная, а у 13 (52,0%) - умеренная. На протяжении 6 месяцев лечения у больных, получавших терапию сибутрамином, не наблюдалось серьезных побочных явлений, требующих отмены препарата.

У 31 больной (91,2%), получавшей сочетанную терапию сибутрамином в сочетании с линдинетом-20, наблюдались следующие побочные эффекты: у 10 (29,4%) женщин - сухость во рту, у двух больных (5,9%) - бессонница, у двух (5,9%) - незначительная тошнота, у 5 больных (14,7%) - учащенное сердцебиение. Выраженность побочных эффектов у 20 больных (64,5%) была незначительной, а у 11 (35,5%) - умеренной. Значимых подъемов артериального давления отмечено не было. Все симптомы проходили самостоятельно в течение 1-2 недель и в дальнейшем не возобновлялись.

Ожирение является одним из факторов риска развития артериальной и венозной тромбоэмболии. Все женщины до начала лечения были тщательно обследованы для исключения у них других факторов риска развития тромбозов. У всех обследованных больных были изучены показатели коагулограммы и биохимические показатели, характеризующие функцию печени.

У больных первой группы до начала лечения все показатели свертывающей системы крови соответствовали физиологической норме. После 6 месяцев терапии сибутрамином достоверно увеличился уровень фибриногена с 2,99±0,02 г/л до 3,17±0,02 г/л, уровень фибриногена в крови через 6 месяцев терапии не превышал физиологических показателей. У больных второй группы исходные показатели коагулограммы также соответствовали физиологической норме. После 6 месяцев применения сибутрамина в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом достоверно увеличился протромбиновый индекс с 89,0±0,10до 91,0±0,10 и уровень фибриногена плазмы с 2,85±0,02 г/л до 3,08±0,03 г/л (р<0,05), однако эти показатели оставались в пределах физиологических значений. Данные изменения указывают на незначительное увеличение коагуляционной активности крови больных, что может

свидетельствовать о негативном влиянии синтетических половых стероидов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов. Полученные результаты позволяют рекомендовать больным с избыточной массой тела и ожирением до назначения и в процессе применения комбинированных оральных контрацептивов тщательный лабораторный контроль за показателями свертывающей системы крови.

Биохимические показатели функции печени (билирубин, AJIT, ACT) у больных обеих групп до лечения соответствовали физиологической норме. После шестимесячного курса лечения как сибутрамином, так и сибутрамином в сочетании с линдинетом-20, изученные биохимические показатели функции печени оставались в пределах физиологических значений. В группе больных, принимавших сибутрамин, достоверно уменьшился ACT, в группе больных, принимавших сибутрамин и линдинет-20, достоверно уменьшились ACT и уровень общего билирубина, что, по-видимому, можно объяснить положительным влиянием значительной потери массы тела на функцию печени.

Индекс массы тела и композиционный состав тела больных ожирением до и после 6 месяцев терапии

После 6 месяцев лечения у больных, получавших сибутрамин, снижение массы тела составило 16,8±0,2 кг (16,7% от исходной массы тела), окружность талии уменьшилась в среднем на 12,8±0,6 см, окружность бедер - на 10,6±0,3 см, а индекс соотношения ОТ/ОБ достоверно снизился с 0,83±0,01 до 0,81±0,01. Содержание общей массы жировой ткани достоверно уменьшилось с 45,1±4,4 кг до 34,0±2,5 кг, что составило 24,7%. Масса нежировой ткани уменьшилась на 5,5% (с 49,3±2,9 кг до 46,6±2,1 кг) (табл. 3).

Таким образом, у всех женщин, которые получали сибутрамин в течение 6 месяцев, лечение было эффективным: потеря массы тела составила 16,7% от исходной массы тела, сопровождалась значительным снижением содержания

общей массы жировой ткани (на 24,7%) и улучшением антропометрических показателей.

Во второй группе больных, получавших сибутрамин в сочетании с микродозированным эстроген-гестагенным контрацептивом, через 6 месяцев лечения снижение массы тела составило 16,9±0,9 кг (17,0% от исходной массы тела).

В данной группе больных за время лечения ОТ уменьшилась на 11,9±0,5см, ОБ уменьшилась на 10,05±0,44 см, индекс ОТ/ОБ достоверно снизился с 0,86±0,01 до 0,81±0,01. Содержание жировой ткани достоверно уменьшилось с 42,2±3,0 кг до 31,1±1,9кг, что составило 25,0%, тогда как нежировая ткань уменьшилась на 5,7% (с 49,3±1,3 кг до 46,6±3,7 кг).

Таким образом, у больных, которые получали сочетанную терапию сибутрамином и комбинированным оральным контрацептивом (КОК) в течение 6 месяцев, потеря массы тела составила 17,0% от исходной, сопровождалась снижением содержания общей массы жировой ткани на 25,0% и улучшением антропометрических показателей (табл. 3).

Анализ изменений антропометрических показателей и композиционного состава тела до и после 6 месяцев лечения не выявил существенных различий у больных обеих групп. Полученные результаты согласуются с данными исследователей об эффективности терапии сибутрамином, а также с данными литературы о том, что низко- и микродозированные комбинированные оральные контрацептивы не оказывают существенного влияния на изменение массы тела.

Таблица 3

Изменения антропометрических параметров и композиционного состава тела у больных с ожирением через 6 месяцев терапии в % от исходных значений

Параметры I группа (п=36) II группа (п=34)

ИМТ (кг/м2) -16,7% -17,0%

ОТ/ОБ -2,9% -6,0%

Масса жировой ткани (кг) -24,7% -25,0%

Масса нежировой ткани (кг) -5,5% -5,7%

У 55 больных (78,6%) до начала лечения была выявлена дислипидемия с повышением уровня общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, повышением уровня триглицеридов и коэффициента атерогенносги. У 15 больных (21,4%) показатели липидного обмена соответствовали физиологической норме. До начала лечения показатели липидного спектра крови существенно не различались у больных обеих групп. В первой группе дислипидемия была у 29 женщин (80,6%), у 7 женщин (19,4%) уровень липидов соответствовал норме. Во второй группе дислипидемия была у 26 женщин (76,5%), у 8 женщин (23,5%) показатели липидограммы соответствовали физиологической норме.

Анализ липидного спектра крови показал улучшение изучаемых показателей во время лечения в обеих группах больных (табл. 4). У больных первой группы, получавших терапию сибутрамином, наблюдалось значительное снижение общего холестерина (на 8,0%), ЛПНП (5,0%) и ЛПОНП (27,0%), КА (17,1%), а также значимое увеличение ЛПВП (22,0%).

Снижение уровня холестерина и триглицеридов в крови было менее выраженным в группе больных, получавших сочетанную терапию сибутрамином и КОК. Через 6 месяцев лечения уровень холестерина снизился на 9,7%, ЛПНП - на 9,0%, ЛПНОП - на 20,5%, триглицеридов - на 12,0%, коэффициент атерогенности - на 7,5%, тогда как уровень ЛПВП повысился на 12,6%.

Таблица 4

Изменение показателей липидного спектра крови у больных первой и второй групп через 6 месяцев лечения в % от исходных значений

Параметры I группа (п=36) II группа (п=34)

Холестерин -8,0% -9,7%

Триглицериды -18,0% -12,0%

ЛПВП +22,0% +12,6%

ЛПНП -5,0% -9,0%

ЛПОНП -27,0% -20,5%

КА -17,1% -7,5%

Результаты подтверждают положительную связь между снижением массы тела и улучшением липидного спектра у больных обеих групп. Более значительное улучшение липидограммы выявлено у больных, получавших сибутрамин по сравнению с показателями у больных, получавших сибутрамин в сочетании с комбинированным оральным контрацептивом. Таким образом, присоединение к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата снижает положительный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена. Данный факт может свидетельствовать о неблагоприятном действии КОК на липидный обмен.

Содержание гонадотропинов, пролактина и прогестерона в крови женщин с ожирением до лечения и после 6 месяцев лечения

Всем больным ожирением до начала лечения было проведено гормональное обследование, включавшее определение уровней ФСГ, ЛГ, пролактина и прогестерона в сыворотке крови. Из 70 больных ожирением регулярный менструальный цикл имели 14 больных (20,0%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи имели 49 (70,0%) больных, по типу аменореи II - 7 больных (10,0%). Овуляторный менструальный цикл отмечен у 5 (7,1%) женщин, у 65 (92,9%) женщин была выявлена ановуляция. Уровень ФСГ и пролактина в крови обследованных женщин до терапии статистически не отличался от уровня ФСГ и пролактина в контрольной группе. Уровень ЛГ в крови больных с овариальной недостаточностью был достоверно выше уровня ЛГ в крови женщин контрольной группы. У больных первой группы до начала лечения регулярный менструальный цикл наблюдался у 8 больных (22,2%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи отмечены у 26 женщин (72,2%), по типу аменореи II - у 2 женщин (5,6%). Наличие овуляторного цикла было подтверждено данными ультразвукового исследования малого таза и уровнем прогестерона в крови у 3 женщин (8,3%), у 33 женщин (91,7%) менструальный цикл был ановуляторным. После 6 месяцев терапии сибутрамином регулярный менструальный цикл сохранился у 8 больных

(22,2%), у 15 больных (41,7%) восстановился регулярный менструальный цикл, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи сохранилось у 13 женщин (36,1%) (рис. 1).

Регулярный цикл Опсоменорея Аменорея

0 до лечения О после курса лечения

Рис. 1. Изменение менструального цикла у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином

овуляторный цикл 0 до лечения □ после курса лечения

Рис. 2. Изменение функции яичников у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином

Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными УЗИ малого таза и уровнем прогестерона в крови у 19 больных (52,8%), у 17 женщин (47,2%) сохранилась овариальная недостаточность; у 9 (25,0%) женщин была недостаточность лютеиновой фазы, у 8 женщин (22,2) -ановуляция (рис. 2).

У больных второй группы до начала лечения регулярный менструальный цикл наблюдался у 6 больных (17,7%), нарушение менструального цикла по типу опсоменореи отмечено у 23 женщин (67,7%), аменорея II имелась у 5 женщин (14,7%). Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными ультразвукового исследования малого таза и уровнем прогестерона в крови у 2 женщин (6,0%), у 32 больных (94,1%) цикл был ановуляторным.

После завершения курса сочетанного лечения сибутрамином с линдинетом-20 регулярный менструальный цикл сохранился у 6 больных (17,7%), у 20 больных (58,8%) восстановился регулярный менструальный цикл, нарушения менструального цикла по типу опсоменореи имелись у 8 женщин (23,5%) (рис. 3). Наличие овуляторного менструального цикла было подтверждено данными УЗИ малого таза и уровнем прогестерона в крови у 22 человек (64,7%). У 12 женщин (35,3%) сохранилась овариальная недостаточность: у 7 (20,6%) женщин - недостаточность лютеиновой фазы, у 5 женщин (14,7%) - ановуляция (рис. 4). У 20 больных, у которых восстановился овуляторный менструальный цикл, отмечалось достоверное уменьшение среднего уровня ЛГ в крови при практически неизменных показателях ФСГ.

Регулярный никл Опсоменорея Аменорея

П до лечения □ после курса лечения

Рис. 3. Изменение менструального цикла у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином в сочетании с КОК

Ановуляцня

Полноценный овуляторный цикл

В до лечения □ после курса лечения

Рис. 4. Изменение функции яичников у больных ожирением после шестимесячного курса лечения сибутрамином в сочетании с КОК

Таким образом, лечение ожирения сибутрамином привело к нормализации менструального цикла у 15 больных (41,7%), у 16 больных (44,4%) восстановился овуляторный менструальный цикл. Лечение ожирения сибутрамином в сочетании с линдинетом-20 у 20 больных (58,8%) привело к

нормализации менструального цикла, у 20 больных (58,8%) восстановился овуляторный менструальный цикл.

Полученные результаты подтверждают данные о том, что снижение массы тела у больных ожирением способствует восстановлению полноценного овуляторного цикла, присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения сибутрамином.

ВЫВОДЫ

1. Алиментарное ожирение у женщин репродуктивного возраста может сочетаться с регулярным менструальным циклом (30,0%), опсоменореей (60,0%) или вторичной аменореей (10,0%).

2. Нормогонадотропная овариальная недостаточность у женщин с алиментарным ожирением сопровождается увеличением размеров яичников (47,5%) и их вторичным поликистозом (27,5%).

3. Сибутрамин в сочетании с субкалорийной диетой в течение шести месяцев приводит к снижению массы тела у женщин с ожирением на 16,7%, преимущественно за счет уменьшения массы жировой ткани на 24,7%.

4. Микродозированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат (линдинет-20) не снижает эффективности использования сибутрамина в отношении снижения ИМТ и массы жировой ткани.

5. Присоединение к терапии ожирения микродозированного контрацептивного препарата снижает позитивный эффект потери веса на нормализацию липидного обмена. Так, шестимесячный курс терапии сибутрамином приводит к снижению коэффициента атерогенности на 17,1% и увеличению ЛПВП на 22,0%, тогда как терапия сибутрамином в сочетании с контрацептивным препаратом сопровождается снижением коэффициента атерогенности на 7,5% и повышением ЛПВП на 12,6%.

6. Шестимесячный курс лечения ожирения сибутрамином приводит к нормализации размеров яичников и восстановлению полноценного

овуляторного менструального цикла у 44,4% больных, причем присоединение к терапии контрацептивного препарата не снижает эффективности лечения: полноценный овуляторный цикл восстанавливается у 58,8% больных после завершения шестимесячного курса терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предотвращения нежелательной беременности в период применения сибутрамина женщинам с ожирением целесообразно использовать низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол и гестоден.

2. Перед назначением и в процессе применения комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов женщинам с ожирением необходимо проводить оценку артериального давления, липидограммы, содержания фибриногена в крови. При повышении артериального давления выше 140/80 мм рт.ст., фибриногена в крови выше физиологических значений, отсутствии положительной динамики изменений липидного спектра крови на фоне снижения массы тела на 10% и более дальнейшее использование комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов следует считать нецелесообразным.

3. В случаях отказа от применения гормональной контрацепции в период применения сибутрамина женщинам с ожирением следует использовать внутриматочную или барьерную контрацепцию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Барабанова, Л.В. Изменение липидного спектра крови при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин /

Л.В. Барабанова // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя», Екатеринбург, 2010. - М., 2010. - С. 27-28.

2. Барабанова, Л.В. Динамика композиционного состава тела при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2011. -№1(38).-С. 284-285.

3. Барабанова, Л.В. Изменение композиционного состава тела при сочетанном применении анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова //Материалы Всероссийской X научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», Санкт-Петербург, 2011.-СПб., 2011.-С. 185.

4. Барабанова, Л.В. Сочетанное применение анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева // Материалы 1-ой ежегодной научной конференции молодых ученых и специалистов «Репродуктивная медицина: взгляд молодых - 2010», Санкт-Петербург, 2010. - СПб., 2010. - С. 4-5.

5. Барабанова, Л.В. Эффективность сочетанного применения анорексигенного препарата центрального действия с эстроген-гестагенным контрацептивом при лечении ожирения у женщин / Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Том ЬХ, № 4. - С. 133-134.

6. Применение анорексигенного препарата центрального действия в сочетании с эстроген-гестагенным контрацептивом для лечения ожирения у женщин / М.А. Тарасова, Л.В. Барабанова, Т.М. Лекарева и др.// Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т. ЫХ, № 3. -С. 76-82.

Подписано в печать 15.03.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 2536.

Отпечатано в ООО «Издательство "JIEMA"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru