Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Эффективность ингибитора кишечных липаз и бигуанидов в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с избыточной массой тела и ожирением

На правах рукописи

БОГОМОЛОВ Владимир Вячеславович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНГИБИТОРА КИШЕЧНЫХ ЛИПАЗ И БИГУАНИДОВ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ

14 00 03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ163522

Москва-2008

003163522

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно' исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского Министерства Здравоохранения Московской Области»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Древаль

Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гурьева

Ирина Владимировна

Давыдов

доктор медицинских наук, профессор Андрей Львович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава

Защита состоится «_» _2008 года в « 10 »

часов на заседании диссертационного совета Д 208 071 05 ГОУ ВПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу 125445, г Москва, ул Беломорская, д 19

Автореферат разослан «_»_2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. Среди больных сахарным диабетом подавляющее число страдает вторым типом (СД2), причем среди них до 90% имеют избыточный вес (Семенов В Ю , Древаль А В , 2004) С другой стороны, в многочисленных исследованиях показано, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета При этом повышенная калорийность питания является наиболее распространенной причиной развития избыточной массы тела и ожирения

Снижение веса у больных СД2 тучных сопровождается существенным улучшением компенсации углеводного обмена И чем больше потеря в весе, тем лучше показатели углеводного обмена Вместе с тем, улучшение обмена веществ при СД2 тучных наблюдается даже при незначительном снижении массы тела - на 5-10% от исходной массы тела И это улучшение сохраняется, как минимум, на протяжении года (Grundy S М и соавт, 2004, Wilson Р WF, Grundy S М ,2003)

Помимо положительного влияния на углеводный обмен, снижение веса у больных СД2 сопровождается улучшением показателей липидного обмена снижаются уровни триглицеридов, холестерина ЛНП и соотношения общий холестерин/холестерин ЛВП, что в совокупности отражает снижение атерогенного профиля сыворотки У больных СД2 тучных снижение массы тела также сопровождается снижением показателей систолического и диастолического артериального давления (Grundy S М и соавт , 2004, Wilson Р W F , Grundy S М ,2003)

Таким образом, актуальность проблемы обусловлена тем, что сочетание СД2 и избыточной массы тела, а тем более, ожирения, неблагоприятно сказывается на обмене веществ при диабете, что требует разработки эффективных методов лечения ожирения у больных диабетом

В настоящее время, препаратом первого выбора для лечения больных СД2 тучных является метформин, который оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсулинорезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию (Е Г Старостина, А В Древаль, 2000) Однако, поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с препаратов, снижающих массу тела В этом отношении препарат орлистат кажется наиболее приемлемым, так как не оказывает на организм больного диабетом системного действия и эффективно снижает поступление жиров До настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни од-

ного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетиро-ванным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформином Этому актуальному аспекту лечения СД2 тучных и посвящена данная работа

В последние годы установлено, что не только препрандиальная, но постпран-диальная гликемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие сосудистых осложнений диабета (Paolisso G и соавт, 2003, Temelkova-Kurktschiev TS и соавт, 2000) Отсюда возникла необходимость использовать пероральный тест толератности к глюкозе (ПТТГ) не только для диагностики диабета, но и как стандартизованный тест для оценки, например, эффективности лечения, направленного на снижение постпрандиальной гипергликемии Как известно, для диагностики диабета в ПТТГ достаточно абсолютных значений гликемии натощак и через 2 часа (American Diabetes Association, 2005) В случае же оценки гипергликемического ответа на прием глюкозы в тесте, необходимы другие подходы, которые до сих пор не стандартизованы Более того, ряд предложенных на сегодня методов анализа постпрандиальной гликемии на тестовую углеводную нагрузку, типа гликемических индексов и т п (Monnier L, и соавт, 2002) с нашей точки зрения, все еще требуют обоснования В связи с вышесказанным нами проведен сравнительный анализ ранее предложенных и собственных оригинальных методов анализа степени постпрандиальной гипергликемии в ПТТГ у больных СД2

Цель работы: сравнение влияния орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления, HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением

Задачи исследования*

1 Разработать методы анализа кинетики глюкозы в стандартном ПТТГ, объективно отражающие состояние углеводного обмена в условиях углеводной нагрузки Сравнить ранее предложенные и собственные параметры оценки кинетики глюкозы в ПТТГ с интегральным показателем компенсации диабета HbAlc и на этом основании предложить критерии оценки эффективности сахароснижающей терапии СД2 по данным ПТТГ

2 Сравнить влияния орлистата и метформина на динамику HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемию

3 Оценить у больных СД2 тучных влияние орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления и выявить преимущество каждого из этих препаратов в плане элиминации факторов риска сосудистых ос-

4

ложнений диабета

4 Выбрать оптимальный стартовый алгоритм таблетированной сахаросни-жающей терапии при СД2 тучных

Научная новизна. Впервые проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с параллельными группами по изучению влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) и бигуанидом (метформин) на течение СД2 тучных, дано сравнение влияния обоих препаратов на состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, массу тела, артериальную гипертензию В результате проведенного исследования получены новые данные, отражающие особенности влияния орлистата и метформина на клинические и метаболические показатели у больных СД2 тучных, разработаны рекомендации по лечению ожирения у больных СД2 Впервые предложены новые параметры кинетики глюкозы в условиях ПТТГ, отражающие предрасположенность больного СД2 к развитию осложнений сахарного диабета

Практическая значимость В результате проведенного исследования разработан алгоритм стартовой сахароснижающей терапии СД2 тучных, которая дифференцируется в зависимости от ведущей цели лечения направленной, прежде всего, на (1) устранение гипергликемии (метформин) и/или (2) на снижение массы тела (орли-стат) Издано методическое пособие для эндокринологов и терапевтов по новым направлениям в лечении СД2 и ожирения Разработаны параметры кинетики глюкозы в ПТТГ, которые могут использоваться как прогностические показатели предрасположенности больного к развитию осложнений сахарного диабета

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (30 октября 2007 г), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003 года), конференции молодых ученых московского региона «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 8 октября 2004 года), I Всероссийском съезде диетологов и нут-рицевтов (Москва, ноябрь 2006 г)

Результаты работы представлены в постерных докладах на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года), 18 Конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, 24-29 августа 2003 года), 40 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 5-9 сентября 2004 года), 88 Ежегодном Конгрессе Американского эндокринологического

5

общества (Бостон, 24-27 июня 2006 года)

Публикации По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, изданных в отечественной (10) и в зарубежной (6) печати

Реализация результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ им М Ф Владимирского Данные диссертационного исследования применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им М Ф Владимирского

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 17 рисунков Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 168 работ отечественных и иностранных авторов

Основные положения выносимые на защиту.

1 Для научного анализа гликемической кривой в ПТТГ достаточно использовать не все возможные параметры относительной гипергликемии, а комплекс из четырех неэквивалентных параметров коррелирующих с уровнем НЬА1с

2 Монотерапия орлистатом или метформином у амбулаторных больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением оказывает сходное положительное влияние на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, артериальную гипертензию вне зависимости от степени потери массы тела.

3 Орлистат, по сравнению с метформином, обладает отличающимся механизмом снижения гликемии при СД2 - специфическое нарушение им всасывания жиров ведет, в результате, и к нарушению всасывания углеводов, что, в конечном счете, приводит к непрямому положительному влиянию орлистата на углеводных обмен у больных СД2 В результате, орлистат, наравне в метформином, может быть включен в стартовый алгоритм таблетированной сахароснижающей терапии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением

Краткое содержание работы Материал и методы исследования Клиническая характеристика больных В соответствии с целью работы, обязательными критериями включения больных сахарным диабетом 2 типа в исследования являлись 1 Длительность сахарного

диабета не менее 1 месяца, 2 Уровень глюкозы крови натощак не более 12 ммоль/л, 3 Отсутствие в лечении таблетированных сахароснижающих препаратов или инсулина, 4 Избыточная масса тела или ожирение (индекс массы тела более 27 кг/см2), 5 Возраст более 40 лет, 6 Уровень общего холестерина в сыворотке более 5,2 ммоль/л и/или триглицеридов выше 2,0 ммоль/л

Все больные методом простой рандомизации были разбиты на 2 группы Первая группа состояла из 25 больных СД2 в возрасте 53,16±8,92 года, со стажем заболевания 2,50+3,06 года, из них 18 женщин (возраст 54,11±9,67 года) со стажем СД2 2,71±3,08 года и 7 мужчин (возраст 50,71±6,63 лет) со стажем диабета 1,95±3,17 года Всем больным этой группы был назначен метформин в начальной дозе 500 мг в сутки В соответствии с протоколом исследования, доза метформина могла быть повышена до 1000 мг на 2 визите (1 месяц лечения), если уровень глюкозы крови натощак превышал 8 ммоль/л, и до 1500 мг в сутки на 3 визите (3 месяц лечения), если уровень глюкозы крови превышал 7 ммоль/л После 1 визита из исследования выбыла 1 больная в связи с обострением сопутствующего хронического заболевания (панкреатит), которое не было связано с применением метформина В дальнейшем из исследования исключено 3 человека в связи с их неявкой на плановые визиты Вторая группа, состояла из 26 больных СД2, возраст - 53,07±6,70 года, стаж заболевания - 2,60±2,91 года, из них 20 женщин (возраст 53,15±7,18 года) со стажем СД2 2,99+3,18 года и 6 мужчин (возраст 52,83±6,97 лет) со стажем диабета 1,30±1,19 года Больным второй группы был назначен орлистат (ксеникал, ФХоффманн-Ля Рош, Швейцария) по 120 мг 3 раза в день с основными приемами пищи Доза орлистата в ходе исследования оставалась неизменной К концу исследования исключено 2 человека в связи с их неявкой на плановые визиты

До назначения исследуемых препаратов все больные находились на диетотерапии, но без специального контроля за соблюдением калорийности диеты В обеих группах лечение проводилось на фоне субкалорийной диеты (ограничение до 1200 ккал в сутки), соблюдение которой контролировалась по индивидуальному дневнику режима питания

Перед началом исследования каждый больной подписал «Информированное согласие на участие пациента в клиническом испытании» Протокол исследования, «Информированное согласие на участие пациента в клиническом испытании» и индивидуальный дневник режима питания были одобрены Независимым Этическим Комитетом при Московском областном научно-исследовательском клиническом институте

7

имени М Ф Владимирского

Методы оценки изменения массы тела Окружность талии (ОТ) измерялась сантиметровой лентой на уровне середины расстояния между нижним краем 12 ребра и верхним передним краем подвздошной кости

Окружность бедер (ОБ) измерялась сантиметровой лентой на уровне больших вертелов бедренных костей

Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле ИМТ = вес (кг)/(рост

(м))2

Динамика массы тела (ДМТ), индекса массы тела (ДИМТ), окружности талии (ДОТ), окружности бедер (ДОБ), отношения ОТ/ОБ (ДОТ/ОБ) рассчитывались как процентное изменение соответствующих показателей по отношению к 1 визиту

Методы оценки углеводного и липидного обменов Пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ) проводился с нагрузкой 75 грамм глюкозы с определением уровней глюкозы крови натощак, а затем через 1 и 2 часа после углеводной нагрузки

Уровень глюкозы определялся в цельной капиллярной крови из пальца с помощью портативного глюкометра «Глюкотренд» (фирма Ф Хоффманн-Ля Рош, Швейцария)

Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определялся методом йонно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы Boehnnger Mannheim (Австрия) (норма 4,7-6,4%)

Уровень иммуннореактивного инсулина (ИРИ) исследовался хемилюминес-центным методом на анализаторе "Immulite" (США) (норма 0-17 мкЕд/л)

Определялись уровни общего холестерина (ХС, норма 3,1-5,2 ммоль/л), липи-дов низкой плотности (ЛПНП, норма 1,5-3,5 ммоль/л), липидов высокой плотности (ЛПВП, норма 0,9-1,9 ммоль/л), триглицеридов (ТГ, норма 0,5-2,0 ммоль/л)

Кроме того, для оценки чувствительности к инсулину определялся индекс ин-сулинорезистентности по методу НОМА (Homeostasis Model Assessment), по следующей формуле ИР-НОМА = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5

Методы математической обработки результатов ПТТГ Площадь под гликемической кривой в ПТТГ рассчитывалась методом трапеций

(рис 1)

8=М х ((Г1+Г2)/2), (1) где Г1 и Г2 - уровни глюкозы крови в соседних точках ПТТГ, Д1 - интервал времени между Г1 и Г2

С помощью формулы трапеций были рассчитаны (рис 1) 5 - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте, 57 - площадь над уровнем гликемии натощак,

52 - площадь над уровнем гликемии 5,6 ммоль/л,

¿15 = (Б2 - 81) - площадь между уровнем гликемии натощак и уровнем гликемии 5,6 ммоль/л,

53 = (Б — Б1) — площадь под уровнем гликемии натощак,

54 = (8 - 82) — площадь под уровнем гликемии 5,6 ммоль/л

С помощью абсолютных показателей площадей были рассчитаны комплексные интегральные относительные параметры ПТТГ

1 Вклад постпрандиапьной гликемии, превышающей гликемию натощак (Б! на рис 1) в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак 5,6 ммоль/л (Б2 на рис 1)

081Д = 81/82 х 100% (2)

2 Вклад тощаковой гипергликемии, превышающей норму гликемии натощак 5,6 ммоль/л (Д8 на рис 1), в постпрандиальную гликемию, превышающую норму 5,6 (Б2 на рис 1)

ОБд^ (82-81)/82*100% = Д8/82 х 100 % (3)

3 Вклад постпрандиапьной гликемии, превышающей гликемию натощак (Б1 на рис 1) в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (8)

ОБ,/8 = 81/8x100% (4)

4 Вклад тощаковой гликемии, (БЗ на рис 1) в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (Б)

ОЭз/з = (Б-Б1 )/Б х 100% = БЗ/Б х 100% (5)

5 Вклад постпрандиапьной гликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л (Б2 на рис 1) в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (Б)

082/3 = 82/8x100% (6)

ммоль/л

18 -I

О

"V

It

60

120

S

мин

Рис 1 Схема расчета площадей под гликемической кривой в ПТТГ ГН — гликемия натощак, Э, Э1, 82, БЗ, Э4 и ДБ - рассчитываемые площади

6 Вклад тощаковой гликемии, не превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л (Б4 на рис 1), в постпрандиальную гликемию (8 на рис 1)

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью компьютерной программы SPSS 11 0 for Windows с применением методов дескриптивной, вариационной, непараметрической статистики Сравнение между группами проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), в том числе (при не нормальном распределении данных) - с помощью его непараметрического варианта (ranked ANOVA) Для оценки внутригрупповой динамики при нормальном распределении данных и выполнении условия равенства дисперсий использовали парный критерий Стьюдента, при других типах распределения - знаковый критерий Вилкоксона Для сравнения различных показателей в ходе ПТТГ использовался метод бивариантных корреляций с определением коэффициентов Пирсона (параметрическая статистика) и Спирмана (непараметрическая статистика) и уровней их достоверности Сравнение с другими исследованиями проводилось по базе данных The Cochrane Library с помощью компьютерной программы Review Manager (RevMan) [Computer program] Version 4 2 for Windows Copenhagen The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2003 Все данные представлены в виде средней ± стандартное отклонение

OS4/s = (S-S2)/Sx 100% = S4/S х 100 %

(7)

Статистическая обработка данных

Результаты исследования и их обсуждение Проблемы оценки параметров кинетики глюкозы в ПТТГу больных СД2 и

пути их преодоления ПТТГ проведен у 42 больных сахарным диабетом 2 типа, получавших диетотерапию (11 мужчин и 31 женщина) Возраст больных составил 53,47±7,54 года (у мужчин 52,42±6,32 года, у женщин 53,85±8,00 года) Средняя продолжительность заболевания была 2,44±2,88 года (у мужчин 1,71±2,49 года, у женщин 2,70±3,00 года) Индекс массы тела (ИМТ) составил 36,61±5,69 кг/м2 (у мужчин 38,56±5,75 кг/м2, у женщин 35,90±5,59 кг/м2)

Корреляция абсолютных параметров ПТТГ с уровнем НЬА1 с Выявлены положительные корреляции между уровнем гликированного гемоглобина, с одной стороны, и глюкозой крови натощак (г = 0,38, р<0,001), через 60 мин (г = 0,41, р<0,001) и 120 мин (г = 0,29, р<0,01) после нагрузки, с другой

Выявлена положительная корреляция между НЬА1с и рассчитанными площадями а) под гликемической кривой, те с Б (г = 0,40, р<0,001), б) над гликемией натощак, те с Б1 (г = 0,24, р<0,05), и в) над уровнем 5,6 ммоль/л, те с 82 (г = 0,40, р<0,001) Следует обратить внимание, что поскольку в нашем исследовании гликемия определялась в цельной капиллярной крови, то нормальные ее значения были равны 5,6 ммоль/л

Следует обратить внимание, что коэффициент корреляции, равный 1 для Э2 и Э указывает на то, что, фактически, один из этих параметров, является лишним изменению одного из них, будет соответствовать точно такое же изменение другого То есть, если в анализе результатов ПТТГ используется площадь под кривой гликемии (Б), то результаты будут теми же, что и при использовании площади под гликемической кривой, превышающей значение нормы гликемии натощак (Б2) Таким образом, неважно какую нижнюю точку ПТТГ брать для расчета площади в ПТТГ, равную нулю или 5,6 ммоль/л - результат будет одним и тем же Следовательно, расчеты Э и Б2 эквивалентны и достаточно для анализа использовать любой из них Поскольку введение в расчет нормы гликемии натощак (значение Б2) является довольно искусственным, то с учетом выявленной корреляции, для расчета достаточно использовать параметр а не Э2

Корреляция между относительным повышением гликемии вПТТГи уровнем

HbAlc

Не выявлено статистически значимой корреляции между уровнем HbAlc, с одной стороны, и ОППГ для 60 и 120 мин, с другой В отличие от абсолютных значений гликемии в ПТТГ Отсутствие корреляций между уровнем HbAlc и ОППГ указывает, фактически, на отсутствие банальной связи между уровнем гликемии, превышающей тощаковые значения, и уровнем HbAlc Эту проблему, обнаружили и другие исследователи Исследовательская группа «Diabetes Control and Complications Trial» на основании полученных данных высказала предположение, что средний уровень HbAlc не в полной мере отражает уровень гликемии

Корреляция комплексных интегральных относительных параметров ПТТГ с уровнем HbAlc

Выявлены положительные достоверные корреляции между уровнем HbAlc и показателями OS^2 (г = 0,28, р<0,01), OS^s (г = 0,41, р<0,001), и отрицательная достоверная корреляция между уровнем HbAlc и OSi/2 (г = -0,28, р<0,01), OS4/s (г = -0,41, р<0,001) Следовательно, в отличие от ОППГ, комплексные показатели, как правило, коррелируют с HbAlc, хотя и разнонаправлено Таким образом, комплексные интегральные относительные показатели, вероятно, являются более надежным прогностическим критерием возможного развития осложнений диабета, чем ОППГ

Хотя, на первый взгляд, формулы (2) и (3), введенные Monnier и соавт (2003), различаются, вместе с тем, коэффициент корреляции для OS1/2 и OS^ оказался равным единице Следовательно, формулы (2) и (3) являются эквивалентными и для анализа достаточно использовать одну из них Предпочтительно пользоваться формулой (2), как более простой и естественной, которая и использовалась в нашем исследовании

Достоверной корреляции между уровнем HbAlc и показателями OS1/s, OS3/s выявлено не было

Таким образом, при анализе абсолютных и относительных показателей ПТТГ нами была выделена группа параметров, которые достоверно коррелируют с HbAlc S, SI, S2, OSi/2, ОБдд, OS2/S, OS4/s Однако, при анализе корреляционных отношений этих показателей между собой, получен коэффициент корреляции равный 1 между показателями S и S2, OS1/2 и ОБдд, OS2/S и OS4/S, указывающий на тождественность этих показателей Поэтому, для анализа результатов ПТТГ достаточно использовались

не 7, а 4 показателя в, 81, 081/2 и ОБ^

Сравнительная оценка эффективности монотерапии метформином и орлиста-тому амбулаторных больных СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением

Сравнительный анализ динамики массы тела До лечения, достоверных различий в возрасте, длительности СД2 и антропометрических параметрах между группами больных принимавших орлистат или мет-формин выявлено не было После 6 месяцев лечения масса тела снизилась в группе орлистата с 101,95115,86 до 93,23±14,63 кг (р<0,001), а в группе метформина с 97,00±20,52 до 93,36+20,23 кг (р<0,001), при этом достоверные различия между группами отсутствовали ИМТ в группе орлистата снизилась с 37,37+5,30 до 33,85+4,62 кг/м2 (р<0,001), в группе метформина - с 35,80±6,19 до 34,14+6,11 кг/м2 (р<0,001), при этом достоверные различия между группами лечения также отсутствовали В ходе исследования как в группе орлистата, так и в группе метформина произошло достоверное снижение ОТ (с 113,62±10,19 до 105,42±8,16 см (р<0,001) и с 109,72±11,05 до 104,00±12,45 см (р<0,001), соответственно), ОБ (с 119,08±10,61 до 112,79+9,74 см (р<0,001) и с 114,76±9,40 до 110,4818,26 см (р<0,001), соответственно), индекса ОТ/ОБ (с 0,9510,07 до 0,9410,06 (р<0,05) и с 0,9610,08 до 0,9410,09 (р<0,001), соответственно) Достоверных различий между группами лечения по этим показателям в ходе исследования выявлено не было

Больные в группе орлистата похудели на 8,6814,15 кг (р<0 001 внутри группы), в группе метформина на 4,86±2,34 кг (р<0 001 внутри группы), причем разница между группами была статистически значимой (р<0 003) Процентное изменение веса в группе орлистата составило -8,42±3,45% от исходного, что достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе метформина -5,04±2,46% (р=0,012) После лечения динамика ИМТ в группе орлистата и метформина составила, соответственно, -8,90+3,87 и -4,99+2,49% (р=0,012 между группами) Динамика ОТ в группе орлистата составила -7,5614,02, а в группе метформина -5,30+3,66% (р=0,039 между группами) Изменения в показателях динамики ОБ и ОТ/ОБ имели однонаправленный характер, однако достоверная разница между группами лечения при этом отсутствовала (р=0,108 и р=0,819, соответственно)

Для повышения объективности интерпретации полученных данных нами был

проведен мета-анализ представленных в печати результатов по динамике изменения

13

массы тела у больных СД2, которые получали метформин или орлистат

Таблица 1 Влияние орлистата и метформина на изменение массы тела.

Орлистат Метформин

Исследование N Изменение массы тела (сред-няя(ст.отклон ■)) Исследование N Изменение массы тела (сред-няя(ст.откл он.))

Собственные данные 24 -8 68(4 15) Собственные данные 22 -4 86(2 34)

Kelley, 2004 17 -10.10(5 77) DeFronzo, 1995а 210 -3 80(2 50)

Wang, 2003 30 -7 00(6 36) Pavo, 2003 100 -2 40(0 40)

Hollander, 1998 139 -6 19(6 01) Tamez, 1997 29 -1 00(4 52)

Hanefeld, 2002 189 -5 30(5 10) Hermann, 1994 38 -0 80(3 08)

Miles, 2002 160 -4 70(3 79) Chiasson, 2001 81 -0 79(2 97)

Kelley, 2002 137 -3 89(14 34) DeFronzo, 1995b 143 -0 60(3 58)

Bloch, 2003 38 -2 30(2 80) Hoffman, 1997 31 -0 50(8 40)

Всего 734 Всего 654

Тест гетерогенности Chil = 53 84, df = 7 (Р < 0 00001), II = 87 0%

Тест для сравнения эффекта орлистата и метформина Z = 4 71 (Р < 0 00001)

Используя предложенный The Cochrane Collaboration метод слияния собственных и международных достоверных данных, было установлено, что не только в нашем исследовании, но и сравниваемых, орлистат оказывает более выраженное действие на снижение массы тела, чем метформин Метформин, хотя и обладает способностью снижать массу тела, это его действие не является ведущим (таблица 1)

Таким образом, орлистат и метформин оказывают однонаправленное положительное действие на снижение массы тела, ОТ и ОБ, однако влияние орлистата на показатели массы тела достоверно больше

Сравнительный анализ уровней HbAIc, гликемии натощак и параметров ПТТГ И метформин, и орлистат оказывают сопоставимое действие на уровень гликемии натощак - она достоверно снизилась в обеих группах в конце лечения (с 8,62±1,77 до 7,35+1,77 ммоль/л (р<0,001) и с 8,59±1,81 до 7,16+1,64 ммоль/л (р<0,001), соответственно), но различия между группами при этом отсутствовали

В обеих группах в ходе исследования произошло снижение уровня пикированного гемоглобина (с 9,07±1,43 до 7,77±1,49% у больных принимавших орлистат, и с 8,83+1,85 до 8,66±1,77% у больных, принимавших метформин), однако только в группе орлистата это снижение было статистически достоверным (р<0,001) Достоверных различий по уровню гликированного гемоглобина между группами лечения

выявлено не было

При сопоставлении полученных нами данных с данными аналогичных исследований из базы данных The Cochrane Library нами не выявлено различий во влиянии орлистата и метформина на уровни глюкозы крови натощак (р=0,84) и HbAIc (р=0,71) (Таблица 2)

Таблица 2 Влияние орлистата и метформина на изменение HbAIc и уро-

вень глюкозы крови натощак.

Of >листат Мет< юрмин

Исследование N Изменение (сред-няя(ст.откл он)) Исследование N Изменение (сред-няя(ст.откло н))

Гликированный гемоглобин, %

Собственные данные 24 -1 35(2 05) Собственные данные 21 -0 32(2 34)

Kelley, 2004 17 -1 65(1 28) Pavo, 2003 100 -1 50(0 90)

Wang, 2003 24 -1 10(0 85) DeFronzo, 1995b 143 -1 40(1 19)

Hanefeld, 2002 189 -0 90(1 30) Teupe, 1991 50 -0 90(1 44)

Miles, 2002 160 -0 75(1 01) Hoffman 1997 31 -0 86(0 65)

Lindgarde, 2000 46 -0 65(1 18) Inzucchi, 1998 15 -0 50(1 32)

Kelley, 2002 137 -0 62(4 55) DeFronzo, 1995a 210 -0 40(1 44)

Hollander, 1998 139 -0 28(1 06) UKPDS 342 -0 30(1 43)

Всего 736 912

Тест гетерогенности СМ = 100 35, df = 7 (Р < 0 00001), II = 93 0%

Тест для сравнения эффекта орлистата и метформина 7 = 0 37 (Р = 0 71)

Глюкоза крови натощак, ммоль/л

Собственные данные 24 -1 28(1 58) Собственные данные 21 -1 30(1 52)

Kelley, 2004 17 -3 44(2 06) Inzucchi, 1998 15 -3 25(3 45)

Miles, 2002 160 -2 00(2 53) Hermann, 1994 38 -2 40(2 46)

Bloch, 2003 38 -1 64(2 92) DeFronzo, 1995b 143 -2 90(3 58)

Kelley, 2002 137 -1 63(2 80) Pavo, 2003 100 -2 80(1 00)

Lindgarde, 2000 46 -1 63(2 84) Chiasson, 2001 81 -1 12(2 52)

Hanefeld, 2002 189 -1 60(2 50) Hoffman, 1997 31 -1 00(0 59)

Wang, 2003 30 -0 50(0 94) DeFronzo, 1995a 210 -0 10(4 34)

Holländer, 1998 139 -0 02(1 65) Goldstein, 2003 76 0 33(2 31)

Всего 780 715

Тест гетерогенности Chil = 108 71, df= 8 (P < 0 00001), II = 92 6%

Тест для сравнения эффекта орлистата и метформина Z = 0 21 (Р = 0 84)

Гликированный гемоглобин и глюкоза крови натощак

Всего i 1516 | 1627

Тест гетерогенности Chil = 210 57, df= 16 (Р < 0 00001), II = 92 4%

Тест для сравнения эффекта орлистата и метформина Z = 0 09 (Р = 0 93)

Таким образом, как орлистат, так и метформин оказывают сопоставимое поло-

жительное влияние на уровень глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина у больных с умеренной декомпенсацией СД2 и получавших только диетотерапию до назначения этих таблетированных препаратов

В обеих группах в конце исследования произошло достоверное (р<0,05) уменьшение уровней глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (0, 1 и 2 часа после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии (с 1676,54±288,73 до 1442,75+278,10 ммоль/лхмин в группе орлистата (Р<0,001) и с 1717,44±385,15 до 1566,71±341,38 ммоль/лхмин в группе метформина (Р=0,003)), однако, статистически значимых различий между группами выявлено не было (р=0,55)

При анализе постпрандиальной гликемии, достоверной динамики площади над уровнем гликемии натощак (81) в ПТТГ в обеих группах лечения выявлено не было

При анализе относительных показателей площадей в ходе ПТТГ выявлено достоверное повышение относительного показателя С^д (отражающего вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л) в обеих группах (р=0,006, для группы орлистата и р=0,002 для группы метформина), при этом различия между группами отсутствуют (р=0,82)

Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (показатель ОБ^б) достоверно снизился в обеих группах лечения (с 58,63+7,90 до 51,93±8,23% в группе орлистата (р<0,001) и с 58,89+9,51 до 55,13±9,82% в группе метформина (р<0,001)), при этом статистически значимых различий между группами не выявлено (р=0,25)

ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной группе При этом различия в уровне ИРИ между группами во всех точках отсутствовали Таким образом, динамика уровня ИРИ в ходе ПТТГ была одинаковой, как в начале, так и в конце исследования

В ходе исследования, на фоне лечения метформином выявлено снижение индекса инсулинорезистентности (ИР-НОМА) в группе метформина с 5,75±4,72 до 3,97±2,71 (р=0,17) и этот индекс практически не изменился в группе орлистата с 6,50+4,24 до 6,15+5,33 (р=0,67) В результате в конце исследования возникла достоверная разница в индексе ИР-НОМА (р=0,03) между группами Эти данные указывают на то, что метформин, в отличие от орлистата, снижает инсулинорезистентность у больных СД2

Таким образом, оба исследуемых препарата оказывают сопоставимое положительное влияние на постпрандиальную гликемию в ПТТГ у больных СД2, ранее не получавших таблетированные сахароснижающие препараты

Метформин относится к сахароснижающим препаратам и поэтому его положительное влияние на компенсацию СД2 закономерно Исходя из вышеприведенных данных орлистат также улучшает углеводный обмен Можно предположить, что это происходит за счет значимого снижения веса больных

Сравнительный анализ сердечно-сосудистых показателей В результате снижения массы тела у больных СД2, произошло статистически достоверное снижение систолического артериального давления (САД) в обеих группах (р<0,05) Диастолическое артериальное давление (ДАД) также снизилось в обеих группах, однако только в группе орлистата оно было статистически достоверно (р<0,05) Существенных различий в уровнях САД и ДАД между группами в ходе исследования выявлено не было Таким образом, орлистат и метформин оказывают сопоставимое положительное влияние на снижение уровней САД и ДАД у обследованных нами больных СД2

При анализе показателей липидного обмена, в обеих группах выявлено достоверное снижение уровней общего холестерина и ЛПНП, но изменения уровней триг-лицеридов и ЛПВП статистически оказались недостоверны При этом достоверной разницы между группами терапии по показателям липидного обмена выявлено не было Таким образом, как орлистат, так и метформин в одинаковой степени изменяют показатели липидного обмена при СД2

Метод «близнецов»

При дальнейшем анализе для исключения влияния динамики ИМТ на показатели углеводного и жирового обменов, методом близнецов были подобраны по 12 больных из каждой группы со сходными изменениями ИМТ В результате, получены подгруппы больных, сравнимые по возрасту, полу, длительности диабета, ИМТ и динамике изменения всех антропометрических показателей (подгруппы орлистат «близнецы» и метформин «близнецы»)

В ходе исследования в подгруппе метформин «близнецы» (в отличие от подгруппы орлистат «близнецы») отмечено достоверное снижение уровня гликемии натощак (р<0,05), причем на визите 2 разница в этих показателях была статистически достоверна между подгруппами (р<0,05) При сравнении динамики уровня глюкозы

17

крови натощак (в процентах от исходного визита) выявлена тенденция к большему снижению этого показателя в подгруппе метформин «близнецы», хотя достоверная разница между подгруппами при этом отсутствовала Таким образом, метформин, снижая ночную гиперпродукцию глюкозы печенью, оказывает более выраженное влияние на уровень глюкозы крови натощак, когда исключается влияние снижения, на фоне лечения, массы тела

Вместе с тем, достоверных различий в уровне гликированного гемоглобина между подгруппами выявлено не было Анализ динамики уровня гликированного гемоглобина (в процентах от исходного визита) показал, что его снижение более выражено в подгруппе орлистат «близнецы», ходя достоверная разница между подгруппами также отсутствовала Отсутствие статистически значимых различий между подгруппами может быть объяснено малым количеством пациентов в данных подгруппах

В обеих подгруппах в конце исследования произошло достоверное (р<0,05) уменьшение уровней глюкозы крови во всех точках в ходе ПТТГ (0, 1 и 2 часа после нагрузки) и общих площадей под кривой гликемии (с 1703,50±311,83 до 1555,50±311,57 ммоль/лхмин в подгруппе орлистат «близнецы» (р=0,029) и с 1857,75±358,17 до 1661,00±364,51 ммоль/лхмин в подгруппе метформин «близнецы» (р=0,016)), однако статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было

При анализе абсолютных площадей и Э2 отмечено снижение площади (в подгруппе орлистат «близнецы» с 690,50±163,54 до 637,50±153,56 ммоль/лхмин (р=0,345), в подгруппе метформин «близнецы» с 795,75±218,57 до 778,00+222,52 ммоль/лхмин (р=0,625)) и достоверное снижение показателя Б2, отражающего превышение гликемии над верхней границей нормы гликемии натощак в ходе ПТТГ в обеих подгруппах (в подгруппе орлистат «близнецы» с 1031,50±311,83 до 883,50±311,57 ммоль/лхмин (р=0,029), в подгруппе метформин «близнецы» с 1185,75+358,17 до 989,00±364,51 ммоль/лхмин (р=0,016)), при этом достоверных различий между подгруппами выявлено не было

При анализе относительных площадей в ходе исследования в подгруппе метформин «близнецы» отмечено достоверное повышение показателя 08|/2, отражающего вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпран-диальную гликемию, превышающую 5,6 ммоль/л (с 69,00±11,97 до 82,85±18,86%, р=0,001), и достоверное снижение показателя ОБ^, отражающего вклад постпранди-

алъной гликемии, превышающей гликемию 5,6 ммоль/л, в постпрандиальную гликемию в ПТТГ (с 62,55±7,42 до 57,72±9,21%, р=0,003) В подгруппе орлистат «близнецы» произошло достоверное снижение показателя ОБ^ (с 59,18±8,29 до 55,1819,09%, р=0,021) Достоверных различий между подгруппами в относительных показателях площадей в ходе исследования выявлено не было

Уровень ИРИ в ПТТГ не менялся в процессе исследования в каждой отдельной подгруппе При этом различия в уровне ИРИ между подгруппами во всех точках отсутствовали

На фоне лечения метформином выявлено более значимое снижение индекса инсулинорезистентности (ИР-НОМА) с 6,71±5,61 до 3,78±3,10 (р=0,070) по сравнению с орлистатом (6,03±2,85 до 5,02±3,54 (р=0,210)), однако, существенных различий в значениях ИР-НОМА между подгруппами ни в начале (р=0,705), ни в конце (р=0,257) исследования не было

В результате уменьшения массы тела произошло снижение систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления в обеих подгруппах, однако существенных различий в уровнях САД (р=0,655) и ДАД (р=0,655) между подгруппами в конце исследования выявлено не было

При анализе показателей липидного обмена существенных различий в уровнях общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов между подгруппами в конце исследования выявлено не было

Таким образом, при одинаковой потере массы тела в обеих подгруппах выявляется отчетливая разница во влиянии орлистата и метформина на углеводный обмен Метформин подавляет гиперпродукцию глюкозы печенью, в результате чего достоверно снижается уровень глюкозы крови натощак Орлистат также приводит к улучшению углеводного обмена, скорее всего связанного с улучшением уровня гликемии в течение дня Можно предположить, что орлистат, препятствуя всасыванию липидов, ведет к их избыточному накоплению в кишечнике, что с одной стороны может уменьшать всасывание углеводов, а с другой стороны ускорять пассаж пищевого комка по кишечнику, что также снижает всасывание углеводов Влияние исследуемых препаратов на липидный обмен также несколько отличается Метформин снижает уровни холестерина и ЛПНП за счет снижения уровня глюкозы крови, массы тела и возможно собственного антиатерогеного действия Орлистат же препятствуя всасыванию жиров в кишечнике, так же улучшает липидный обмен

выводы

1 При сравнительной оценке эффективности монотерапии орлистатом и мет-формином у амбулаторных больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением выявлено их сходное влияние на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, артериальную гипертензию вне зависимости от степени потери массы тела

2 Только семь из 9 предлагаемых на сегодня параметров анализа гликемиче-ской кривой в ПТТГ коррелируют с уровнем НЬА1с При этом 3 из этих 7 параметров эквивалентны (г=1) Следовательно, если целью научного анализа является изучение зависимости осложнений сахарного диабета от параметров ПТТГ, которые коррелируют с НЬА1с, то достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ

3 Метформин достоверно снижает уровень глюкозы крови натощак у больных СД2, в результате известного подавляющего действия на гиперпродукцию глюкозы печенью Орлистат существенно снижает уровень НЬА1с, но не гликемии натощак Как метформин, так и орлистат положительно влияют на постпрандиальную гликемию и, в определенной степени, восстанавливают остаточную секрецию инсулина. В отличие от орлистата, метформин несущественно снижает массу тела у больных СД2 Вместе с тем выявлено однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на элиминацию факторов риска сосудистых осложнений диабета (липидный обмен, артериальное давление)

4 Орлистат, по сравнению с метформином, обладает отличающимся механизмом снижения гликемии при СД2 - специфическое нарушение им всасывания жиров ведет, в результате, и к нарушению всасывания углеводов, что, в конечном счете, приводит к непрямому положительному влиянию орлистата на углеводных обмен у больных СД2 В результате, орлистат, наравне в метформином, может быть включен в стартовый алгоритм таблетированной сахароснижающей терапии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1 При научном анализе взаимосвязи тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и НвА 1с достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ

1) 5 - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте,

2) ,57 - площадь над уровнем гликемии натощак,

3) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак N ммоль/л - ОБ,/;, = 81/82 х 100 %,

4) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л в постпрандиальную гликемию в ПТТГ- 08^8 - 82/8x100%

2 В стартовый алгоритм сахароснижающей терапии СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением возможно включение орлистата, как препарата первого выбора

3 У больных СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением , учитывая однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на массу тела, углеводный и липидный обметы, артериальное давление, а также различающиеся механизмы действия, в алгоритме стартовой сахароснижающей терапии возможно использование комбинации данных препаратов

Перечень принятых сокращений ИМТ - индекс массы тела ИРИ -иммунореактивный инсулин ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ОБ - окружность бедер ОТ — окружность талии

ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе СД2 — сахарный диабет 2 типа НЬА1с - пикированный гемоглобин

081Д- вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак,

ОБдд - вклад тощаковой гипергликемии, превышающей норму гликемии натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак,

08]/8 — вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию,

032/5 — вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак в постпрандиальную гликемию,

08з/5 - вклад тощаковой гликемии, в постпрандиальную гликемию, 084/з - вклад тощаковой гликемии, не превышающей норму гликемии натощак в постпрандиальную гликемию,

S - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте,

51 - площадь над уровнем гликемии натощак,

52 - площадь над верхней границей нормы гликемии натощак,

53 - площадь под уровнем гликемии натощак,

S4— площадь под уровнем верхней границы нормы гликемии натощак,

AS - площадь между уровнем гликемии натощак и верхней границей нормы гликемии натощак

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 А В Древаль, ЮАРедькин, В В Богомолов Корреляция уровня HBAlc и постпрандиальной гликемии в пероральном тесте толерантности к глюкозе у больных СД 2-го типа // Проблемы эндокринологии —2007 —N 1, С 10-18

2 А В Древаль, Ю А Редькин, В В Богомолов Динамика постпрандиальной гликемии, массы тела и сердечно-сосудистых показателей на фоне монотерапии мет-формином больных СД 2-го типа //Проблемы эндокринологии —2007 —N 1, С 1823

3 Ю А Редькин, А В Древаль, В В Богомолов Эффект орлистата на постпран-диальную гликемию в ПТТГ и другие метаболические параметры у больных СД 2 типа //Проблемы эндокринологии —2007 —N4 С 7-11

4 Ю А Редькин, А В Древаль, В В Богомолов Сравнительная оценка эффективности монотерапии метформином и орлистатом у амбулаторных больных СД 2 типа с избыточной массой тела и ожирением // Проблемы эндокринологии — 2007 —N4 С 12-18

5 Богомолов В В , Древаль А В , Редькин Ю А Сравнительная оценка методов математической обработки результатов стандартного перорального теста толерантности к глюкозе Н Третий Всероссийский диабетологический конгресс, Москва, 24-27 мая 2004 год Тезисы докладов - с 667

6 Богомолов В В , Редькин Ю А Сравнительная оценка методов математического анализа результатов стандартного перорального теста толерантности к глюкозе // Актуальные вопросы клинической медицины (конференция молодых ученых Московского региона) Сборник научных работ под общей редакцией д м н, Лауреата премии Правительства РФ, проф ВИШумского -МОНИКИ -2004 - с 27-37

7 Древаль А В , Богомолов В В , Мисникова И В Предварительные результаты исследования ингибиторов кишечных липаз (орлистата) и бигуанидов (метформина) у

больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением //Актуальные проблемы современной эндокринологии Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов — Санкт-Петербург -2001 -с 61

8 Древапь А.В , Старостина Е Г, Богомолов В В , Мисникова И В Сравнительная оценка эффективности орлисгата и метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением//Проблемы эндокринологии -2002 -Т5 -с 40-44

9 Древаль А В , Старостина Е Г , Богомолов В В , Мкртумян A M Качество контроля сердечно-сосудистых факторов риска у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов Второго Российского диабетологического конгресса Москва, 3-5 июня 2002 года. - с 12

10 Древаль А В , Старостина Е Г, Редькин Ю А, Богомолов В В Новые подходы к лечению больных сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточную массу тела // Пособие для врачей -М Издательская группа АРБОР -2004

11 Dreval А V , Starostina Е G, Misnikova IV , Bogomolov V V , Redkm Yu A Comparison orhstat and metformin effects m patient with type 2 diabetes // 6th European congress of endocrinology, Lyon, Franse, 26-30 April 2003 Abstracts of plenary lectures, symposia, meet the expert sessions, oral communications and poster sessions — European federation of endocrine societies - 2003 - Abstract P 0288

12 Dreval A V, Bogomolov V V , Redkm Yu A Comparison orhstat and metformin effects in patient with type 2 diabetes // Diabetologia - 2003 - V 46 - suppl 2 - P A434

13. Dreval A V , Redkm Yu A, Bogomolov V V. Does postprandial hyperglycemia really correlate with HbAlc? // The European Association for the Study of Diabetes Abstract Volume of the 40th Annual Meeting 2004 Munich 5-9 September 2004 - Diabetologia.-2004 -V47 - Suppl 1 -P A319

14 Dreval A, Redkm J , Bogomolov V Correlation in DM2 between HbAlc Level and OGTT Parameters // Materials of The Endocrine Society 88th annual meeting, Boston, 24-27 june 2006 - Abstract P3-650

15 Redkm Yu A, Dreval A V, Bogomolov V V Problems of analysis of the area under curve of glycemia in OGTT // The European Association for the Study of Diabetes Abstract Volume of the 40th Annual Meeting 2004 Munich 5-9 September 2004 - Diabetologia.-2004 -V 47 - Suppl 1 -P A319

16 Starostina E G, Dreval A V , Bogomolov V V, Mkrtoumian A M Quality of control of risk factors m type 2 diabetic patients in the Moscow region // Diabetologia. - 2003 -V46 -suppl 2 -PA433

Сахарный диабет 2 типа - гетерогенное заболевание, которое характеризуется комплексом метаболических нарушений, характерными признаками которого являются инсулинорезистентность и недостаточность функции (3-клеток различной степени выраженности [1]. По данным Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ) в 1994 году в мире было 110,4 млн. больных сахарным диабетом (СД), к 2000 году их количество почти удвоилось и составило около 175 млн., к 2025 году в мире будет насчитываться 300 миллионов больных с СД [58]. В настоящее время большинство больных сахарным диабетом (около 90%) приходится на сахарный диабет 2 типа [6]1 Причем у 80-90% лиц, страдающих сахарным диабетом 2 типа, имеется избыточный вес [41]. Более того, по данным National Health Nutrition Examination Survey (NHANES, CILIA), диабет в 2,9 раза встречается чаще у пациентов с ожирением, по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела [165].

В настоящее время избыточный вес определяется в том1, случае, если индекс массы тела (ИМТ, масса тела в кг, разделенная на квадрат роста в м)

2 2 '' составляет 25-29,9 кг/м , а ожирение — при ИМТ более 30 кг/м . Распространенность избыточной массы тела и ожирения неуклонно повышается: так, в Англии в 1980 году 33% мужчин и 24% женщин имели избыточный вес; 6% мужчин и 8% женщин - ожирение. К 1991 году доля избыточной.массы тела составила 40% у мужчин и 28% у женщин, а ожирения - 13% у мужчин и 16% у женщин. В США за период с 1976-1980 по 1988-1994 годы процент лиц с ожирением увеличился с 12,3% до 20% у мужчин и с 16,5% до 24,9% у женщин [53].

Таким образом, ожирение превратилось в глобальную эпидемию и представляет серьезную угрозу состоянию общественного здоровья из-за повышенного риска сопутствующих заболеваний, в частности СД 2 типа, причем рост его частоты совпадает с увеличением распространенности ожирения. Взаимосвязь между ожирением и сахарным диабетом 2 типа хорошо известна. Многочисленные исследования демонстрируют, что лица с избыточной массой тела и ожирением имеют повышенный риск развития этого заболевания [9, 112]. Фактически показано, что избыточная масса тела непосредственно связана с риском возникновения сахарного диабета 2 типа [155]. Согласно данным Nurses' Health Study, риск диабета увеличивается в 5 раз у женщин с ИМТ 25; этот риск повышается в 28 раз при ИМТ 30, и в 93 раза при ИМТ большим, чем 35 кг/м . Мужчины имеют подобный, хотя и-меньший, риск: при ИМТ более 35 кг/м2 риск развития диабета повышается в 42 раза [85].

Потребление гиперкалорийной пищи, по-видимому, является наиболее распространённой причиной возникновения избыточной массы тела и ожирения. Повышенное употребление жира в пищу играет большую роль в развитии ожирения, однако последние исследования показали достоверную корреляцию между повышенным потреблением жира и чувствительностью к инсулину независимо от индекса массы тела. Более того, употребление пищи, содержащей большое количество жира, положительно коррелирует с гипе-ринсулинемией и является маркёром инсулинорезистентности, а также, связано с ухудшением чувствительности к инсулину при проведении теста толерантности к глюкозе.

Снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается существенным улучшением компенсации углеводного обмена. Проспективное Британское исследование сахарного диабета (UKPDS) показало, что максимальное снижение уровня глюкозы крови натощак отмечалось у больных, потерявших наибольшее количество килограммов, а нормализация гликемии - у похудевших в среднем на 18 кг. Тем не менее, положительные сдвиги в компенсации углеводного обмена наблюдаются даже при незначительном снижении массы тела. В продолжительном исследовании, включавшим в себя больных СД, похудевших на 5% и более от исходной массы тела с помощью программы по контролю пищевого поведения, достигнуто достоверное улучшение уровня HbAic, глюкозы и инсулина натощак, которое сохранялось на протяжении 12 месяцев наблюдения. Кроме того, снижение массы тела у данной группы больных, позволило уменьшить потребность в сахаросни-жающих препаратах [2].

Помимо положительного влияния на компенсацию диабета, снижение веса у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается улучшением и других факторов риска. В частности, на фоне снижения веса происходит улучшение показателей триглицеридов, холестерина ЛВП и соотношения общий холестерин/холестерин ЛВП. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением похудание также сопровождается снижением показателей систолического и диастолического артериального давления [2].

В настоящее время, препаратом выбора для лечения больных с СД 2 типа и ожирением является метформин, который оказывает положительное влияние не только на углеводный обмен, но и на гиперлипидемию, инсули-норезистентность, избыточную массу тела, артериальную гипертензию. Появление ингибитора кишечных липаз - орлистата - нового препарата для лечения ожирения, позволяет достичь клинически значимого снижения массы тела и достоверного улучшения состояния липидного обмена. Поскольку при СД2 тучных главным патогенетическим механизмом развития диабета является избыток массы тела, то возникает естественный вопрос, не целесообразнее было бы начать лечение СД2 тучных именно с препаратов, снижающих массу тела. В этом отношении препарат орлистат кажется наиболее приемлемым, так как не оказывает на организм больного диабетом системного действия и эффективно снижает поступление жиров. До настоящего времени не было проведено при СД2 тучных ни одного сравнительного исследования монотерапии орлистатом с каким-либо таблетированным сахароснижающим препаратом, в том числе и с метформином. Этому актуальному аспекту лечения СД2 тучных и посвящена данная работа.

В последние годы установлено, что не только препрандиальная, но постпрандиальная гликемия оказывает неблагоприятное влияние на развитие сосудистых осложнений диабета [1]. В связи с этим был предложен целый ряд лекарственных препаратов, направленных на снижение постпрандиальной гликемии, в частности, акарбоза и метиглиниды [2]. Отсюда возникла необходимость использовать пероральный тест толератности к глюкозе (ПТТГ) не только для диагностики диабета, но и как стандартизованный тест для оценки, например, эффективности лечения, направленного на снижение постпрандиальной гипергликемии.

Как известно, для диагностики диабета в ПТТГ достаточно абсолютных значений гликемии натощак и через 2 часа [3]. В случае же оценки гипергли-кемического ответа на прием глюкозы в тесте, необходимы другие подходы, которые до сих пор не стандартизованы. Более того, ряд предложенных на сегодня методов анализа постпрандиальной гликемии в ПТТГ, типа гликеми-ческих индексов и т.п. [6, 7], с нашей точки зрения, все еще требуют обоснования.

В связи с вышесказанным нами проведен сравнительный анализ ранее предложенных и собственных оригинальных методов анализа степени постпрандиальной гипергликемии в ПТТГ у больных СД2.

Цель работы

Сравнение влияния орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления, HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением.

Задачи исследования

1. Разработать методы анализа кинетики глюкозы в стандартном ПТТГ, объективно отражающие состояние углеводного обмена в условиях углеводной нагрузки. Сравнить ранее предложенные и собственные параметры оценки кинетики глюкозы в ПТТГ с интегральным показателем компенсации диабета HbAlc и на этом основании предложить критерии оценки эффективности сахароснижающей терапии СД2 по данным ПТТГ.

2. Сравнить влияния орлистата и метформина на динамику HbAlc, кинетических параметров ПТТГ и инсулинемию.

3. Оценить у больных СД2 тучных влияние орлистата и метформина на динамику массы тела, липидного обмена, артериального давления и выявить преимущество каждого из этих препаратов в плане элиминации факторов риска сосудистых осложнений диабета.

4. Выбрать оптимальный стартовый алгоритм таблетированной сахароснижающей терапии при СД2 тучных.

Научная новизна полученных результатов

Впервые проведено открытое, рандомизированное, сравнительное исследование с параллельными группами по изучению влияния монотерапии ингибитором кишечных липаз (орлистатом) и бигуанидом (метформин) на течение СД2 тучных; дано сравнение влияния обоих препаратов на состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, массу тела, артериальную гипертензию. В результате проведенного исследования получены новые данные, отражающие особенности влияния орлистата и метформина на клинические и метаболические показатели у больных СД2 тучных; разработаны рекомендации по лечению ожирения у больных СД2.

Впервые предложены новые параметры кинетики глюкозы в условиях ПТТГ, отражающие предрасположенность больного СД2 к развитию осложнений сахарного диабета.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования разработан алгоритм стартовой сахароснижающей терапии СД2 тучных, которая дифференцируется в зависимости от ведущей цели лечения: направленной, прежде всего, на (1) устранение гипергликемии (метформин) и/или (2) на снижение массы тела (орли-стат). Издано методическое пособие для эндокринологов и терапевтов по новым направлениям в лечении СД2 и ожирения. Разработаны параметры кинетики глюкозы в ПТТГ, которые могут использоваться как прогностические показатели предрасположенности больного к развитию осложнений сахарного диабета.

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в планировании и реализации всех этапов работы: отборе участников исследования, разработке и выполнении комплекса обследования, проведения лечения, динамического наблюдения и оформления необходимой документации. Автор лично выполнил работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статистической обработке материалов. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и оптимизировать схему лечения больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение.

Реализация результатов работы

Практические рекомендации по лечению больных сахарным диабетом 2 типа имеющим избыточную массу тела или ожирение внедрены в лечебную работу эндокринологического отделения МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского Министерства здравоохранения Московской области. Результаты, полученные в ходе выполнения научно-исследовательской работы, используются в преподавании на кафедре эндокринологии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии МОНИКИ (30 октября 2007 г.), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7-11 апреля 2003 года), конференции молодых ученых московского региона «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 8 октября 2004 года), I Всероссийском съезде диетологов и нутрицевтов (Москва, ноябрь 2006 г.).

Результаты работы представлены в постерных докладах на 6 Европейском эндокринологическом конгрессе (Лион, 26-30 апреля 2003 года), 18 Конгрессе Международной Диабетологической Федерации (Париж, 24-29 августа 2003 года), 40 Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 5-9 сентября 2004 года), 88 Ежегодном Конгрессе Американского эндокринологического общества (Бостон, 24-27 июня 2006 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, изданных в отечественной (10) и в зарубежной (6) печати.

ВЫВОДЫ;

1. При сравнительной оценке эффективности монотерапии орлистатом и метформином у амбулаторных больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением выявлено их сходное влияние на массу тела, состояние углеводного и липидного обменов, уровень секреции эндогенного инсулина, артериальную гипертензию вне зависимости от степени потери массы тела.

2. Только семь из 9 предлагаемых на сегодня параметров анализа глике-мической кривой в ПТТГ коррелируют с уровнем-HbAlc. При этом З из этих 7 параметров эквивалентны (г=1). Следовательно, если целью научного анализа является изучение зависимости осложнений сахарного диабета от параметров ПТТГ, которые коррелируют с HbAlc, то достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ.

3. Метформин достоверно снижает уровень глюкозы крови натощак у больных СД2, в результате известного подавляющего действия на гиперпродукцию глюкозы печенью. Орлистат существенно снижает уровень HbAlc, но не гликемии натощак. Как метформин, так и орлистат положительно, влияют на постпрандиальную гликемию и, в определенной степени, восстанавливают остаточную секрецию инсулина. В отличие от орлистата, метформин несущественно снижает массу тела у больных СД2. Вместе с тем выявлено однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на элиминацию факторов риска сосудистых осложнений диабета (липидный обмен, артериальное давление).

4. Орлистат, по сравнению с метформином, обладает отличающимся механизмом снижения гликемии при СД2 - специфическое нарушение им всасывания жиров ведет, в результате, и к нарушению всасывания углеводов, что, в конечном счете, приводит к непрямому положительному влиянию орлистата на углеводных обмен у больных СД2. В результате, орлистат, наравне в метформином, может быть включен в стартовый алгоритм таблетиро-ванноЙ сахароснижающей терапии у больных СД2 с избыточной массой тела или ожирением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При научном анализе взаимосвязи тощаковой, постпрандиальной гипергликемии и НвА1с достаточно использовать комплекс из четырех неэквивалентных параметров ПТТГ:

1) S - площадь между осью абсцисс и гликемией в тесте;

2) S1 - площадь над уровнем гликемии натощак;

3) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей гликемию натощак в постпрандиальную гликемию, превышающую норму гликемии натощак N ммоль/л - OS i/2 = S1/S2 х 100 %;

4) Вклад постпрандиальной гликемии, превышающей норму гликемии натощак N ммоль/л в постпрандиальную гликемию в ПТТГ - OS2/S = S2/Sxl00%.

2. В стартовый алгоритм сахароснижающей терапии СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением возможно включение орлистата, как препарата первого выбора.

3. У больных СД2 легкого течения у больных с избыточной массой тела или ожирением , учитывая однонаправленное положительное влияние метформина и орлистата на массу тела, углеводный и липидный обметы, артериальное давление, а также различающиеся механизмы действия, в алгоритме стартовой сахароснижающей терапии возможно использование комбинации данных препаратов.

В результате проведенной работы выпущено учебное пособие для врачей: «Новые подходы к лечению больных сахарным диабетом 2 типа, имеющим избыточную массу тела».