Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорожденных

ДИССЕРТАЦИЯ
Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорожденных - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорожденных - тема автореферата по медицине
Черданцев, Александр Петрович Москва 2013 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.03.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных и оценка их безопасности для плода и новорожденных

На правах рукописи

ЧЕРДАНЦЕВ Александр Петрович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОАДЪЮВАНТНЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ ГРИППА У БЕРЕМЕННЫХ И ОЦЕНКА ИХ БЕЗОПАСНОСТИ ДЛЯ ПЛОДА И НОВОРОЖДЁННЫХ

14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология 14.01.08 - Педиатрия

илл ?ГМ!

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Москва - 2013

005537951

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова» Российской академии медицинских наук и ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Костинов Михаил Петрович Доктор медицинских наук, профессор Кусельман Алексей Исаевич

Официальные оппоненты:

Лавров Вячеслав Фёдорович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией диагностики вирусных инфекций ФГБУ «НИИВС им. И.И.Мечникова» РАМН

Заплатников Андрей Леонидович - доктор медицинских наук, профессор кафедры педиатрии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ

Новикова Светлана Викторовна - доктор медицинских наук, профессор ГБУЗ МО «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» МЗ РФ

Ведущее учреждение: ФГБУ «Научно исследовательский институт гриппа» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится 19 декабря 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 001.035.01 в ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова» Российской академии медицинских наук, по адресу: г. Москва, Малый Казённый переулок, д. 5А.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова» РАМН

Автореферат разослан « » октября 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук

И.В. Яковлева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы. В сообщениях стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации (SAGE), отмечается, что от 7 до 10% всех госпитализированных пациентов с тяжёлым течением гриппа, составляют беременные во втором или третьем триместре гестации [WHO, 2009; ECDC, 2012]. Потребность больных гриппом беременных в медицинском уходе, в палате интенсивной терапии, в 10 раз выше, чем у пациентов с диагнозом «грипп» из других категорий населения [Jamieson D.G. et al, 2009].

Вакцинация беременных против гриппа, субъединичными и сплит-вакцинами уже более 20 нет планово проводится в ряде стран Европы и Америки, при этом её иммунологическая эффективность достигает 70-85% [Naleway A.L., Smith W.J., Mullooly J.P., 2005-2006].

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин ВОЗ указывает, что вакцинация против гриппа является безальтернативным методом безопасной и эффективной профилактики гриппозной инфекции у беременных [WHO, 2009-2010; ECDC, 2012]. Данное положение регламентируется нормативными документами государственных служб систем здравоохранения стран - участников проведения вакцинации. В РФ соответствующие документы до настоящего времени отсутствуют, существует лишь одно информационное письмо МЗ РФ № 15-4/3108-07 от 11 декабря 2009 г. «Рекомендации по организации и проведению вакцинации беременных и родильниц против гриппа A (H1N1)», что явно не достаточно для осуществления полномасштабных профилактических мероприятий против гриппа среди данной категории населения России.

Специальные исследования, проведенные в США, в которых приняли участие более 2000 женщин, показали, что иммунизация беременных современными инактивированными вакцинами не влияет на нормальное развитие плода и не вызывает нежелательных поствакцинальных эффектов [Muñoz F.M, Greisinger AJ., Wehmanen О.А, et al., 2005-2007; Zaman К., Eliza Roy, et al, 2008]. Есть данные указывающие на то, что среди младенцев, рождённых матерями, вакцинированными против гриппа во время беременности, отмечается достоверно меньше случаев лабораторно подтверждённого гриппа. Также установлено, что вакцинация беременных инактивированными вакцинами на 50-63% снижает заболеваемость гриппом у детей первых 6 месяцев жизни [Englund J.A. et al. 1993; Smith N.M. et al. 2006; Zaman К. et al. 2008]. Подобные сообщения подчёркивают важность разработки в России концепции вакцинации беременных с целью обеспечения эффективной защиты от гриппа, как самих беременных женщин, так и их детей в раннем постнатальном периоде.

Неблагополучная эпидемиологическая ситуация по гриппу, возникшая в 2009 году, ускорила создание и внедрение в практику здравоохранения таких эффективных адъювантных пандемических вакцин, как Fluad (адъювант - сквален), и Arepanrix™HlNl (адъювант AS03 - сквален + а-

токоферола ацетат), обладающих высокой иммуногенностью. Однако впоследствии выявили, что данные препараты могут быть причиной некоторых нежелательных поствакцинальных явлений, которые ограничили их применение у беременных [ECDC, 2012; Tsai Т. et al. 2010; Pollard A.J., et al. 2013; Winjans L. et al. 2013].

В РФ были разработаны две иммуноадъювантные субъединичные противогриппозные вакцины - моновалентный (пандемический) и трёхвалентный препараты, которые при испытании на животных показали высокую иммунологическую эффективность и отсутствие тератогенного эффекта. Несмотря на широкое использование с 2009 года этих вакцин для специфической профилактики гриппа в России, изучение безопасности их применения у беременных до настоящего времени не проводилось. Отсутствуют также сведения по влиянию иммуноадъювантных вакцин на состояние плода и постнатальное развитие ребёнка. Нет информации об иммуногенности этих препаратов при вакцинации беременных в разные сроки гестации, а также об их возможностях формировать полноценный пассивный иммунитет у плода.

Цель исследования

Оценка иммунологической эффективности отечественных иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных, изучение их влияния на развитие плода и здоровье новорождённых

Задачи исследования

1. Изучить клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин, вакцинированных против гриппа полимер-субъединичными препаратами.

2. Оценить антенатальное и раннее постнатальное развитие детей, рождённых женщинами, вакцинированными против гриппа во время беременности.

3. Определить иммунологическую эффективность вакцинации против гриппа у женщин, привитых во время беременности иммуноадъювантными препаратами.

4. Провести анализ динамики IgG-антителообразования против гриппа у пар мать-ребёнок на протяжении первых 6 месяцев после рождения ребёнка.

5. Разработать практическое руководство по вакцинопрофилактике гриппа у беременных

Научная новизна

Впервые проведён анализ клинической переносимости беременными вакцинации против гриппа иммуноадъювантными препаратами. Установлено, что иммунизация полимер-субъедияичными вакцинами не вызывает у беременных выраженных нежелательных явлений, связанных с

вакцинацией, а сопровождается лишь развитием слабых местных реакций, частота которых не превышает соответствующие показатели у привитых небеременных женщин. Частота возникновения системных (общих) поствакцинальных реакций у вакцинированных беременных достоверно не отличается от таковой у представителей контрольной группы, получавших плацебо.

Впервые проведено комплексное лабораторное обследование беременных, вакцинированных иммуноадъювантными моновалентным (пандемическим) и трёхвалентным препаратами против гриппа, с учётом сроков гестации, которое показало, что в раннем и позднем поствакцинальных периодах у беременных отсутствуют системные дестабилизирующие нарушения иммунологического, метаболического и гормонального статусов, а процесс вакцинации не сопровождается риском невынашивания беременности.

Впервые изучены этапы развития детей в антенатальном и раннем постнатальном периодах, в условиях вакцинации их матерей иммуноадъювантными вакцинами против гриппа на разных сроках гестации. Было показано, что иммунизация беременных против гриппа не вызывает изменений в фетоплацентарной системе, основные закономерности функционирования трофобласта и формирования плода сохраняются, фетометрические параметры внутриутробного развития плода у вакцинированных беременных женщин не отличаются от таковых у беременных, которым вакцинация не проводилась.

Впервые установлены особенности формирования гуморального противогриппозного иммунного ответа у беременных в разные сроки гестации на фоне введения им иммуноадъювантных моно- и трёхвалентной субъединичных отечественных вакцин против гриппа. Введение вакцины «Гриппол плюс» во II триместре беременности, вызывает более выраженной иммуногенный эффект (серопротекция: 77,0 - 88,9%), чем вакцина «Агриппал S1» (серопротекция: 50,0 - 91,0%). В то же время безадъювантная субъединичная вакцина против гриппа демонстрирует высокую степень серопротекции (90,5 - 100%) при иммунизации ею беременных в III триместре гестации.

Впервые, проведен анализ динамики образования IgG-антител к вирусу гриппа у пар мать-ребёнок и детей первых месяцев жизни, рожденных женщинами, вакцинированными иммуноадъювантными препаратами в период беременности. Исследование уровня серопротекции к вирусу гриппа у новорождённых выявило ряд особенностей динамики IgG-антителообразования среди детей первых 6 месяцев жизни.

Продемонстрировано, что в крови 52,3 - 68,9% детей, рожденных вакцинированными от гриппа матерями, к моменту рождения циркулируют противогриппозные IgG-антитела в протективных титрах (>1:40).

Показано, что длительность пассивного поствакцинального иммунитета у детей первых 6 месяцев жизни, зависит от типа вакцины,

которой иммунизировали их матерей во время беременности и срока гестации во время вакцинации. Наиболее выраженный серопротективный эффект (55,5 - 68,9%) к вирусам гриппа А/НШ1/У и А/НЗК2 установлен у детей сразу после их рождения женщинами, вакцинированными иммуноадъювантными препаратами во II триместре беременности. Самые высокие показатели серопротекции (73,7%) к вирусу гриппа В выявлены у детей, рожденных матерями вакцинированными безадъювантной субъединичной вакциной на поздних сроках гестации.

Показано, что к 3-м месяцам жизни число младенцев с высокими показателями пассивного иммунитета к гриппу (титры антител >1:40), рождённых женщинами, вакцинированными во время беременности, значительно снижается (до 10,5%). У детей в 6 месячном возрасте протективных значений материнского поствакцинального иммунитета уже нет.

Практическая значимость

Проведённые исследования позволяют обосновать и расширить показания для вакцинации против гриппа беременных, находящихся во II и III триместрах гестации современными полимер-субъединичными препаратами.

Установлена безопасность вакцинации против гриппа беременных иммуноадъювантными вакцинами. Показано отсутствие рисков формирования угрожающих состояний, как у беременной, так и плода в раннем и позднем поствакцинальном периодах.

Выявлено, что основные параметры физического и нервно-психического развития детей в раннем постнатальном периоде, рождённых вакцинированными во время беременности матерями не имеют различий с детьми из группы сравнения.

Доказано, что беременность не является фактором, ограничивающим формирование полноценного поствакцинального иммунитета. Современные подимер-субьединичные противогриппозные препараты проявляют одинаково хорошо выраженные иммуногенные свойства, как при вакцинации беременных, так и небеременных женщин.

Показано, что проведение вакцинации женщин во II триместре беременности стандартной дозой (0,5 мл) иммуноадъювантных препаратов («МоноГриппол плюс» и «Гриппол плюс») по иммуногенности и длительности сохранения поствакцинальной серопротекции у самих женщин и их младенцев предпочтительнее вакцинации в III триместре гестации. В то же время безадъювантная субъединичная вакцина против гриппа, формирует более выраженный гуморальный иммунитет к гриппу при её введении на поздних сроках гестации.

Доказано, что в крови 36,8 - 73,7% детей, рождённых матерями, вакцинированными во время беременности субъединичными препаратами, циркулируют антитела к штаммам вируса гриппа, входящим в состав

этих вакцин, в протективных значениях, что обеспечивает им полноценную защиту от данной инфекции в течение первых 3 месяцев жизни. Через 6 месяцев жизни материнский трансплацентарно переданный плоду поствакцинальный иммунитет у детей исчезает, что обусловливает их повышенную восприимчивость к гриппу и является основанием для проведения этим детям обязательных прививок от этого заболевания, начиная с 6 месячного возраста.

Результаты работы явились основой для разработки практического руководства по вакцинопрофилактики гриппа у беременных.

Внедрение результатов работы

Работа выполнена в рамках НИР ФГБУ «НИИВС им. И.И.Мечникова» РАМН - «Влияние прививочного иммунитета матери на формирование резистентности новорождённых к респираторным инфекциям (грипп, гемофильная типа Ь- и пневмококковая инфекции)» - шифр темы: 072.

Результаты исследований использовались в работе по профилактике гриппа в Государственном учреждении здравоохранения, Городская клиническая больница №1 «Перинатальный центр», г.Ульяновска; в Федеральном государственном учреждении здравоохранения «Областная детская клиническая больница им. Ю.Ф.Горячева», г.Ульяновска; в Государственном учреждении здравоохранения «Городская поликлиника №2», женская консультация, г. Ульяновска; в Центральной районной больнице Майнского района, Ульяновской области; в Центральной районной больнице Теренгульского района, Ульяновской области. Материалы диссертации включены в процесс преподавания на кафедре акушерства и гинекологии с курсом неонатологии и кафедры педиатрии Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вакцинация беременных иммуноадъювантными препаратами против гриппа не влияет на физиологическое течение беременности.

2. Полимер-субъединичные противогриппозные вакцины, применяемые для иммунизации беременных, не оказывают отрицательного влияния на развитие плода.

3. У детей первых 6 месяцев жизни, рожденных женщинами, вакцинированными против гриппа во время беременности иммуноадъювантными препаратами, отсутствуют нарушения в физическом и нервно-психическом развитии.

4. Вакцинация беременных против гриппа полимер-субъединичными препаратами, иммунологически эффективна.

5. Полимер-субъединичные препараты против гриппа стимулируют более активное формирование гуморального иммунитета к вирусу, чем безадъювантный аналог, вызывают более длительную циркуляцию

противогриппозных ^в-антител в крови пар мать-ребёнок после вакцинации беременных во II триместре гестации.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации отражены на XVII, XVIIIXIX, XX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва - 2010, 2011, 2012, 2013 гг.); XV, XVI, XVII Конгрессе педиатров России (г. Москва - 2011, 2012, 2013 гг.); XXI, XXII, ХХП1 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Уфа, г. Москва, Казань - 2011, 2012, 2013 гг.); VI, VIH Национальном конгрессе терапевтов (г. Москва - 2011, 2013 гг.); V Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (г. Москва, 2013 г.); X, XI Конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, 2011, 2012 гг.); VI Региональном конгрессе «Мать и Дитя» (Ростов-на-Дону, 2012 г.); II Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача», (г. Москва, 2011 г.); Региональной научно-практической конференции «Здоровье и здоровье сберегающие технологии» (г. Ульяновск, 2010 г.); VIII Всероссийской научно-технической конференции «Приоритетные направления развития науки и технологий» (г. Тула, 2010 г.); Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина» (г. Ульяновск, 2012 г.); IV Всероссийской конференции «Аллергология и иммунология для практической педиатрии» (г. Москва,

2012 г.); Региональной конференции «Актуальные проблемы вакцинопрофилактики» (г. Ростов-на-Дону, 2011 г.); 45-я, 46-я, 47-я Межрегиональной научно-практической конференции (г. Ульяновск, 2010, 2011, 2012 гг.); VII Российской научно-практической конференции с элементами научной школы для молодёжи «Модниковские чтения» (г. Ульяновск, 2011 г.); V Научно-практической конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины» (г. Москва, 2013 г.); Поволжской региональной научно-практической конференции (г. Ульяновск, 2011, 2013 гг.); Областном Форуме матерей (г. Ульяновск, 2012 г.); Региональной научно-практической конференции «Современные технологии в профилактике инфекционных заболеваний» (г. Ульяновск, 2012 г.); I Научно-пракгической конференции «Простуда и Грипп» (г. Москва, 2012 г.); Научно-методической конференции «Грипп, острые респираторные вирусные инфекции и их осложнения: диагностика, лечение и профилактика» (Астана,

2013 г.); Круглом столе «Вакцинопрофилактика инфекционных заболеваний женщин детородного возраста и беременных» (г. Челябинск, 2010 г.); Круглом столе «Вакцинопрофилактика гриппа у беременных» (г. Ульяновск, 2011 г.); Расширенном заседании «Общественного совета по здоровому образу жизни, вопросам семейной и демографической политики» (г.Ульяновск, 2013 г.)

Основное содержание диссертационной работы отражено в 34 опубликованных научных работах, из них из списка ВАК - 17, а также в 3 практических руководствах для врачей.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы Материалы и методы исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, а также приложений. Диссертация изложена на 315 страницах машинописного текста, иллюстрирована 72 таблицами и 17 рисунками. Библиография включает 408 источника: 119 отечественных и 289 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Исследование выполнялось по протоколу, соответствующему национальному стандарту Российской Федерации, ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» и международной практике клинических исследований GCP (Good Clinical Practice). Вакцинация беременных проводилась при соблюдении этических норм и рекомендаций ВОЗ и Министерства здравоохранения РФ. Исследование являлось рандомизированным, плацебо-контролируемым, простым слепым, сравнительным на параллельных группах беременных и детей.

Женщины, подлежащие вакцинации и последующему наблюдению, отбирались строго в соответствии с индивидуальной регистрационной картой, рассмотренной и утверждённой Этическим комитетом Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета.

Все кандидаты на участие в программе исследования предварительно оценивались по критериям включения и исключения из протокола (по стандартам GMP).

Общее количество беременных, вакцинированных против гриппа в эпидемические сезоны 2009 - 2010, 2010 - 2011 и 2011 - 2012 гг. составило 345. Из них, число женщин и их детей, принимавших участие в углублённом обследовании, и распределение их на группы и подгруппы представлено в таблице 1.

Таблица 1

Структура распределения исследуемых лиц по группам наблюдения

I Беременные, привитые препаратом МоноГриппол плюс II Беременные, привитые препаратом Гриппол плюс III Беременные, привитые препаратом Агриппал IV Беременные, получившие препарат Плацебо V Небеременные, привитые препаратами

МоноГриппол плюс Гриппол плюс

Триместры бе ременности

П III II Ш II III II Ш

Количество женщин, участвовавших в программе исследования 28 15 27 23 27 21 22 19 30 19

всего 43 50 48 41 49

Средний возраст (лет) 25,1 ±0,7 23,3+0,4 27,8+0,6 24,1±0,3 23,1±0,4

Количество детей, рождённых от вакцинированных во время беременности женщин 24 14 27 21 23 19 18 17

всего 38 48 42 35

Наблюдение за беременными до и после проведения вакцинации проводилось совместно с врачом акушером-гинекологом в соответствии с требованиями Приказа Минздравсоцразвития РФ от 02.10.2009 N 808н «Об утверждении Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи». Перед вакцинацией, получив информированное согласие на участие в клиническом исследовании, женщины подвергались лабораторному обследованию, включающему общий анализ крови и мочи. Также определялись соответствующие биохимические показатели крови. При отсутствии отклонений от нормативных значений, женщины участвующие в испытаниях, приглашались для проведения иммунизации против гриппа.

Беременная: капиллярная, венозная кровь

цитокины ИЛ-la ИЛ-1РА ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-10 ИНФ-у ФНОа

Плод ! Ребёнок:

Общий анализ крови

Биохимический анализ крови (ACT, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, СРБ, креатинин, мочевина, о.белок)_

Липидограмма

Маркеры фетального комплекса

1-Альфа-фетопротеин

2-ХГЧ

3-Трофобластаческий ßl - гликопротеин

Гормоны:

1. Эстрадиол 2. Прогестерон 3. Пролают 4. Кортизол ■

Титры ГнАТ к вакцинным штаммам вируса гриппа

Иммуноглобулины G -1,2,3,4

Иммуноглобулины А, М, G, Е(общ.)

УЗИ-фетометрия

Антропометрия

Психометрия

Рис. 1 Алгоритм лабораторного, физикального и инструментального обследования

Исследование проводилось в нескольких направлениях: ведение вакцинированной женщиной дневника самонаблюдения с последующим анализом полученной инфбрмации, общеклиническая оценка течения раннего (0 - 7 сут.) и позднего (8 - 30 сут.) поствакцинального периодов, лабораторная диагностика, статистический анализ и представление полученных данных. Алгоритм лабораторной части представлен на рис. 1. Кратность клинических осмотров и заборов крови для лабораторного контроля поствакцинального периода зависела от исходного срока беременности в начале наблюдения. При вакцинации женщин во II триместре беременности было проведено 7 их осмотров, в III триместре - 6 (табл. 2).

. Таблица 2

Кратность наблюдения за женщинами/детьми_

■ Вакцинация во II триместре Вакцинация в III триместре

1. перед вакцинацией (16-18 недели беременности) 2. 7-й день после вакцинации 3. 1 мес. после вакцинации 4. '3 мес. после вакцинации 5. 6 мес. после вакцинации - 2-3 сутки после родов (реб. - 2-3 день жизни), 6. 9 мес. после вакцинации - 3 месяца после родов (реб. - 3 месяца жизни) 7. 12 мес. после вакцинации - 6 месяцев после родов (реб. - 6 месяцев жизни) 1. перед вакцинацией (28-30 недели беременности) 2. 7-й день после вакцинации 3. 1 мес. после вакцинации 4. 3-й мес. после вакцинации - 2-3 сутки после родов (реб. - 2-3 день жизни) 5. 6 мес. после вакцинации - 3 месяца после родов (реб, - 3 месяца жизни) 6. 9 мес. после вакцинации - 6 месяцев после родов (реб. - 6 месяцев жизни)

При оценке общего состояния здоровья женщин ориентировались на текущие и анамнестические данные об инфекционных и соматических заболеваниях. Несмотря на физиологическое течение беременности, на момент вакцинации у многих женщин часто регистрировались фоновые соматические заболевания. Поэтому обращали внимание на наличие острой или хронической патологии органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, различных форм аллергических заболеваний, патологии центральной или периферической нервной системы, заболеваний эндокринной системы, уточнялась частота переносимых острых респираторных инфекций в течение года. Особо выделяли женщин с признаками акушерской патологии (гестозы), дефицитными анемиями и активными формами хронических урогенитальных инфекций (гарденеллёз, трихомониаз, уреаплазмоз, микоплазмоз, хламидиоз).

Изучали акушерский анамнез, где у каждой женщины выясняли количество ранее предшествовавших беременностей, наличие в прошлом абортов, случаев невынашивания или мертворождения, рождения детей с отклонениями или пороками развития, а также планируемость и желаемость настоящей беременности.

Фетометрические исследования проводились на 21 - 22 и 33 - 35 неделях беременности. Определяли и рассчитывали: бипариетальный размер (БПР), лобно-затылочный размер (ЛЗР), окружность головы (ОГ), окружность живота (ОЖ), примерный вес плода (ВП), отношение длины бедра к окружности живота (ДБ/ОЖ). В оценке полученных показателей использовали общепринятые рекомендации [Митьков В.В., 2007].

При наблюдении и обследовании детей, также придерживались этических требований, предъявляемых к проведению биомедицинских

исследований. В разработке порядка и объёма изучаемых параметров, опирались на положения, изложенные в Приказе № 370 МЗ РФ от 28.04.2007г.

Наблюдение за детьми начинали с первых часов и дней жизни (2-3 сутки) совместно в неонатологами родильных домов. Оценивали основные признаки функциональной и морфологической зрелости новорождённого (шкала Апгар), показатели общего и биохимического анализов крови, уровни общих и гемагтлютинин-ингибирующих антител (ГиАТ). Всем новорождённым в родильном доме выполняли нейросонографию и УЗИ сердца. Определяли основные антропометрические показатели: массу тела (М), длину тела (Дт), окружность головы (ОГ), окружность груди (ОГр). Рассчитывали массо-ростовой индекс (Кетле-1).

В трёх- и шестимесячном возрасте у малышей также определяли основные показатели физического развития с использованием величин дентальных коридоров [Воронцов И.М., 1985; Чичко М.В., 2005]. Распределение массо-ростовых значений, укладывающихся в 25 - 75 коридоры, рассматривали как среднегармоничный показатель. Комплексно оценивали нервно-психическое развитие (НПР) и характер вскармливания. Проводили забор венозной крови для общелабораторных и специальных исследований.

Концентрацию гормонов у беременных определяли с помощью лицензированных иммуноферментных тест-систем (ИФТС) «Эстрадиод-ИФА» (ООО «Хема», Германия), «ИФА-Прогестерон», «ИФА-Пролактин», «ИФА-Кортизол» (ООО «Компания Алкор Био», Россия). Маркеры фетоплацентарного комплекса - сывороточный альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), трофобластический-р 1 -гликопротеин (ТБГ) тестировали с помощью ИФТС производства ЗАО «Вектор-Бест», Россия.

Систему цитокинов оценивали, определяя в крови уровни интерлейкина-1 а (ИЛ-1а), интерлейкина-2 (ИЛ-2), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерферона-у (ИНФ-у), фактора некроза опухолиа (ФНОа), рецепторного антагониста интерлейкина-1а (ИЛ-1РА), интерлейкина-10 (ИЛ-10). Применяли двойное исследование: выявление цитокинов в спонтанном и митоген-индуцированном тестах - система подготовки проб «Цитокин-Стимул-Бест» (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). В качестве тестовых систем использовали стандартные наборы ИФА (ЗАО «Вектор-Бест» и ООО «Цитокин», Россия).

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов А, М, О, Е и субклассов определяли с помощью соответствующих ИФТС

производства ЗАО «Вектор-Бест», Россия.

Титры антител к штаммам вируса гриппа А и В оценивали в реакции торможения гемагглютинации (РТГА), рекомендованной ВОЗ для исследований подобного уровня. В качестве антигенов использовали А/ СаН1огша/7/2009/Н Ш 1/у-подобный, А/НЗ№/(Ук1опа)-подобный и В

(Brisbane) - подобный штаммы (лаборатория искусственных антигенов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России).

Иммуногенность вакцин определяли по критериям, установленным Комитетом по патентам медицинских продуктов (Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP)) - протокол CPMP/BWP/214/96: 1) уровень серопротекции (> 70%) ■ 2) уровень сероконверсии или иммунологическая активность вакцины - (>

40%)

3) фактор сероконверсии или средний геометрический прирост - (> 2,5).

Все используемые вакцины относились к субъединичным инактивированным препаратам. Конструирование вакцин «МоноГриппол плюс» и «Гриппол плюс» (ООО ФК «Петровакс») основано на особой технологии комплексирования высоко очищенных протективных антигенов вируса гриппа с полимерным водорастворимым высокомолекулярным иммуноадъювантом (Полиоксидонием). Это позволяет снизить в вакцине содержание гемагглютинина (ГА) каждого штамма в 3 раза (до 5 мкг), по сравнению с субъединичным безадъювантным аналогом - «Агриппалом S1» («Novartis Vaccines and Diagnostic», Италия).

Препарат «МоноГриппол плюс» содержит антигены только одного пггамма вируса гриппа - A/California/7/2009/HlNl/v и относится к моновалентным пандемическим вакцинам, в то время, как в вакцинах «Гриппол плюс» и «Агриппал S1» дополнительно присутствуют антигены других штаммов - A/H3N2/(Victoria)-noflo6Hbm и B/Brisbane-подобный

(трёхвалентные вакцины).

В качестве плацебо использовали фосфатно-солевой буфер («ГлаксоСмитКляйн Байолоджикалз»), применяющийся для разведения

лиофилизированных вакцин.

Вакцинные препараты вводились по стандартной методике -внутримышечно, в дозе 0,5 мл, в верхнюю треть плеча (дельтовидную мышцу). Все возможные изменения в самочувствии и состоянии здоровья регистрировались в индивидуальной регистрационной карте и дневнике самонаблюдения, который заполнялся женщинами ежедневно на протяжении первого месяца наблюдения.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Attestat 10.2.0, интегрированной в среду Excel (2003) с использованием параметрических и непараметрических методов статистики. При анализе полученных результатов определяли средние величины и стандартную ошибку (М±т). Достоверность полученных результатов оценивали при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Особенности течения беременности на фоне вакцинации женщин субъединичными противогриппозными препаратами

Установлено, что, несмотря на наличие перед началом исследования у многих беременных признаков ряда фоновых заболеваний, их обострения после вакцинации, как правило, не наблюдалось. Наиболее часто встречались признаки гипохромной анемии лёгкой степени тяжести (в гр.1 у 60,5% беременных, в rp.II, гр.Ш и rp.IV - у 70,0%, 61,3% и 60,9%, соответственно). Достаточно часто (44,2% -1 гр„ 46,0% - II гр., 59,1% - III гр. и 41,5% - IV гр.) выявлялись маркеры хронической урогенитальной инфекции. Среди фоновых заболеваний также был описан синдром вегетативной дистонии (20,9% -1 гр., 38,0% - II гр., 20,5% - III гр. и 29,3% - IV гр.) и аллергически изменённая реактивность (16,3% -1 гр., 20,0% - II гр., 18,2% - III гр. и 19,5% -IV гр.). В анамнезе, приблизительно с одинаковой частотой упоминались случаи угрозы невынашивания (53,5% - I гр., 48,0% - II гр., 47,7% - III гр. и 51,2% - IV гр.). Таким образом, клиническое состояние беременных в группах сравнения было сопоставимым.

При оценке клинического течения поствакцинального периода, было показано, что его бессимптомное течение регистрировалось у 58,1% беременных из гр.1, у 60,0% в rp.II, у 54,5% в rp.III и у 60,9% в гр. IV (р>0,05). При этом обращало на себя внимание то, что во всех группах (I, II, III) женщин, привитых в III триместре гестации, местные и системные нежелательные поствакцинальные явления возникали значительно реже, чем у женщин, вакцинированных во II триместре беременности (р<0,05 - р<0,01). Среди местных симптомов, описываемых в первые дни после прививки, регистрировалась боль, гиперемия и инфильтрация в месте инъекции. Данные реакции чаще возникали у беременных, иммунизированных трёхвалентными вакцинами (II гр. - 8,0%, III гр. - 10,4%), в отличие от женщин из группы плацебо (4,9%), р<0,05. Замечено, что у беременных I гр. отсутствовали или с минимальной частотой возникали нежелательные системные реакции (тошнота, утомляемость, головокружение, миалгии), выраженность которых была достоверно ниже, чем у беременных иммунизированных трёхвалентной вакциной: I гр. - 6,9% (р<0,05 к гр. II), II гр. - 12,0%, III гр. - 10,4%, IV гр. - 10,2%.

В позднем поствакцинальном периоде (через 8-30 дней), местных постинъекционных реакций ни в одной из групп наблюдения зарегистрировано не было. Системные реакции характеризовались частыми жалобами на повышенную утомляемость и головные боли у беременных III группы (р<0,05). По другим признакам количество женщин в группах наблюдения не имело значительных различий, и было сопоставимо с числом беременных, получивших препарат-плацебо (I гр. - 9,3%, II гр. - 14,0%, III

гр. - 12,5%, IV гр. - 12,2%). Все описанные явления носили транзиторный характер и не нуждались в медикаментозных коррекционных мероприятиях.

Анализ гемограммы показал, что большинство форменных элементов периферической крови как в довакцинальном, так и в последующих периодах у женщин, получивших прививку против гриппа, не имели отклонений от значений физиологической нормы. Единичные различия параметров касались в основном особенностей, присущих состоянию беременности. Параметры биохимического анализа крови в каждой из изучаемых групп наблюдения в динамике 7 и 30 суток поствакцинального периода также не имели выраженных сдвигов, способных отразить нарушения в системе метаболического гомеостаза (р>0,05). Небольшие изменения со стороны уровня креатинина (с минимальным значением в гр. III через 30 дней после прививки - 58,04 ± 1,57 мкмоль/л) и ЩФ (с максимальным значением - там же: 86,23 ± 7,84 МЕ/л), не объясняют никаких закономерностей, поскольку укладываются в средненормативные величины, свидетельствующие о нормальной вариабельности признака.

Анализ липидограммы, полученной через 30 дней после вакцинации, показал, что в целом, во всех группах наблюдения, показатели уровня метаболитов липидного и холестеринового обмена достоверно не изменяются, и результаты исследования не выходят за рамки физиологических колебаний.

При исследовании гормонального профиля вакцинированных женщин были установлены изменения уровня гормонов только внутри групп наблюдений, которые были связаны не столько с проводимой накануне вакцинацией, сколько зависели от срока беременности. Достоверные различия в концентрациях пролактина, прогестерона, эстрадиола и кортизола наблюдались у женщин в различные сроки гестации как среди, привитых мсновалентной и трёхвалентными вакцинами против гриппа, так и среди беременных, получивших плацебо (р<0,05). В связи с этим можно утверждать, что, несмотря на определенные различия в составе применяемых противогриппозных вакцин, изменений в содержании гормонов, которые могли бы повлиять на состояние фетоплацентарной единицы, не установлено.

Уровни сывороточных иммуноглобулинов у беременных, иммунизированных различными вакцинами против гриппа, сразу после проведения вакцинации и на 7 день поствакцинального периода, имели сопоставимые значения. Через 30 дней контроля у беременных, получивших мсновалентную вакцину против гриппа, наблюдали более высокий уровень 1&А. (2,56 ± 0,27 мг/мл) по сравнению с женщинами, привитыми трёхвалентными препаратами (1,61 + 0,09 мг/мл - II гр., 1,34 ± 0,11 мг/мл -III гр. и 1,14 ± 0,14 мг/мл — IV гр.) — р<0,01 и р<0,001, соответственно. Несмотря на установленную разницу, показатели антителообразования отражали нормальные вариации содержания ^А в сыворотке крови. Титры и 1£С-антител в группах сравнения достоверно не различались.

Обнаружены некоторые колебания субклассов IgG в раннем и позднем поствакцинальных периодах, однако их величины также не выходили за границы допустимых норм. У беременных, имеющих в анамнезе аллергические заболевания, вакцинация против гриппа в последующем не оказывала влияние на уровни в крови общего IgE.

При анализе уровней цитокинов в поствакцинальном периоде было замечено, что у всех беременных, через 7 суток после введения разных препаратов отмечается увеличение уровня стимулированного ИЛ1а (рис.2). К 30 дню концентрация данного белка в этих группах наблюдения сохранялась более высокой по сравнению с плацебо-контролем (р<0,05), но была значительно меньшей по отношению к вакцинированным небеременным женщинам (р<0,01). Изменений количества ИЛ2 и ФНОа у вакцинированных беременных не наблюдалось, в тоже время, эти показатели также достоверно отличались от группы небеременных (р<0,01). Значения ИЛ1РА в спонтанном тесте значимо повышались только у беременных, после вакцинации трёхвалентными препаратами к 7 дню (гр. II) и к 30 дню контроля (гр. II и III), р<0,01. В тоже время, после митогенстимуляции, ни в одной группе наблюдения, достоверных изменений концентрации этого цитокина не выявлено. Значительное увеличение количества ИЛ1РА и ИЛ 10 после митогенстимуляции имелось у всех беременных, независимо от полученного препарата, что отражало механизм физиологического сдерживания активности иммунного ответа.

Уровни ИЛ4 имели наиболее стабильные значения, существенно не выделяясь в динамике между сравниваемыми группами. Исключение составила особенность, регистрируемая в подгруппах женщин, получивших безадъювантную трёхвалентную вакцину на разных триместрах беременности, Было замечено, что к 7 дню после введения данного препарата более высокий уровень стимулированного ИЛ4 обнаруживался у привитых на III триместре гестации (6,85 ± 0,11 пг/мл - III гр.), в сравнении с беременными, получившими в те же сроки иммуноадьювантную вакцину (2,95 ± 0,09 пг/мл - II гр.), р<0,05. В последующем (на 30 день контроля), такие различия между группами сравнения отсутствовали.

ИНФу в стимулированном тесте у беременных в сравнительном аспекте имел меньшие значения (881,86 ± 92,93 пг/мл -1 гр., 784,17 ± 65,03 пг/мл - II гр., 854,89 ± 68,71 пг/мл - III гр., 790,30 ± 45,55 пг/мл - IV гр.), чем у небеременных женщин (1419,60 ± 69,45 пг/мл - V гр.), что отражало естественный фон физиологической иммунной регуляции (р<0,05). В тоже время, в первые 7 суток контроля, в спонтанном тесте данный белок обнаруживался в большей концентрации только у беременных, получивших полимер-субьединичные вакцины (6,47 ± 1,68 пг/мл -1 гр. и 5,89 ± 1,08 пг/мл - II гр.), в сравнении с гр. III (3,03 ± 0,39 пг/мл), р<0,05. Эти различия были кратковременными и к 30 дню после прививки уже не выявлялись.

4000 пг/мл

-3500

3000

-2500

-2000

1500

неберем.

Через 7 дней

Через 30 дней

неберем. Гр.1

V0* ^

Примечание:

* - р<0,05 между гр. 1Т и гр. I, III, IV -к - р<0,05 между плацебо и гр. I, II, III

О - р<0,05 между гр. II, III и гр. I и IV ® - р<0,01 между неберем, и гр. I, II, III, IV

Рис.2 Уровни цитокинов у беременных через 7 и 30 дней после вакцинации против гриппа

Таким образом, картина цитокинового профиля обследуемых женщин, в целом имела тенденции, свойственные механизмам физиологической иммуносупрессии при беременности: относительно повышенные значения ИЛ1РА и ИЛ 10; отсутствие в поствакцинальном периоде значительного увеличения уровней провоспалительных цитокинов'при митогенстимуляции. Тем не менее, иммуноадъювантные субъединичные вакцины имели некоторые сравнительные отличия по способности влиять на цитокиносекрецию: кратковременное повышение количества ИНФу, наиболее ярко просматриваемое у беременных II триместра гестации, что, возможно, характеризует активное вовлечение в поствакцинальный иммунный ответ ТЪгопосредованных механизмов. Со стороны безадъювантного аналога в раннем поствакцинальном периоде замечены процессы в иммунной системе, сопровождающиеся повышенным синтезом лейкоцитами крови ИЛ4 (признак ТЬг-зависимой активации), особенно у женщин, привитых в поздние сроки беременности. Косвенным подтверждением данного предположения, является отсутствие у них существенных сдвигов со стороны уровня ИНФу в раннем и позднем поствакцинальном периодах.

Все обнаруженные сдвиги показателей, регистрируемых в разных группах привитых, не выходили за границы допустимых коридоров нормы. Также не выявлено изменений, характеризующих дестабилизацию в регулировании и функционировании иммунной системы.

2. Влияние вакцинации беременных против гриппа на антенатальное

развитие ребёнка

Контроль за развитием плода осуществлялся комплексом мероприятий, включающих анализ маркеров фетоплацентарного комплекса и УЗИ-фетометрию. В сравнительном аспекте (табл.3), во всех группах наблюдения в раннем и позднем поствакцинальном периодах, не зарегистрированы изменения основных показателей эмбриофетогенеза (АФП, ХГЧ, ТБГ). Отмечено, что значения белков не зависели от типа вводимой вакцины против гриппа, и соответствовали срокам беременности (II или III триместры гестации). Так, уровень ТБГ у женщин во всех группах наблюдения (включая плацебо-контроль), прививаемых во втором триместре беременности был достоверно ниже, чем в Ш-м триместре (р<0,05 - р<0,01). Прослежена прямая зависимость нарастания концентрации ТБГ от АФП (г=0,60; р<0,05), с повышением количества данного белка по мере увеличения срока беременности (р<0,001). Значения ХГЧ уменьшались с течением времени наблюдения и имели обратную корреляцию к уровню ТБГ (г= -0,50; р<0,01). Все маркеры, определяемые в сыворотке крови у беременных сравниваемых групп, не имели отклонений показателей и отражали физиологическое течение беременности.

Таблица 3

Маркеры фетального комплекса у беременных после вакцинации

против гриппа (М±т)

Параметр I гр. МоноГриппол плюс (п=43) Игр. Гриппол плюс (п=50) III гр. Агриппал Б1 (п=48) IV гр. Плацебо (п=41)

Через 7 дней ТБГ нг/мл 97,93+20,97 72,69±11,89 88,04±15,46 92,69±20,88

АФП МЕ/мл 60,05 ±13,39 69,59±7,62 81,09±17,88 75,41±10,36

хгч МЕ/мл 36,51+4,62 39,74±8,22 40,43±3,10 36,15±2,48

Через 30 дней ТБГ нг/мл 124,85±14,43 109,17±10,81 118,21±13,99 110,35±13,12

АФП МЕ/мл 98,65±8,33 100,43±11,01 110,84±11,19 115,29±9,92

ХГЧ МЕ/мл 29,52±3,62 33,84±7,55 29,24±5,20 28,95±1,88

Примечание: р>0,05 между группами сравнения

Таблица 4

Сравнительные данные УЗИ-фетометрии у беременных,

вакцинированных против гриппа (М±ш)

Клинические группы Сроки геста-ции параметр

БПР (мм) ЛЗР (мм) ог (мм) ОЖ (мм) Примерный вес плода (гр) дя£едра*т ож (%)

Группа I «МоноГриппол плюс» (п=43) 21-22 нед 53,18 ±3,20 73,87 г8,11 188,12 ±13,72 162,81 ±17,08 527,10 ±92,31 21,54±0,57

33-35 нед 87,81 ±5,52 111,67 ±12,9 313,01 ±24,18 311,60 ±18,57 2539,40 ±437,10 22,04±0,44

Группа П «Гриппол плюс» (п=50) 21-22 нед 54,04 ±2,70 70,07 ±7,42 183,90 ±11,86 170,11 ±15,98 504,70 ±96,01 19,49±0,86

33-35 нед. 89,11 ±5,31 109,80 ±14,20 304,21 ±38,73 295,90 ±21,07 2489,70 ±367,30 23,13±0,78

Группа III «Агриппал 31» (п=48) 21-22 нед - 52,56 +2.62 •• 68,55 ±8.12 180,87 ±18,66 175,44 ±16,08 489,50 ±110,10 20,26±0,93

33-35 нед. 81,49 ±6,53 106,12 ±11,40 301,01 ±21,74 298,30 ±33,15 2595,2 ±455,1 22,96±1,04

Группа IV Плацебо (п=41) 21-22 ■нед 52,01 ±3,9 67,22 ±9,02 181,01 ±15,31 178,79 ±13,9 497,72 ±138,03 20,99±1,02

33-35 нед. 82,77 ±7,71 103,07 ±8,33 299,82 ±28,53 301,02 ±29,34 2607,7 ±631,0 22,73+1,38

Примечание: р>0,05 между группами сравнения

Фетометрия плода, проведённая во II (21-22 нед.) и в III (33-35 нед.) триместрах гестации, не выявила различий в сравниваемых группах беременных (табл.4). Таким образом, результаты исследования показывают, что вакцинация беременных против гриппа различными субъединичными препаратами не влияет на темпы внутриутробного развития ребёнка.

3, Исходы беременности у женщин, вакцинированных против гриппа в период гестации

В большинстве случаев (85,4 - 90,7%) в группах наблюдения беременность завершилась физиологическими родами (табл.5). При этом, у части женщин беременность закончилась преждевременно, с рождением недоношенных детей (от 2,0% до 8,3%), что совпадает с частотой данного показателя, регистрируемого в Ульяновском регионе (3,7 - 5,8%). Такой исход был обусловлен акушерской патологией, которая связи с проведенной ранее вакцинацией не имела. Также описаны случаи рождения детей с неврологической патологией перинатального периода, связанной в основном с гестационной незрелостью (7,3 - 10,4%). У части детей регистрировался синдром внутриутробной инфекции (2,0% - 6,3%), аномалии и пороки развития - 2,0 - 4,9% (3,8 - 5,9% по Ульяновскому региону). В соответствии с выявленными нарушениями, данные дети из дальнейшего наблюдения были исключены.

Таблица 5

Исходы беременности и родов среди вакцинированных женщин

Параметр I гр. Моно Гриппол плюс (п=43) Игр. Гриппол плюс (п-50) III гр. Агриппал (п=48) IV гр. Плацебо (п=41)

3 X Физиологические роды 39 (90,7%) 48 (96,0%) 43 (89,5%) 35 (85,4%)

я 3 невынашивание 0 1 (2,0%) 1 (2,1%) 1 (2,4%)

и * Преждевременные роды 4(9,3%) 1 (2,0%) 4 (8,3%) 3 (7,3%)

Без патологии 38 (88,4%) 46 (92,0%) 42 (87,5%) 33 (85,4%)

Рождение детей с

аномалиями или 1 (2,3%) 1 (2,0%) 2 (4,2%) 2 (4,9%)

я пороками развития

4> Ч Перинатальное поражение ц.н.с. 4 (9,3%) 3 (6,0%) 5 (10,4%) 3 (7,3%)

Синдром внутриутробной инфекции 2 (4,6%) 1 (2,0%) 4 (6,3%) 2 (4,9%)

4. Особенности развития детей в первые 6 месяцев жизни, рождённых матерями, вакцинированными во время беременности против гриппа

Ранний неонатальный период детей, рождённых вакцинированными во время беременности матерями, имел сопоставимую динамику развития. Было показано, что сразу после рождения, количество детей, имеющих значения шкалы Апгар в 8 - 9 баллов, встречались со схожей частотой: в I гр. (92,1%), во II гр. (87,5%), в П1 гр. (80,9%) и в IV гр. (94,3%), что характеризует, в целом, хорошие показатели функциональной зрелости. Период адаптации у наблюдаемых новорождённых протекал без осложнений.

Характер вскармливания детей, рождённых матерями, вакцинированными разными препаратами против гриппа, существенно не отличался между группами сравнения. Наибольшее количество кормящих женщин (100%) в неонатальном периоде отмечалось в I и IV гр. наблюдаемых, в то время, как во II гр. и III гр. этот показатель был несколько ниже (85,4% и 92,9%, соответственно), р>0,05. В дальнейшем, число детей, получавших только материнское молоко постепенно сокращалось (92,1% в 3 мес. и 65,8% в 6 мес. -1 гр.; 85,4% в 3 мес. и 72,9% в 6 мес. - II гр.; 83,3% в 3 мес. и 69,0% в 6 мес. - III гр.; 88,6% в 3 мес. и 60,0% в 6 мес. - IV гр.), р>0,05. Таким образом, вакцинация женщин против гриппа субъединичными препаратами во время беременности не влияет в последующем на характер лактации и длительность грудного вскармливания.

Физическое развитие детей первых 6 месяцев жизни из разных групп сравнения в целом имело сопоставимые параметры. Значения массы и длины тела в разные периоды осмотра детей соответствовали средним коридорам (25-50-75) центильных рядов. Индекс Кетле-I у новорождённых в I гр. составлял 65,1 ± 0,67, во II гр. - 63,8 ± 1,22, в III гр. - 65,5 ± 1,72 и в IV гр. -67,1 ± 1,03 (р>0,05 между сравниваемыми группами).

Пропорциональность физического развития детей первых месяцев жизни в большинстве случаев имела средние гармоничные значения: 65 - 74% - дети из I гр., 70 - 76% - дети из II гр., 69 - 81% - дети из III гр., 69 - 76% - дети из группы плацебо (р>0,05, между сравниваемыми группами). С одинаковой частотой выявлялись младенцы с ниже среднего гармоничным (14 - 22% -дети из I гр., 12 -16% - дети из II гр., 12 - 19% - дети из III гр., 18 - 21% - дети из гр. IV), и выше среднего гармоничным (6 - 22% - дети из I гр., 10 - 17% -дети из II гр., 7 - 12% - дети из III гр., 6 - 15% - дети из гр. IV) физическим развитием, рассматриваемым как вариант конституциональной нормы (р>0,05, между сравниваемыми группами). Детей с диспропорциональным физическим развитием в изучаемых группах выявлено не было. Таким образом, полученные результаты характеризуют достаточность основных критериев формирования младенцев, отражающих популяционную зрелость физического развития, независимо от проводившейся во время беременности вакцинации матерей против гриппа разными субъединичными препаратами.

Показатели нервно-психического развития (НПР) детей из групп материнской вакцинации существенно не отличались от таковых,

полученных у младенцев плацебо-контроля. В целом, у 81,6% детей первых 6 месяцев жизни, родившихся у женщин, привитых против гриппа во время беременности моновалентным препаратом, изменения в НПР отсутствовали. В смежных клинических группах этот показатель составил 83,3% (П гр.), 78,6% (III гр.) и 77,1% (IV гр.) младенцев (р>0,05).*В структуре единичных нарушений НПР регистрировались состояния, которые по количеству не превышали среднестатистическую частоту выявляемой неврологической патологии в данной возрастной категории детей.

Замечено, что дети, рождённые женщинами, вакцинированными во время беременности против гриппа трёхвалентными препаратами, в 1,8 раза реже болели респираторными инфекциями не гриппозной этиологии в течение первых 6 месяцев жизни, чем дети из группы плацебо-контроля (табл. 6).

Таблица 6

Частота респираторной инфекционной заболеваемости не связанной с гриппом у детей первых 6 месяцев жизни ___ _

Всего случаев Irp. МоноГриппол плюс II гр. Гриппол плюс III гр. Агриппал S1 IV гр.- плацебо Р

8(21,1%) 7(14,6%)* 6 (14,3%)* 9 (25,7)% ★<0,05 crp.IV

5. Эффективность иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных

Изучая иммуногенность субъединичных вакцин против гриппа, мы руководствовались критериями СРМР, в которых определены основные параметры эффективности препарата.

После вакцинации беременных иммуноадъювантными моно- и трёхвалентным препаратами (гр. I и II), вне зависимости от сроков гестации, уровень серопротекции (I критерий СРМР: >70%) к вирусу A/HINl/v через 1 месяц в сравниваемых группах был практически одинаковым (76,0 - 82,0% -1 гр. и 77,0 - 87,0% - II гр.), что характеризует достаточно высокую активность и идентичность вакцинных антигенов (табл.7). На протяжении 12 месяцев наблюдали частичную элиминацию протективных значений (>1:40) гемагглютинин-ингибирующих антител (ГиАТ) до 60% - в I гр. и 48,2% - в II гр. В тоже время, у беременных из I гр. выявлялись меньшие значения уровня сероконверсии (II критерий СРМР: >40%) (54,6% - II трим. и 49,8% - III трим.), по сравнению с rp.II (70,4% - II трим. и 69,6% - III трим.), р<0,05 (табл.7). Величины фактора сероконверсии (третий критерий СРМР: >2,5) антител к вирусу гриппа A/HINl/v в сравниваемых группах были достаточно высокими (> 6,5).

Таким образом, все показатели, отражающие иммуногенность полимер-субединичных моно- и трёхвалентной вакцин к вирусу гриппа A/HINl/v у беременных, привитых во II и III триместрах гестации полностью соответствуют критериям СРМР.

Таблица 7

Сравнительная характеристика уровня серопротекции у беременных,

_ привитых против гриппа разными вакцинами _______

Периоды наблюдения 1 Ч>- «МоноГршшол ПЛЮС»' «Гринпол Плюс» Ш гр. «Агриппал SI»

11 тр. III тр. 11 триместр III триместр Итримсстр Ш триместр

А /HINl/v А /HINl/v А /HINl/v А /H3N2/ в А /HINl/v А /нзго/ в А /HINI/v А ЛВ№/ в А /HINl/v А в

О' Исходный 3,7 00 1,5 W/00 3,7 ®® 11,1 ® 22,2 ®® 8,7 XX 13,0 26,1 X 16,0 20,0 52,0 18,2 18,2 45,5

я я 2 а Ъ Через 1 месяц после V 82,0 76,0 0 77,0 88,9 ®® 85,2 87,0 87,0 91,3 73,9 50,0 91,0 90,5 90,5 100

о s а О, Н 5 < 2 я " - ы р. Через 3 месяца после V 76,8 — 74,8 88,4 ® 84,2 — — 74,3 66,2 100 ~ — -

2-3 день после родов. 6 (3) мес после V 70,8 68,0 0 74,1 81,5 ® 77,8 62,0 X 76,2 71,4 X 73,9 63,2 84,2 85,7 76,2 95,2

£ я К н о -—' а Через 3 месяца после родов. 9 (6) мес после V 62,2 58,6 0 57,7 69Д ® 65,4 57,1 X 71,4 62,0 X 65,0 50,2 80,1 71,4 66,7 76,2

а, >> Через 6 месяцев после родов. 12 (9) мес после V 60,8 * 48,1 0 48,2 65,4 ®® 57,7 ® 50,0 X 61,1 55,6 55,0 30,4 70,2 66,6 52,4 66,7

Примечание: V- вакцинация; в скобках дан период времени, прошедший от момента вакцинации женщин, проведенной на III триместре беременности

* - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и II тр.]

VV - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.]

00 - р<0,01 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.]

0 - р<0,05; 00 - р<0,01- между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и Ш гр.]

® - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [II гр.и III гр.]

х - р<0,05; хх - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [II гр.и III гр.]

Сравнительная характеристика эффективности трёхвалентной иммуноадъювантной («Гриппол плюс») и безадъювантной («Агриппал S1») вакцин у беременных, независимо от сроков гестации показала, что уровень серопротекции (>70%) через 1 месяц после прививки в обеих группах к вирусам гриппа A/HlNl/v и В соответствовал критериям высокой иммуногенности (табл. 7). К вирусу гриппа A/H3N2/ уровень серопротекции достигал требуемых значений только у беременных, привитых иммуноадъювантной вакциной (88,9% - II трим. и 87,0% - III трим.), в то время, как при использовании безадъювантного препарата этот показатель соответствовал значениям необходимого порога лишь у женщин, привитых на более поздних сроках гестации (50,0% - II трим. и 90,5% - III трим.), р<0,01.

Таблица 8

Показатели уровня и фактора сероконверсии у беременных, привитых против гриппа разными препаратами, с учётом триместра гестации

(через 1 месяц после вакцинации)

к 5 о, U в аз о « о 6 о g л а и » о £ I гр. «МоноГршпкм : ПЛЮС» : . «Гршпгая Плюс» III rp. I «Агриппх! Sl» .

11 чр- III тр- II триместр III триместр II триместр III тримес TP

А /HINl/v А /HINl/v А /HINl/v ?J <£ и А /HINl/v <i Я А /HINl/v «g я < S § < V я

54,6 */0 49,8 V 00 70,4 77,8 ®® 74,1 ®® 69,6 78,3 65,2 X 65,2 30,4 52,2 72,7 72,7 81,8

Фактор 8,0 * 6,2 6,5 00 7,2 ®® 6,5 ® 7,1 X 6,5 xx 5,1 XX 7.9 3,4 5,2 8,5 9,1 7,5

Примечание:

* - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.] V - р<0,05 - между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.] ö - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] 00 - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] ® - р<0,05; ®® - р<0,01 - между II - II триместрами групп сравнения [И гр. и III гр.] х - р<0,05; хх - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [II гр. и III гр.]

Показатели сероконверсии у беременных, привитых трёхвалентными препаратами, также имели некоторые различия (табл.8). Было выявлено, что в среднем, к штаммам вируса гриппа A/H3N2/ и В в поствакцинальном периоде формируются высокие значения уровня сероконверсии (78,1%

A/H3N2/ и 51,6% В - И гр.; 69,7% A/H3N2/ и 67,0% В - III гр.) и фактора сероконверсии (6,9 A/H3N2/ и 5,8 В - II гр.; 7,8 A/H3N2/ и 6,3 В - III гр.). Тем не менее, у беременных, привитых во II триместре гестации субъединичной безадъювантной вакциной уровень сероконверсии к вирусу гриппа A/H3N2/ (30,4%) имел значения, не удовлетворяющие требованиям критерия СРМР (>40%), что в совокупности с низким уровнем серопротекции характеризует недостаточную иммуногенность данного препарата. Введение «Агриппал S1» женщинам, находящимся на поздних сроках беременности, создаёт напряжённый поствакцинальный иммунитет ко всем трём штаммам вируса гриппа, причём параметры фактора сероконверсии в сравнительном аспекте превышают таковые значения, полученные в группе привитых вакциной «Гриппол плюс» (р<0,05).

Таким образом, иммуногенность полимер-субъединичной трёхвалентной вакцины ко всем штаммам вируса гриппа у женщин, привитых на II и III триместрах беременности, соответствует всем критериям эффективности СРМР. В сравнительном аспекте, безадъювантная субъединичная вакцина, вводимая во II триместре гестации, создаёт недостаточно эффективную серопротекцию и сероконверсию по отношению к штамму вируса гриппа A/H3N2/. В тоже время, использование этого препарата на более поздних сроках беременности способствует образованию у женщин высокого уровня антител в протективных значениях.

Характеризуя динамику нарастания и элиминации ГиАТ по уровню средней геометрической титра антител (СГТ AT), было выявлено, что при вакцинации беременных во П триместре более высокие значения этого показателя к гриппу A/HlNl/v демонстрируются при использовании моновалентной полимер-субъединичной и безадъювантной вакцин (табл.9). Использование трёхвалентных препаратов даёт наиболее высокие результаты СГТ AT к вирусу A/H3N2/ у женщин с иммуноадъювантной вакциной, введённой во II триместре беременности, а в группе с безадъювантной вакциной - в III триместре гестации (р<0,05). Очень высокие значения СГТ AT к вирусу гриппа В в III группе, можно объяснить тем, что в ней исходно было много серопротективных женщин, которым впоследствии была сделана прививка с получением бустеризирующего эффекта.

Таким образом, все используемые во время беременности современные субъединичные вакцины имеют иммунологическую эффективность в обеспечении женщин долговременной специфической защитой. Условия требований к вакцинам подобного уровня, предъявляемых СРМР, ко всем штаммам вируса гриппа, в полном объёме (по трём критериям) выполнены только препаратами семейства «Гриппол плюс». При использовании «Агриппал S1» на более ранних сроках беременности формируется недостаточная защита против вируса A/H3N2/, что проявляется невысокими показателями уровня серопротекции (менее 70%), и сероконверсии (менее 40%).

Таблица 9

Показатели СГТ ЛТ к вирусу гриппа у беременных, привитых разными препаратами, с учётом триместра __вакцинации (М±ш)_

Периоды наблюдения лл ГгР" 1 Игр. «Моно! ршпюл 1 г, I «Гриппол Плюс» " ■ ■ ПЛЮС» | - ■ г Шгр. 1 «ЛфигталБ!»

II тр. III тр. | II триместр III триместр 11 триместр 111 триместр

А ШШ1/у А I А /НШ1/у 1 /НШ/у А /тип в А /НШ1/У А №N2/ в А /НШ1/У А тти в А /НШ1/у А /НЗЫ2/ в ' 160,0 +0,2

Средняя геометрическая титра антител (^2СГТ АТ) Через 1 месяц V 60,2 ±0,2 * 52,6 ±0,2 00 49,1 ±0,3 (8® 63,5 ±0,3 ®® 90,9 +0,4 ® 60,9 ±0,3 X 68,8 ±0,3 XX 73,1 ±0,2 XX 66,8 +0,4 29,2 ±0,4 124,4 ±0,3 85,2 ±0,6 102,9 ±0,6

Через 3 месяца после V 52,2 ±0,3 — 47,9 ±0,3 55,8 ±0,3 ®® 65,2 +0,2 56,6 +0,6 27,0 +0,5 99,0 ±0,3

2-3 день после родов. 6 (3) мес после V 46,7 ±0,2 40,1 ±0,2 41,0 ±0,2 44,3 +0,2 ®® 47,9 ±0,3 ® 41,3 ±0,3 45,6 +0,3 42,7 ±0,3 X 48,0 ±0,4 26,8 ±0,4 69,1 ±0,3 42,6 ±0,3 54,8 ±0,6 66,2 ±0,3

Через 3 месяца после родов. 9 (6)мес после V 42,8 ±0,3 */0 38,6 ±0,2 30,6 +0,2 29,8 ±0,2 ® 32,3 ±0,3 ® 30,7 ±0,3 31,8 ±0,3 X 26,9 ±0,4 X 34,8 ±0,4 19,3 ±0,3 44,4 ±0,3 33,1 ±0,4 51,5 ±0,6 45,4 ±0,4

Через 6 месяцев после родов. 12 (9)мес после V 38,8 ±0,2 */0 30,0 ±0,2 V 21,7 ±0,2 24,1 ±0,3 25,4 ±0,3 ® 20,8 ±0,3 25,2 ±0,3 19,2 ±0,4 X 29,3 ±0,4 16,3 ±0,3 38,6 ±0,3 25,7 ±0,4 31,1 ±0,5 37,6 ±0,5

Примечание: V- вакцинация; в скобках дан период времени, прошедший от момента вакцинации женщин, произведенной на III триместре беременности

* - р<0,05 - между II - П триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.] V - р<0,05 - между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.] О - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] 00 - р<0,01 - между Ш - III триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] ® - р<0,05; ®® - р<0,01 - между II - II триместрами групп сравнения [II гр. и III гр.] х - р<0,05; хх - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [II гр. и III гр.]

Вакцинация этим же препаратом женщин во III триместре беременности сопровождается выраженным формированием специфической защиты против всех представленных в ней типов и штаммов вируса гриппа.

6. Состояние трансплацентарного поствакцинального иммунитета к вирусу гриппа у детей, рождённых женщинами, привитыми во время беременности

Исследование уровня трансплацентарных IgG-антител у детей, матери которых были вакцинированы во время беременности, показало, что в периоде новорождённости по разным штаммам вируса гриппа уровень серопротекции составил 36,8 - 73,7% (табл. 10).

В тоже время, у детей по мере взросления в сравниваемых группах наблюдались некоторые отличия в напряжённости материнского иммунитета, касающиеся сроков вакцинации и используемых препаратов. Показано, что полимер-субъединичные вакцины, вводимые беременным на II и III триместре гестации, способны формировать протективный иммунитет против гриппа A/HlNl/v у 52,3 - 68,9% новорождённых (рис. 3). Через 3 месяца жизни, в силу катаболизма материнских антител, количество детей с высокими значениями ГиАТ (>1:40) к данному вирусу заметно снижается (до 19,0 - 36,1%). Параллельно наблюдается уменьшение величины СГТ AT в 2,3 - 2,4 раза (р<0,01).

Сравнительный анализ эффективности трёхвалентных вакцин показал (табл. 10), что уровень серопротекции к вирусу гриппа A/H3N2/ у детей, рождённых женщинами, привитыми на II и III триместрах беременности, был наибольшим в группе полимер-субъединичной вакцинации (59,3 - 61,9%, - из II гр. матерей, против 36,8 - 52,6%, - из Ш гр. матерей), р<0,05. В тоже время, показатели серопротекции к вирусу гриппа В были большими среди новорождённых, матери которых прививались во время беременности препаратом «Агриппал S1» (63,2% - 73,7%, - из III гр. матерей, против 57,1 -60,2%, - из II гр. матерей). Замечено, что у детей к 3-м месяцам жизни, рождённых матерями, вакцинированными препаратом «Гриппол плюс» в поздние сроки беременности, наблюдалась более высокая скорость регрессии уровня серопротекции: в 2,8 раза (грипп A/HlNl/v), в 2,6 раза (грипп A/H3N2/) и в 4,0 раза (грипп В) - рис. 3-5.

Самые высокие уровни СГТ AT к вирусу гриппа A/H3N2/ и В выявлены у новорождённых, матери которых получили в III триместре беременности «Агриппал S1». В тоже время наименьшие значения данного показателя к вирусу 1риппа А штаммов /HINl/v и /H3N2/ регистрировались у детей, рождённых матерями этой же группы, но вакцинированных во П триместре беременности.

Через 3 и 6 месяцев после рождения у детей во всех группах сравнения выявляли сопоставимые темпы уменьшения СГТ AT, что отражало физиологическую элиминацию протективных титров поствакцинальных материнских антител ко всем типам и подтипам вируса гриппа (табл. 10).

Таблица 10

Возраст детей I гр. «МоноГриппол плюс» Игр. «Гриппол Плюс» III гр. «AipHnnan SI»

Ц тр. П1тр. Птр. III тр. Птр. Штр.

А ; YHiNI/v Л IUMI/V . л - TH1NI/V . -■■А' ■ : 7H3N2/ ;, А /llINl/v v л /H3N2/. В л flUNl/v - . А ' M3N2/ н А:' -VHlNIAf . А /H3N2/ В:;;;::-

Уровень серопротекинн (титр ГиАТ >1:40> новорождённые 68,9 */АА 59,1 0 55,5 ® 59,3 60,2 52,3 X 61,9 57,1 X 36,8 36,8 63,2 68,4 52,6 73,7

3 мес. жизни 36,1 */АА 22,2 20,0 24,0 ® 20,0 19,0 23,8 14,2 XX 15,8 10,5 26,3 26,3 36,8 42,1

6 мес жизни 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

к я X и v - я 2с новорождённые 38,75 ±0,27 */АА 29,94 ±0,22 25,85 ±0,29 в 2122 ±0,26 в 30,94 ±0,31 23,59 ±0,28 26,91 ±0,25 X 25,19 ±0,28 X 18,59 ±0,35 16,66 ±0,29 30,98 ±0,29 29,19 ±0,30 33,11 ±0,56 37,03 ±0,39

Ъ В < ist % Зч ь- а. ьо 3 мес, жизни 15,63 +0,22 13,11 ±0,20 11,30 ±0,26 13,86 ±0,24 13,19 +0,32 13,46 ±0,25 15,87 +0,24 12,59 +0,24 X 12,44 ±0,29 11,57 +0,26 16,66 +0,22 17,63 ±0,23 20,00 ±0,36 20,00 ±0,37

1 5° S о. и 6 мес жизни 8,52 ±0,21 7,90 ±0,18 7,52 ±0,26 8,49 ±0,20 7,23 ±0,22 8,91 ±0,20 11,22 +0,19 7,94 +0,18 8,41 ±0,20 7,32 ±0,18 9,33 ±0,20 8,28 +0,21 9,39 ±0,28 10,80 ±0,31

Примечание:

* - р<0,05 - между детьми II - II триместрами групп сравнения [I гр. и II гр.] АА-р<0,01 - между II - II триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] 0 - р<0,05 - между III - III триместрами групп сравнения [I гр. и III гр.] ® - р<0,05 - между II - II триместрами групп сравнения [II гр. и III гр.] х - р<0,05; хх - р<0,01 - между III - III триместрами групп сравнения [II гр. и III гр]

У 15% и 7% обследуемых детей, рождённых матерями, привитыми против гриппа иммуноадъювантным трёхвалентным препаратом во время беременности, в первые дни жизни выявлялись высокие (>1:80) и очень высокие (5:1:160) титры ГиАТ к вирусу гриппа A/HINl/v (соответственно). При этом, у их матерей такие же показатели встречались в 22% и 11% случаев. Уровни титров протективных значений антител к другим вирусам гриппа среди новорождённых были различными, но в целом сохранялась тенденция интенсивной трансплацентарной передачи поствакцинальных антител у гипериммунных беременных, вакцинированных на II и III триместрах гестации (г = 0,68; р<0,05).

У новорождённых из материнской группы, которые были привиты во время беременности безадъювантной вакциной, высокие (>1:80) и очень высокие (>1:160) титры протективных антител ко всем трём вирусам гриппа выявлялись только в подгруппе вакцинации на III триместре гестации. Полученные результаты свидетельствуют о высокой иммуногенности безадъювантной вакцины в парах мать-ребёнок при использовании её на поздних сроках беременности.

В 3 месяца жизни у большей части детей ещё сохраняются ГиАТ, однако ни в одной подгруппе не выявляются антитела в высокопротективных значениях (>1:80). Основное количество серопозитивных детей имеют низкие (>1:20) и средние (>1:40) значения титров.

Спустя 6 месяцев после рождения у детей антитела к вирусу гриппа разных вакцинных штаммов определялись лишь в незначительных низкозащитных титрах ГиАТ (>1:20), что в принципе даёт возможность утверждать о прекращении действия иммунологического эффекта материнской вакцинации (рис. 3-5).

I**********

Результаты проведенных исследований показали, что отечественные иммуноадъювантные вакцины («МоноГриппол плюс» и «Гриппол плюс») не оказывают негативного влияния на физиологическое течение беременности у женщин, привитых в период гестации. При этом полностью сохраняется нормальное функциональное состояние фетоплацентарной единицы. Ранний постнатальный период жизни детей, рождённых вакцинированными во время беременности женщинами по сравнению с контрольной группой, не отличается по темпам физического и нервно-психического развития. Эффективность вакцинации проявляется в виде формирования полноценной иммунной защиты беременных и их новорожденных детей от гриппа. В крови новорожденных в результате вакцинации их матерей во время беременности, циркулируют специфические, трасплацентарно переданные IgG-антитела в протективных титрах, которые впоследствии элиминируются к 6 месяцам жизни. Поствакцинальный иммунитет против гриппа, сформированный после вакцинации во время беременности, сохраняется у женщин более 12 месяцев наблюдения.

- МоноГриппол плюс II трим.

- о - МоноГриппол плюс III трим.

—О— Гриппол плюс II трим. —□— Гриппол плюс III трим —£г~ Агриппал S1 II трим. -Х- Агриппал si 111 таим.

2-3 сутки жизни 3 месяца жизни 6 месяцев жизни

* - р<0,05 между МоноГриппол плюс (II трим.) и Гриппол плюс (II трим.) ®® - р<0,01 между МоноГриппол плюс (II трим.) и Агриппал SI (II трим.) 0 - р<0,05 между МоноГриппол плюс (III трим.) и Агриппал S1 (III трим.) р<0,05 между Гриппол плюс (III трим.) и Агриппал SI (III трим.)

Рис. 3 Динамика протективных титров IgG антител к вирусу гриппа A/HlNl/v у детей, матери которых были привиты в разные сроки беременности субъединичными препаратами

—О— Гриппол плюс II трим. —□— Гриппол плюс III трим —¿¡- ArpnnnanSl II трим. -о- Агриппал SI III трим.

2-3 сутки жизни 3 месяца жизни 6 месяцев жизни О - р<0,05 между Гриппол плюс (II трим.) и Агриппал 81 (II трим.)

Рис. 4 Динамика протективных титров ^ антител к вирусу гриппа А/НЗЮ/ у детей, матери которых были привиты в разные сроки беременности субъединичными препаратами

80 п

* —О—Гриппол плюс II

^ч Трим.

70 -

60 -

Гриппол ПЛЮС III трим

° I CL L-

8 20 ■

'S —Афиппал S1 Ii трим.

\ -к-к

—О—Агриппал S1 ш трим.

£

10 -

о

2-3 сутки жизни 3 месяца жизни 6 месяцев жизни

■&-р<0,05; -р<0,01- между Агриппал S1 (III трим.) и Гриппол плюс (III трим.)

Рис. 5 Динамика протективных титров IgG антител к вирусу гриппа В у детей, матери которых были привиты в разные сроки беременности субъединичными препаратами

1. Вакцинация беременных против гриппа с использованием полимер-субъединичных моновалентного и трёхвалентного отечественных препаратов в 58,1 - 60,0% случаев сопровождается бессимптомным течением поствакцинального периода. Частота системных (общих) реакций, регистрируемых после вакцинации у 6,9 - 14,0% женщин, достоверно не отличается от таковой в группе плацебо (10,2 -12,2%).

2. Введение беременным иммуноадъювантных вакцин не вызывает нарушений в их метаболическом гомеостазе, гормональном профиле и системе цитокинов.

3. При вакцинации беременных против гриппа основные закономерности функционирования трофобласта и развития плода сохраняются. Вакцинация не приводит к риску невынашивания беременности и не влияет на характер и продолжительность периода лактации.

4. Новорождённые дети, из группы матерей, вакцинированных против гриппа иммуноадъювантными препаратами, имеют высокий (87,5 -92,1%) уровень физиологической зрелости. Основные параметры физического и нервно-психического развития в раннем постнатальном

Выводы

периоде у таких детей не отличаются от соответствующих показателей у детей из группы контроля.

5. Респираторные инфекции не гриппозной этиологии в течение первых 6 месяцев жизни у детей, рожденных привитыми от гриппа матерями, регистрируются в 1,8 раза реже, чем в группе детей, рождённых женщинами, которым вакцинация от гриппа не проводилась.

6. Иммуноадъювантные моновалентная и трёхвалентная вакцины при вакцинации беременных вызвали выраженный иммуногенный эффект к вакцинным штаммам гриппа А и В, полностью отвечая необходимым критериям, предъявляемым СРМР: уровни серопротекции 79,0% к вируса гриппа A/HlNl/v - («МоноГриппол плюс») и 82,0% - A/HlNl/v, 88,0% - A/H3N2/, 88,3% - В («Гриппол плюс»).

7. Выявлено преимущество в уровне серопротекции и длительности сохранения антител к вирусу гриппа у женщин, вакцинированных полимер-субъединичными препаратами во II, а безадъювантными - в III триместрах беременности.

8. У детей трансплацентарные антитела к различным штаммам вируса гриппа в протективных значениях регистрируются в 52,3 - 68,9% случаях, не отличаясь от группы сравнения. Более высокий уровень защитных антител к различным штаммам вируса гриппа отмечен у детей, чьи матери были вакцинированны иммуноадъювантными препаратами на II триместре гестации.

9. В парах мать-ребёнок после родов прослеживается прямая зависимость уровней поствакцинальных IgG антител к вирусу гриппа. Однако, через 3 месяца протективные антитела к штаммам вируса гриппа у детей выявляются в 14,2 - 36,1% с полным их исчезновением на 6 месяце жизни, против 57,1 - 71,4% и 48,1 - 65,4%, соответственно, у их матерей.

Практические рекомендации

1. Беременные во II и III триместрах гестации с профилактической целью подлежат сезонной вакцинации против гриппа субъединичными препаратами, в соответствии с инструкцией по применению.

2. Различные фоновые заболевания, выявляемые у женщин репродуктивного возраста, не являются факторами, ограничивающими проведение вакцинации против гриппа во время беременности.

3. С учетом доказанной клинико-лабораторными методами безопасности применения субъединичных, в том числе иммуноадъювантных противогриппозных вакцин, дополнительных исследований у беременных перед и после вакцинации проводить не следует.

4. Осмотр перед вакцинацией и дальнейшее наблюдение за беременной, в соответствии с положениями Европейского центра по профилактике и

контролю заболеваний (ЕСБС), должно проводиться лечащим врачом (акушером-гинекологом или терапевтом).

В раннем поствакцинальном периоде возможно развитие слабо выраженных местных реакций в виде гиперемии, локальной болезненности или уплотнения мягких тканей. Системные (общие) нежелательные реакции среди вакцинированных и невакцинированных беременных регистрируются с сопоставимой частотой. Клинически выраженные последствия вакцинации не оказывают негативного влияния на течение беременности, развитие плода и не требуют лечения.

Выбор вакцины определяется сроком беременности. Для обеспечения выраженного и продолжительного иммунитета к вирусу гриппа у женщин, находящихся на II триместре гестации, рекомендуется вакцинация иммуноадъювантным субъединичным препаратом «Гриппол шпос». На более поздних сроках гестации (III триместр) возможно эффективное использование безадъювантных субъединичных препаратов (Агриппал и другие аналоги) У детей, рождённых женщинами, привитыми во время беременности, до 3 месяцев сохраняются трансплацентарные протективные антитела к вирусу гриппа, с полной их элиминацией к первому полугодию жизни, что обусловливает необходимость начала с 6 месячного возраста вакцинопрофилактики гриппа.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клинико-лабораторные особенности вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, Д.А. Тарбаева, А.И. Кусельман, A.A. Гущина, М.Н. Синицына // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, 2010-№4.-С.42-45

2. Клинический эффект применения различных лекарственных форм Виферона у беременных с острой респираторной инфекцией / А.К. Мещерякова, М.П. Костинов, О.В. Кытько, В.В. Малиновская, Д.А. Тарбаева, Д.А. Никонова, А.П. Черданцев // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, 2010.-№4.-С.46-49

3. Сравнительная клинико-лабораторная переносимость вакцинации против гриппа A (H1N1) / А.П. Черданцев, Д.А. Тарбаева, А.К. Мещерякова // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический сборник по аллергологии и иммунологии. Екатеринбург, 2010-№2/1.-С.279-280.

4. Оценка течения беременности на фоне гриппа A (H1N1) 2009 / Д.А.Тарбаева, А.П. Черданцев, В.П. Афиногенова, С.А. Иозефсон // Вестник Уральской медицинской академической науки. Тематический сборник по аллергологии и иммунологии. Екатеринбург, 2010-№2/1.-С.2Ю.

5. Клинические особенности поствакцинального периода у беременных, иммунизированных против гриппа A (HIN) / А.П. Черданцев, А.И. Кусельман, З.А. Лютая, М.Х. Кутбутдинова, И.Л. Соловьёва // VIII Всероссийская научно-техническая конференция. Тула, 2010.-С.92-94.

6. Внутриутробное развитие плода в условиях иммунизации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, A.A. Гущина, И.И. Юдина, В.К. Козлова // 46 межрегиональная научно- практическая конференция «История, современность и перспективы развития медицинской помощи в условиях модернизации здравоохранения», материалы конференции. Ульяновск, 2011 .-С.559-562.

7. Вопросы безопасности вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, А.И. Кусельман, З.А. Лютая, М.Х. Кутбутдинова, Р.Ш. Азизова // VII Российская научно-практическая конференция с элементами научной школы для молодёжи «Онкология сегодня: пациент, государство, медицинское сообщество» - сборник научных трудов конференции. Ульяновск, 2011.-С.381-384.

8. Иммунологическая эффективность вакцинации беременных против гриппа A (H1N1) / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, Ю.Н. Басырова // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Уфа, 2011.-С.94.

9. Напряжённость специфического иммунитета против гриппа у детей, родившихся от вакцинированных беременных / А.П. Черданцев, З.А. Лютая, Е.В. Дерябина, A.A. Гущина, В.Б. Черданцева // VIII

Поволжская региональная научно-практическая, конференция педиатров «Современные технологии педиатрии и детской хирургии». Ульяновск, 2011.-С.107-108.

10. Изучение клинической безопасности вакцинации против гриппа у беременных / А.П.Черданцев, А.И. Кусельман, М.Н. Синицына, М.Е. Шалягина, М.П. Костинов, Д.А. Тарбаева // Медицинский альманах, 2011 .-№4( 17) .-С. 120-122

11. Вакцинация беременных против гриппа / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, Н.В. Вознесенская // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2011.-№4.. С.46-50

12. Иммуногенность вакцины гриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновалентной, штамм A/California/7/2009/(HlNl)v / B.B. Зверев, М.П. Костинов, H.A. Михайлова, С.Н. Жирова, O.A. Теркачёва, А.П. Черданцев // Вопросы вирусологии. 2011.-№3.-С.20-23

13. Истинные и ложные реакции у беременных на введение вакцины против гриппа / М.П. Костинов, А.П. Черданцев, A.A. Сависько, Д.А. Тарбаева, И.Л. Соловьёва // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2011.-Т.10.-№6.-С.44-49

14. Оценка иммунологических сдвигов у взрослых после введения вакцины противогриппозной инактивированной субъединичной адсорбированной моновапентной, штамм A/California/7/2009/(HlNl)v / М.П. Костинов, O.A. Теркачёва, С.Н. Жирова, Н.Е. Ястребова, А.П. Черданцев//Медицинская иммунология, 2011.-Т.13.-№1.-С.35-40

15. Роль экофакгоров в перинатальной смертности / З.А. Лютая, А.П. Черданцев, Е.В. Дерябина // VIII Поволжская региональная научно-практическая конференция педиатров «Современные технологии педиатрии и детской хирургии». Ульяновск, 2011.-С.74-75.

16. Безопасность вакцинации беременных против гриппа / М.П. Костинов, А.П. Черданцев, А.И. Кусельман // XII Всероссийский научный форум «Мать и дитя», материалы конференции. Москва, 2011.-С.223-234.

17. Напряжённость пассивного специфического иммунитета у детей, родившихся от вакцинированных против гриппа беременных / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, Ю.Н. Басырова // X Конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики». Москва, 2011.-C.122-I23.

18. Особенности развития плода в условиях вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, А.И. Кусельман, М.П. Костинов // «Вакцинопрофилактика и иммунореабилитация в практике врача». Материалы П Всероссийской научно-практической конференции. Москва, 2011.-С.34-35.

19. Некоторые аспекты эффективности системы поддержки грудного вскармливания / Ю.Н. Дементьева, А.П. Черданцев, А.И. Кусельман,

М.Е. Шалягина, Л.А. Глухова // XVI Конгресс педиатров России. Москва, 2012-С.199.

20. Пассивный иммунитет против гриппа у детей, родившихся от иммунизированных во время беременности матерей / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, Ю.Н. Дементьева, А.И. Кусельман // XVI Конгресс педиатров России. Москва, 2012-С.819.

21. Иммунологическая эффективность вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, Ю.А. Дагиль // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2012.-С.330.

22. Влияние экологически неблагоприятных факторов на патоморфологические характеристики новорожденных / З.А. Лютая, А.П. Черданцев // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Экологическая физиология и медицина». Ульяновск, 2012.-С.131-133.

23. Развитие в постнатальном периоде детей, рождённых от вакцинированных против гриппа беременных / А.П. Черданцев, А.И. Кусельман, М.П. Костинов, Е.В. Дерябина, Р.Ш. Азизова, Р.Х. Мельник // Ульяновский медико-биологический журнал, 2012.-№3.-С.80-85.

24. Эффективность субъединичных вакцин против гриппа у беременных / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман // XXII Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2012.-С.8.

25. Динамика выработки цитокинов у взрослых после введения гриппозной вакцины из штамма A/California/7/2009/(HlNl) / O.A. Теркачёва, М.П. Костинов, С.Н. Жирова, А.П. Черданцев // Микробиология, 2012 .-№ 1 .-С.30-35.

26. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа / М.П. Костинов, А.П. Черданцев// Инфекция и иммунитет, 2012.-Т.2.-№1-2.-С.398.

27. Иммунитет к вирусу гриппа A/California/7/2009/(HlNl)v у привитых беременных / М.П. Костинов, А.П. Черданцев // Инфекционные болезни, 2012.-Т.10.-приложение №1.-С.199

28. Акушерские и перинатальные исходы беременности, осложнённой острой респираторной инфекцией во втором триместре гестации / Д.А. Тарбаева, М.П. Костинов, Э.Д. Загородняя, С.А. Иозефсон, А.П. Черданцев // Акушерство и гинекология, 2012.- №2.-С.67-71

29. Поствакцинальный иммунитет к вирусу гриппа A/California/7/2009(HlNl)v у иммунизированных беременных / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, Ю.А. Дагиль // Медицинская иммунология, 2012.-№6.-т.14.-С.527-532

30. IgE-ответ после введения пандемической вакцины штамма A/CALIFORNIA/7/2009 (HlNl)v / М.П. Костинов, O.A. Теркачева, С.Н.

Жирова, А.П. Черданцев, М.К. Ерофеева // Вестник РАМН, 2012,-№Ю.-С.44-48

31. Уровень антител к вирусам гриппа у детей первых месяцев жизни, рождённых от матерей, вакцинированных во время беременности / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, М.К. Ерофеева, Р.Ш. Азизова, Е.О. Дёмина // Педиатрия им. Г.Н.Сперанского, 2013.-Л'о2,-С.86-91.

32.- Обоснование вакцинопрофилактики гриппа у детей раннего возраста / А.П. Черданцев //Детские инфекции, 2013.-№1.-С.22-25.

33. Анализ анте- и постнатального развития детей на фоне вакцинации беременных против гриппа / А.П. Черданцев, М.П. Костинов, А.И. Кусельман, З.А. Лютая, М.Х. Кутбутдинова // Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2013.-Т.2.(№2).-С.30-34.

34. Поствакцинальный иммунитет против гриппа у женщин, привитых на разных сроках беременности / А.П. Черданцев, ИЛ.Соловьёва, А.И. Кусельман, М.П. Костинов // Журнал инфектологии (приложение), 2013. - Т.5. - №3. - С.53-54.

35. Иммуномодуляторы и вакцинация (научное издание) / Под ред. М.П.Костинова, И.Л.Соловьёвой //М.: 4Мпресс, 2013. - 272с.

36. Вакцинопрофилактшса взрослых с бронхолёгочной патологией (руководство для врачей) / под редакцией М.П.Костинова // М.:Арт.студ. «Созвездие», 2013. - 112с.

37. Вакцинопрофилактшса гриппа у беременных: руководство для врачей / АЛ.Черданцев, М.П.Костинов, А.И.Кусельман. - М.: Арт студия «Созвездие», 2013. - 75с.

Список сокращений

СРМР Committee for Proprietary Medicinal Products -

Комитет по Патентам медицинских продуктов (структура ВОЗ)

ECDC Европейский центр контроля и профилактики болезней

GCP Good Clinical Practice (международная практика клинических

исследований)

WHO Всемирная организация здравоохранения

IgA,M,G,E Иммуноглобулины A,M,G,E

АФП Альфафетопротеин

ХГЧ Хорионический гонадотропин человека

ТБГ Трофобластический-Р 1 -гликопротеин

ГиАТ Гемагглютинин-ингибирующие антитела

ИФА Иммуно-ферментный анализ

ИФТС Иммуно-ферментная тест-ситема

НПР Нервно-психическое развитие

БПР Бипариетальный размер (плода)

ЛЗР Лобно-затылочный размер (плода)

ОГ Окружность головы

ОГр Окружность груди

ОЖ Окружность живота (плода)

СГТАТ Средняя геометрическая величина титра антител

ИЛ1... Интерлейкин 1 и т.д.

ИНФу Интерферон-у

ФНОа Фактор некроза опухоли-а

Подписано в печать 24.09.2013. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Усл. п.л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 106/

Отпечатано в Издательском центре Ульяновского государственного университета 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Черданцев, Александр Петрович

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВАКЦИН И СЫВОРОТОК ИМ.И.И.МЕЧНИКОВА» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «УЛЬЯНОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

0со01352094 На правах рукописи

ЧЕРДАНЦЕВ Александр Петрович

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИММУНОАДЪЮВАНТНЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ ГРИППА У БЕРЕМЕННЫХ И ОЦЕНКА ИХ БЕЗОПАСНОСТИ ДЛЯ

ПЛОДА И НОВОРОЖДЁННЫХ

14.03.09 - «Клиническая иммунология, аллергология» 14.01.08 - «Педиатрия»

Диссертация

на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.П.Костинов.

Доктор медицинских наук, профессор А.И.Кусельман

Москва

-2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.................................................... 6

ВВЕДЕНИЕ......................................................................... 7

Глава 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ВОЗМОЖНОСТЯХ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА У ДЕТЕЙ И БЕРЕМЕННЫХ

1.1 Современные представления о вирусах гриппа..................... 17

1.2 Современные особенности эпидемиологии гриппа................ 19

1.3 Роль ежегодной вакцинации в предотвращении заболеваемости гриппом................................................. 24

1.4 Современные представления об особенностях течения и профилактики гриппа у детей раннего возраста и беременных

1.4.1 Пандемический грипп А/НШ1/у-2009 у детей............................ 27

1.4.2 Сезонный гриппу детей.................................................. 28

1.4.3 Эффективность вакцинации детей против гриппа............... 31

1.4.4 Стратегия защиты детей первых 6 месяцев жизни против гриппа........................................................................ 33

1.4.5 Пандемический грипп А/НШ1/у-2009 у беременных............... 37

1.4.6 Сезонный гриппу беременных.......................................... 38

1.4.7 Эффективность вакцинации против гриппа у беременных.................................................................. 41

1.4.8 Безопасность вакцинации беременных............................... 41

1.5 Политика ВОЗ и ЕС по вакцинации беременных против гриппа 45

1.6 Особенности функционирования иммунной системы у беременных

1.6.1 Система цитокинов и беременность................................. 50

1.6.2 Роль иммунорегуляторных клеток в формировании толерантности к антигенам плода................................... 63

1.7 Взаимосвязь гормональной и иммунной систем при физиологической беременности....................................... 68

1.8 Фетоплацентарный комплекс в контроле за развитием беременности............................................................... 70

1.9 Вакцины против гриппа - препараты выбора для специфической профилактики инфекции в контингентах групп риска ......................................................................... 82

Глава 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП НАБЛЮДЕНИЯ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРОВЕДЕНИЕ ВАКЦИНАЦИИ БЕРЕМЕННЫХ ПРОТИВ ГРИППА

2.1 Организация исследования.............................................. 93

2.2 Дизайн исследования..................................................... 97

2.3 Общеклинические методы исследования беременных............ 99

2.4 Фетометрия................................................................ 99

2.5 Наблюдение за детьми, рождённых вакцинированными во 100

время беременности женщинами......................................

2.6 Сывороточные гормоны и фетоплацентарный комплекс......... 100

2.7 Иммунологический анализ

2.7.1 Определение цитокинов.................................................. 102

2.7.2 Определение иммуноглобулинов основных классов................. 103

2.7.3 Определение антител к гриппу.......................................... 104

2.8 Проведение вакцинации.................................................. 105

2.9 Статистическая обработка данных.................................... 107

Глава 3 ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГРИППА СУБЪЕДИНИЧНЫМИ ВАКЦИНАМИ

3.1 Клинико-иммунологическая характеристика беременных, вакцинированных моновалентной полимер-субъединичной вакциной «МоноГриппол плюс»

3.1.1 Общая характеристика группы....................................... 111

3.1.2 Клиническая характеристика постващинального периода..... 113

3.1.3 Анализ лабораторных данных у беременных в поствакцинальном периоде......................................................... 119

3.2 Клинико-иммунологическая характеристика беременных, вакцинированных трёхвалентной субъединичной вакциной «Гриппол плюс»

3.2.1 Общая характеристика группы....................................... 138

3.2.2 Клиническая характеристика постващинального периода .... 139

3.2.3 Анализ лабораторных данных у беременных в поствакцинальном периоде............................................ 143

3.3 Клинико-иммунологическая характеристика беременных, вакцинированных тривалентной полимер-субъединичной вакциной «Агриппал Б!»

3.3.1 Общая характеристика группы....................................... 158

3.3.2 Клиническая характеристика поствакцинального периода .... 160

3.3.3 Анализ лабораторных данных у беременных в поствакцинальном периоде............................................. 163

3.4 Сравнительная клинико-лабораторная характеристика беременных, вакцинированных субъединичными вакцинами против гриппа

3.4.1 Сравнительная клиническая характеристика постващинального периода у беременных, привитых разными препаратами............................................................... 177

3.4.2 Анализ лабораторных данных беременных в постващинальном периоде, привитых разными препаратами 182

Глава 4 ВЛИЯНИЕ ВАКЦИНАЦИИ БЕРЕМЕННЫХ ПРОТИВ ГРИППА НА АНТЕ- И РАННЕЕ ПОСТНАТАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ РЕБЁНКА

4.1 Исходы беременности у вакцинированных женщин.............. 192

4.2 Дети, рождённые матерями, вакцинированных во время беременности препаратом «МоноГриппол плюс»

4.2.1 Характеристика фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде у беременных, привитых препаратом «МоноГриппол плюс».................................... 193

4.2.2 Характеристика внутриутробного развития детей из группы женщин, привитых против гриппа во время беременности препаратом «МоноГриппол плюс».................................... 195

4.2.3 Клиническая характеристика детей, рождённых женщинами, вакцинированными во время беременности препаратом «МоноГриппол плюс».................................... 196

4.3 Дети, рождённые матерями, вакцинированными во время беременности препаратом «Гриппол плюс»

4.3.1 Характеристика фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде у беременных, привитых препаратом «Гриппол плюс»........................................... 200

4.3.2 Характеристика внутриутробного развития детей из группы женщин, привитых против гриппа во время беременности препаратом «Гриппол плюс»........................................... 201

4.3.3 Клиническая характеристика детей, рождённых женщинами, вакцинированными во время беременности препаратом «Гриппол плюс»........................................... 202

4.4 Дети, рождённые матерями, вакцинированными во время беременности препаратом «Агриппал Б!»

4.4.1 Характеристика фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде у беременных, привитых препаратом «Агриппал 81»............................................. 205

4.4.2 Характеристика внутриутробного развития детей из группы женщин, привитых против гриппа во время беременности препаратом «Агриппал 81»............................................. 207

4.4.3 Клиническая характеристика детей, рождённых женщинами, вакцинированными во время беременности препаратом «Агриппал 81»............................................. 207

4.5 Сравнительная характеристика развития детей, рождённых матерями, вакцинированными во время беременности разными субъединичными вакцинами

4.5.1 Характеристика фетоплацентарного комплекса в поствакцинальном периоде у беременных, привитых против гриппа разными субъединичными препаратами.................. 210

4.5.2 Характеристика внутриутробного развития детей в поствакцинальном периоде у беременных, привитых против гриппа разными субъединичными препаратами.................... 212

4.5.3 Сравнительная клиническая характеристика детей, рождённых женщинами, вакцинированными во время беременности против гриппа разными субъединичными препаратами............................................................... 212

Глава 5 ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ К ВИРУСУ ГРИППА У БЕРЕМЕННЫХ

5.1 Заболеваемость гриппом в Ульяновской области.................. 217

5.2 Иммуногенность моновалентной вакцины «МоноГриппол плюс» у беременных...................................................... 218

5.3 Иммуногенность трёхвалентной вакцины «Гриппол плюс» у беременных................................................................. 222

5.4 Иммуногенность трёхвалентной вакцины «Агриппал Э1» у беременных................................................................. 227

5.5 Сравнительный анализ иммуногенности вакцин против гриппа у беременных............................................................... 231

Глава 6 ТРАНСПЛАЦЕНТАРНЫЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К ВИРУСУ ГРИППА У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ 6 МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ

6.1 Иммунологическая эффективность вакцинации беременных против гриппа препаратом «МоноГриппол плюс» в парах мать-ребёнок................................................................ 240

6.2 Иммунологическая эффективность вакцинации беременных против гриппа препаратом «Гриппол плюс» в парах мать-ребёнок...................................................................... 242

6.3 Иммунологическая эффективность вакцинации беременных против гриппа препаратом «Агриппал 81» в парах мать-ребёнок...................................................................... 247

6.4 Сравнительный анализ иммунологической эффективности вакцинации беременных против гриппа разными препаратами в парах мать-ребёнок...................................................... 251

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................................. 271

ВЫВОДЫ........................................................................... 288

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................... 290

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................... 292

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT Антитела

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

IL (ИЛ) Интерлейкин

ИФА Иммуно-ферментный анализ

IFN (ИНФ) Интерферон

СРВ С реактивный белок

ЛДГ Лактатдегидрогеназа

ЩФ Щелочная фосфатаза

АЛТ Аланинаминотрансфераза

ACT Аспартатаминотрансфераза

Т№(ФНО) Фактор некроза опухоли

ИЛ-1РА Рецепторный антагонист интерлейкина 1

ФГА Фитогемагглютинин

РТГА Реакция торможения гемагглютинации

ГИАТ Гемагглютинирующие антитела

СРМР Committee for Proprietary Medicinal Products -

Комитет по Патентам медицинских продуктов (структура ВОЗ)

Ig Иммуноглобулин

ХГЧ (ХГ) Хорионический гонадотропин человека

ТБГ-ip Трофобластический-Р 1 -гликопротеин

АФП Альфа-фетопротеин

СГТ AT Средняя геометрическая титра антител

ХУГИ Хроническая урогенитальная инфекция

свд Синдром вегетативной дистонии

ОРИ Острые респираторные инфекции

ПН Плацентарная недостаточность

нь Гемоглобин

№ Гематокрит

БПР Бипариетальный размер (плода)

ЛЗР Лобно-затылочный размер (плода)

ОГ Окружность головы

ОГр Окружность груди

ож Окружность живота

ФР Физическое развитие

НПР Нервно-психическое развитие

НА Гемагглютинин (белок вируса гриппа)

NA Нейроминидаза (белок вируса гриппа)

ECDC Европейский Центр Контроля и Профилактики болезней

WHO Всемирная организация здравоохранения

TIV трёхвалентная инактивированная вакцина

FDA Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за

качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)

LAIV Live attenuated influenza vaccine (живая аттенуированная вакцина против

гриппа)

ACIP The Advisory Committee on Immunization Practices (Консультативный

комитет по практике иммунизации, США)

SAGE The Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (Стратегическая

консультативная группа экспертов по иммунизации)

MDCK Madin Darby canine kidney (клетки Мадин Дарби почек собак)

MHK Мононуклеарные клетки

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

В сообщениях стратегической консультативной группы экспертов по иммунизации (SAGE), отмечается, что в мире от 7% до 10% всех госпитализированных пациентов, переносящих тяжёлое течение гриппа, составляют беременные, находящиеся на втором или третьем триместре гестации [WHO, 2009; ECDC, 2012]. По сравнению со всем населением, вероятность того, что беременным потребуется медицинский уход в палате интенсивной терапии, в десять раз выше [Jamieson D.G. et al., 2009].

Вакцинация беременных против гриппа субъединичными и сплит-вакцинами, планово выполняется в некоторых странах Европы и Америки уже более 20 лет, при этом иммунологическая эффективность достигает 70 -85% [Nalеway A.L., Smith W.J., Mullooly J.P., 2005-2006].

Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин при ВОЗ заявляет, что вакцинация против гриппа является безальтернативным методом безопасной и эффективной профилактики инфекции у беременных [WHO, 2009-2010; ECDC, 2012]. Тем не менее, такое положение должно быть регламентировано нормативными документами государственных служб систем здравоохранения. На сегодняшний день в России существует лишь информационное письмо МЗ РФ № 15-4/3108-07 от 11 декабря 2009 г. «Рекомендации по организации и проведению вакцинации беременных и родильниц против гриппа A (H1N1)», что не позволяет в полной мере использовать данное направление в практическом здравоохранении.

В специальных исследованиях, проведённых в США с участием более 2000 беременных, было показано, что современные инактивированные вакцины не опасны для плода и не вызывают каких-либо нежелательных побочных эффектов [Muñoz F.M, Greisinger A.J., Wehmanen О.A, et al., 20052007; Zaman К., Eliza Roy, et al, 2008]. В ряде наблюдений утверждается, что среди младенцев матерей, которые получили вакцину против гриппа во время беременности, зафиксировано меньше случаев лабораторно

7

подтвержденной инфекции. Также известно, что введённая беременным инактивированная вакцина против гриппа на 50 - 63% уменьшает доказанную болезнь у детей первых 6 месяцев жизни [Englund J.А. et al. 1993; Smith N.M. et al. 2006; Zaman K. et al. 2008]. Подобные сообщения подчёркивают важность разработки концепции вакцинации беременных против гриппа для обеспечения эффективной защиты, как самих женщин, так и их детей в первые месяцы жизни.

Эпидемиологическая ситуация 2009 года ускорила создание адъювантных пандемических вакцин: Fluad (адъювант - сквален), и Arepanrix™HlNl (адъювант AS03 - сквален и а-токоферола ацетат), которые обладают более выраженной иммуногенностью к антигенам вируса гриппа. Однако впоследствии выявили ряд нежелательных явлений, которые ограничили их применение среди беременных [ECDC, 2012; Tsai Т. et al. 2010; Pollard A.J., et al. 2013; Winjans L. et al. 2013].

В России, на основе субъединичной технологии были разработаны иммуноадъювантные моно (пандемическая) - и трёхвалентный препараты, которые в эксперименте на животных не показали тератогенных эффектов. Несмотря на применение этих вакцин в Российской федерации с 2009г., исследований по изучению безопасности их использования у беременных не проводилось. Отсутствуют данные по влиянию иммуноадъювантных вакцин на плод и последующее внеутробное развитие ребёнка. Нет информации по иммуногенности этих препаратов у женщин, привитых на разных сроках гестации и их эффективности в формировании пассивного поствакцинального иммунитета у плода.

/

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка иммунологической эффективности отечественных иммуноадъювантных вакцин против гриппа у беременных, изучение их влияния на развитие плода и здоровье новорождённых

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинико-иммунологические особенности течения беременности у женщин, вакцинированных против гриппа полимер-субъединичными препаратами.

2. Оценить антенатальное и раннее постнатальное развитие детей, рождённых женщинами, вакцинированными против гриппа во время беременности.

3. Определить иммунологическую эффективность вакцинации против гриппа у женщин, привитых во время беременности иммуноадъювантными препаратами.

4. Провести анализ динамики ^О-антителообразования против гриппа у пар мать-ребёнок на протяжении первых 6 месяцев после рождения ребёнка.

5. Разработать практическое руководство по вакцинопрофилактике гриппа у беременных

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведён анализ клинической переносимости беременными вакцинации против гриппа иммуноадъювантными препаратами. Установлено, что иммунизация полимер-субъединичными вакцинами не вызывает у беременных выраженных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, а сопровождается лишь развитием слабых местных реакций, частота которых не превышает соответствующие показатели у привитых небеременных женщин. Частота возникновения системных (общих) поствакцинальных реакций у вакцинированных беременных достоверно не

отличается от таковой у представителей контрольной группы, получавших плацебо.

Впервые проведено комплексное лабораторное обследование беременных, вакцинированных иммуноадъювантными моновалентным (пандемическим) и трёхвалентным препаратами против гриппа, с учётом сроков гестации, которое показало, что в раннем и позднем поствакцинальных периодах у беременных отсутствуют системные дестабилизирующие нарушения иммунологического, метаболического и гормонального статусов, а процесс вакцинации не сопровождается риском невынашивания беременности.

Впервые изучены этапы развития детей в антенатальном и раннем постнатальном периодах, в условиях вакцинации их матерей иммуноадъювантными вакцинами против гриппа на разных сроках гестации. Было показано, что иммунизация беременных против гриппа не вызывает изменений в фетоплацентарной системе, основные закономерности функционирования трофобласта и формир