Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Эффективность и безопасность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом C в сочетании с описторхозной инвазией после предварительной дегельминтизации

На правах рукописи

ШАРАПОВА Ксения Олеговна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В СОЧЕТАНИИ С ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИЕЙ ПОСЛЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ДЕГЕЛЬМИНТИЗАЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни 03.02.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 АПР 2015

Тюмень-2015 005567843

005567843

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН Медведева Ирина Васильевна

Научный руководитель:

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент,

заведующий кафедрой госпитальной терапии бюджетного учреждения высшего образования Ханты-Мансийского автономного округа - Югры «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия» Коркин Андрей Леонидович

доктор медицинских наук, профессор, директор Федерального бюджетного учреждения науки «Тюменский научно-исследовательский институт краевой инфекционной патологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Степанова Татьяна Федоровна

государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург

ита диссертации состоится «. ¿0 » 2015 г.

часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ТюмГМА и на сайте www.tyumsma.ru.

Ведущая организация:

Автореферат разослан « ' "»

о*

.2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Татьяна Николаевна Василькова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В настоящее время высокая заболеваемость вирусным гепатитом С и значительная распространенность описторхозной инвазии на территории Тюменской области привели к увеличению числа больных с сочетанной патологией. Сегодня вирусом гепатита С в мире инфицировано около 3% населения Земли [Ивашкин В.Т., 2014; Fuchs М, 2010]. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно до формирования тяжелых, необратимых изменений в печени. В Российской Федерации заболеваемость ХГС так же остается высокой (около 40/100.000 населения) [Ивашкин В.Т., 2014; Пименов H.H., 2012]. Однако благодаря современной противовирусной терапии ХГС перестал быть неизлечимым заболеванием [EASL, 2014]. В настоящее время применение ИФН-а/ПегИнтерферона-а в комбинации с рибавирином является стандартом лечения данной категории больных [Carreno V, Bartolome J, 2012; McHutchison J.G, Poynard T, 1999]. Но на конечную эффективность противовирусной терапии негативно влияет ряд факторов. Не исключается и воздействие сопутствующей паразитарной инвазии на достижение вирусологического ответа при лечении больных ХГС.

Сегодня в мире насчитывается не менее 20 млн. человек, пораженных печеночными трематодами, и в России и Азии расположен почти весь мировой ареал описторхоза [Бычкова Н.К., Белобородова Э.И., 2012; IARS]. Уровень заболеваемости особенно высок на территории Западной Сибири. Существенна роль описторхоза в формировании цирроза и холангиоцеллюлярного рака печени [Бычков В.Г., 2007; Тун М.А., 1993; Bartolome J, 2007; Sripa В, 2011].

В настоящее время нет единого мнения по поводу тактики лечения микст-патологии, а на эндемичной территории Тюменской области эта проблема приобретает все большее значение.

Всего 3 исследования проводились по лечению вирусно-паразитарной ассоциации, из них только в одном осуществлялась дегельминтизация перед противовирусной терапией ХГС [Чуйкова, 2002]. Больным ХГС+В и опи-сторхозом вначале проведена дегельминтизация, а затем противовирусная терапия стИФН. 91,7% пациентов достигли непосредственного вирусологического ответа по окончании терапии. Однако в этой работе имеется ряд существенных недочетов: небольшое количество пациентов, отсутствие стратификации пациентов по предикторам вирусологического ответа, монотерапия стИФН без рибавирина, отсутствие сведений по достижению УВО.

Таким образом, остается нерешенным вопрос по тактике лечения пациентов с вирусно-паразитарной ассоциацией: необходимо ли выполнять дегельминтизацию перед началом противовирусной терапии хронического гепатита С, и как предварительное лечение описторхоза может повлиять на эффективность и безопасность противовирусной терапии?

з

Цель исследования: изучить влияние предварительной дегельминтизации и ее сроков на последующую эффективность и безопасность противовирусной терапии больных с хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом.

Задачи исследования:

1. Оценить безопасность дегельминтизации у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией.

2. Оценить характер вирусологического ответа у больных ХГС в сочетании с хроническим описторхозом при проведении противовирусной терапии стандартным/пегилированным интерфероном-а и рибавирином после дегельминтизации.

3. Изучить влияние сроков дегельминтизации на последующую эффективность лечения вирусного гепатита С у пациентов с микст-патологией.

4. Изучить безопасность проведения противовирусной терапии у больных с микст-патологией после лечения хронического описторхоза.

5. Сравнить эффективность противовирусной терапии у больных с микст-патологией после дегельминтизации или без нее.

Научная новизна:

Впервые проведена оценка безопасности лечения описторхоза препаратом Празиквантель у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией.

Впервые проведено лечение больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом препаратами стандартного и пегилирован-ного интерферона-а и рибавирина после предварительной дегельминтизации.

Впервые установлено, что срок дегельминтизации может повлиять на эффективность противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом вируса, которым планируется назначение стандартного ИФН-а и рибавирина.

Впервые показано отсутствие негативного влияния дегельминтизации на клинические и лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пе-гИФН-а и рибавирина.

Впервые определена последовательность лечебных мероприятий по отношению к больным с вирусо-паразитарной ассоциацией, при которой не имеет существенного значения лечение описторхоза до или после противовирусной терапии, и решение должно приниматься индивидуально.

Практическая значимость работы:

В результате проведенного исследования расширились наши представления о возможностях лечения больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией. Показано отсутствие негативного влияния как присутствующего, так и предварительно пролеченного описторхоза на достиже-

ние устойчивого вирусологического ответа (УВО) у больных хроническим гепатитом С при терапии стандартными/пегилированными ИФН-а и рибавири-ном.

Установлено, что в лечебной тактике больных с вирусо-паразитарной ассоциацией последовательность лечебных мероприятий не имеет принципиального значения и может определяться индивидуально. При наличии желания пациента и отсутствии противопоказаний можно провести вначале дегельминтизацию, а затем противовирусную терапию. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС не 1 генотипа НСУ, которым планируется последующее назначение стандартных ИФН-а и рибавирина. Напротив, при отсутствии желания пациента или наличии противопоказаний к дегельминтизации допустимо вначале проведение противовирусной терапии гепатита С, а затем при необходимости и дегельминтизация. Особенно эта тактика целесообразна для больных ХГС, которым планируется последующее назначение пегилирован-ных ИФН-а и рибавирина.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Дегельминтизация у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией является безопасной.

2. Отсутствует негативное влияние как присутствующего, так и предварительно пролеченного описторхоза на достижение быстрого (БВО) и устойчивого (УВО) вирусологического ответов у больных хроническим гепатитом С при применении стандартного/пегилированного ИФН-а и рибавирина.

3. Срок дегельминтизации может повлиять на эффективность противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом вируса, которым планируется назначение стандартного ИФН-а и рибавирина.

4. Решение вопроса о дегельминтизации до или после противовирусной терапии у пациентов с микст-патологией должно приниматься индивидуально с учетом желания пациента, генотипа вируса, последующего назначения стандартного или пегилированного ИФН-а.

5. Предварительная дегельминтизация не влияет на клинические и лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пегИФН-а и рибавирина.

Внедрение результатов исследования

Полученные данные используются в работе врачей отделений гастроэнтерологии и инфекционных заболеваний ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностического центра» города Тюмени.

Апробация работы

Результаты работы были доложены на Конгрессе Уральского федерального округа «Человек и лекарство, Урал-2012» (Тюмень, 2012г.); Научно-практической конференции, посвященной 50-летию Тюменской государственной

5

медицинской академии «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы» (Тюмень, 2013г.); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные аспекты паразитарных заболеваний в современный период» (Тюмень, 2013г.); VII Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2013г.); Окружной научно - практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов» (Сургут, 2013г.); Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство, Урал-2014» (Тюмень, 2014г); Научно-практической конференции в рамках Ассоциации гастроэнтерологов Тюменской области «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Тюмень, 2015г.).

Апробация работы состоялась 02 марта 2015 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (статьи), из них 5 в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 55 отечественных и 65 иностранных источников. Работа содержит 4 таблицы и 26 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное клиническое исследование проводилось на базе ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» города Тюмени (главный врач - д.м.н., профессор Е. В. Чесноков) в период с 2012 по 2015 гг. Были включены 30 больных с ХГС и сопутствующей описторхозной инвазией, которым предварительно перед началом противовирусной терапии проведена дегельминтизация - основная группа. Эту группу разделили на 2 подгруппы: 1а подгруппа с давней дегельминтизацией, которым было проведено лечение описторхоза более 6 месяцев до начала ПВТ, остальные пациенты составили подгруппу 1Ь с так называемой непосредственной дегельминтизацией - от 7 дней до 6 месяцев перед началом противовирусной терапии. 30 человек с ХГС и описторхозом, которые получали ПВТ без дегельминтизации - группа сравнения. Контрольную группу составляли 30 больных ХГС без сопутствующего описторхоза. Все пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, полу, генотипу вируса, вирусной нагрузке, стадии фиброза печени и виду получаемой терапии (рис. 1). В исследование не были включены пациенты с хроническим гепати-

том другой этиологии, больные с циррозом печени, ВИЧ-инфекцией, сахарным диабетом, пациенты со среднетяжелыми (субкомпенсированными) и тяжелыми (декомпенсированными) формами соматических заболеваний.

Пациенты с хроническим гепатитом С

Общеклиническое обследование

Соответствие критериям включения и исключения

Проведение противовирусной терапии препаратами стандартного и пегилированного интерферона в комбинации с рибавирином в течении 24 (4$) недель

Проспективное наблюдение на 4,12 и 24 (48) неделях ПВТ с регистрацией предикторов вирусологического ответа и нежелательных явлений ПВТ

Основная группа пациентов:

ХГС + дегХО (п=30): стИФН-а + рибавирин (п-21) ПегИФН-а + рибавирин (п-9)

Группа сравнения пациентов:

ХГС + ХО (п=30): стИФН-а + рибавирин (п-21) ПегИФН-а + рибавирин (п-9)

Контрольная группа пациентов:

ХГС (п=30) стИФН-а + рибавирин (п-20) ПегИФН-а + рибавирин (п-10)

тг

Повторное обследование для оценки устойчивого вирусологического ответа через 24 недели после окончания ПВТ

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Верификация диагноза хронического вирусного гепатита С основывалась на обнаружении антител к вирусу гепатита С (анти-НСУ) и РНК НСУ в сыворотке крови по меньшей мере на протяжении 6 месяцев до начала включения в исследование [ЕАБЬ, 2014]. Давность заболевания ХГС у пациентов основной группы составляла 7,3±1.9 лет, группы сравнения - 3,8±0,6 лет, для пациентов контрольной группы - 3,4±0,6 лет.

Пациенты всех групп были наивными, то есть ранее не получали противовирусное лечение ХГС. В рамках исследования большинство из них получало терапию стандартным ИФН-а в дозе 3 млн. ME подкожно 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела перорально либо пегилированный ИФН-а в сочетании с рибавирином в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела [Ивашкин В.Т, 207; Fuchs М, 2010; EASL, 2014]. Продолжительность терапии для всех пациентов составила 24 недели, кроме 4 пациентов основной группы, которые лечились 48 недель. Терапия отменялась в случае вирусологического прорыва, когда вновь в сыворотке крови обнаруживали РНК HCV после уже достигнутого вирусологического ответа во время лечения. Случаев досрочного завершения лечения из-за побочных эффектов или желания пациента не зарегистрировано. Критерием успешного лечения являлось достижение устойчивого вирусологического ответа - отсутствие РНК HCV в сыворотке крови через 24 недели после окончания противовирусного лечения [EASL, 2014].

Диагноз хронического описторхоза основывался на обнаружении в кале и (или) в желчи яиц Opisthorchis felineus. Длительность описторхозной инвазии у пациентов основной группы составила от 0,5 до 23 лет (в среднем 6,3 ± 1,4 лет), у пациентов группы сравнения - 1 до 14 лет (в среднем 3,1 ± 0,7 года). Все пациенты основной группы получали дегельминтизацию в различные сроки до начала ПВТ. Для контроля дегельминтизации пациентам lb группы через 1 месяц выполнялась копроовоскопия (3 раза), также они отрицали употребление в пищу рыбы Карповых пород в течение периода после лечения описторхоза.

Специфическая антигельминтная терапия Празиквантелем проводилась из расчета 60 мг/кг массы тела в сутки. Суточная доза делилась на 3 приема с интервалом 4-6 часов.

Всем включенным в исследование пациентам до начала противовирусной терапии проводился комплекс обследований:

- оценка жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, вычисление индекса массы тела по формуле: ИМТ = масса тела, кг/рост2, м (норма - 18-25 кг/м2);

- оценка общего анализа крови путем подсчета клеток периферической крови в камере Горяева для определения уровня эритроцитов (норма - м: 4,0х1012 - 5,1х1012 /л; ж: 3,7х1012 - 4,7х1012 /л), лейкоцитов (норма -4,0х109- 8,8х109/л), нейтрофилов (норма - 1,8х109- 6,5х109/л), гемоглобина (норма - м: 130 - 170 г/л:; ж: 120 - 150 г/л), и тромбоцитов (норма -180х109/л - 320х109/л);

- проведение биохимического анализа крови: определение уровня общего билирубина (норма - до 20,5 мкмоль/л), прямого билирубина (норма - до 5,1 мкмоль/л), АсАТ (норма - ж: до 31; м: до 37 Ед/л), АлАТ (норма - ж: до 31; м: до 40 Ед/л), ЩФ (норма - до 306 Ед/л), сахара (норма - 3,3-6,2 ммоль/л), креатинина (норма - ж: 44-80; м: 44-97 мкмоль/л), ПТИ (80100%) в сыворотке крови, взятой натощак. Использовался биохимиче-

ский анализатор «ChemWell». Оценка ПТИ (норма - 80-100%) проводилась с помощью анализатора гемостаза «Минилаб-701»; уровень ТТГ в сыворотке крови определяли с помощью планшетного фотометра «Эфос-9305»;

- определение HbsAg проводилось на планшетном фотометре «Эфос-9305»;

- определение наличия ВИЧ-инфекции осуществлялось методом ИФА;

- с целью подтверждения наличия РНК HCV в сыворотке крови выполнялся качественный анализ данного показателя на аппарате Амплифика-тор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология» (лабораторный набор «Амплисенс» с порогом чувствительности 100 МЕ/мл) и для определения вирусной нагрузки РНК HCV в сыворотке крови проводился количественный анализ этого показателя на аппарате Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология» (лабораторный набор «Амплисенс» с порогом чувствительности 300 МЕ/мл);

- генотипирование HCV по генотипам la, lb, 2 и За выполнялось на аппарате Амплификатор «ДТ-96» производства ООО «ДНК-технология», (лабораторный набор «Амплисенс»);

- наличие описторхоза подтверждали путем анализа кала на яйца гельминтов формалин-эфирным методом трехкратно, а также при обнаружении яиц Opistorchis felineus в желчи при дуоденальном зондировании;

- УЗИ органов брюшной полости выполнялось врачом функциональной диагностики на аппарате «Aloka а7»;

- Эластометрия печени проводилась на аппарате «Fibroscan» с целью определения наличия и степени фиброза ткани печени. Оценка фиброза печени проводилась по наиболее оптимальной шкале Metavir (F0-F4), где стадия F0 - отсутствие фиброза печени, F1 - перипортальный фиброз, F2 - перипортальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - перипортальный фиброз с множественными септами, F4 - цирроз печени [Welker M-W, 2009]. Также вычислялся индекс FIB-4 по нижеприведенной формуле, где при значении индекса FIB-4 меньше 1,45 вероятность наличия F3-F4 предельно низкая, при значении индекса больше 3,25 вероятность наличия F3-F4 крайне высокая [Yang J.D, 2010]:

Возраст (лет) х АсАТ

FIB-4 -----------------------------------

Тромбоциты (109/л) х (АлAT)1/2

Все обследованные нами пациенты имели значение FIB-4 менее чем 1,45 (1,1+0,1 в основной группе, 1,1 ± 0,16, в группе сравнения и 0,92 ± 0,10 в контрольной группе), то есть имели фиброз ткани печени < F2, что совпадало с результатом эластометрии тех пациентов, которым она была выполнена. Только у одного пациента FIB-4 был равен 12,3, но при проведении эластометрии фиброз соответствовал 3 степени.

Статистический анализ полученного материала выполнен на персональном компьютере с помощью программы BioStat 5.8.4. Для определения

9

достоверности различий показателей между исследуемыми группами использовался I критерий Стьюдента при наличии нормальности распределения признака, где п - объем выборки, М - средняя величина вариационного ряда, в -стандартное отклонение, т - стандартная ошибка среднего значения. Результаты выражали как М ± т. В случае ненормальности распределения использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Нормальность распределения оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Достоверными являлись различия при уровне доверительной вероятности свыше 95% (ошибка Р < 0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Главной целью нашего исследования являлось изучить влияние предварительной дегельминтизации и ее сроков на последующую эффективность противовирусной терапии больных с хроническим вирусным гепатитом С в сочетании с хронической описторхозной инвазией.

Из представленных на рисунке 2 данных видно, что как наличие описторхозной инвазии у больных ХГС во время противовирусной терапии, так и дегельминтизация перед проведением противовирусной терапией на первый взгляд не влияет на результативность лечения препаратами стИФН/пегИФН-а и рибавирина.

О 10 20 30 40 50 60 70

БВО - быстрый вирусологический ответ; чРВО/пРВО - частичный/полный ранний вирусологический ответ; МВО - медленный вирусологический ответ; ОБО - нулевой ответ; ВП -вирусологический прорыв; УВО - устойчивый вирусологический ответ; дегХО - предварительная дегельминтизация.

Рисунок 2. Эффективность противовирусной терапии ХГ С у пациентов исследуемых групп.

Согласно современным взглядам, эффективность противовирусной терапии больных ХГС оценивается преимущественно по вероятности достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) и особенно устойчивого вирусологического ответа (УВО) [EASL, 2014; Poordad F.F, 2010]. Во всех трех группах

ю

обследованных нами пациентов частота достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) и устойчивого вирусологического ответа (УВО) была одинаковая - 50% и 60% соответственно (рис. 2). Не было статистически достоверной разницы между исследуемыми группами в частоте регистрации раннего и непосредственного ответов на противовирусное лечение, количества рецидивов, частичного и нулевого ответов. Однако на данном рисунке представлены результаты по всем пациентам исследуемых групп без учета генотипа вируса, вирусной нагрузки и схем противовирусной терапии. Поэтому далее мы проанализировали возможное влияние дегельминтизации на характер вирусологического ответа в различных клинических подгруппах пациентов.

При оценке эффективности лечения у больных, получавших лечение стИФН-а и рибавирином мы получили следующие варианты быстрого вирусологического ответа (БВО, р>0.05): в основной группе - 43%, в группе сравнения - 47,4%, в контрольной группе - 55%, и устойчивого вирусологического ответа (УВО, р>0.05): в основной группе - 66,7%, в группе сравнения - 47,6%, в контрольной группе - 65%. Полученные данные совпадают с результатами международных и российских исследований по эффективности противовирусной терапии препаратами стИФН-а и рибавиринау больных ХГС, вероятность достижения УВО при которой обычно колеблется в пределах от 20 до 70% в зависимости от генотипа HCV [Castillo I, 2004; Tomimatsu М, 2006]. Не было статистически достоверной разницы между исследуемыми группами в частоте регистрации раннего и непосредственного ответов на противовирусное лечение, количества рецидивов, частичного и нулевого ответов. Полученные нами данные показывают, что как наличие описторхозной инвазии у больных ХГС во время противовирусной терапии, так и дегельминтизация перед противовирусной терапией не влияет на результативность лечения препаратами стИФН и рибавирина у пациентов с микст-патологией.

При анализе эффективности терапии у больных, лечившихся пегИФН-а и рибавирином, мы получили следующие варианты быстрого вирусологического ответа (БВО, р>0.05): в основной группе - 66,7%, в группе сравнения -57,1%, в контрольной группе - 40%, и устойчивого вирусологического ответа (УВО): в основной группе - 44,4%, в группе сравнения - 88,9%, в контрольной группе - 50% (рис. 3). Не было статистически достоверной разницы между исследуемыми группами в частоте регистрации раннего и непосредственного ответов на противовирусное лечение, количества рецидивов, частичного и нулевого ответов (рис. №3). Интересно отметить, что при назначении пегилирован-ного ИФН-а и рибавирина вероятность достижения УВО была достоверно выше (88,9%) в группе пациентов с ХГС и ХО, которым не проводилась дегельминтизация. Тогда как в основной группе и группе контроля УВО был ниже и существенно не отличался между собой (44,4% и 50% соответственно) (рис. 3).

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Рисунок 3. Варианты вирусологического ответа у пациентов исследуемых групп, получавших лечение ПегИФН и рибавирином.

Для нас также представлял интерес изучение влияния сроков дегельминтизации на эффективность противовирусной терапии у больных с вирусно-па-разитарной ассоциацией. В связи с чем, основную группу пациентов мы разделили на две подгруппы: 1а - «давняя дегельминтизация», куда включили больных, которым проводилось лечение описторхоза более чем за 6 месяцев до назначения ПВТ, и подгруппа 1Ь - «непосредственная дегельминтизация», куда включили пациентов с дегельминтизацией от 1 месяца до 6 месяцев до начала противовирусной терапии. Результаты представлены в рисунке 4.

Из представленных на рисунке 4 данных видно, что непосредственная дегельминтизация возможно является благоприятным предиктором последующей эффективности противовирусной терапии, после которой УВО был достигнут в 78,6% (п=14, соотношение генотипов Уне 1 - 21/79%) в сравнении с 44% у пациентов с давней дегельминтизацией (п=16, соотношение генотипов 1/не 1 - 50/50%).

Анализируя полученные данные, мы разделили пациентов групп 1а и 1Ь по виду получаемой терапии и генотипам НСУ.

При назначении пегИФН-а и рибавирина после давней дегельминтизации (группа 1а) частота достижения БВО составила 66,7% и УВО - 50%. При использовании пегИФН-а и рибавирина после непосредственной дегельминтизации (группа 1Ь) частота достижения БВО составила также 66,7% и УВО -33,3% (р>0.05) без статистически достоверной разницы между группами.

Необходимо отметить небольшую количественную выборку пациентов в данных группах.

Б ВО пРВО ОВО вп Рецидив УВО

Рисунок 4. Характер вирусологического ответа у пациентов основной группы в зависимости от сроков дегельминтизации.

При назначении стИФН-а и рибавирина после давней дегельминтизации (группа 1а) частота достижения БВО и УВО составила 40% (рис. 5). При использовании стИФН-а и рибавирина после непосредственной дегельминтизации (группа 1Ь) частота достижения БВО составила 45,4% и УВО - 90,9% (р<0.05) и разница в достижении УВО была статистически достоверной (рис. 5). Полученные нами данные представляют научный интерес, и в настоящее время пока трудно найти объяснение, почему повлиял срок дегельминтизации на эффективность противовирусной терапии больных с ХГС при назначении именно стандартного, а не пегилированного ИФН-а и рибавирина. Можно лишь предположить, что полученные различия в результативности УВО в подгруппах 1а и 1Ь при назначении стИФН-а связаны с положительным изменением иммунного статуса больного, вследствие непосредственной дегельминтизации и отсюда лучшей результативности последующего лечения противовирусными препаратами.

Исходя из полученных данных, мы решили провести более углубленный анализ и оценить эффективность ПВТ у пациентов подгрупп 1а и 1Ь с учетом схемы лечения и генотипа вируса гепатита С. В процессе работы мы обнаружили, что в группе с не 1 генотипом НСУ, получавшей лечение стИФН и ри-бавирином, где была выполнена непосредственная дегельминтизация (группа 1Ь), вероятность достижения УВО гораздо выше, чем у таких же пациентов,

но с давней дегельминтизацией (группа 1а): 100% и 33,3% соответственно (р<0.05).

□ Давняя дег {группа 1а, п=11)

ОНепосредственнаядег (группа lb, п=10) ■ XI С (11=20)----------------

90,9*

*р<0.05

40*

30 30

20 20

10 10

ZTJZ

Б BO пРВО ово

Рецидив УВО

Рисунок 5. Характер вирусологического ответа в зависимости от срока дегельминтизации у пациентов, получавших стИФН и рибавирин.

Безопасность лекарственных препаратов, их хорошая переносимость пациентом - это одна из важнейших составляющих любого вида терапии. В процессе противовирусной терапии у обследованных нами больных, наиболее часто регистрировались астенический синдром, диспепсические симптомы (тошнота, снижение аппетита, нарушение стула), кожные проявления (сухость кожи, выпадение волос, кожный зуд, реже сыпь), а также неврологические нарушения (головная боль, нарушение сна). Меньшую частоту нежелательных явлений мы зарегистрировали среди пациентов основной группы, которым до начала противовирусной терапии была выполнена дегельминтизация, по сравнению с больными группы сравнения, которые получали ПВТ без дегельминтизации. Достоверные различия выявлены только в частоте регистрации болей в правом подреберье и диспепсических нарушениях.

Решение первой задачи нашей работы состояло в оценке безопасности проведения дегельминтизации препаратом Празиквантель (60 мг/кг/сут) у больных хроническим гепатитом С. Для этого мы оценивали самочувствие пациента и осуществляли забор крови для оценки показателей OAK, билирубина, АсАТ, АлАТ, ЩФ до и на следующий день после дегельминтизации опи-сторхоза. Результаты представлены в рисунке 6.

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20

-172

□ До дегельминтизации

Пос.к ЖЧ10С[Н'Л'гвсншш

дегельминтизации

96,2

40

17

25

16,8

21,6

77,5

61,2

Т5»,1

159

Диспепсия Билирубин

ЩФ

Рисунок 6. Влияние дегельминтизации на клинико-лабораторные показатели у больных ХГС в сочетании с хроническим описторхозом.

Как видно из представленных данных, применение антигельминтика у больных ХГС сопровождалось увеличением частоты регистрации астенического, диспепсического синдромов и повышением общего билирубина, при снижении показателей печеночных аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Однако, полученные различия не были статистически достоверными. Следовательно, традиционное лечение хронической описторхозной инвазией у больных хроническим гепатитом С можно считать относительно безопасным.

ВЫВОДЫ

1. Дегельминтизация Празиквантелем у больных хроническим гепатитом С в сочетании с описторхозной инвазией является безопасной.

2. Дегельминтизация у больных хроническим гепатитом С в сочетании с хроническим описторхозом перед противовирусной терапией, так же как и наличие описторхозной инвазии у больных хроническим гепатитом С во время противовирусной терапии, не оказывает влияния на последующую эффективность лечения гепатита С препаратами стандартного/ пеги-лированного ИФН-а и рибавирина. У всех больных частота достижения устойчивого вирусологического ответа составила 60%.

3. Проведение дегельминтизации в срок не позднее 6 месяцев до назначения противовирусной терапии имеет положительное значение для повышения вероятности достижения устойчивого вирусологического ответа у больных с не 1 генотипом ПСУ, которым планируется назначение стандартного ИФН-а и рибавирина.

4. Проведение дегельминтизации у больных хроническим гепатитом С до назначения противовирусной терапии нецелесообразно в случае использования пегилированных ИФН-а и рибавирина, так как может снизиться вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа.

5. Отсутствует негативное влияние предварительной дегельминтизации на клинические и лабораторные показатели у больных хроническим гепатитом С в процессе последующей противовирусной терапии препаратами стИФН/пегИФН-а и рибавирина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечебная тактика в отношении пациента с хроническим гепатитом С и описторхозом должна учитывать желание пациента пройти дегельминтизацию, генотип НСУ, применение стандартного или пегилированного ИФН-а в комбинации с рибавирином, интервал времени между дегельминтизацией и последующей противовирусной терапией.

2. Для достижения наилучшего результата устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С не 1 генотипа НСУ, которым планируется последующее назначение стандартных ИФН-а и рибавирина, целесообразно проведение предварительной дегельминтизации в срок не позднее 6 месяцев до начала противовирусной терапии.

3. Для достижения наилучшего результата устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С, которым планируется последующее назначение пегилированных ИФН-а и рибавирина, рекомендовано проведение вначале противовирусной терапии, затем дегельминтизации в плановом порядке.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние предварительной дегельминтизации описторхоза на эффективность противовирусной терапии больных с хроническим вирусным гепатитом С и хронической описторхозной инвазией / Шарапова К.О., Медведева И.В., Чесноков Е.В., Соколов С.А., Шарапова Л.П., Игошина О.В., Селезнев Д.О., Григорьева Т.Л., Воробьёв И.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2015. - № 1. - С.45-49.

2. Возможность проведения дегельминтизации у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и хроническим описторхозом / Шарапова К.О., Медведева И.В., Чесноков Е.В., Соколов С.А., Шарапова Л.П., Игошина О.В., Селезнев Д.О., Григорьева ТЛ. // Медицинская наука и образование Урала.-2015.-№ 1.-С.49-51.

3. Опыт ведения регистра больных хроническим вирусным гепатитом в Тюменской области: от учета заболеваемости к управлению инфекцией / Шарапова Л.П., Соколов С.А., Воробьев И. А., Шарапова К.О., Игошина О.В., Григорьева Т.Л., Чесноков Е.В. // Клиническая гепатология. - 2010. -№ 4. - С.12-17.

4. Влияние описторхозной инвазии на характер вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С / Шарапова Л.П, Медведева И.В., Чесноков Е. В., Соколов С.А., Шарапова К.О., Игошина О.В., Селезнев Д.О., Григорьева Т.Л., Триодина О.В., Воробьев И.А. // Уральский медицинский журнал. - 2012. - № 9 (101). - С. 134-137.

5. Применение Ликопида в лечении интерферон-индуцированной нейтропе-нии у больных хроническим гепатитом С / Парфентева И.В., Медведева И.В., Чесноков Е.В., Соколов С.А., Шарапова Л.П., Шарапова К.О., Триодина О. В., Игошина О.В., Селезнев Д.О., Воробьев И.А. // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. -№ 3. - С. 41-44.

6. Возможности лечения интерферон-индуцированной нейтропении у больных хроническим гепатитом С / Парфентева И.В., Медведева И.В., Чесноков Е. В., Соколов С.А., Шарапова Л.П., Шарапова К.О., Игошина О. В., Селезнев Д.О., Григорьева ТЛ., Триодина О.В., Воробьев И. А. // Уральский медицинский журнал. -2012. -№9(101).- С. 138-141.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НСУ - вирус гепатита С

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

БВО - быстрый вирусологический ответ

Дег - дегельминтизация

ДегХО - лечение описторхоза

ИФН - интерферон

МЕ - международные единицы

НЯ - нежелательные явления

ОАК - общий анализ крови

ПВТ - противовирусная терапия

ПегИФН - пегилированный интерферон

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

стИФН - стандартный интерферон

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

хгс+в - хронический гепатит С в сочетании

с хроническим гепатитом В

хгс+хо - хронический гепатит С

в сочетании с хроническим описторхозом

ХО - хронический описторхоз

ЩФ - щелочная фосфатаза

ШАРАПОВА Ксения Олеговна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С В СОЧЕТАНИИ С ОПИСТОРХОЗНОЙ ИНВАЗИЕЙ ПОСЛЕ ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЙ ДЕГЕЛЬМИНТИЗАЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни 03.02.11 - паразитология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.03.2015 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 541

Типография ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1Л. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86