Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Эффективность химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя при раннем назначении резервных химиопрепаратов.

На правах рукописи

ДАУРОВ

Рамазан Борисович

Эффективность химиотерапии у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя при раннем назначении резервных химиопрепаратов

14.01.16. - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2011

1 7 МАР 2011

4840198

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - член - корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор В.В. Ерохин)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Васильева Ирина Анатольевна Научный консультант:

Доктор медицинских наук Перфильев Андрей Владимирович Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Семеновна Доктор медицинских наук, профессор Батыров Фарит Ахатович Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится « » года в часов

на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при Центральном НИИ туберкулеза РАМН Адрес: 107564 г. Москва, Яузская аллея, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального НИИ туберкулеза РАМН

Автореферат разослан « ^ » уб^-Ф^УиЯк^ 2011года

Ученый секретарь Диссертационного Совета Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,

профессор Фирсова Вера Аркадьевна

Актуальность проблемы: Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации в первые годы нового столетия остается стабильной. Отмечается лишь небольшое снижение показателей заболеваемости и смертности. Показатель заболеваемости, который в 2003 году составлял 86,1 на 100 тыс. населения, в 2009 году достиг значения 82,6 на 100 тысяч населения, а показатель смертности соответственно - 21,8 и 16,5 на 100 тысяч населения. Однако, эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания остается невысокой. Так, клиническое излечение впервые выявленных больных, зарегистрированных в 2008 году, составило 69,6%, при наличии бактериовыделения - 57,6% и распада легочной ткани - 53,6%. Ниже эти показатели были у больных из группы «рецидивов», соответственно: 52,9%, 42,3% и 39,3%

В то же время значительно возрос уровень первичной множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза, который в 2003 году составлял 8,3%, а в 2009 году - уже 13,6%, также вырос уровень вторичной МЛУ, соответственно с 16,2% до 28,8%.

Распространение туберкулеза, вызванного возбудителем с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Особую тревогу вызывает неуклонный рост числа больных с первичной МЛУ микобактерий туберкулеза. Заражение человека МЛУ штаммами микобактерий приводит к быстрому прогрессированию специфического процесса и, нередко, к летальному исходу. Это зачастую связано с запоздалым выявлением лекарственной устойчивости МБТ и поздним назначением адекватного режима химиотерапии. В настоящее время с внедрением ускоренных методов диагностики резистентности возбудителя появилась возможность своевременного назначения адекватной индивидуализированной химиотерапии впервые выявленным больным с первых дней нахождения в клинике. Вместе с тем, не изучалась эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких, выделяющих МЛУ

микобактерии, при изначальном назначении схемы терапии из 5 противотуберкулезных препаратов резервного ряда. Имеются единичные работы по сравнительному изучению процессов инволюции специфических изменений в легких при различной чувствительности МБТ к химиопрепаратам.

С широким внедрением в клиническую практику рентгеновской и компьютерной томографии (РКТ) появилась возможность более точно установить инволюцию изучаемого патологического процесса, получить дополнительные сведения о рентгеноморфофункциональных особенностях течения и исхода заболевания.

Решение указанных вопросов является актуальной проблемой фтизиатрии, что послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий путем разработки и апробации схемы химиотерапии по результатам экспресс-детекции резистентности возбудителя Задачи исследования:

1. Провести клинико-рентгенологические сопоставления характера туберкулезного процесса у впервые выявленных больных, выделяющих множественно лекарственно устойчивые и чувствительные М.ШЬегси1оз1з.

2. Изучить спектр первичной множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

3. Провести сравнительный анализ эффективности терапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ в зависимости от сроков назначения резервных химиопрепаратов.

4. Оценить динамику бактериовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом с МЛУ МБТ при разных режимах химиотерапии в зависимости от спектра множественной лекарственной устойчивости

5. Сопоставить результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-чувствительные и МЛУ микобактерии, при разных схемах химиотерапии.

6. Изучить и сопоставить изменения в легких по данным РКТ через 6 месяцев лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких в зависимости от лекарственной чувствительности МБТ и схемы химиотерапии на начальном этапе.

Научная новизна.

1. Впервые проведено сопоставление клинико-рентгенологических вариантов течения впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких, вызванного чувствительными и множественно лекарственно устойчивыми микобактериями

2. Впервые сопоставлены результаты лечения больных лекарственно чувствительным и МЛУ туберкулезом легких при раннем назначении резервных химиопрепаратов.

3. Впервые проведена сравнительная оценка динамики клинико-лабораторных и бактериологических данных у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом, выделяющих МЛУ МБТ, при различных схемах химиотерапии.

4. Впервые проведена сравнительная оценка динамики специфического процесса и остаточных изменений в легких по данным РКТ у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МЛУ возбудителя.

Практическая ценность.

1. Разработана схема химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ по результатам ускоренной диагностики резистентности возбудителя.

2. Определена роль раннего назначения резервных химиопрепаратов у впервые выявленных больных туберкулезом с МЛУ МБТ.

3. Определены сроки проведения РКТ в процессе контроля за лечением впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом с МЛУ МБТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность процесса и клинико-лабораторные показатели у впервые выявленных больных до начала терапии не зависят от характера чувствительности микобактерий к химиопрепаратам

2. В спектре первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в равной степени встречаются сочетания МЛУ с препаратами первого ряда и второго (резервного) ряда.

3. Назначение 4 режима химиотерапии на начальном этапе лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ позволяет значительно повысить эффективность лечения как по показателям прекращения бактериовыделения, так и по срокам заживления полостей распада в легких.

4. Результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ, получавших изначально схему терапии из резервных препаратов , и впервые выявленных больных с выделением лекарственно чувствительных микобактерий, получавших 1 стандартный режим, достоверно не различаются

5. Изначально назначенная терапия препаратами резервного ряда по результатам экспресс -диагностики МЛУ возбудителя у больных МЛУ туберкулезом легких в большинстве случаев приводит к минимальным остаточным изменениям в легких в виде фиброзных очагов и рубцов через 6 месяцев лечения.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в работу и используются в процессе лечения больных в отделениях ЦНИИТ РАМН, в преподавании на курсах повышения квалификации и обучающих курсах ординаторов и аспирантов .

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции молодых ученых (Москва, 2008, 2009, 2010), конгрессе, на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН (Москва, 2009,2010). Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы содержит 249 наименований работ, в том числе 149 отечественных и 100 иностранных авторов. Работа изложена на 153 страницах машинописи, иллюстрирована 37 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования. Для решения поставленных в работе задач было проведено исследование 195 ВИЧ - отрицательных больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением, подтвержденным микроскопически и культурально, находившихся на лечении в клинике ЦНИИТ РАМН с 2007 по 2010 гг., а также архивный материал.

Из 195 больных, находившихся под наблюдением, было 108 (55,4%). мужчин и 87 (44,6%) женщины. Наибольшей по численности оказалась возрастная группа 18-29 лет 48,0% больных. В возрасте 30-39 лет было 43 (22,0%) пациента, в возрасте 40-49 лет- (17,0%) и старше 61 года (7,0%). Таким образом, подавляющее большинство больных (87,0%) 169 из 195 было

в возрасте до 50 лет. Соотношение мужчин и женщин по каждой возрастной группе было примерно одинаковым (Р> 0,05).

Всем больным в условиях стационара проводилось клинико-лабораторное обследование: общий анализ крови, мочи, биохимические исследования крови, туберкулиновые пробы, бактериоскопическое и культуральное исследование мокроты на микобактерии туберкулеза с определением лекарственной чувствительности методом абсолютных концентраций. Кроме этого, у 150 больных проводилось исследование мокроты ускоренным молекулярно-генетическим методом «ТБ-Биочип» с целью выявления мутаций в генах, кодирующих лекарственную устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и фторхинолону.

Инструментальные методы включали рентгенологическое методы, бронхологическое и ультразвуковое исследование, регулярное исследование функций печени и почек, сердечно - сосудистой и дыхательной систем и ЖКТ.

К моменту поступления в клинику института у 87 % (169 из 195) больных был синдром общей интоксикации со слабостью, потливостью, повышением температуры тела до фебрильных значений, бледностью кожных покровов, снижением аппетита, дефицитом массы тела. У 88.2% наблюдался респираторный синдром (кашель с выделением слизистой мокроты -45%случаев, слизисто-гнойного характера -55%). Дыхательная недостаточность определялась у 32.0% больных, из них у I-II степени - в 87%, III степени - в 13%. Сухие и единичные влажные хрипы в легких выслушивались у 100 больных (61,3%).

Сопутствующие заболевания имели 88,7% больных, среди них хронические неспецифические заболевания легких 81,2% больных, сердечно -сосудистые заболевания 23.2%, желудочно-кишечные заболевания - 31,4%, прочие заболевания - у 12,2% пациентов. Локальный эндобронхит, подтвержденный бронхоскопически, выявлен у 68,7% больных.

В картине периферической крови исходно повышенный уровень СОЭ наблюдался в 88,0% случаев, умеренный лейкоцитоз в 78,0%. К 2-4 месяцам лечения наметилась отчетливая тенденция к нормализации (22% и 45% случаев соответственно).

Состав больных по клиническим формам представлен на рис.1.

Рисунок 1. Удельный вес больных по клиническим формам туберкулеза

легких

Инфильтративный туберкулез легких в фазе распада при поступлении в стационар был у большинства - 129 (66,2%) больных, кавернозный - у 27 (13,8%), фиброзно-кавернозный - у 19 (9,7%), казеозная пневмония — у 16( 8,2%), диссеминированный в фазе распада-у 4 (2,1 %),

В соответствии с задачами диссертации в разработку брались впервые выявленные больные туберкулезом легких с бактериовыделением, подтвержденным микробиологическими методами.

В первую основную группу (75 человек) вошли больные с деструктивным туберкулезом легких, у которых методом «ТБ-Биочип» определялась резистентность микобактерий к изониазиду и рифампицину -множественная лекарственная устойчивость. Лечение в этой группе

изначально назначалось комбинацией препаратов резерва: амикацин /или капреомицин, фторхинолон, ПАСК, циклосерин /или теризидон, протионамид.

Вторую группу составили 75 больных, у которых чиповая методика не выявила мутаций в генах, ответственных за резистентность возбудителя. При получении данных культурального исследования у всех этих больных подтверждена чувствительность микобактерий к препаратам первого ряда. Терапия этой группы больных проводилась по 1-му стандартному режиму согласно приказа № 109 от 21.03.2003 г. и включало изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол в интенсивной фазе лечения. В фазе продолжения больные получали 2 препарата: изониазид и рифампицин.

Третья группа состояла из 45 пациентов с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ, подтвержденной только методом абсолютных концентраций. Лечение больных этой группы на начальном этапе проводилось по 1-му стандартному режиму, с последующей коррекцией спустя 2-3 месяца лечения, после чего терапия была аналогична лечению больных основной группы.

В целом все группы были сопоставимы по удельному весу клинических форм деструктивного туберкулеза (табл.1). Во всех трех группах преобладали больные инфильтративным туберкулезом : в первой 64,0±3,6% ; во второй 69,3±3,7% ; в третьей 64,4±2,9%. р> 0,05. Обращает на себя внимание то, что во всех группах одинаково часто встречались и запущенные формы туберкулеза легких, такие как фиброзно-кавернозный - по 10,7% в первой и второй группе и 6,7% - в третьей; а также казеозная пневмония. В первой группе казеозная пневмония диагностирована в 9,3% случаев, во второй- в 6,7% и в третьей группе - в 8,9% наблюдениях, р> 0,05. У этих больных значимыми оказались выраженный синдром интоксикации и респираторный синдром (кашель в основном со слизисто-гнойной и гнойной

мокротой у 90% больных). В 28% случаев течение специфического процесса в легких осложнялось кровохарканьем.

Рентгенологическое исследование легких производилось один раз в 2 месяца. При поступлении в клинику всем больным выполнялась прямая и боковая аналоговая рентгенография (АРГ), линейная томография (JIT) и рентгеновская компьютерная томография (РКТ). В соответствии с задачами исследования через 6 месяцев терапии всем больным также проводилась РКТ. Всего проведено 3169 рентгенологических исследования, из них методом линейных томограмм - 1985 (62,6%), АРГ -794 (25,1%) и РКТ -390 (12,3%) исследований.

Таблица 1

Распределение больных в группах по клиническим формам

Клинические формы туберкулеза Группы больных

1(п=75) 2 (п=75) 3 (п=45)

Абс % Абс % Абс % Р

Инфильтративная 48 64,0 52 69,3 29 64,4 >0,05

Диссеминированная 1 1,3 1 1,3 2 4,4 >0,05

Кавернозная 11 14,7 9 12,0 7 15,6 >0,05

Фиброзно-кавернозная 8 10,7 8 10,7 3 6,7 >0,05

Казеозная пневмония 7 9,3 5 6,7 4 8,9 >0,05

Всего 75 100,0 75 100,0 45 100,0 >0,05

Мы сравнили характер деструктивных изменений в легочной ткани у впервые выявленных больных в зависимости от лекарственной чувствительности МБТ к АБП. Полученные данные представлены в таблице 2

Из таблицы 2 видно, что во всех группах преобладали больные с пневмониогенной полостью распада (30,7%; 30,7%; 31,1%) и со сформированными эластическими кавернами (33,3%; 32,0%; 33,3%;). различие по группам статистически не достоверно, р>0,05. Начинающийся распад определялся в 1/4 случаев во всех 3-х группах (22.7%; 25,3%; 26,7%) случаев, а фиброзные каверны наблюдались в (13,3%,; 12,0%; 8,9%) случаев в группах соответственно, р>0,05.

Таблица 2

Характер деструктивных изменений в легочной ткани в группах

Группы больных Число больных Абс % Характер деструкций легочной ткани

Начинающийся распад Пневмони-огенная каверна Эластическая каверна Фиброзная каверна

1 75 100 17 22,7 23 30,7 25 33,3 10 13,3

2 75 100 19 25,3 23 30,7 24 32,0 9 12,0

3 45 12 26,7 14 31,1 15 33,3 4 8.9

Всего 195 100 48 24,6 60 30,8 64 32,8 23 11,8

Рентгенологическое обследование показало, что у 54 из 195 больных (27,7 %) процесс локализовался в пределах 1 сегмента, у 79 (40,5%) процесс занимал 2 сегмента, у 27 (13,8%) - долю, а процесс распространенностью 2 и более доли выявлены у 35 (17,9%) больных. Двустороннее поражение легких отмечалось у 98 больных (50,3%), односторонние - у 97 больных (49,7%). Преобладали полости распада размерами 2-4 см в диаметре, они определялись в 101 (51,8%) случае из 195. Деструктивные изменения до 2 см

и более 4 см в диаметре наблюдались у 48 (24,6%) и 46 (23,6%) больных соответственно.

Таким образом, при рентгенологическом исследовании было установлено, что у подавляющего большинства больных распространенность легочных изменений в пределах 1-2 сегментов составила у (68,2%) 133 больных. Поражение 1 - 2 и более долей - выявлено у 62 (31,8%) больных. У 147 (75,4%) деструкции были более 2см в диаметре. В исследуемых группах различий по распространенности специфического процесса, характеру и размерам деструктивных изменений в легких существенных различий не выявлено. р>0,05.

Важнейшей характеристикой деструктивного туберкулезного процесса является наличие МВТ. При проведении исследований мокроты методом бактериоскопии получены следующие результаты (табл. 3).

Таблица 3.

Массивность бактериовыделения у больных 3-х групп по данным

микроскопии мазка метода

Группы Число Массивность бактериовыделения

больных больных Скудное Умеренное Обильное

1 Абс. 75 10 18 47

% 100 13,3 24,0 62,7

2 Абс. 75 12 18 45

% 100 16,0 24,0 60,0

3 Абс. 45 5 10 30

% 100 11,1 22,2 66,7

Всего Абс. 195 27 46 122

% 100 13,8 23,6 65,6

Р >0,05 >0,05 >0,05

Как представлено в таблице 3 во всех группах преобладали пациенты с обильным бактериовыделением: в первой группе у 62,7±3,4% (47 из 75)

случаев, во второй у 60,0±3,3% (45 из 75) и у 66,7±3,5% (30 из 45) у больных третьей группы, р >0,05. Умеренное и скудное бактериовыделение также достоверно не отличалось по группам, р >0,05, Таким образом, по массивности бактериовыделения группы больных, выделяющих МЛУ и чувствительные микобактерии, не различались р>0,05

Нам представлялось важным сопоставить характер дополнительной лекарственной устойчивости при выявлении МЛУ МБТ у больных 1-ой и 3-ей групп (табл.4). Так, устойчивость к изониазиду и рифампицину в сочетании с препаратами основного ряда выявлялась в 46,7% (35 из 75) - в первой и у 48,9% (22 из 45) в третьей группах, р >0,05. Сочетание МЛУ с резистентностью не только к препаратам основного, но и резервного ряда определялось в 53,3% (40 из 75) и 51,1% (23 из 45) в группах соответственно, р >0,05.

Таблица 4

Сочетание МЛУ с резистентности к препаратам основного и резервного ряда

Группы Число МЛУ

пациентов больных НЯ +осн. НЯ+ основные + резервные

1 Абс. 75 35 40

% 100 46,7 53,3

3 Абс.45 22 23

% 100 48,9 51,1

Всего Абс. 120 57 63

% 100 47,5 52,5

Мы также проанализировали 1 и 3 группы по спектру лекарственной устойчивости микобактерий. В исследуемых нами группах с первичной МЛУ МБТ устойчивость к стрептомицину определялась во всех случаях. Дополнительная устойчивость микобактерий к антибиотикам из группы

аминогликозидов отмечалась в 45,3% (34 из 75) случаев в первой группе и у 44,4% (20 из 45) пациентов третьей группы. К фторхинолонам в 6,7% (5 из 75) в 1 группе и 4,4% (2 из 45) третьей. Также отмечалась устойчивость к препаратам первого ряда к этамбутолу и пиразинамиду в 17,3% (13 из 75) больных первой группы и в 13,3% (6 из 45) случаев третьей.

Таблица 5

Спектр первичной множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в 1 и 3 группах.

Группы больных Р

Лекарственная устойчивость

1(п-75) 3(п-45)

НИ. Б Абс 22 16 >0,05

% 29,3 35,5

НИ. Б Е (Т) Абс 13 6 >0,05

% 17,3 13,3

НЯ Э(Е, Т)К. Абс 34 20 >0,05

% 45,3 44,4

НЯ 8(Е, Т) Рц Абс 5 2 >0,05

% 6,7 4,4

ШЛУ(ХОЯ) Абс 1 1 >0,05

% 1,3 2,2

Таким образом, все сравниваемые нами группы были сопоставимы по клиническим формам туберкулеза и массивности бактериовыделения, а группы больных с МЛУ МБТ также не различались по характеру и спектру лекарственной устойчивости возбудителя р> 0,05.

Эффективность лечения больных в 3-х исследуемых группах мы оценивали по динамике клинико-лабораторных показателей, а также по частоте и срокам прекращения бактериовыделения по данным микроскопического и культурального методов.

Особое внимание было направлено на изучение частоты и сроков прекращения бактериовыделения по данным микроскопии и посева у больных сравниваемых групп как наиболее важного критерия эффективности лечения.

Анализ динамики бактериовыделения по данным микроскопии показал, что в первой группе через 2 месяца лечения прекращение бактериовыделения отмечалось в 53,3% (40 из 75) случаев, во второй у 58,7% (44 из 75), а в третьей группе за этот период абациллирование мокроты наблюдалось лишь у 13,3% (6 из 45). По истечению 6 месяцев лечения в первой группе отмечалось прекращение бактериовыделения у 98,7% пациентов (74 из 75), во второй у 100% пациентов и в третьей у 71,1% больных (32 из 45).

Данные посева мокроты на твердые питательные среды представлены на рисунке. 2.

2 месяца 4 месяца 6 месяцев

Рис. 2. Динамика прекращения бактериовыделения по методу посева на твердые питательные среды в группах больных.

Как видно на диаграмме у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с МЛУ с ранним определением ЛУ по

методу «ТБ- БИОЧИП» и леченых с самого начала по 4 режиму (1 группа) сроки прекращения бактериовыделения через 2- 4 и 6 месяцев составило: 45,3±2,6%; 68,0±2,9%; 97,3±3,5%., что несколько ниже чем по методу микроскопии мокроты, но статистически существенно не отличались, (р >0,05).

У больных с лекарственной чувствительностью к изониазиду и рифампицину, получавших лечение по 1 режиму (2 группа) в те же сроки, абациллирование по методу посева было достигнуто в 57,3%, 77,3%, 98,6% случаев. Достоверных различий с показателями 1 группы не выявлено (р >0,05). В противоположность этому, у больных МЛУ ТБ с поздней коррекцией режима лечения на основе результатов лекарственной чувствительности по методу абсолютных концентраций (3 группа) наблюдалась достоверно более медленная динамика прекращения бактериовыделения. По методу посева через 4 и 6 отмечалось прекращение бактериовыделения у 22,2% (10 из 45) и 62,2% (32 из 45) больных (р < 0,05). Через 2 месяца химиотерапии у всех больных 3 группы сохранялось бактериовыделение, определяемое культуральным методом (р < 0,05).

При анализе частоты и сроков прекращения бактериовыделения по методу посева в зависимости от характера МЛУ у больных 1-ой и 3-ей групп выявлена следующая картина (табл.6). Через 2 месяца химиотерапии абациллирование было достигнуто в 1-ой группе у 54,3% (19 из 35) больных с лекарственной устойчивостью к изониазиду, рифампицину и основным противотуберкулезным препаратам и у 37,5% (15 из 40) больных той же группы с устойчивостью к изониазиду, рифампицину, а также к основным и резервным противотуберкулезным препаратам.

У всех больных 3-ей группы через 2 месяца химиотерапии сохранялось бактериовыделение, р <0,05. В этой группе МБТ сохранялись и через 6 месяцев у 5 (22,7%). В 1 группе удалось абациллировать к 6 месяцам в 100% случаев.

Таблица 6

Частота и сроки прекращения бактериовыделения по методу посева в зависимости от сочетания МЛУ МБТ с основными и резервными ПТП при

разных режимах химиотерапии

Характер групп Число Частота и сроки прекращения БК(+)

МЛУ ы боль- бактериовыделения Более 6

больн ных К 2 мес. К 4 мес. К 6 мес. месяцев

ых Абс./%

НЯ+ 1 35 19 27 35 0

основ 100,0 54,3 77,1 100 0

3 22 0 6 17 5

100,0 0 27,3 77,3 22,7

р >0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

НЯ+ 1 40 15 24 38 2

Основ+ 100,0 37,5 60,0 95,0 5,0

резервные 3 23 0 4 15 8

100,0 0 17,4 65,2 34,8

Р >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

Всего 120 34 61 105 15

При сочетании МЛУ с основными и резервными препаратами через 6 месяцев лечения эти показатели составили соответственно - 95,0% (38 из 40) и 65,2% (15 из 23) р<0,05 Приведенные данные свидетельствуют о том, что эффективность химиотерапии по прекращению бактериовыделения культуральным методом у больных МЛУ ТБ значительно выше при раннем назначении адекватного режима химиотерапии. Подобная тенденция сохранялась при более детальном анализе частоты и сроков прекращения бактериовыделения по методу посева в зависимости от спектра лекарственной устойчивости микобактерий. Так, при резистентности МБТ к препаратам первой линии и канамицину через 6 месяцев лечения прекращение бактериовыделения отмечалось у 97,1% (33 из 34) больных в 1-ой группе и у 15 из 20 (75%) - в 3-й. р«0,05

При присоединении устойчивости микобактерий, помимо препаратов основного ряда, к фторхинолону и капреомицину у 5 из 6 пациентов 1-ой группы спустя 6 отмечено абациллирование мокроты, в то время как у всех больных 3-ей группы с подобной устойчивостью МБТ бактериовыделение сохранялось.

Таким образом, эффективность химиотерапии впервые выявленных больных с МЛУ при раннем назначении адекватной схемы на основе результатов исследования мокроты по методу «ТБ- БИОЧИП» значительно выше, чем при поздней коррекции режима терапии на основе результатов традиционного метода абсолютных концентраций, и сопоставима с эффективностью лечения впервые выявленных больных с лекарственной чувствительностью как к изониазиду, так и к рифампицину. Полученные данные свидетельствуют, что частота и сроки бактериовыделения зависят от спектра лекарственной устойчивости, при нарастании спектра снижается эффективность химиотерапии и увеличиваются сроки абациллирования мокроты.

Другим важным критерием эффективности лечения принято считать частоту и сроки закрытия полостей на фоне различных режимов химиотерапии. Такая оценка проведена по результатам АРТГ и PKT. Под эффективным мы считали заживление каверны очагом, очагом-рубцом, туберкулемой и циррозом. Изменения в легких после окончания периода наблюдения представлены на (рис 3.)

В первой группе заживление через формирование фиброзных очагов отмечено в 49,5% случаев, рубцов в 38,1% и в 4,4% случаев сформировались фокусы. Полости распада диаметром до 2см сохранялись 8,0% случаев.

Во второй группе фиброзные очаги отмечались в 51,9% случаев, рубцы у 42,3% больных. В 1,8 % случаев сформировались фокусные тени,

полости сохранялись у 4,0% пациентов. Статистически значимой разницы в первых двух группах не отмечено, р1-2>0,05

1гр

2гр

Згр

4. ,4,0

W

III

1 51,9

4

1.

2. 27,1

О 1-фиброз □ З.фокусы

И 2.рубцы

7,9

О 4.пол ости

Рис. 3 Остаточные изменения в легких по данным обзорных рентгенограмм и

В третьей группе фиброзные очаги выявлены 27,2% случаев, рубцовые изменения в 27,1% и у 7,9% пациентов сформировались фокусы. Полости распада, сохранялись у 17 (37,8%) больных. (pl,2 -3<0.05).

В соответствии с задачами диссертационного исследования мы проанализировали результаты 6 месячной химиотерапии по данным РКТ (рис.4). Исследование проводилось в динамике при поступлении и через 6 месяцев химиотерапии на спиральном компьютерном томографе фирмы Siemens «Somatom Smile» с использованием стандартного протокола. Анализ изменений в легких с использованием РКТ после шестимесячного лечения позволило выявить в первой группе заживление через формирование фиброзных очагов и рубцов в 82,7±4,7% случаев, в 17,3% случаев отмечено уменьшение размеров полости и перикавитарной инфильтрации. В третьей группе фиброзными очагами и рубцами зажили в 57.8 ±3,2% случаев, у 19 (42,2%) больных сохранялись полости и фокусы. (pl,-3<0.05).

линейных томограмм в 1, 2, 3 группах.

2 месяца 4 месяца 6 месяцев

Рис 4. Динамика заживление деструктивных изменений в легких 1, 2, 3 группах в течение 6 месяцев лечения по данным РКТ.

Своевременное адекватное назначение 4-го режима химиотерапии больным 1гуппы с впервые выявленным деструктивным туберкулезом с МЛУ позволило добиться к 6 месяцам терапии заживления полостей распада сопоставимый с результатами лечения больных лекарственно чувствительным деструктивным туберкулезом 86,7% (2группа)

При РКТ раньше и более четко удалось документировать начинающийся распад, оценить размер, форму, толщину стенок, наличие содержимого в полости. Мы отметили большую разрешающую возможность КТ в выявлении очагов диссеминации и отсевов. При анализе полученных данных оценивались денситометрические и планиметрические показатели изменений на КТ. КТ-денситометрия позволило подробно оценить плотность легочной ткани в инфильтрате, выявить перибронхиальный и перивазальный склероз, участки уплотнения легочной паренхимы, фиброз корней, незначительное (4-6мм) увеличение и обызвествление внутригрудных лимфоузлов корня легких и средостения.

При проведении КТ определялись: наличие и локализация эмфиземы легких, бронхоэктазов, булл, остаточных полостей, участков пневмофиброза, деформацию бронхов, наличие кальцинатов в ткани легких и лимфатических узлах средостения. Одним из основных признаков воспалительной инфильтрации выделен симптом "воздушной бронхографии", при котором в зоне инфильтрации видны просветы бронхов. Участки уплотнения, лишенные просветов бронхов, с наличием очагов деструкции типичны для туберкулезных инфильтратов. Таким образом,

чувствительность и точность РКТ существенно превосходит АРТГ при всех рентгенологических синдромах р<0,05.

В заключении отметим, что полученные данные свидетельствуют о том, что раннее назначение адекватной АБТ, по данным экспресс диагностики ЛУ методом «ТБ-Биочип» позволяет значительно повысить эффективность лечения как по показателям абациллирования мокроты, так и по темпам заживления деструктивных изменений в легких. Эффективность химиотерапии у этих больных существенно не отличалось по основным критериям (прекращение бактериовыделения и заживление полостей распада) от результатов лечения больных деструктивным туберкулезом, выделяющих лекарственно чувствительные МБТ.

Более скромные результаты (по абациллированию и закрытию СУ) получены у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом, которым на первом этапе, до получения результатов ЛУ, проводилась терапия по 1 режиму, а коррекция терапии проведена лишь после установления ЛУ т.е. через 2-3 месяца.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-лабораторные и рентгенологические проявления специфического процесса у впервые выявленных больных туберкулезом легких до начала лечения не зависят от характера лекарственной чувствительности МБТ. В группах больных, выделяющих МЛУ и чувствительные микобактерии преобладающей клинической формой является инфильтративный туберкулез:

в 64,1% и 69,3%, р>0,05; с распространенностью процесса в пределах 1-2 долей легких: в 63,3% и 61,4%, р>0,05, полостями распада размерами 2-4 см в диаметре: в 60,8% и 64,0 % р>0,05, и массивным бактериовыделением: в 67,5% и 66,7,5% соответственно, р>0,05

2. Спектр первичной множественной лекарственной устойчивости МБТ, кроме сочетания изониазида и рифампицина, характеризуется преобладанием дополнительной резистентности к аминогликозидам и этамбутолу, которая определялась в 42,5% и 31,7% соответственно.

3 Изначальная терапия препаратами резервного ряда у впервые выявленных больных с выделением МЛУ микобактерий способствовала абациллированию мокроты у 45,3% больных после 2-х месяцев лечения, у 68,5 - после 4-х и у 97, 3% - после 6 месяцев. При более позднем назначении режима из препаратов резерва бактериовыделение прекратилось значительно реже - ни у одного больного после 2-х месяцев лечения, у 22,2% - через 4 месяца и у 62,2 % после 6 месяцев терапии, р < 0,05.

4. Характер лекарственной устойчивости МБТ определял частоту и динамику исчезновения возбудителя из мокроты при позднем назначении резервных химиопрепаратов. При лекарственной устойчивости к препаратам основного ряда, абациллирование мокроты наступило у 27,3% больных после 4 месяцев химиотерапии и у 77,3% - после 6 месяцев лечения. При лекарственной устойчивости к основным препаратам в сочетании с фторхинолоном и аминогликозидами исчезновения МБТ из мокроты не наблюдалось ни в одном случае в соответствующие сроки.

5. Режим терапии на начальном этапе у впервые выявленных больных с выделением МЛУ МБТ определяет динамику процессов заживления легочной ткани. Раннее назначение резервных химиопрепаратов позволяет добиться заживления полостей распада гораздо чаще и быстрее: через 2 мес.- у 14,6%; через 4 мес.- у 33.3%; через 6 мес. -у 82,7%, чем в группе больных, которым проведена поздняя коррекция химиотерапии : через 2 мес

заживления не отмечено ни у одного больного, через 4 и 6 месяцев - у 11.1% и 57,8% соответственно, р<0,05.

6. Раннее назначение терапии комбинацией препаратов резервного ряда больным с впервые выявленным МЛУ туберкулезом легких позволило получить сопоставимые результаты по показателю прекращения бактериовыделения в сравнении с группой больных лекарственно чувствительным туберкулезом легких, леченных основными химиопрепаратами: в 97,3±3,5% и 98.6±3,6% - через 6 месяцев химиотерапии в группах соответственно (р >0,05).

7. Динамика заживления полостей распада по данным рентгенологического исследования в группе впервые выявленных больных МЛУ туберкулезом, получавших резервные химиопрепараты на начальном этапе, не отличается от таковой по сравнению с группой больных лекарственно чувствительным деструктивным туберкулезом: 82,7±2,7%; 86,7±2,6 соответственно - через 6 месяцев лечения, (р >0,05).

8. Раннее назначение адекватной терапии больным деструктивным туберкулезом с МЛУ МБТ позволяет получить минимальные остаточные изменения в легких в виде фиброзных очагов и рубцов - 87,6% случаев, при поздней коррекции терапии - лишь в 54,3% случаев, р<0,05. В группе больных с ЛЧ МБТ заживление с остаточными изменениями в легких в виде фиброзных очагов и рубцов наблюдались в 94,2% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для подбора режима химиотерапии впервые выявленным больным туберкулезом легких использовать ускоренную диагностику лекарственной чувствительности МБТ молекулярно-генетическим методом «ТБ-Биочип» до начала терапии.

2. При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ методом «ТБ-Биочип» на начальном этапе лечения назначать следующий

режим химиотерапии: амикацин/или капреомицин, фторхинолон, циклосерин, ПАСК, протионамид/или пиразинамид.

3. При отсутствии мутаций в генах, кодирующих ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину методом «ТБ-Биочип», лечение проводить по 1 стандартному режиму до получения результатов метода абсолютных концентраций

4. Для динамического контроля и определения тактики лечения у впервые выявленных больных туберкулезом легких проводить РКТ исследование до начала лечения и через 6 месяцев терапии.

5. При невыявлении ранее определявшихся полостей распада в легочной ткани методом аналоговой рентгенографии необходимо проводить дополнительное РКТ исследование.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Ваниев Э.В., Васильева И.А., Абдуллаев Р.Ю., Чуканов В.И., Дауров Р.Б. Использование фторхинолонов в интенсивной фазе лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких. //Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - №10. - С. 57-60.

2. Дауров Р. Б., Васильева И. А., Перфильев А. В., Черноусова Л. Н., Кузьмин А. В., Глазкова Н. А. Клинико-рентгенологическая динамика у впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий при раннем назначении резервной схемы химиотерапии по данным тест-системы «ТБ-Биочип» // Туберкулез и болезни легких. -2010. - №4.-С. 10-13.

3. Васильева И. А., Самойлова А.Г.. Зимина В.Н., Дауров Р. Б., Ерохин В.В. Опыт применения линезолида в комплексном лечении больных туберкулезом с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя.// Туберкулез и болезни легких. - 2011. -№ 4. С. 7-13.

4. Легеза С.М., Дауров Р.Б.. Роль компьютерной томографии в диагностике туберкулеза органов дыхания. // Материалы научно-практической конференции молодых ученных, посвященных Всемирному дню борьбы с туберкулезом. Сб.тез.. М., 2009 - С. 58-59

5. Перфильев A.B., Сигаев А.Т, Эргешов А.Э. Амансахедов Р.Б., Глазкова H.A., Дауров Р. Б.,. Комплексная лучевая оценка активности туберкулеза органов дыхания. // Научные труды к 85- летию проф. М.М.Авербаха. ЦНИИТ РАМН. Сб. мат. - М., 2010. - С. 228-230.

6. Амансахедов Р.Б., Перфильев A.B., Демихова О.В., Эргешов А.Э., Глазкова H.A., Дауров Р. Б. Сравнительная оценка цифровой рентгенографии и классической рентгенографии у больных деструктивным туберкулезом легких при коллапсотерапии // Научные труды к 85- летию проф. М.М.Авербаха. ЦНИИТ РАМН. Сб. мат. -М., 2010.-С. 288-291.

7. Амансахедов Р.Б., Сигаев А.Т., Демихова О.В., Перфильев A.B., Эргешов А.Э., Глазкова H.A., Дауров Р. Б. Значение компьютерной томографии в выявлении спаечного процесса у больных деструктивным туберкулезом легких. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. СПб., 2011 .- С. 94-95

Подписано в печать: 28.02.2011 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 765 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Ленинградский пр-к. д.74, корп.1 (495) 363-78-90; www.reglet.ni

Актуальность проблемы: Эпидемическая ситуация« по туберкулезу в* Российской Федерации в-первые годы, нового столетия остается-стабильной: Отмечается^ лишь» небольшое снижение1 показателей- заболеваемости и смертности. Показатель.заболеваемости; который в>2003 году составлял 86,1 на 100» тыс. населения, в 2009 году достиг значения) 82,6 на 100' тысяч населения, а показатель смертности соответственно - 21,8 и 16,5 на ЮО тысяч населения. Однако, эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания* остается невысокой; Так, клиническое излечение впервые выявленных больных, зарегистрированных в 2008 году, составило 69,6%, при наличии бактериовыделения' — 57,6% и распада легочной ткани - 53,6%. Ниже эти показатели- были у больных из группы, «рецидивов», соответственно: 52,9%, 42,3% и.39,3% (Шилова»М.В.2009)

В то же время* значительно * возрос уровень первичной множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулеза, который в 2003 году составлял 8,3%, а в 2009 году - уже 15,6%, также вырос уровень, вторичной МЛУ,,соответственно с 16,2%»до 28,8%.

Распространение туберкулеза, вызванного возбудителем с множественной' лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ); является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Особую« тревогу вызывает неуклонный рост числа больных с первичной МЛУ микобактерий, туберкулеза. Заражение человека МЛУ штаммами микобактерий, приводит к быстрому прогрессированию • специфического процесса и, нередко, к летальному исходу. Это зачастую- связано с запоздалым выявлением, лекарственной устойчивости МВТ и поздним назначением адекватного режима химиотерапии. В настоящее время с внедрением ускоренных методов диагностики, резистентности возбудителя появилась возможность своевременного назначения адекватной индивидуализированной химиотерапии впервые выявленным больным с первых дней нахождения в клинике. Вместе с тем, не изучалась эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких, выделяющих МЛУ микобактерии, при изначальном назначении^ схемы терапии из 5 противотуберкулезных препаратов резервного ряда. Имеются единичные работы по сравнительному изучениюпроцессов инволюции специфических изменений в легких при» различной чувствительности МВТ к химиопрепаратам.

С широким внедрением в клиническую практику рентгеновской и компьютерной томографии (РКТ) появилась возможность более точно установить инволюцию изучаемого патологического процесса, получить дополнительные сведения о рентгеноморфофункциональных особенностях течения и исхода заболевания.

Решение указанных вопросов является актуальной проблемой фтизиатрии, что послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования.

Повышение эффективности лечения впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий путем разработки и апробации схемы химиотерапии по результатам экспресс-детекции резистентности возбудителя Задачи исследования:

1. Провести клинико-рентгенологические сопоставления характера туберкулезного процесса у впервые выявленных больных, выделяющих множественно лекарственно устойчивые и чувствительные МЛиЬегси1оз1з.

2. Изучить спектр первичной множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

3. Провести сравнительный анализ эффективности терапии у впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МВТ в зависимости от сроков назначения резервных химиопрепаратов.

4. Оценить динамику бактериовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом с МЛУ МБТ при разных режимах химиотерапии в зависимости от спектра множественной лекарственной устойчивости'

5. Сопоставить результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-чувствительные и МЛУ микобактерии, при* разных схемах химиотерапии.

6: Изучить и. сопоставить изменения в легких по данным РКТ через 6' месяцев лечения у впервые выявленных больных деструктивным« туберкулезом легких в зависимости от лекарственной» чувствительности МБТ и схемы, химиотерапии'на начальномэтапе.

Научная новизна.

1. Впервые проведено сопоставление клинико-рентгенологических вариантов течения впервые выявленного деструктивного туберкулеза легких, вызванного чувствительными и множественно лекарственно устойчивыми микобактериями

2. Впервые сопоставлены результаты лечения больных лекарственно чувствительным и,МЛУ туберкулезом легких при раннем назначении резервных химиопрепаратов.

3. Впервые проведена сравнительная оценка динамики клинико-лабораторных и бактериологических данных у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом, выделяющих МЛУ МБТ, при различных схемах химиотерапии.

4. Впервые проведена сравнительная оценка динамики специфического процесса и остаточных изменений в легких по данным РКТ у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МЛУ возбудителя.

Практическая,ценность.

1. Разработана схема химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ по результатам ускоренной диагностики резистентности возбудителя.

2. Определена роль раннего назначения резервных химиопрепаратов у впервые выявленных больных туберкулезом с МЛУ МВТ.

3. Определены сроки проведения' РКТ в процессе контроля за лечением впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом с МЛУ МБТ.

Положения, выносимые назащиту:

Г. Распространенность процесса и клинико-лабораторные показатели у впервые выявленных больных до начала терапии не зависят от характера чувствительности микобактерий к химиопрепаратам'

2. В спектре первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в равной степени встречаются сочетания МЛУ с препаратами первого ряда и второго (резервного) ряда.

3. Назначение 4 режима химиотерапии на начальном этапе лечения у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с МЛУ МБТ позволяет значительно повысить эффективность лечения как по показателям прекращения бактериовыделения, так и по срокам* заживления полостей распада в легких.

4. Результаты лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких с МЛУ МБТ, получавших изначально схему терапии из резервных препаратов1, и впервые выявленных больных с выделением лекарственно чувствительных микобактерий, получавших 1 стандартный режим, достоверно не различаются

5. Изначально назначенная терапия препаратами^ резервного ряда по результатам экспресс -диагностики резистентности возбудителя у больных МЛУ туберкулезом легких в большинстве случаев приводит к минимальным остаточным изменениям в легких в виде фиброзных очагов и рубцов через 6 месяцев лечения.

Внедрение результатов исследования в практику: Результаты исследования внедрены в работу и используются в процессе лечения больных в отделениях ЦНИИТ РАМН, в преподавании на курсах повышения квалификации и обучающих курсах ординаторов и аспирантов .

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции молодых ученых (Москва, 2008, 2009, 2010), конгрессе, на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН (Москва, 2009,2010). Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Указатель литературы содержит 249 наименований работ, в том числе 149 отечественных и 100 иностранных авторов. Работа изложена на 147 страницах машинописи, иллюстрирована 37 таблицами и 36 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Клинико-лабораторные и рентгенологические проявления специфического^ процесса- у впервые - выявленных больных туберкулезом: легких до, начала; лечения« не зависят от характера лекарственной чувствительностиМБТ.Присравнениигрупп больных, выделяющих МЛУ. нечувствительные микобактерии преобладающей; клиническою формой^ являете я* инфильтративный туберкулез: в» 64,1% и 69,3%, р>0,05;. с распространенностью процесса в пределах 1-2 сегментов- в 68,3% и 68,0%, р>0,05; полостями распада.размерами 2-4 см в; диаметре - в 50,8% и 53,3 % р>0^05, и< массивным бактериовыделением: в 64,2% ш 60;0%> соответственно; р>0,05.

2. Спектр первичной множественной? лекарственной; устойчивости МВТ, кроме- сочетания« изониазида и рифампицина, характеризуется преобладанием дополнительной резистентности к аминогликозидам и этамбутолу, которая определялась в 42,5% и 31,7% соответственно.

3. Изначальная терапия препаратами резервного ряда: у впервые выявленных; больных с выделением; МЛУ микобактерий способствовала абациллированию мокроты, у 45,3% больных после 2-х месяцев лечения; у 68,0 - после 4-х и у 97, 3% - после 6 месяцев. При более позднем назначении режима из препаратов резерва бактериовыделение-прекратилось значительно: реже - ни у одного больного после 2-х месяцев лечения, у 22,2% - через 4 месяца и у 62,2 % после 6 месяцев терапии, р < 0,05.

4; Характер-лекарственной устойчивости МВТ определял частоту и динамику исчезновения возбудителя из мокроты при; позднем назначении резервных химиопрепаратов. При лекарственной устойчивости; к препаратам основного: ряда, абациллирование мокроты наступило у 27,3% больных после 4 месяцев' химиотерапии, и у 77,3% - после 6 месяцев лечения. При лекарственной устойчивости к основным препаратам в: сочетании с фторхинолоном и аминогликозидами; исчезновения МВТ из мокроты не наблюдалось ни в одном случае в соответствующие сроки.

5. Режим терапии на начальном этапе у впервые выявленных больных с выделением МЛУ МВТ определяет динамику процессов заживления легочной ткани. Раннее назначение резервных химиопрепаратов позволяет добиться заживления полостей распада гораздо чаще и быстрее: через 2 мес.- у 14,6%; через 4 мес.- у 33.3%; через 6 мес. -у 82,7%, чем в группе больных, которым, проведена^ поздняя коррекция химиотерапии : через 2 мес заживления не отмечено ни у одного больного, через 4 и 6 месяцев - у 11.1% и 57,8% соответственно, р<0,05.

6. Раннее назначение терапии комбинацией препаратов резервного ряда больным с впервые выявленным МЛУ туберкулезом легких позволило получить сопоставимые результаты по показателю прекращения бактериовыделения в сравнении с группой больных лекарственно чувствительным туберкулезом легких, леченных основными химиопрепаратами: в 97,3±3,5% и 98.6±3,6% - через 6 месяцев химиотерапии в группах соответственно (р >0,05).

7. Динамика заживления полостей распада по данным рентгеновского компьютерно -томографического исследования в группе впервые выявленных больных МЛУ туберкулезом, получавших резервные химиопрепараты на начальном этапе, не отличается от таковой по сравнению с группой больных лекарственно чувствительным деструктивным туберкулезом: 82,7±4,7%; 86,7±4,6% соответственно - через 6 месяцев лечения, (р*>0,05).

8. Раннее назначение адекватной терапии больным деструктивным туберкулезом с МЛУ МБТ позволяет получить минимальные остаточные изменения в легких в виде фиброзных очагов и рубцов - 87,6% случаев, при поздней коррекции терапии - лишь в 54,3% случаев, р<0,05. В группе больных с ЛЧ МБТ заживление с остаточными изменениями в легких в виде фиброзных очагов и рубцов наблюдались в 94,2% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для подбора режима химиотерапии впервые выявленным больным туберкулезом легких рекомендуется использовать ускоренную диагностику лекарственной чувствительности МБТ молекулярно-генетическим методом «ТБ-Биочип» до начала терапии.

2. При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ методом «ТБ-Биочип» на начальном этапе лечения назначать следующий режим химиотерапии: амикацин/или капреомицин, фторхинолон, циклосерин, ПАСК, протионамид/или пиразинамид .

3. При отсутствии мутаций в генах, кодирующих ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину методом «ТБ-Биочип», лечение проводить по 1 стандартному режиму до получения результатов метода абсолютных концентраций

4. Для динамического контроля и определения тактики лечения у впервые выявленных больных туберкулезом легких проводить РКТ исследование до начала лечения и через 6 месяцев терапии.

5. При невыявлении ранее определявшихся полостей распада в легочной ткани методом аналоговой рентгенографии необходимо проводить дополнительное РКТ исследование.