Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Динамика денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона

Автореферат отсутствует в библиотеке
АВТОРЕФЕРАТ
Динамика денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона - диссертация, тема по медицине
ДИССЕРТАЦИЯ
Сердюк, Анна Владимировна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидат медицинских наук
ВАК РФ
14.00.13
 
 

Оглавление диссертации Сердюк, Анна Владимировна :: 2007 :: Москва

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ „—.

Глава 1, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1,1, Диагностические критерии БДИ -——„„.„.„„——

12. Классификации БД] I

IX Клинические фенотипы БДН—.—

1.4 Роль элсктромиографки в диагностике БДН.,

1.5. Роль нейрорснтгенологических, лабораторных, патоморфологических и нейрофизиологических методом исследования в дифференциальной днишостикс БДН.

1.6. Современные представлении о течении деиервацноино-ренниервацнонного процесса при заболеваниях мотонейрона (данные патоморфологических, молекулярных методов исследования и электромиографии ).

1.7. Современные представления об этиологии и патогенезе БДН—,-—.—

1J. Современны« подходы к медикаментозному лечению БДН.„.,.„.„.

1 Ч. Современные представления о планировании н проведении клинических испытаний при БДН.

1.10. Нейропеггтнд 1% Семике как потенциальное средство меднкамситозноП терапии БДН..„. .„ „—.

Глава 2, МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ———.

2,f Общая характеристика больных - •.— ,.- ■ :: . .■ - т,.,., м.,.

2.2 'Элсктромнографическос исследование.—.■,,.

2 3 Исследование эффекгнвиосгн препарата Ссмакс 1% распну

2.4 Стагистинесвд обработка.—.—

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ„„.„

3 1 Результаты исследования мышц & контрольной группе н сопоставимость.

3.2. Закономерности течения ДРП при БДН-------------------------—-.

32 1 Диагностическая нал иди ость протокола ЭНМГ обследовании.

3-2.2 Корреляции показателей игольчатой ЭМГ на разных стадиях ДРГТ-.

3.23 Выраженность изменений в зависимости ог близости к первичному >-ровню поражения при различных клинических характеристиках БДН. „„„„„,.„79 3,2,4. Направленность изменений ДРП.—„™™„„—

3.3. Эффективность ренннервашш а различных мышцах при НДК.„

3.4. Изучение ДРП v пациентов с доброкачественными заболеваниями мотонейровов——.—.

3.5. Изменения ДРП при БДН на фоне лечения препаратом Семике (Iе/* раствор).

3.6. Динамика клинических показателей при БДН на фоне лечения препаратом

С'смакс (1% раствор)--------„

3.6.1. Динамика клинических показателей по шкалам F. Noms и ALSFRS,

3,62,Опенка качества жизни по шкале ALSAQ-40.

3.6.3. Ангина влияния семакса на сроки наступления значимых функциональных дефицитов на различных сегментарных уровнях инкервации.„,

3.7 Клинические примеры.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.„.

 
 

Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Сердюк, Анна Владимировна, автореферат

болезнь двигательного нейрона (БДН) - это нсйролсгснератвнос заболевание, сопровождавшихся поражением центральных н периферических могоиейронов. неуклонным прогресснрованисм и легальным нежда Актуальность изучения проблемы БДН связана с отсутствием точной информации о механизмах развития дегенерации мотонейронов н неуклонно прогрессирующим течением болезни, что сопровождается тяжелой инвалндишшей и неизбежной смертью. Заболеваемость БДН в среднем в мире составляет 0,2-2,4 случая на 100 000 населения, а распространенность 0,8-7,3 случая на [00 000 населения (96). Лишь у 7% больных заболевание длится дольше 5 лет (121). В основном БДН заболевают лица старше 50 лет - люди с высоким интеллектуальным и профессиональным потенциалом. В последнее десятилетие отмечается тенденция к росту заболеваемости и более злокачественному течению БДН в развитых странах 59, 41), В Российской Федерации система оказания медицинской помощи пациентам, страдающим БДН, находится на стали и разработки.

Электрон ногряфНЯ является основным методом обследования пациентов с БДН Ее задачи: диагностика заболевания согласно критериям Ламберта, проведение лнфферснцн&лыюА диагностики с потенциально излечимыми и имеющими доброкачественный прогноз другими нервно-мышечными заболеваниями, исследование эффективности лекарств и мои итерирование состояния нервно-мышечного аппарата (96).

Работы, посвященные изучению денервационно-ренннермшноного процесса (ДРП) в динамике с помощью игольчатой ЭМГ при БДН и других нервном ышечных заболеваниях, малочисленны (I7t 126), Для исследования эффекгиииостн лекарственных средств чаше применяется вариант егимул.«пионной чнографин подсчет количества двигательных единиц (58, 96, ИЗ). Являясь иеннвазнвнымн, методы подсчета ДЕ не позволяют, тем не менее, оценнп. ДРИ в более сохранных мышцах, где более выражены процессы компенсации, тогда как с помощью игольчатой ЭМГ можно исследовать любую мыншу с известными нормальными показателями. Игольчатые методики (исследование плотности мышечных волокон и ишроЭМГ) не уступают в воспроизводимости повторных результатов подсчету ДЕ {42,68).

Согласно 1 [срссмотренным ЭльОскорнальским Критериям {1998) для диагностики болезни двигательного нейрона (БДИ) приводится игольчатая члектромнофафия (ЗМГ) в одной Мышце шеи или голоды, двух мышцах верхней и двух мышцах нижней конечности однократно или дважды с интервалом 6 месяцев, а также стимул* иконная электронейромнография (44). Известно, что сложнее всего провешить лифферешшальную диагностику между медленно прогрессирующей БДИ и генерализованными доброкачественными заболеваниями мотоиейронов и моторными полннейропатнямн (97). Опубликованные в литературе сравнение параметров традиционной Стнмуляцнэнной ЭМГ у больных БДИ и спнналышми амнотрофиямн, сопоставление чувствительности игольчатой ЭМГ и макро-ЭМГ при БДН и постполиомнелнгическоы синдроме не выявили критериев, позволяющих дифференцировать данные заболевания при однократном исследовании (66, 69). В последние годы подчеркивается важность исследования с помощью игольчатой ЭМГ пораженных и менее пораженных мышц дня проведения дифференциальной диагностики БДИ с заболеваниями, имеющими сравнительно доброкачественный прогноз - мультифокальной моторной полинейропатней с блоками проведения, другими моторными нейронат ними, спинальнымн аынотрофняын (ИЗ), В современных руководствах и обзорах уделяется внимание клиническим аспектам дифференциальной ДИАГНОСТИКИ БДН и доброкачественных нейронопатий на основании моторной игольчатой ЭМГ с интервалом 6 месяцев. Однако срок в 6 месяцев можно считать слишком долгим из-за позднего обращения к врачу больных с медленно прогрессирующей ВДН н необходимости начинать как можно раньше терапию препаратом рилутск, который достоверно продлевает жизнь больным БДН по данным мультицентровых испытаний (96).

Из этого вытекает важность более детального изучения особенностей ДРГ[ (зависимость выраженности изменений от близости мышцы к первичному урон ню поражения и от клинических характеристик БДН. направленность ДРП н эффективное!!, реии нервации) нрн БДН,

Изучение течения ДРП при БДН в более короткие сроки может выявить новые дифференциальные критерии БДН и доброкачественных нейронопашй. Исследование ДРП в наименее пораженных мышцах при БДН повторно с коротким временным интервалом микст быть использовано для последующего мон итерирования эффективности лекарственных препаратов.

Мультнцетровыс испытания показали, что единственным препаратом, способным продлить жизнь больным БДН, является Рилутск (85}, Препарат относится к группе блоквторов прссннаптнческнх натриевых каналов и выброса глутвматв, механизм его нейропротекции при БДН не уточнен, Считается, что указанное свойство не связано (или связано лишь отчасти) с его аитнглутамашыч эффектом, поскольку его аналог - антиконнульсант Ламнктол - не оказывал при БДН протекгнвного действия (72), При приеме на начальных этапах заболевания рилутск продлевает период жизни больных БДН, в течение которого они могут себя обслуживать и участвовать в общественной жизни (95), Однако следует отмспггъ, что дорогостоящий Рилутск не влияет на качество жизни больных, поскольку замедление прогресснровання болезни ими не ощущается.

Основными методами проведении клинически* испытаний при БДИ являются рандомизированные двойные слепые илацебо-контролируемые испытания и испытания последовательно и группах больных. Во втором случае контрольными показателями считаются параметры ирогрсссиршання болезни до начала приема препарата в исследуемой группе больных, то есть одна группа является контрольной и исследуемой. В настоящее время за рубежом при осуществлении клинических испытаний асе больные БДН принимают Рнлутек (94), В Российской Федерапнн препарат Рняутск не зарегистрирован.

Основными компонентами терапии БДИ, по современным представлениям, является длительный прием патогенетического препарата Рилутек, паллиативная медикаментспиая и немедикаментозная терапия (препараты, направленные на уменьшение выраженности фасникуляний н крампн, спастнчиосш. слюнотечения, эмоциональной лабильности, депрессии и нарушений сна. болевых синдромов, средства ортопедической коррекции, лечебная физкультура, занятия с логопедом; метаболическая медикаментозная терапия - препараты, улучшающие метаболизм мыши н нервов, аптишспдаоты, нейропротекторы с комплексными механизмами действия), чресшжная эндоскопическая тастросгомия, респираторная поддержка -неншшнвная вспомогательная и искусственная вентиляция легких (28, 94, 98). Активно изучаются новые возможности терапии БДИ: применение стволовых клеточных технологий, речршрадной доставки иейротрофнческнх факторов с использованием аденовирусных векторов, РНК-вмешательства (35, 55, 114). Из-за невозможности проведения патогенетической терапии препаратом Рилутек всем больным |*ДИ в Российской Федерации вей большее внимание привлекают метаболические нейропротективные препараты с комплексными механизмами действия - цсрсбролизин. кортскснн и семике. Результаты отечественных исследований свидетельствуют о наличии общеукрепляющего эффекта и уменьшения выраженности о (дельных симптомов БД][ при лечении высокими дозами церсбролизнна н терапевтическими дозами кортекениа (14, 29).

Особый интерес представляет изучение эффективности при ВДН препарат Семике (|% раствор), представляющего собой синтетический аналог АКТГ 4-10, лишенный гормональной активности, который обладал выраженными нейропротектнвными свойствами при лечении больных с шнемичсским инсультом (10, 11). Экспериментальные исследования показали, что Семакс селективно увеличивает выживаемость холннсртическнх нейронов в культуре, усиливает активность аистилхолнитрансферазы. несколько увеличивает амплитуду М-ответа денервированной мьппиы и способствует ускоренному восстановлению числа крупных аксонов при введении экспериментальным крысам после ртздшннш нерва (2, 24), Эти данные позволили предположить, что препарат может оказывать нейропротектнвнос действие как на центральные, так и на периферические мотонейроны. Более того, успешное использование Семакса для повышения работоспособности и устойчивости человек* в экстремальных условиях позволило предгеалагагь возможный антидепресенвный эффект препарата. Интраназальный способ введения препарата с быстрым проникновенней в головной мозг предпочтителен в связи с прогрессирующими у больных БДН дисфагией. спадением вен верхних конечностей и атрофией ягодичных мыши с вторичными нарушениями микропиркулянин (23).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

В связи с вышеизложенным целью настоящей раболи «вилось провести мониторинг дснервационно-рсиннервашюшюго процесса и качества жизни больных БДН на фойе лечения препаратом Семакс (1% раствор),

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1) Установил, закономерности течения дснервашонно-рсиннерштнонного процесса в зависимости от формы {дебюта), варианта н типа прогрессировали* болезни двигательного нейрона.

2) Определить ЭМГ-крнтернн дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона н доброкачественных заболеваний мотонейронов при проведении однократно иди повторно с коротким интервалом (2 месяца) игольчатой мио графин.

3) Провести открытое клиническое испытание препарат Семакс (1% раствор) последовательно в группах больных БДН с динамической оценкой клинических н ЭМ1 "-показателей, качества жизни бопьных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В настоящей работе впервые показана сопряженность изменений параметров ДРП с некоторыми клиническими характеристиками БДН- Установлено, что средине длительность и амплитуда потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) не различаются а мышцах» находящихся на различном удалении от первичного уровня сегментарного поражения при быстром, но не при медленном прогресснровашш БДН. Показано, •tro изменения средних длительности н амплитуды ПДЕ преобладают в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения,

Продемонстрировано, что средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом, чем при ссгментарно-ядерном варианте БДН, что свидетельствует о негативном влиянии центральной денервашш на величину зтого показателя.

Установлено, что развитие ДРП нрн БДН имеет не однонаправленный, а возвратно-поступательный характер Исследование непораженной мышцы с определением эффективности реиннерваинн может являться дифференциально-диагностическим критерием, позволяющим отличать БДН от ДЗМН при однократном исследовании

Показано, что проведение двух 10-дне в них курсов препарата Ссмакс (1% раствор) является безопасным н повышает качество жизни пациентов с БДН за счет улучшения их эмоционального состояния, не влияя на темп прогресснрования заболевания.

П РАКТИ Ч ЕСКОЕ 3 Н АЧЕ НИ Е

Установлена сопряженность параметров ДРП с клиническими характеристиками БДИ (формой, вариантом н типом прогрессировать). что может быть использовано при проведении диагностических ЭМ1 "-исследований. Показано, что наличие возвратных колебаний инструментальных показателей ДРП, л также исследование непораженной мышцы с определением эффективности ренннервацин мог>т служить дифференциально-диагностическими критериями БДН и ДЗМН Продемонстрировано, что препарат Ссмакс \% раствор является безопасным средством, повышающим качество жизни папистов с БДН за счет позитивного влияния на их эмоциональное состояние

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Параметры ДРП сопряжены с клиническими характеристиками БДН.

2. ДРП на ранних н поздних стадиях БДН характеризуется не однонаправленным, а возвратио-лоступитедьным характером, что может быть использовано для дифференциальной диагностики БДН к ДЗМН.

3. Исследование непораженных мышц при ЭМГ-днапкклике БДН целесообразно в целях дифференциации этого заболевания с ДЗМН.

4. Применение препарата Семакс (1% раствор) целесообразно н комплексе паллиативной медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Динамика денервационно-реиннервационного процесса при болезни двигательного нейрона"

1. Проведенное клинии>-нейрофизиолол(ческос исследование установлю возвратно-поступательный характер течения дснсрвацнонно-ренннервацнонного процесса при болезни двигательного нейрона за период 2 месяца

2. Установлена сопряженность изменений параметров денсрвапнонно-рсиннервапношюго процесса с некоторыми клиническими характеристиками болезни двигательного нейрона. При медленном типе нрогрессировання - средняя длительность ПДБ в мышце, отдаленной от первичного уровня сегментарного поражения, достоверно ниже по сравнению с мышцами в проекции (р<0,016) и вблизи (р=0,03) первичного уровня сегментарного поражения; при быстром типе про^сенровання болезни двигательного нейрона - рахлнчня не выявляются, средняя амплитуда ПДЕ достоверно ниже при классическом (р<0,05), чем при ссгментарно-ялерноч варианте болезни двигательного нейрона, что возможно свидетельствует о негативном влиянии центральной дс нервация на величину этого показателя.

3. Вочврагно-постунальныс колебания денервацнонно-ренннервационного процесса, выяпляющиеся при повторных исследованиях метолом игольчатой ЭМГ, не наблюдаются при доброкачественных заболеваниях мотонейронов и могут быть использованы для дифференциальной диагностики болезни двигательного нейрона и доброкачественных заболеваний мотонейронов.

4 В 75,5% мышц с менее пораженной, стороны при болезни двигательного нейрона Имеет место состояние эффективной реиннервацнн. при котором стадия денервашюнно-рентгервационного процесса соответствует выраженности пареза в мышис, Выявление высоких стадий денервацнонно-реиннервашюнного процесса в непораженных мышцах больных доброкачественными заболеваниями мотоиейронов н низких стадий денервационно-ренннервацнонного процесса в непораженных мышцах больных болезни двигательного нейрона (р<0,033) является дифференциально-диагностическим ЭМГ-критернеи, позволяющим различить эти заболевания при однократном исследовании.

5. Препарат Семакс (1% раствор), не влияя на скорость прогресснрования болезни двигательного нейрона (как по клиническим шкалам, (р=0,5); так и по срокам наступления фу нкционально значимою неврологического дефицита на различных уровнях поражения: бульбарном (р=0,4); шейном (р=0,55); поясничном (р=0,58)>, улучшает качество жизни больных (р- 0,04) за счет иормалшаинн эмоционального состояния (р-0,035), что позволяет его использовать в комплексе медикаментозной терапии болезни двигательного нейрона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I - С целью дифференциальной диагностики медлениопротресснрующей БДИ и ДЗМН при однократной ")М1 рекомендуется дополнительно исследовать непораженную мышцу с оценкой эффективности рснннсрвацин.

2. При проведении диагностической однократной нли двукратной игольчатой ЭМГ больным с подозрением на БДН рекомендуется учитывать факт возможного преобладания средних длительности и амплитуда логенцналов двигательных единиц в мышцах вблизи, но не в проекции первичного уровня сегментарного поражения, а также наличия возвратных колебаний этих показателей при БДН, что отличает данное заболевание от ДЗМН,

3, Пациентам с БДН рекомендуется проведение повторных десятидневных терапевтических курсов препарата Семакс (194 раствор) для улучшения эмоционального состояния, качества жизни и общей активизации,

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Сердюк, Анна Владимировна

1. Авахян Г.Н., Никонов A.A., Кагуннна ЕЛАвакян ВН., Ннконова A.A., Гусев Е.И Дифференциально-диагностические критерии боковою амнофофического склероза. Журнал неврологии и психиатрии им, С.С. Корсакова, 2002; 102 (1):22-5,

2. Балезннл Oil- Вардья ИВ., Гуляев Д.В. Нейрогрофическое действие пептидов а-МСГ и аналога АКТГ 4-10 ссмакса иа реюнерацию аксонов периферического нерва. Нейрохимия, 2002; 19 (I): 74-79.

3. Геvi Б.М., Ильина И .А. Нервно-мышечные болезни. Москва, «Медицина», 1982, стр.350

4. Гсзст Б,М„ Касаткина Л.Ф, Элсктромнотрафнчсский анализ денервашюнно-реиннервашюнмот процесса. Psychiati Neurol Med Psychol (Letpz). 1985 Nov; 37(11):629-14 (in German).

5. Гехт Б,М„ Касаткина Л.Ф. Роль злектромнографнн в опенке функции двигательных единиц в скелетных мышцах человека при поражении периферического нейромоторного аппарата, Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С, Корсакова, 1988; 88(4):39-44.

6. Гехт Б.М. Касаткнна Л.Ф., Меркулова Д.М-, Самойлов М.И. Роль клинических исследований » изучении механизмов развития приобретенных

7. Гост Б.М, Касаткина Л-Ф-. Самойлов МП. Санадэе А-Г, Элекгромнография при нервно-мышечных заболеваниях, Таганрог, 1997.

8. Гехт Б.М , Петров К.С. Руководство по использованию нейромнографа "МБН-Нейромновок".- M. 1996

9. Гусев Е.И, Скворцова В.И.,. Журавлева Е,Ю, Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фойе острой церебральной ишемии и нсйропротсктнвная терапия в остром периоде ншемнческот инсульта. Международный медицинский журнал, 1999; 5(1): 45-51.

10. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М-. "Медицина", 2001, 327 стр.

11. Долотав О-В., Серсднннна Г.С., Левицкая H I и соавт. Гептапсггщд ссмаш стимулирует экспрессию BDNF в различных отделах мозга крысы in vivo. Доклады академии наук, 2003; 391 (I): 131-134,

12. Завалиишн И.А Клиника и патофизиологические механизмы нарушения моторики при боковом амнотрофическом склерозе. Автореф. докт. днсс. М., 1981

13. Завалишин Н А Применение высоких доз цереброянзкна при боковом амнотрофическом склерозе. Материалы пленарного доклада Международной коиференпик «Человек и лекарство» (2003).

14. Захарова М.Н. Боковой амнотрофическнй склероз и окислительный стресс. Аитореф. докт. днсс. М., 2001

15. Касаткина Л.Ф Плотность мышечных волокон в двигательных единицах на различных стадиях развития денервациоино-реиниервационного процесса у человека. Патод физиол зкеп тер 1985 t: 42-7.

16. Kcbhiii А,В- Состояние двигательных единиц на разных стадиях развития дснсрваниоино-рснинервацнонного процесса у человека// А вторе ферт днес. кайл, мел, наук ■ М„ 1983,24 с,

17. Кнкгенко АЛ., Злобнна ГЛЧ Брусов О.С., Захарова МЛ. Поверхностная структура тромбоцитов при боковом змногрофическом склерозе и рассеянном склерозе. Журнал неврологии н психиатрии им, С .С Корсакова, 2005; 105 (3); 40-42.

18. Левицкий ГЛ. Молекулярной енетнчес кие и биохимические маркеры антноксидатной системы при болезни двигательного нейрона. Автореферат дисс, канд. мед. наук. М-, 2003.

19. Никитин С-С. Боковой амнотрофический склероз: есть ли свет в конце тоннеля? Москва, 2000, с, 50

20. Пнрадов М.А, Синдром Гнйсна-Барре. Москва» «Интермедика», 2003, стр. 1-236.

21. Попова Л М. Амнотрофический склероз в условиях продленной жизни Москва «Медицина», (998. erp, 1-148,

22. Свердлов ЕД. (ред). Проблемы н перспективы молекулярной генетики. Москва. «Наука», 2005, стр. 1-329.

23. Скворцова В.И., Левицкий Г.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе, и лечении болезни двигательного нейрона. Consilium mediciiin, 2004; 6(8): 592-597.

24. Скоромсц АА„ Дьяконов ММ. (ред.). Коргскснн пятилетний опыт отечественной неврологии, - Санкт-Петербург, «Наука», 2005, стр. 1-153.

25. Хондкарнан O.A. Боковой амнотрофичсскнй склероз (гнсгопагологическое исследование). Автореф, дисс д-ра мед наук. М., 1954.20 стр.

26. Хонлкариан O.A., Бунина ГЛ. Завали шин И А Боковой амиотрофический склероз М., 1978,

27. Баркер Р., Барки С, Нин М, Наглядная неврология. Москва. «Геотар-.медиа», 2005. стр. 1-135.

28. Менингер В. Прогностические факторы БАС н их роль в клинических испытаниях. Материалы Международной конференции «Боковой амнотрофическнй склероз», 19 апреля 2005 года, Москва, cip. 58-59.

29. Aldeison К. Pesutmk A., Yee W-C., Drachmann D,B. (1989) Silver Cholinesterase шипunohusiocbemistry: a new neuromuscular junction slain. Muscle & Nerve 12: 9-14,

30. Armon C, Kurland L.T., Daube J,, O'Brien PC, Epidemiological correlates of sporadic amyotrophic lateral sclerosis, Neurology, 1991; 41: 1077-1084.

31. Beauliau J.M. Nguyen M.D., Julien J.P, Late onset death of motoneurons Ln mice overexpressing wild-iype peripherine, J Cell Biol 1999; 147:531-544.

32. Bromberg M.B. Forsbew D.A. Nau K.L et al, Motor unit number estimation, isometric strength and electromyographic measures in amyotrophic lateral sclerosis MusJce ami Nerve 1993; 16; ¡2131219

33. Brooks B.R. et al, 1994. El-Escorial World Federation of Neurology: Criteria for diagnosis ofALS. J.Neurol Sci 124 (suppl): 96-107.

34. Broolcs B.R., Miller R.G, Swash M. Munsat T.L. El Escorial Revisted: Revised Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Ыега! Sclerosis Current Issues in ALS Therapeutic Trials" Workshop Contributors (1998).1. The WFNi'ALS Website)

35. Brown M.C., Holland RJL and Hopkins W.G (198!) Motor nene sprouting. Ann Кун Neurosa 4; 17-42.

36. Buchbacber R.M, Manual of Nerve Conduction Studies. Demos Medical Publishing, New York, 2ООО.

37. Cedcrbaum J,M„ Stainbler N, Performance of Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale (ALSFRS) in multicctiler clinical trials. J Neurol Sci, (997, 152 (Suppl l):SI-9.

38. Chaudhry V, Corse M, Cornblath et al, Multifocal motyor neuropathy -elcctrodiagnsotic features. Muscle & Nerve 1994; 17: 198-205,

39. Chrisien&cn P.B. Hojcr-Pcdcrscn E., Jensen N.B. Survival of patient» with ALS m two Danish counties. Neurology, 1990,40:600-604

40. Cocrs C„ Telcrman-Toppcl N. Gerard J.M. (1973). Terminal iimervatio ration in neuromuscular diseases I Methods and controls, Arch Neurol 49 210-214.

41. Cuppini R, Cechini T., Cuppini C. Ciaitwn, Del Grande P. (1990) Time course of sprouting during muscle rcinnervation m vitamme E deficient ram. Muscle & Nerve 13:1027-1031.

42. Dantes M., McComas A, The extent and time course of motor neuron involvement in ALS . Muscle and Nerve 1991; 14:416-42158, Daube IX. ElectrodiagnosUc studies in ALS and other motor neuron disorders. Muscle and Nerve 2000; 23(10): 1488-1502.

43. Dean G and Elian M- Motor neuron disease and multiple sclerosis mortality in Australia, New Zealand and South Africa compared with England and Wales, J, Neurol Neurosurg and Psychiatry ¡993; 56:633-637

44. Delagi E., Perotto A., Ga^elli J., Morrison D. Anatomic Giude on EMG Ed. Charles C. Thomas, New York, 1975.

45. Djabali K. Cytoskdetal proteins connecting intermediate filaments to cytoplasmic and nuclear periphery. Histol Hislopathol. 1999 Apr,l4(2):5QI-9

46. Dohcrty TJ., Brown W.F The estimated numbers and relative sizes of thenar motor units as selected by multiple point stimulation in young and older adults Muscle&Nerve 1993; 16:355-366.

47. Dubowitz V„ Brooke M.H. (1973) Muscle biopsy: a modem approach. Saunders. Philadelphia

48. Emeryk-Szajewska M,. Kopec J. Karwanska A- The reorganization of motor units in different motor neuron disorders. Electromyogr Clin Neurophys 2Q03; 43 (I): 23-31.

49. Edstrom L„ Kugelberg (1968), Histochemical composition, distribution of fibers and fatigability of single motor units. J Neurol Neurosurg Psychialr 1968 ; 31: 424-433

50. Felice K.J. Thenar motor unit number estimation using the multiple point stimulation technique: reproducibility studied in ALS patients and normal subjects. Muscle & Nervel995; 18:1412-16.

51. Fosterer J, Fnfgsang-Friedenfcsen A Concentric needle versus maoro-EMG in diagnosis of motor neuron disorders Clin Neuropbysiol 2001 ; 112(5); 853-860.

52. Forsgren L., Almay B,L.t Holmgren G, Wall S. Epidemiology of motor neuron disease in Northern Sweden. Acta Neurol Scand 1983; 68: 20-9.

53. Gorio A., Carmignoto G, Finesso M., Polata P., Nunci M.G Muscle reinnervation, IÏ, Sprouting, synapse formation ana repression. Neuroscience 1983:403-416.

54. GrocnvcJd GJ. Treatment .strategies for amyotrophic lateral sclerosis. Thesis Utrecht University, 2004: p. 1-271.

55. Gubbay S,S. Kahana E., Zilber N. et al, Amyotrophic lateral sclerosis. The study of ils presentation and prognosis, J Ncurot (1985) 232: 295-300

56. Henderson R,H. and Daube J. Decrement in surface-recorded motor unit potentials in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 2004; 63:1670-73.

57. Hoffman P.M., Festoff B.E., Giron L.T. et al. Isolation of LAV/HTLV-IH from a patients with amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J. Med 313:324-325.

58. Hoffmann H, Springcl P.H, (1951). An attempt at the chemical identification of "neurocletin" (the sybstancc evoking axon sprouts). Ausi JExp Biol Med 29: 417-424

59. Hudson A J. Amyotrophic lateral sclerosis: Clinical evidence of differences in pathology and pathogenesis In Hudson AJ (ed) Amyotrophic lateral sclerosis. University of Toronto Press, Toronto, 1990, pp 108-143.

60. International Classification of Diseases-10

61. Jenkinson C, Fitzpatrick R„ Swash M., Lewy G ALSAQ User Manual Hogan Print Partnership, Oxford. 2000. p. I 12.

62. Jokeiaincn M. Amyotrophic lateral sclcrosis in Finland: Clinical characteristics. Acta Neurol Scand 1977; 56: 194-204

63. K. aw a mura Y., Dick PJ., Shi mono M. et al. Morphomelnc comparison of vulnerability of peripheral motor arm sensory neurons in amyotrophic lateral .sclerosis. J Neuropalhol Exp Neurol 1981; 40:667-675.

64. Kirkpairkk L.L., Brasy T.S. (1999). Basic Neurochemislry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6® Edn GJ Sigel ed. Lippwcott-Ravcn Publishers, Philadelphia, Myelin Formation, Structure and Biochemistry; pp. 155-173

65. KJimek L., Stepien H., Szulc-Kuberska J„ Karpmska A , Zyhnska K, The level of lnterlcukin-6 in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Neurochir Pol, 1995 Jul-Aug: 29(4):537- 44(in Polish).

66. Kuelher G, Lîpinsky H G Computer simulation of motor neuron degeneration in motor neuron disease. In; Tsuhaki T, Yase Y (eds) Amyotrophic lateral sclerosis Amsterdam, Elsevier, 1988, pp. 131-137.

67. Lambert E.H., Mulder D.W Electromyographic studies in amyotrophic lateral sclerosis. Mayo Clin Proc t957; 32:441-446.

68. Leigh P.N„ Swash M, Motor neuron disease; biology and management. Springier-Ver lag, 1995: p. 1-468,

69. Lewis R.A., Sumner AJ,t Brown MIL. Asbury A.K Multofocal demyelinating neuropathy wiUi persistent conduction block. Neurology (New York), 1982, 32: 958-964.

70. Li T-M. Alberman E, Swash M. Clinical features and associations of 560 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosuig Psychiatry 1990, 53:1043-1045

71. Ulienfcld D,E„ Chan E,. Ehland J,, Godbold J,, Landngan PJ., Marsch P, Perl D.P. Rising mortality for motor neuron disease in the USA, 1962-1984, Lancet, 198^; 710-712.

72. Miller R.G, Bradley W.G, Gehnal D,F, Mitsumoto H., Ross M.A., Suit R.L. Amyotrophic lateral sclerosis. Continuum, 2002; 8 (4): 1-227.

73. Miller RG Moore DH. ALS trial design: expectation and reality. ALS and other motor neuron disorders 2004. 5 (Suppl l):52-54.

74. Miller R.G, Munsat T.L., Swash M. et al. Consensus guidelines for the design and implementation of clinical trials in ALS. J. Neurol Sci 1999; 169:2-12.

75. Mitsumoto H. Chad D.A., Pioro E.P. Amyotrophic lateral sclerosis. F.A. Davis Company, Philadelphia, 1998; p. 1-480.

76. Mitsumoto H, Gordon P, Kaufmann P ct al. Randomised controlled trials in ALS; lessons leamcd, ALS and other motor neuron disorders 2004; 5 (Suppl l);8-l 3,

77. Moyer Shannon P., Bockenek W.L. Amyotrophic lateral sclerosis, 2004 titip:www,cmedicine,conVpmr/topic I Q.htm

78. Mulder D.W Clinical limits of amyortophic lateral sclerosis, in: Human Motor Neuron Diseases (Rowland LP editor). Raven Press, New York, 1982.

79. Munsat T.L., Taft J , Jackson l-M ct at, Intrathecal thyrotropin-releasing hormone docs not alter progressive course of ALS; experience with an intrathecal drug delivery system. Neurology 1992;42:1049-1051

80. Morris F.H., Cailachini P.R., Fallal RJ. ct al. Administration of guanidinc in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1974; 24:721-728.

81. Norris FJH. Onset, natural history and prognosis of adult motor neuron disease, J Neurol Sci 1993,118:48-55

82. Nousiainen U., Partanen J. Quantitative EMG analysis in normal subjects at different age. Electromyogr. Clin, Ncurophysiol, 1987; 27; 149-153.

83. Ono S., Takashi l„ Nasue S, Koichi N, Increased expression of lanhnin I in the skin of amyotrophic lateral sclcrosis, Eur Neurol 2000; 43: 215-220.

84. Parry GJ. Antigangtioside antibodies do not necessary play a role in multifocal motor neuropathy, Musck&Neive 1994:17:97-99.

85. Partanen J., Nousianen U. Motor unit potentials in a mildly affected muscle in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1990; 95:193-199,

86. Pestronk A.f Dracliman B. (1978) Motor nerve sprouting and acetylcholine receptors Science 199: 1223-1225.

87. Przedborsky S. Molecular targets for neuroprotection. ALS and other motor neuron disorders 2004; 5 {Suppl 1):\4-I8.

88. Rosenfeld J. Drug cocktails. ALS and other motor neuron disorders 2004; 5 (Suppl I):115-I17

89. Rowland LP. Merrit's textbook on Neurology, update 6, Philadelphia: Lea and Fcbiger, 1991, pp. 1-457

90. Scgawa F. MR findings of the pyramidal tract in ALS. Clin Neurol 1993; 33: 835-44.

91. Schwab M.E. (1990) Myelin-associatcd inhibitors of neunte growth and regeneration in the CNS . Trends Neurosci 13: 452-456

92. Shipe C, and Zivkovic S.A. Eleetrodiagnostic ev aluation of motor neuron disorders. Am I. END Techno! 2004; 44:30-36

93. US, Solvein B. and Massclli R.A, Single motor unit H-reflcx in motor neuron disorders. Musclc&Ncrve 1992; 15:656-660.

94. Stalberg E Electrophysiological studies of remnervation in ALS. In: Rowland LP (ed), Human motor neuron diseases. New York, Raven Press, 1982, pp. 47-69

95. Swash M., Ingram D- Preclinical and subclinical events in motor neuron disease J Neurol Ncurosurg Psychiatry 1988; 51 785-789.

96. Swash M-, Schwartz M. Neuromuscular diseases: a practical approach to diagnosis and management (1988) Springier, Berlin Heidelberg New York, p 456

97. Terao S„ Sobue G, Yasuda T. ct al. The corticospinal tract lesion in ALS tnagnettc resonance imaging of spinal cord. Clin Neurol 1994; 34: 865-69.

98. Vatdmanis PN., Gros-Louis F. Laurent S. et al. VAPB mutation in ALS. Amyotrophic1.teral Sclerosis and other motor neuron disorders. Abstracts from the 16* International Symposium on ALS/MND, December 8-11, Dublin, Ireland, 2005; 6 (Suppl. 1). 49-50.

99. Vedlink J.H-, Van den Berg L,H„ Wokke J.HJ. The future of motor neuron disease, i Neurol. 2004; 251:491-500.

100. Williams E,R,, Bruford A. Creatine phosphokinasc in motor neuron disease. Clin ChimActa 27:53-56.

101. Wnhltart G (1957) Collateral regeneration from residual motor nerve fibers in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 7: 124-134.

102. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseaseas: Classification of neuromuscular disorders. J Neurol Sci 1994; 124: 109-130

103. Yen A. Simpson E., Haverkamp L. and Appel S. Design using historical controls ALS and other motor neuron disorders 2004; 5 (Suppl l):6l*63.

104. Yuen E.C., Olney R.K. Longitudinal study of fiber density and motor unit number estimate in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1997:49; 573-578,