Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей

ДИССЕРТАЦИЯ
Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей - тема автореферата по медицине
Шаропина, Анна Викторовна Новосибирск 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.11
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей

На правах рукописи

ШАРОПИНА АННА ВИКТОРОВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ ПОДХОД К ТЕРАПИИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ

ПОКАЗАТЕЛЕЙ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

0034804 10

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2009

003480410

Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (г. Томск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Зуев Андрей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Максимова Юлия Владимировна Халдин Алексей Анатольевич

Ведущая организация: Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится

2009 г. в

часов на заседании

диссертационного совета ДМ 208.062.06 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52; (383) 229-10-83)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава

Автореферат разослан

ссертационного совета

наук, профессор Т. Б. Решетникова

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Одной из основных социальных и медицинских проблем является заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями, которая продолжает увеличиваться во всем мире. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных урогеннтальных инфекций, среди которых наиболее часто встречается герпесвирусная инфекция гениталий. Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят психологический ущерб личности больных, вызывая снижение эмоциональной и физической активности, нарушение социальной адаптации. Рост числа этих заболеваний среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира [Исаков В. А., 2006; Кулаков В. И., 2003; Молочков В. А. и соавт., 2004; Патяшина М. А., 2007; Скрипкин Ю. К. и соавт., 1998; Allen A. L. et al., 1998; Chen Е. Y. et al., 2007; Witte K. et al., 1998].

Развитие герпесвирусной инфекции тесно связано с иммунным статусом инфицированного человека. Инфекции инициируют иммунодефицит и снижение противовирусной защиты, способствуют персистенции возбудителя вируса простого герпеса [Прилепская В. Н. и соавт., 2003; Самгин М. А. и соавт., 2002].

Современное лечение герпесвирусной инфекции гениталий осуществляется с учетом этиопатогенеза и клиники заболевания, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции. [Гомберг М. А. и соавт., 1998; Самгин М. А. и соавт., 2002; Халдин А. А. и соавт., 2006]. Однако, несмотря на множество методов лечения генитального герпеса, серьезную клиническую проблему представляет резистентность к проводимой терапии (от 30 % до 70 % случаев) [Беляева Т. Л. и соавт., 1989; Жуков Н. А., 1983; Прилепская В. Н. и соавт., 2003; Самгин М. А. и соавт., 2002; Тимербулатов В. М. и соавт., 1993; GilsonR. I. et. al., 1999; Jablonska С., 1998; Maw R.D., 1998]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов терапии.

Все чаще в последние годы для лечения герпесвирусной инфекции гениталий стали использоваться препараты a-, ß-, у-интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг М. А. и соавт., 1998; Прилепская В. Н. и соавт., 2003; Самгин М. А. и

соавт., 2002; Gross G. et al., 1998; Syed T. A. et al., 1998; Perry С. M. et al., 1999; Petersen C. S. et al., 1999]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающие рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М. А. и соавт., 1998; Ершов Ф. И. и соавт., 2005]. Сравнительно высокая эффективность этих препаратов при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их клинических и фармакологических эффектов, систематизации подходов к применению и разработке критериев оценки эффективности лечения.

Цель исследования. Разработать алгоритм комплексной терапии различных вариантов течения герпесвирусной инфекции в зависимости от показателей иммунного и цитокинового статуса.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности влияния препаратов генферон и йодантипирин на клинические проявления и характер рецидивирующего процесса у больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

2. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели иммунного статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

3. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели цитокинового статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

4. Разработать методику комплексного лечения пациентов герпесвирусной инфекцией гениталий препаратами генферон и йодантипирин в зависимости от варианта течения заболевания.

Научная новизна. Впервые проведена оценка клинической эффективности препарата йодантипирин в зависимости от проявлений и характера рецидивирующего процесса в комплексном лечении больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

Установлено выраженное влияние препаратов генферон и йодантипирин на иммунологические показатели и цитокиновый статус пациентов с генитальным герпесом. Йодантипирин проявляет выраженное иммуномодулирующее действие у пациентов с генитальным герпесом, стимулируя выработку а-, Р-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препарата йодантипирин при герпесвирусной инфекции гениталий зависит от варианта течения заболевания. Высокая эффективность характерна для стихающего типа течения, а низкая эффективность - для монотонного и аритмического типа течения генитального герпеса.

Практическая значимость работы. По результатам исследования обоснована, разработана и внедрена в практику методика комплексного лечения простого герпеса гениталий препаратами генферон и йодантипирин. Разработан алгоритм ее проведения в зависимости от характера течения инфекции.

Установлено, что нормализация показателей иммунного и цитокинового статуса в крови происходит в течение трех месяцев от начала лечения, что является критерием эффективности проводимой терапии.

Для оценки эффективности лечения предложена балльная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

Положения, выносимые на защиту:

1. При герпесвирусной инфекции гениталий препарат генферон быстро купирует клиническую картину инфекции, не предотвращает развитие рецидивов; препарат йодантипирин, активно не подавляя острые проявления инфекции, является высокоэффективным для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции гениталий.

2. Противорецидивный эффект йодантипирина при герпесвирусной инфекции гениталий связан со способностью препарата восстанавливать уровень цитокинов, стимулируя выработку а-, Р-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (интерлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

3. Тактика терапии препаратами генферон и йодантипирин зависит от варианта течения герпесвирусной инфекции гениталий и должна быть продолжительной и комплексной, включать применение препарата интерферона и индуктора интерферона на фоне этиотропной терапии.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику Томского областного кожно-венерологического диспансера, клиники кожных болезней Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) и медицинского объединения «Здоровье» (г. Томск). Учебное пособие для студентов

медицинских вузов, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, используется в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск).

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на заседании кафедры дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2006, 2007, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), XII и XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 работы-в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 1 монография.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав описаний материалов, методов и результатов, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 187 источников (131 отечественных и 56 зарубежных авторов). Диссертация содержит 30 таблиц и иллюстрирована 2 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 131 больного простым герпесом гениталий (ПГТ), находившегося на амбулаторном лечении в научно-практическом медицинском объединении «Здоровье» г. Томска (генеральный директор - кандидат медицинских наук Т. В. Соломатина). Работа выполнена в рамках сравнительного многоцентрового рандомизированного проспективного исследования на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) и в Научно-исследовательском институте акушерства, гинекологии и перинатологии Сибирского отделения РАМН (г. Томск) и одобрена локальным комитетом по этике Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск).

Набор клинического материала проводился с 2006 по 2008 год.

Дизайн исследования включал следующие этапы: подбор когорт больных для исследования, формирование исследуемых групп, лечение, динамический

контроль эффективности терапии.

Больные ПГТ (всего 131) были распределены на 3 группы в зависимости от характера течения заболевания по В. Н. Гребенюку [1983], в том числе: I (п = 45) -с аритмичным типом течения заболевания (колебание продолжительности ремиссий между рецидивами варьировало от 2 - 3 нед до 2 - 3 мес); II (п = 45) - с монотонным типом (6-8 рецидивов в год с периодами ремиссий приблизительно равной продолжительности 2-3 нед); III (п = 41) - со стихающим течением заболевания (увеличение со временем продолжительности ремиссии от 3 нед до 3 мес).

Далее каждая группа была разделена на 3 подгруппы по 13-16 больных: 2 основных подгруппы (А, Б) в зависимое™ от принимаемых препаратов (йодантипирин, генферон) и 1 подгруппа сравнения (В). Все пациенты с ГИТ получали базовую терапию противогерпетическим препаратом (ацикловир).

При наличии у больных воспалительных заболеваний неспецифической этиологии урогенитальной сферы проводили лечение этих заболеваний общепринятыми методами.

Среди пациентов с ПГГ всех групп подгруппу сравнения сформировали из больных с аналогичным диагнозом, получающим лечение только ацикловиром.

Для сравнительной оценки показателей иммунного и цитокинового статусов у больных герпесвирусной инфекцией были исследованы соответствующие показатели у 15 практически здоровых лиц (7 мужчин и 8 женщин) в возрасте 27 ± 0,6 лет, составивших группу здоровых добровольцев.

Схема распределения пациентов в группы исследования представлена на

рис. 1.

Примечания: 1. Цифры указывают на количество пациентов.

2. А, Б, В - подгруппы пациентов по видам лечения.

Рис. 1. Распределение пациентов по группам исследования

В группы больных простым герпесом гениталий вошли мужчины и женщины в возрасте от 17 до 54 лет (средний возраст 27,9 ± 4,3 года). По возрастному и половому составу исследуемые группы не имели статистически значимых различий (р > 0,05, %2 - критерий Пирсона).

Диагноз ПЕГ основывался на жалобах, анамнезе, данных общего и локального (гинекологического / урологического) статуса, наличии в соскобах с пораженных тканей, переднего и заднего сводов влагалища, уретры, шейки матки, вульвы ВПГ 1/2 серотипов [Кубанова А. А., 2000]. Клинические проявления болезни характеризовались от мало выраженных симптомов до типичной картины герпетического поражения кожи и слизистых оболочек на фоне общего недомогания, субфебрилитета, лимфаденита. Пациенты страдали заболеванием в течение 1 - 1 лет, частота рецидивов составляла от 1 до 8 случаев в год, при этом, раннее назначаемое лечение включало применение противогерпетических средств, иммуномодуляторов, препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма, а также их комбинации. Сопутствующие неспецифические воспалительные заболевания органов урогенитальной сферы у женщин были предствалены подострым неспецифическим вульвовагинитом, бактериальным вагинозом, кандидозным вульвовагинитом, эрозией шейки матки; у мужчин - подострым неспецифическим уретритом. Лечение этих патологий проводилось до проведения основного исследования.

Пациентам соответствующих подгрупп лечение проводилось согласно следующим режимам:

- подгруппа А: йодантипирин - таблетки (внутрь) по 300 мг 3 раза в день в течение 2 дней; затем 200 мг 3 раза в день в течение 2 дней; 100 мг 3 раза в день 5 дней; 100 мг 1 раз в день на протяжении 60 дней; ацикловир - таблетки (внутрь) по 400 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней;

- подгруппа Б: генферон - суппозитории 500000 ЕД ректально (мужчинам) или интравагинально (женщинам) 2 раза в день, ежедневно, в течение 10 дней; ацикловир - таблетки (внутрь) по 400 мг 3 раза в день в течение 7 дней;

- подгруппа В: ацикловир - таблетки (внутрь) по 400 мг 3 раза в день в течение 7 дней.

Режимы назначения генферона и ацикловира соответствовали инструкциям по их применению. Йодантипирин применяли согласно

патентованной авторской схеме (патент РФ на изобретение № 2339377 от 27.11.2008)

Контроль эффективности терапии осуществлялся через 5,10,40 дней, 3, 6 месяцев и 1 год после начала лечения в соответствии с критериями эффективности: сроки купирования и динамика выраженности симптомов заболевания; сроки и степень нормализации лабораторных показателей; частота и сроки возникновения рецидивов заболевания; длительность межрецидивного периода. Пациентам было предписано использовать методы барьерной контрацепции на период проведения исследования. После окончания периода наблюдения все пациенты подтвердили соблюдение рекомендаций.

Методы исследования. Перед началом лечения и в ходе динамического наблюдения всем пациентам проводили следующее обследование: наружный осмотр, бактериоскопическое исследование мазков из влагалища и уретры на степень чистоты, детекцию тканей на наличие ВПГ методом ПЦР, определение показателей клеточного и гуморального иммунитета, параметров цитокинового статуса (уровень а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2, ИЛ-10, ФНО-а в сыворотке крови), с использованием стандартных тест-систем. Оценку выраженности симптомов ПГГ на момент обращения и при рецидивах проводили по разработанной балльной системе (таблица 1).

Таблица 1

Критерии тяжести клинических проявлений рецидива герпесвирусной

инфекции гениталий, вызванной ВПГ 1/2 типов

Симптомы Степень выраженности симптомов, балл

1 2 3

Боль, зуд, жжение в области высыпаний Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Общее недомогание Отсутствует Имеется Выраженное

Наличие герпетических элементов (пузырьки, эрозии, трещины) Единичные Небольшое количество Множественные

Эритема и отечность Мало выраженные Умеренно выраженные Сильно выраженные

Общая площадь высыпаний До 2 см' От 2 до 5 см' Более 5 см2

Температура тела Нормальная До 37,2 °С Более 37,2 °С

Увеличение паховых лимфатических узлов Отсутствует Единичное Множественное

Анализ основных статистических параметров распределения количественных и качественных показателей, корреляционный анализ проводились с использованием известных параметрических и непараметрических критериев (критерий Колмогорова-Смирнова, коэффициент корреляции Спирмена, Мест, х2 критерий Пирсона) в пакете прикладных

программ «STATISTICA». В таблицах средние величины приведены в виде X ± ш, где X - среднее значение, m - ошибка среднего значения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние терапии на клинические симптомы и течение заболевания у больных простым герпесом гениталий. Генитальный герпес характеризуется вариабельностью клинической картины, что объясняет неоднородность результатов применения одного и того же метода лечения у разных больных [Баринский И. Ф. и соавт., 1986; Ершов Ф. И., 2006]. В связи с этим при анализе эффективности лечения больных ПГГ мы учитывали тяжесть патологического процесса и разнообразие клинических проявлений заболевания.

Оценка выраженности симптомов ПГГ при различных типах течения показала, что для аритмичного течения характерна ярко выраженная субъективная и объективная симптоматика, при этом жалобы на болевые ощущения выходили на первый план и были связаны с большой распространенностью патологического процесса на слизистой оболочке и кожных покровах гениталий и перианальной области.

При монотонном течении ПГГ основным проявлением было выраженное (до 3 баллов) общее недомогание без существенной объективной и субъективной симптоматики. ПГГ со стихающим течением характеризовался герпетическим поражением кожи и слизистой оболочки гениталий и перианальной области при отсутствии лимфаденита, субфебрилитета и жалоб на общее недомогание.

Лечение больных с аритмичным течением ПГТ препаратом ИФН и индуктором ИФН положительно влияло на клиническую симптоматику у пациентов во всех основных подгруппах по сравнению с соответствующими показателями до лечения. Анализ клинических симптомов герпеса свидетельствовал о явном преимуществе генферона перед йодантипирином, особенно в ранние сроки лечения: через 5 суток после начала приема препарата у пациентов уменьшалась выраженность субъективной и объективной симптоматики (сохранялись температурная реакция и паховый лимфаденит), также генферон проявлял ярко выраженный обезболивающий эффект. Индуктор ИФН у больных аритмичной формой ПГГ оказывал терапевтическое действие в более поздние сроки от начала лечения. В качестве особенностей действия следует выделить способность йодантипирина снижать температуру

тела и уменьшать выраженность эритемы, что объясняется принадлежностью препарата к группе нестероидных противовоспалительных средств.

Монотерапия ацикловиром была менее эффективна по сравнению с комплексной терапией, вместе с тем к окончанию лечения (через 10 суток) ацикловир снижал выраженность клинических симптомов.

В целом по силе воздействия на клиническую симптоматику ПГГ аритмичного течения препарат генферон продемонстрировал явное преимущество перед индуктором ИФН йодантипирином (таблица 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика простого герпеса гениталий аритмичного течения через 5 и 10 сут после начала лечения, X ± т

Показатели До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В (сравнения)

Еоль, зуд, жжение в области высыпаний, баллы 2,9 ±0,1 2,6 ± 0.2 2,3 ±0,1* 1.6 ±0.1«*"* 1,2 ±0,1*** 2.7 ±0.1 2,4 ±0,1*

Общее недомогание, баллы 2,3 ±0,1 2,5 ± 0,2 2,1 ±0,1 2.2 ±0.1 2,0 + 0,1 2.3 ± 0.2 2,3 ±0,1

Наличие пузырьков, эрозий, трещин, баллы 2,9 ±0,1 2.5 ±0.2 я 2,0 ±0,1***" 1,8 ±0.1***'" 1,3±0,1***ш 2.6 ±0.1 2,3 ± 0,2*

Эритема и отечность, баллы 2,9 ±0,1 2.1 ± ОЛ*"",, 1,8 ±0,1*** 1.5 ± 0.2***!" 1,2 ± 0,1*** 2.8 ±0.1 2,1 ±0,1*

Общая площадь высыпаний, баллы 2,8 ± 0,1 2,2 ± 0,2* 1,8 ±0,1*** 1,9± 0,1***7 1,5 ± 0,1*** 2.6 ±0.1 2,0 ±0,1**

Повышение температуры тела, баллы 2,6 ±0,1 1,8 ±0.1****, 1,6±0,1***м 2,3 ±0,1 2,0 ±0,2* 2.5 ±0.1 2,1 ±0,1

Увеличение паховых лимфатических узлов, баллы 2,7 ± 0,1 2.3 ± 0.2 2,0 ±0,1** 2,5 ±0.1 2,1 ±0,1* 2.7 ±0,2 2,1 ±0,1*

Средняя сумма баллов 19,1 ±0,6 16.6 ± 0,3*" „ 13,4 ±0,4**** 13.7 ±о,з***:: 11,2 ± 0,4*** 18.3 ±0.5 15,5 ±0,4*

Примечания:

1. В числителе - показатели через 5 сут, в знаменателе - через 10 сут от начала лечения.

2. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения: * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001.

3. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения:' р < 0,05; " р < 0,01;т р < 0,001.

Клиническая эффективность иммунотерапии больных монотонным ПГГ была менее выражена по сравнению с эффектами терапии больных аритмичным ПГГ. Это объясняется меньшей выраженностью клинической картины ПГГ с монотонным течением. Генферон в этой группе больных также купировал болевые ощущения и ликвидировал лимфаденит за счет местного воздействия на очаг инфекции. Йодантипирин, в свою очередь, в максимальной степени ослаблял воспаление в зоне герпетических высыпаний. По терапевтическому влиянию на клинические симптомы герпетической инфекции

гениталий в ранние сроки применения препарат ИФН занимал лидирующие позиции по сравнению с индуктором ИФН и ацикловиром.

Динамика клинической картины ПГГ со стихающим течением под влиянием терапии препаратом ИФН и индуктором ИФН была аналогичной клинике инфекции с монотонным течением. Препараты уменьшали выраженность наиболее значимых симптомов заболевания. Лучший фармакологический эффект проявлял препарат генферон.

Таким образом, в ранние сроки лечения (в первые 10 суток) препарат ИФН оказывал более выраженное лечебное действие по сравнению с эффектами индуктора ИФН или ацикловиром, примененным в качестве монотерапии. Преимуществом генферона явилось его обезболивающее действие, йодантипирина - купирование субфебрилитета и проявлений острой воспалительной реакции в местах герпетических высыпаний.

Лечение больных генитальным герпесом препаратами генферон и йодантипирин снижало частоту рецидивов инфекции. У пациентов, не получавших иммунотерапию, развивалось 3-9 рецидивов за год в зависимости от течения герпетической инфекции. Эффективность лечения также зависела от характера рецидивирующего процесса. При стихающем ПГГ частота рецидивов уменьшалась после лечения йодантипирином в 1,7 раза, после лечения генфероном - в 3,8 раза по сравнению с количеством рецидивов у больных, не получавших иммунотерапию. Продолжительность периода ремиссии после окончания терапии обратно пропорционально зависела от частоты рецидивов ПГГ (таблица 3).

Таблица 3

Показатели эффективности терапии простого герпеса гениталий в течение 1 года, X ± ш

Показатели Исследуемые группы Исследуемые подгруппы

А Б В (сравнения)

Средняя частота рецидивов I 3,1 ±0,3*** 5,1 ±0,5** 7,2 ± 0,6

II 1,9 ±0,3*** 3,1 ±0,5 4,2 ±0,4

III 1,2 ±0,2*** 1,2 ±0,1*** 3,1 ±0,3

Средняя продолжительность ремиссии до первого рецидива после лечения, мес I 3,1 ±0,5*** 1,8 ±0,3*** 0,9 ± 0,1

II 4,6 ±0,4*** 2,9 ±0,4** 1,9 ±0,3

III 10,6 ±0,7 10,9 ± 0,5 6,1 ±0,4

Примечание. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения (1-тест): * р < 0,05; ** р < 0,01; *** р<0,001.

Комплексная терапия аритмичного ПГГ препаратами генферон и йодантипирин на фоне базисного противогерпетического лечения ацикловиром ослабляла выраженность клинических симптомов рецидивов заболевания, возникающих после лечения. У пациентов уменьшались площадь высыпаний, температура тела, чувство недомогания, выраженность пахового лимфаденита.

Лечение препаратом ИФН и индуктором ИФН незначительно ослабляло тяжесть клинической картины последующего после лечения рецидива у пациентов с монотонным течением инфекции. Препараты снижали выраженность общего недомогания. Только йодантипирин способствовал более легкому течению рецидивов.

Влияние терапии на иммунный статус больных простым герпесом гениталий. Для аритмичного течения генитального герпеса наиболее характерным было снижение на 44 % (р < 0,05) содержания СБЗ-лимфоцитов, в 2,2 раза - количества С016-лимфоцитов, на 96% (р < 0,01) -иммунорегуляторного индекса С04/СБ8, повышение на 42,3 % концентрации относительно соответствующих показателей у здоровых доноров. При монотонном течении генитального герпеса содержание С016-клеток снижалось на 64,7 % (р < 0,05), индекс СБ4/С08 уменьшался на 31,7 % (р < 0,05), уровень ^О повышался на 33,6 % (р < 0,05). Иммунограмма у пациентов со стихающей формой генитального герпеса оставалась такой же, как у здоровых добровольцев.

Лечение больных аритмичной формой генитального герпеса препаратом ИФН и индуктором ИФН не изменяло иммунный статус пациентов, что связано с выраженным дисбалансом в системе иммунитета. Под влиянием иммунотерапии повышалось содержание в сыворотке крови СБЗ-, СБ4- и С016-лимфоцитов, увеличивался иммунорегуляторный индекс, но эти показатели изменялись недостоверно даже через 3 мес от начала терапии. Базовая противогерпетическая терапия ацикловиром также не влияла на иммунограмму пациентов с ПГГ аритмичного течения (таблица 4).

При монотонной форме ПГГ индуктор ИФН проявлял большую иммунотропную активность, чем генферон. Йодантипирин повышал иммунорегуляторный индекс СВ4/С08 как в ранние (40 сут от начала приема препаратов), так и в отдаленные (через 3 мес) сроки лечения. В крови у пациентов, лечившихся йодантипирином, отмечалась тенденция к повышению количества СШб-лимфоцитов. На фоне монотерапии ацикловиром иммунограммы пациентов были такими же, как до лечения.

Таблица 4

Влияние терапии на иммунный статус больных простым герпесом гениталий аритмичного течения, X ± т

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подг руппы

А Б в (сравнения)

CD3, г/л 1,17 ± 0,11 0,81 ±0,07 0.95 ± 0,09 1,03 ±0,11 0.94 ± 0.09 0,95 ± 0,08 0.77 ± 0.08 0,76 ± 0,07

CD4, г/л 0,76 ± 0,08 0,59 ± 0,05 0.74 ±0.08 0,80 ±0,08 0.92 ±0.10 0,90 ± 0,09 0.56 ± 0,06 0,58 ± 0,07

CD8, г/л 0,47 ± 0,04 0,61 ± 0,08 0.65 ±0.07 0,64 ±0,08 0.87 ±0,10 0,82 ± 0,09 0.57 ± 0,07 0,63 ± 0,07

CD4/CD8, усл.ед. 1,62 ±0,12 0,94 ±0,08 1.13 ±0.11 1,18 ±0,12 1.03 ± 0,08 1,10 ±0,10 1,01 ±0,11 0,97 ± 0,08

CD 16, г/л 0,28 ± 0,03 0,13 ± 0,02 0.17 ±0.05 0,24 ± 0,04* 0.16 ±0.02 0,12 ± 0,03 0,11 ±0,02 0,12 ±0,02

IgG, мг/мл 12,12 ± 1,07 17,30 ± 1,18 17.20 ± 1,24 18,25 ± 1,27 17.62 ± 1.35 19,03 ±1,39 16.20 ± 1.44 16,04 ± 1,21

IgM, мг/мл 1,43 ±0,16 1,47 ±0,35 1,62 ±0,34 1,43 ± 0,27 1.75 ±0.45 1,34 ±0,45 1,39 ± 0,42 1,91 ±0,63

уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения в группе сравнения (р < 0,05)

Примечание. В числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес от начала лечения.

Иммунный статус у больных стихающей формой ПГГ после иммунотерапии генфероном и йодантипирином не изменялся, что свидетельствует о безопасности лечения. У пациентов подгруппы сравнения, лечившихся ацикловиром, значимых сдвигов иммунологических показателей не отмечалось.

Таким образом, лечение ПГГ препаратами генферон и йодантипирин на фоне базовой противогерпетической терапии ацикловиром оказывало положительное влияние на иммунологические показатели больных. Выраженность иммунотропных эффектов была незначительной при всех типах течения ПГГ, что объясняется длительной персистенцией ВПГ в организме больных, истощающей резервы иммунной системы, а также стойкой адаптацией механизмов противовирусной защиты.

Влияние терапии на статус цитокинов больных простым герпесом гениталий. Цитокины играют важнейшую роль в неспецифическом противовирусном ответе и межклеточных взаимодействиях иммунокомпетентных клеток. Учитывая иммунологические нарушения при ПГГ, для оценки эффективности препарата ИФН и индуктора ИФН был исследован цитокиновый статус у пациентов с различным клиническим

течением инфекции. Состояние системы цитокинов различалось у больных с различным течением ПГГ.

Для аритмичного течения гениталъного герпеса было характерно снижение по сравнению с соответствующими значениями у здоровых доноров содержания в сыворотке крови а-, В-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а в 5,7; 3; 9,2; 3,6 и 4 раза, соответственно, снижение в 6,5 раза уровня ИЛ-10. Изменения при монотонном течении генитального герпеса были менее выражены и характеризовались снижением относительно нормы уровня а-ИФН, ИЛ-2 и ИЛ-10 в 4,1; 2,8 и 1,6 раза и повышением концентрации у-ИФН и ИЛ-10 на 32 % (р < 0,05) и в 4 раза, соответственно. При стихающем типе течения ПГГ до начала лечения выявлялась менее выраженная дисцитокинемия. Это свидетельствует о сохраненном резерве противовирусной защиты. В крови больных регистрировалось высокое содержание а-, В-, у-ИФН, ФНО-а, низкое содержание ИЛ-10.

Изменения цитокинового статуса больных генитальной ГВИ свидетельствовали о выраженной активации цитокинового звена противовирусного иммунитета при стихающем течении и об истощении - при аритмичном.

Лечение больных ПГГ аритмичного течения препаратами генферон и йодантипирин в комплексе с противогерпетической терапией ацикловиром улучшало цитокиновый статус. Максимальный фармакологический эффект оказывал индуктор ИФН. Он повышал в сыворотке крови концентрацию а-, Д-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а и снижал содержание ИЛ-10.

Несмотря на цитокинстимулирующие свойства, препараты не восстанавливали до нормы нарушенное содержание цитокинов. Продолжительность эффекта генферона совпадала со сроками их приема, в отличие от йодантипирина. Этот индуктор ИФН оказывал терапевтическое воздействие на цитокиновый статус на протяжении всего периода наблюдения (3 мес). Йодантипирин в наибольшей степени восстанавливал количество цитокинов. Для препарата генферон было характерно кратковременное повышение количества сывороточного а-ИФН.

У пациентов, получавших лечение исключительно ацикловиром, цитокиновый статус ухудшался вследствие прогрессирования инфекционного процесса и рецидивов заболевания (таблица 5).

Таблица 5

Влияние терапии на цитокиновый статус больных простым герпесом гениталий аритмичного течения, X ± т

Показатели Здоровые доноры До лечения Исследуемые подгруппы

А Б В (сравнения)

а-ИФН, ЕД/мкл 15,3 ± 1,1 2,7 ±0,4 Ю.6 ± 1.4***""'; 14,1 ± 1,6***ж 14.5 ± 1.9****"" 3,0 ± 0,4 3.1 ± 0,5 2,8 ± 0,4

В-ИФН, ЕД/мкл 3,0 ± 0,6 1,0 ± 0,2 12 9± 2 )****"*''' 3,6 ± 0,7*" 1.0 ± 0.2Т 1,4 ±0,2 0,9 ± 0,2Т 1,0 ±0,2

у-ИФН, ЕД/мкл 17,5 ±1,4 1,9 ±0,3 12.9 ±1.6***!*:; 13,2 ± 1,5*** 2,2 ± 0,4т 2,4 ± 0,5 1.8 ±0.3™" 1,8 ± 0,3

ИЛ-2, ЕД/мкл 11,9± 1,3 3,1 ±0,5 9,2 ± 1,3**™ 10,8 ± 1,3***ш 4.4 ±0.6'" 3,0 ± 0,4м 3,3 ±0.4'" 2,1 ±0,3

ИЛ-10, ЕД/мкл 7,2 ± 1,1 46,5 ±4,9 34.6 43.1 ±4.7";',;, 52.9 ± 5,8' ш

21,6± 2,8** 43,5 ± 62,1 ±7,3**

ФНО-а, ЕД/мкл 16,1 ± 1,8 4,1 ±0,6 6.9 ± 0,8"" 10,6±1,3**"+ 5.3 ±0.67: 9,8 ± 1,3* 6.6 ±0.9^ 5,0 ¿О^

Примечания:

1. В числителе - показатели через 40 сут, в знаменателе - через 3 мес от начала лечения;

2. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений до лечения (Ьтест): * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001;

3. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе сравнения р-тест): *р<0,05;" р<0,01; шр<0,001;

4. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений в группе здоровых доноров (1-тест): * р<0,05; *+р<0,01; +++р<0,001.

У больных генитальным герпесом монотонного течения при лечении препаратами ИФН и индуктором ИФН цитокиновый статус изменялся в сторону нормы в большей степени, чем при аритмичном генитальном герпесе. Индуктор ИФН занимал лидирующие позиции по стимулирующему влиянию на цитокиногенез. Вместе с тем, достаточную фармакологическую активность проявлял препарат ИФН. Генферон повышал не только уровень сывороточного а-ИФН, но и нормализовал содержание ИЛ-2, ИЛ-10 и ФНО-а, что свидетельствует о роли интерферонового звена в регуляции цитокинового обмена у больных генитальным герпесом. Под влиянием иммунотерапии содержание цитокинов в сыворотке крови возрастало выше среднестатической нормы. Фармакологические эффекты препаратов сохранялись даже после окончания их приема, особенно длительную продукцию цитокинов стимулировал йодантипирин.

У пациентов, лечившихся исключительно ацикловиром, в ранние сроки, через 40 сут от начала терапии отмечалась положительная динамика содержания а-ИФН, ИЛ-10 и ФНО-а, однако в отдаленные сроки, через 3 мес, продукция цитокинов ослаблялась, что свидетельствует об отсутствии пролонгированного эффекта.

При стихающей форме течения рецидивирующего ПГТ препарат ИФН и

индуктор ИФН проявляли большую эффективность, чем у пациентов II группы. Это проявлялось выраженной стимуляцией синтеза цитокинов иммунокомпетентнымн клетками. При этом йодантипирин стимулировал выработку всего изученного спектра интерферонов, включая Р-ИФН, препарат нормализовал иммунный статус, его эффект сохранялся длительное время после окончания приема.

Генферон в ранние сроки, через 40 сут от начала лечения, повышал уровень сывороточного а-ИФН, нормализовал содержание Р-ИФН, снижал концентрацию в сыворотке крови у-ИФН. В дальнейшем в крови пациентов уровень а-ИФН и ФНО-а восстанавливался до нормы, р-ИФН и ИЛ-2 -оставался стабильным, у-ИФН — возвращался к уровню, регистрируемому до лечения, ИЛ-10 - прогрессивно нарастал. При лечении препаратом ИФН и ацикловиром цитокиновый статус изменялся однонаправленно, но индуктор ИФН оказывал более выраженное действие (особенно в отношении уровня а-ИФН).

Таким образом, лечение генитального герпеса препаратами генферон и йодантипирин в комплексе с базовой противогерпетической терапией ацикловиром положительно влияло на исходно нарушенный баланс цитокиновой системы противовирусной защиты организма. Выраженность и продолжительность терапевтического действия препаратов зависела от степени дисцитокинемии при каждом типе течения рецидивирующей ГВИ. Она уменьшалась при более выраженных нарушениях цитокинового статуса при аритмичном течении ПГГ. Это объясняется истощением резерва цитокиновой системы при различных типах рецидивирующего процесса. Цитокинотропное действие в большей степени оказывали индукторы ИФН по сравнению с препаратами ИФН, роль которых в регуляции противовирусного ответа возрастала при легких формах течения генитального герпеса. Йодантипирин стимулировал продукцию а-, р- и у-ИФН в течение длительного времени.

Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса из пораженных тканей. Считается, что в основе клинических проявлений герпетической инфекции лежит активация персистирующего в нервной ткани ВПГ. В последующем происходит миграция вируса в ткани, где проявляется его цитопатическое действие с образованием герпетической сыпи. В связи с этим выявление ВПГ в тканях урогенитального тракта является патогномоничным признаком реактивации ГВИ и прогрессировала инфекционного процесса.

Препараты генферона и йодантипирина при ПГГ положительно влияли на элиминацию ВПГ из очагов поражения, о чем свидетельствовали результаты ПЦР, проводимой с целью обнаружения в соскобах с кожных покровов и слизистых оболочек ВПГ первого или второго серотипов. Учитывая, что все пациенты получали базисную специфическую противогерпетическую :терапию, исследование проводили через 5 и 10 сут после начала приема препаратов, а также через 5 и 10 сут после начала лечения первого рецидива.

Анализ результатов показал, что выраженность вирусэлиминирующего действия препаратов зависела от характера течения инфекции: при стихающей (более легкой) форме ПГГ все изученные препараты были высоко эффективны; при монотонной - менее эффективным оказася генферон; при аритмичной -наиболее эффективным был йодантипирин в течение всех сроков исследования (таблица б).

Таблица 6

Влияние препаратов интерферона и индукторов интерферона на

элиминацию вируса простого герпеса при простом герпесе гениталий

Сроки исследования Исследуемые группы

I II III

А Б В (сравн ения) А Б В (сравне ния) А Б в (сравне ния)

5 сут от начала лечения 7/58,3 9/90,0 9/90,0 + 5/38,5 # 5/45,5 7/70,0 3/27,3 # 2/20,0 7/70,0

10 сут от начала лечения Щ6 3/30,0 + 5/50,0 + щл 2/18,2 4/40,0 — — 3/30,0

5 сут от начала лечения первого рецидива 5/41,7 7/70.0 10/ 100,0*+ 3/2^,1 4/36,4 7/70,0 + 1/9,1 s 1/10,0 4/40

10 сут от начала лечения первого рецидива 2/16,7 4/4jj),0 7/70,0 + ЩЛ 3/27,3 + 5/50,0 + - - 1/10,0

Примечания:

1. В числителе - количество пациентов, выделяющих ВПГ, в знаменателе - процент пациентов, выделяющих ВПГ, от общей численности подгруппы;

2. Уровень достоверности различий относительно соответствующих значений (р<0,05, х2 критерий Пирсона): * в группе II; + в группе III; * в группе сравнения.

Обоснование подходов к применению комплексной терапии различных вариантов течения генитального герпеса препаратами интерферона и его индукторами. Имеющиеся в настоящее время методы лечения ГВИ не гарантируют абсолютного клинического эффекта из-за хронической персистенции возбудителя. В настоящее время выявлена связь между тяжестью течения герпесвирусной инфекции и нарушениями противовирусного иммунитета. Неудачи иммунокоррекции объясняются

назначением препаратов без учёта особенностей нарушений иммунной системы, что требует дифференцированного подхода к комплексной терапии генитального герпеса препаратами интерферона и его индукторами.

Выявленные в исследовании клинико-иммунологические особенности генитального герпеса в соответствии с классификацией В. Н. Гребенюка [1983], характеризующей клиническое течение рецидивирующего процесса (аритмичное, монотонное, стихающее), явились основанием для разработки рекомендаций по ведению пациентов с ГВИ гениталий [2002].

В ходе лечения и в последующие сроки наблюдения за пациентами была выявлена закономерность реакций организма на применение препарата ИФН генферон и индуктора ИФН йодантипирин. Так, в результате эффективной интерферонотерапии генитального герпеса аритмичного течения характер клинико-иммунологических проявлений последующих рецидивов приобретал признаки стихающей ГВИ, при лечении монотонной формы рецидивирования -либо стихающей, либо аритмичной. Представленная картина согласуется с представлением о нормализации опосредованных цитокинами механизмов регуляции иммунитета в ответ на периодическую активацию ВПГ при эффективном лечении и об их истощении - при отсутствии терапевтического действия. Исходя из этого, целью терапии ГВИ гениталий является перевод аритмичной и монотонной форм ГВИ в стихающую, либо монотонной — в аритмичную и в дальнейшем — в стихающую. При отсутствии данного эффекта, либо сохранении прежнего характера рецидивирования лечение должно рассматриваться как неэффективное, что требует подбора новых препаратов и методов лечения (рис. 2).

Рис. 2. Рациональная тактика интерферонотерапии генитального герпеса

Диагностика типа рецидивирующего течения ГВИ гениталий имеет важнейшее значение, так как создает представление об иммунореактивности

организма, обеспечивающей условия для восстановления механизмов противовирусной защиты. Диагностику проводят на основании анамнеза и ретроспективного анализа жалоб, документально зарегистрированных случаев генитального герпеса и клинического осмотра. Окончательное решение о характере рецидивирования ГВИ гениталий принимают после исследования иммунного и цитокинового статусов пациентов в соответствии с критериями клинико-иммунологических особенностей типов течения заболевания. При аритмичном течении генитального герпеса на первый план выступает усиление цитотоксической реакции, опосредованной Т-лимфоцитами (повышение уровня лимфоцитов CD8, снижение иммунорегуляторного индекса), уменьшение в крови количества Т-лимфоцитов (CD3, в том числе популяции CD 16), уровня a-, J3-, у-ИФН, ИЛ-2, 10, ФНО-а. Это свидетельствует об ослаблении неспецифического противовирусного ответа как по механизму «потребления» в виду высокой активности патологического процесса, так и «истощения» по причине угнетения функциональной акивности макрофагов, моноцитов, дендритных клеток в результате цитотоксического действия ВПГ [Борисов И. В., 2007; Наследникова И. О. и соавт., 2005; Хитрук М. Н.. 2007]. Для монотонного течения ГВИ гениталий характерно снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, содержания в крови лимфоцитов CD16, уровня а-ИФН, ИЛ-2, и ФНО-а и повышение концентрации у-ИФН и ИЛ-10. При стихающем генитальном герпесе повышен уровень Й-, у-ИФН, ИЛ-2 и ФНО-а. На основании результатов исследования предложен алгоритм применения интерферонотерапии при ГВИ гениталий. В его основу положен рациональный подход к назначению препарата ИФН и индуктора ИФН, учитывающий характер течения ГВИ и клинико-иммунологические нарушения.

Генитальный герпес аритмичного течения. С учетом выраженных клинико-иммунологических нарушений при аритмичной форме генитального герпеса терапия должна быть продолжительной и комплексной, включать применение как препарата ИНФ, так и индуктора ИФН на фоне базовой противогерпетической терапии. Согласно результатам нашего исследования, целесообразно назначение интерферонсодержащего препарата генферона и индуктора ИФН йодантипирина. Препараты идеально подходят для купирования выраженной клинической симптоматики, кроме того, йодантипирин эффективен для профилактики рецидивов.

Генитальный герпес монотонного течения. Характер иммунологических нарушений при ГВИ гениталий связан с адаптацией организма к длительной

персистенции ВПГ и неэффективностью иммунологической защиты, поэтому с целью профилактики рецидивов показано применение индуктора ИФН. Препарат ИФН добавляется в программу лечения монотонного генитального герпеса только при неэффективности купирования местных симптомов ацикловиром в течение 5 сут, в остальных случаях от применения препарата, содержащего ИФН, следует воздержаться ввиду возможного развития гиперинтерферонемии.

Генитальный герпес стихающего течения. Минимальные изменения иммунного статуса, маповыраженные клинические симптомы и благоприятный прогноз в отношении рецидивов при генитальном герпесе, рецидивирующем по стихающему типу, позволяют ограничиться терапией препаратом ИФН совместно с ацикловиром. В случае рецидивирования инфекции после лечения следует добавить индуктор ИФН.

Дифференцированное назначение препарата ИФН и индуктора ИФН при установленной форме генитального герпеса зависит от состояния иммунитета. При этом следует ориентироваться на целесообразность «вторжения» в функцию иммунной системы. Отказ от этого метода может привести к срыву иммунитета и, как следствие, утяжелению течения герпеса [Халдин А. А. и соавт., 2006].

ВЫВОДЫ

1. Препарат генферон при герпесвирусной инфекции гениталий способствует быстрому регрессу высыпаний и других клинических проявлений, но практически не влияет на профилактику возникновения рецидивов; препарат йодантипирин оказывает высокоэффективное профилактическое действие, уменьшая количество и время наступления повторных проявлений заболевания.

2. При комплексном лечении генитального герпеса применение генферона и йодантипирина у больных аритмичной формой достоверно не изменяло иммунный статус пациентов, что было связано с дисбалансом в системе иммунитета. При монотонной и стихающей форме йодантипирин, в отличие от генферона, повышая иммунорегуляторный индекс С04/С08 и количество СП 16-лимфоцитов, проявлял большую иммунотопную активность.

3. При комплексном лечении генитального герпеса применение генферона и йодантипирина у больных улучшало цитокиновый статус, изменяя в сторону нормы в большей степени при монотонной и стихающей формах. Но максимальный эффект оказывал йодантипирин, который проявил выраженную иммуномодулирующую активность, стимулируя образование широкого спектра

21

цитокинов (a-, В-, у-интерфероны, ИЛ-2, ФНО-a). Комплексное лечение ПГГ генфероном вызывало повышение уровня a-интерферона, достоверно не влияя на уровень других цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики комплексной терапии генитального герпеса рекомендуется учитывать вариант течения заболевания.

2. При стихающем варианте течения рекомендуется ограничиться применением генферона и этиотропного лечения; при монотонном варианте течения показано применение йодантипирина и этиотропного лечения, а при аритмичном течении терапия должна быть продолжительной и комплексной, начиная с применения генферона на фоне этиотропной терапии, с последующим назначением йодантипирина для профилактики рецидивов.

3. Рекомендуется использовать алгоритм ведения пациентов в зависимости от характера течения инфекции. Для оценки эффективности лечения рекомендуется балльная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

. 1. Шперлинг Н. В. Терапевтическая эффективность препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальном герпесе / Н. В. Шперлинг, А. В. Шаропина // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2009. - Т. 24. - № 2. - С. 109 - 112.

2. Аллельный полиморфизм генов IL-2 и IL-4 при герпесвирусной инфекции / И. О. Наследникова, В. В. Новицкий, О. И. Уразова, Е. Б. Горбунова, Н. А. Сухаленцева, А. С. Чернов, В. И. Решетников, А. В. Шаропина, Н. В. Шперлинг, Н.А.Пронина, А.В.Чайковский, Е.Н.Чернова, М. А. Безменова, О. В. Воронкова // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - № 7. - С. 39 - 43.

3. Интерферонотерапия генитального герпеса / А. В. Шаропина, Н. В. Шперлинг, А. В. Зуев, А. И. Венгеровский, И. А. Шперлинг // Томск: Издательство ТПУ, - 2009. - 76 с.

4. Клинико-иммунологические эффекты генферона в комплексной терапии простого грепеса гениталий / Н. В. Шперлинг, А. В. Шаропина, А. В. Зуев, А. И. Венгеровский, И. А. Шперлинг // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2008. - № 3. -С. 36-38.

5. Характеристика иммунного ответа при лечении генитального герпеса йодантипирином / А. В. Зуев, Е. Э. Энгель, А. В. Шаропина, Н. В. Шперлинг, И. А. Шперлинг // Наука о человеке : материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск, 2008. - С. 32 - 33.

6. К вопросу о терапии часто рецидивирующего генитального герпеса / Н. В. Шперлинг, А. В. Шаропина, Е. Э. Энгель, И. А. Шперлинг // Наука о человеке : материалы IX конгресса молодых ученых и специалистов. - Томск, 2008.-С. 24-25.

7. Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа) : учебное пособие для студентов / Н. В. Шперлинг, А. В. Шаропина, А.В.Зуев, П. Н. Пестерев, А.И.Венгеровский, Е. Б. Братчикова // Томск: Издательство ТПУ, - 2008. - 92 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

- вирус иммунодефицита человека

- вирус простого герпеса

- простой герпес гениталий

- герпесвирусная инфекция

- полимеразная цепная реакция

- дифференцировочный антиген зрелых Т-натуральных киллеров

- дифференцировочный антиген зрелых Т-лимфоцитов

- дифференцировочный антиген зрелых Т-хелперов

- дифференцировочный антиген зрелых Т-супрессоров

- иммунорегуляторный индекс

- иммуноглобулин

- Т-хелперы

- интерлейкин-2

- интерлейкин-10

- интерферон

- а-интерферон

- р-интерферон

- у-интерферон

- фактор некроза опухоли альфа

ВИЧ

впг пгг гви

ПЦР С016

сэз

СБ4 СБ8

С04/С08 ТИ

ИЛ-2

ИЛ-10

ИФН

а-ИФН

Р-ИФН

у-ИФН

ФНО-а

Подписано к печати 06.10.09 Формат 60x84. Бумага офсетная. Печать RISO. Усл. печ. л. -1,5 Тираж 100 экз. Заказ № 93-11-16

Центр ризографии и копирования. Ч/П Тисленко О.В. Св-во №14.263 от 21.01.2002 г., пр. Ленина, 41, оф. № 7а.

 
 

Оглавление диссертации Шаропина, Анна Викторовна :: 2009 :: Новосибирск

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Герпетическая инфекция гениталий

1.1.1. Этиология, патогенез и клиническое течение генитального герпеса

1.1.2. Препараты интерферона и индукторы интерферона в схеме лечения генитального герпеса

1.2. Механизмы действия и клиническое применение препаратов интерферона и индукторов интерферона

1.2.1. Препараты интерферона

1.2.2. Фармакологическая характеристика генферона

1.2.3. Индукторы интерферона

1.2.4. Фармакологическая характеристика йодантипирина

1.3. Применение интерферонов и индукторов интерферона для лечения вирусных инфекций гениталий

1.3.1. Цитокины в системе противовирусной защиты организма

1.4. Резюме

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.1.1. Подбор когорт больных для исследования

2.1.2. Формирование исследуемых групп

2.1.3. Лечение

2.1.4. Контроль эффективности терапии

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика пациентов с простым герпесом гениталий

3.2. Влияние терапии на клинические симптомы и течение заболевапия у больных простым герпесом гениталий

3.3. Влияние терапии на иммунный статус больных простым герпесом гениталий

3.4. Влияние терапии на статус цитокинов больных простым герпесом гениталий

3.5. Влияние терапии на элиминацию вируса простого герпеса из пораженных тканей

3.6. Резюме

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Клинические эффекты препаратов интерферона и индукторов интерферона при генитальном герпесе

4.2. Обоснование подходов к применению препаратов интерферона и индукторов интерферона при лечении генитального герпеса ВЫВОДЫ 106 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 107 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 
 

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Шаропина, Анна Викторовна, автореферат

Актуальность темы исследования. Одной из основных социальных и медицинских проблем является заболеваемость вирусными урогенитальными инфекциями, которая продолжает увеличиваться во всем мире. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 57 млн случаев вирусных уроге-нитальных инфекций, наиболее часто встречающаяся из которых является герпесвирусная инфекция гениталий. Разнообразные клинические проявления, частые рецидивы заболеваний наносят психологический ущерб личности больных, вызывая снижение эмоциональной и физической активности, нарушение социальной адаптации. Рост числа этих заболеваний среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира [Исаков, 2006; Кулаков В.И., 2003; Молочков В.А. и соавт., 2004; Патяшина М.А., 2007; Скрипкин Ю.К. и соавт., 1998; Allen A.L. et al., 1998; Chen E.Y. et al., 2007; Witte K. et al., 1998].

Герпесвирусная инфекция вызывает нарушение течения беременности, патологию плода и новорожденного, онкологические заболевания матки, вульвы, влагалища, способствует развитию диспластических изменений в пораженном эпителии с последующим перерождением в рак. [Видяева И.Г. и соавт., 2008; Дмитриев Г.А. и соавт., 2007; Довжикова И.В., 2008; Патяшина М.А., 2007; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Bellagra N. et al., 1999; Carr DJ. et al., 2006; Paz-Bailey G. et al., 2007;Zielinski G.D. et al., 1999].

Развитие герпесвирусной инфекции тесно связано с иммунным статусом инфицированного человека. Инфекции инициируют иммунодефицит и снижение противовирусной защиты, способствуют персистенции возбудителя вируса простого герпеса [Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002].

Современное лечение герпесвируеной инфекции гениталий осуществляется с учетом этиопатогенеза и клиники заболевания, терапевтических свойств лекарственных средств, методов локального воздействия на очаги инфекции. [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Самгин М.А. и соавт., 2002; Халдин А.А. и соавт., 2006]. Однако, несмотря на множество методов лечения гени-тального герпеса серьезную клиническую проблему представляет резистентность к проводимой терапии (от 30% до 70% случаев) [Беляева T.JI. и соавт., 1989; Жуков Н.А., 1983; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Тимербулатов В.М. и соавт., 1993; Gilson R.I. et. al., 1999; Jablonska С., 1998; Maw R.D., 1998]. Ее решение требует поиска новых патогенетически обоснованных методов терапии.

Все чаще в последние годы для лечения герпесвируеной инфекции гениталий стали использоваться препараты а-, (3-, у-интерферона, обладающие противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Прилепская В.Н. и соавт., 2003; Самгин М.А. и соавт., 2002; Gross G. et al., 1998; Syed Т.A. et al., 1998; Perry C.M. et al., 1999; Petersen C.S. et al., 1999]. Представляют интерес также индукторы эндогенного интерферона, обладающих рядом преимуществ перед препаратами интерферона [Гомберг М.А. и соавт., 1998; Ершов Ф.И. и соавт., 2005]. Сравнительно высокая эффективность этих препаратов при вирусных инфекциях способствует появлению на рынке лекарств новых препаратов интерферона и индукторов интерферона, что диктует необходимость изучения их клинических и фармакологических эффектов, систематизации подходов к применению и разработке критериев оценки эффективности лечения.

Исследование клинических и фармакологических свойств препаратов интерферона и индукторов интерферона, их влияние на иммунный, цитоки-новый статус при герпесвируеной инфекции гениталий позволит определить показания к их назначению, режимы применения при различных вариантах течения заболеваний и повысить эффективность терапии.

Цель исследования. Разработать алгоритм комплексной терапии различных вариантов течения герпесвирусной инфекции, в зависимости от показателей иммунного и цитокинового статуса.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности влияния препаратов генферон и йодантипирин на клинические проявления и характер рецидивирующего процесса у больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

2. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели иммунного статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

3. Провести сравнительную характеристику влияния препаратов генферон и йодантипирин на показатели цитокинового статуса больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

4. Разработать методику комплексного лечения пациентов герпесвирусной инфекцией гениталий препаратами генферон и йодантипирин в зависимости от варианта течения заболевания.

Научная новизна.

1. Впервые проведена оценка клинической эффективности препарата йодантипирин в зависимости от проявлений и характера рецидивирующего процесса в комплексном лечении больных герпесвирусной инфекцией гениталий.

2. Установлено выраженное влияние препаратов генферон и йодантипирин на иммунологические показатели и цитокиновый статус пациентов с генитальным герпесом. Йодантипирин проявляет выраженное иммупомоду-лирующее действие у пациентов с генитальным герпесом стимулируя выработку а-, (3-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (ин-терлейкин-2, фактор некроза опухолей-а) и противовоспалительных (интер-лейкин-10) цитокинов.

3. Выявлено, что выраженность противорецидивного действия препарата йодантипирин при герпесвирусной инфекции гениталий зависит от варианта течения заболевания. Высокая эффективность характерна для стихающего типа течения, а низкая эффективность для монотонного и стихающего типа течения генитального герпеса.

Практическая значимость работы.

По результатам исследования обоснована, разработана и внедрена в практику методика комплексного лечения простого герпеса гениталий препаратами генферон и йодантипирин. Разработан алгоритм ее проведения в зависимости от характера течения ¡инфекции.

Установлено, что нормализация показателей иммунного и цитокиново-го статуса в крови происходит в течение трех месяцев от начала лечения, что является критерием эффективности проводимой терапии.

Для оценки эффективности лечения предложена бальная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

Положения, выносимые на защиту.

1. При герпесвирусной инфекции гениталий препарат генферон быстро купирует клиническую картину инфекции, не предотвращает развитие рецидивов; препарат йодантипирин активно не подавляя острые проявления инфекции, является высокоэффективным для профилактики рецидивов герпес-вирусной-инфекции гениталий.

2. Противорецидивный эффект йодантипирина при герпесвирусной инфекции гениталий связан со способностью препарата восстанавливать уровень цитокинов, стимулируя выработку а-, Р-, у-интерферона, восстанавливая баланс пролиферативных (интерлейкин-2, фактор некроза, опухолей-а) и противовоспалительных (интерлейкин-10) цитокинов.

3. Тактика терапии препаратами генферон и йодантипирин зависит от варианта течения герпесвирусной инфекции гениталий и должна быть продолжительной- и комплексной, включать применение препарата интерферона и индуктора интерферона на фоне этиотропной терапии.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику Томского областного кожновенерологического диспансера, клиники кожных болезней Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) и медицинского объединения «Здоровье» (г. Томск). Учебное пособие для студентов медицинских вузов, утвержденное УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России: «Вирусные болезни кожи (простой герпес, герпес опоясывающий, бородавки, коровья ложная оспа, контагиозный моллюск, дерматологические проявления СПИДа)», используется в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск).

Апробация работы. Материалы работы докладывались и обсуждались на заседании кафедры дерматовенерологии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск, 2006, 2007, 2008), XIII региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны репродуктивного здоровья подростков и молодежи» (Томск, 2008), XII и XIII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Дерматовенерология Сибири: наука и практика» (Новосибирск, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 2 работы - в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК, 1 монография.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Дифференцированный подход к терапии генитального герпеса в зависимости от клинико-иммунологических показателей"

выводы

1. Препарат генферон при герпесвирусной инфекции гениталий способствует быстрому регрессу высыпаний и других клинических проявлений, но практически не влияет на профилактику возникновения рецидивов; препарат йодантипирин оказывает высокоэффективное профилактическое действие, уменьшая количество и время наступления повторных проявлений заболевания.

2. При комплексном лечении генитального герпеса, применение генферона и йодантипирина у больных аритмичной формой достоверно не изменяло иммунный статус пациентов, что было связано с дисбалансом в системе иммунитета. А при монотонной и стихающей форме йодантипирин, в отличие от генферона, повышая иммунорегуляторный индекс СЭ4/С08 и количество СБ 16-лимфоцитов, проявлял большую иммунотопную активность.

3. При комплексном лечении генитального герпеса, применение ' генферона и йодантипирина у больных улучшало цитокиновый статус, изменяя его в сторону нормы в большей степени при монотонной и стихающей форме. Но максимальный эффект оказывал йодантипирин, проявляет выраженную иммуномодулирующую активность стимулируя образование широкого спектра цитокинов (а-, В-, у-интерфероны, ИЛ-2, ФНО-а). Комплексное лечение ПГГ генфероном вызывало повышение уровня а-интерферона, достоверно не влияя на уровень других цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики комплексной терапии генитального герпеса рекомендуется учитывать вариант течения заболевания.

2. При стихающем варианте течения рекомендуется ограничиться применением генферона и этиотропного лечения; при монотонном варианте течения показано применение йодантипирина и этиотропного лечения, а при аритмичном течении терапия должна быть продолжительной и комплексной, начиная с применения генферона на фоне этиотропной терапии, с последующим назначением йодантипирина для профилактики рецидивов.

3. Рекомендуется использовать алгоритм ведения пациентов в зависимости от характера течения инфекции. Для оценки эффективности лечения рекомендуется балльная система определения выраженности клинических проявлений простого герпеса гениталий.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шаропина, Анна Викторовна

1. Адаскевич, В.П. Заболевания, передаваемые половым путем / В.П. Адаскевич. Витебск, 1997. - 308 с.

2. Акберова, С.И. Динамика интерферонового статуса у больных с герпетическими кератитами при лечении новым индуктором интерферона актиполом / С.И. Акберова, Ф.И. Ершов, П.И. Мусаев // Вестник офтальмологии. 2001. - № 1. — С. 33-35.

3. Акберова, С.И. Об экспериментально-клиническом обосновании применения парааминобензойной кислоты в лечении герпетических кератитов : автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И. Акберова. М., 1999. -45 с.

4. Анализ результатов детекции вируса простого герпеса, цитомегалови-руса и токсоплазмы в тканях детей с врожденными пороками развития / И.П. Терещенко, Е.М. Малкова, О.Н. Гришаева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. - № 5. - С. 36-40.

5. Ариненко, Р.Ю. Система интерферона первая линия защиты организма / Р.Ю. Ариненко, В.Б. Аникин // Terra medica - 1997. — № 4. -С. 17-22.

6. Баринский, И.Ф. Герпесвирусные инфекции иммунодефицитные заболевания XXI века // Актуальные проблемы гсрпесвирусных инфекций : сб. ст. / ММА им. И.М. Сеченова. - М., 2004. - С. 5-7.

7. Баринский, И.Ф. Препараты для лечения герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, Л.М. Алимбарова // Российские аптеки. 2006. - № I. -С. 30-33.

8. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. СПб. : Фолиант, 2002. - С. 195-229.

9. Бурместер, Г.Р. Наглядная иммунология : пер. с англ. / Г.Р. Бурместер,

10. A. Пеццуто. М. : Бином. Лаборатория знаний, 2007. - 320 с. П.Васильев, М.М., Богатырева, И.И., Котова, Л.К., Белавин, A.C. // Инфекции, передаваемые половым путем. - 1999. - № 5. — С. 20-26.

11. Вирусные заболевания кожи и слизистых / Э.А. Баткаев, В.Я. Кицак, И.М. Корсунская, Е.В. Липова. М., 2001. - 60 с.

12. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на индукцию интерферона / А.Н. Евстропов, Л.Н. Гриценко, З.П. Худоногова, В.Е. Яровская // Антибиотики. 1990. - Т. 35, № 7. - С.27-29.

13. Влияние циклоферона на биологические свойства бактериальных внутриклеточных патогенов / О.В. Бухарин, Д.А. Кириллов, Н.В. Шеенков,

14. B.А. Кириллов // Журнал микробиологии. 2005. — № 3. - С. 8-10.

15. Внушинская, М.А. Эффективность йодантипирина в лечении хронических вирусных гепатитов : автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Внушинская. Томск, 2001. — 22 с.

16. Волкова, М.А. Интерфероны и их противовирусное действие / М.А. Волкова // Вирусные гепатиты достижения и перспективы : информационный бюллетень. - 1999. - № 2(6). - С. 3-11.

17. Выявление вирионов вируса простого герпеса в эпителии шейки матки пациенток, страдающих генитальным герпесом, в межрецидивный период / С.Н. Алиева, П.М. Алиева, С.А. Масюкова и др. // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — № 4. С. 23-27.

18. Галегов, Г.А. Этиотропная лекарственная терапия вирусных инфекций / Г.А. Галегов, В.Л. Андронова, H.A. Леонтьева // Вопросы вирусологии. 2004.-№ 3. - С. 35-39.

19. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция / А.Г. Коломиец, В.И. Вотяков, Р.М.Бикбулатов и др. Минск: Навука i тэхшка, 1992. - 350 с.

20. Герпетическая инфекция тяжелого течения / H.A. Дидковский, И.К. Малошенкова, А.Н. Танасова и др. // Терапевтический архив. 2007. -№ 11.-С. 52-57.

21. Гомберг, М.А. Опыт применения солкодерма в дерматовенерологической.практике / М.А. Гомберг, A.M. Соловьев // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. - № 1. - С. 60-62.

22. Гребенюк, В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение : автореф. дис . д-ра мед. наук / В.Н. Гребенюк. М., 1983. - 27 с.

23. Грищенко, JI.H. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на индукцию интерферона / JI.H. Грищенко, А.Н. Евстропов // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35. - № 7. - С. 27-29.

24. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний, передаваемых половым путем: методические материалы / под ред. К.К. Борисенко. М., 1997.-72 с.

25. Довжикова, И.В. Гистохимическая характеристика процессов стерои-догенеза в плаценте при беременности, осложненной герпетической инфекцией / И.В. Довжикова // Сибирский медицинский журнал. -2008.-Т. 23, №4.-С. 50-51.

26. Евстропов, А.Н. Экспериментальная химиотерапия вирусных инфекций нестероидными противовоспалительными средствами и их комбинацией с противовирусными лекарственными препаратами : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.Н. Евстропов. М, 1992. - 48 с.

27. Ершов, Ф.И. Антигерпетики / Ф.И. Ершов // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2006. - № 1. - С. 5-11.

28. Ершов, Ф.И. Интерферон и гомеостаз / Ф.И. Ершов, В.М. Жданов // Вестник АМН СССР. 1985. - № 7. - С. 26-40.

29. Ершов, Ф.И. Ингерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2005. - 368 с.

30. Ершов, Ф.И. Лечение вирусных инфекций / Ф.И. Ершов, Н.П. Чижов // Клин. фарм. и терапия. 1995. - № 4. - С. 75-78.

31. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М. : Медицина, 1996. - 239 с.

32. Ершов, Ф.И. Циклоферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ инфекции / Ф.И. Ершов, А.П. Коваленко, Ю.В. Аспель. СПб., 1990. - 38 с.

33. Жданов, В.М. Эволюция вирусов / В.М. Жданов. М. : Медицина, 1990.-374 с.

34. Железникова, Г.Ф. О механизме развития неспецифической иммуносу-пресии при вирусных инфекциях / Г.Ф. Железникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1995. № 5. - С. 122-124.

35. Значение генитальных инфекций в формировании распространенных гинекологических заболеваний и их современное лечение / В.Н. Серов, И.Я. Шахтмейстер, В.В. Чеботарев и др. М., 1997. - 18 с.

36. Иммунологические аспекты патогенеза рецидивирующего генитального герпеса / Ю.А. Скрипкин, О.В. Козырева, Е.В. Матушевская, Л.В.

37. Ковальчук // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2008. - № 1. — С. 4-6.

38. Иммунология : в 3 т. Т. 2 : пер. с англ. / под ред. У. Пола. М. : Мир, 1987.-456 с.

39. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза : руководство для врачей / ред. В.А. Исаков, Ю.В. Аспель. В. Новгород ; СПб., 1999.- 150 с.

40. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитация больных / С.С. Афанасьев, Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкин и др. М. : Триада-Х, 2005. -115 с.

41. Исаков, В.А. Герпесвирусные инфекции человека : руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. СПб. : СпецЛит, 2006. - 303 с.

42. Исаков, В.А. Герпесвирусная инфекция : рекомендации для врачей / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб., 2006. - 96 с.

43. Исаков, В.А. Клиника и лечение генитального герпеса / В.А. Исаков, М.М. Сафронова. СПб., 1997. - 32 с.

44. Исаков, В.А. Лечение бактериальных инфекций, сопутствующих гени-тальному герпесу / В.А. Исаков, М.М. Сафронова, Д.К. Ермоленко // Terra Medica. 1998.-№ 2. - С. 8-11.

45. Исаков, В.А. Линимент циклоферона в стоматологии: методические рекомендации / В.А. Исаков, A.M. Ковалевский. СПб., 2003. - 23 с.

46. Исаков, В.А. Патогенез и лабораторная диагностика герпеса : руководство для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб. : Лань, 1998.-205 с.

47. Исаков, В.А. Современные методы лечения герпетической инфекции / В.А. Исаков // Terra Medica. 1997. - № 3. - С. 2-6.

48. Исаков, В.А. Терапия герпетической инфекции / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, М.Д. Черных. СПб. : Гиппократ, 1993. - 40 с.

49. Исаков, В.А. Циклоферон в клинической практике : методические рекомендации для врачей / В.А. Исаков. СПб., 2002. - 48 с.

50. Йодантипирин средство лечения и профилактики клещевого энцефалита / В.Я. Яворская, A.C. Саратиков, Ю.Федоров и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Т. 61, №3. - С. 51-53.

51. Кардашенко, Б.Я. К вопросу о рациональной терапии инфекций, передаваемых половым путем / Б.Я. Кардашенко // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 2. - С. 107.

52. Каримова, И.М. Герпесвирусная инфекция. Диагностика, клиника, лечение / И.М. Каримова. М. : МИА, 2004. - 120 с.

53. Каспаров, A.A. Клинические особенности диагностики, этиотропное и патогенетическое лечение герпетической болезни глаз : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Каспаров. М, 1972. - 40 с.

54. Клинические особености герпетического кератита и микродеатермо-коагуляции в его лечения / A.A. Каспаров, В.А. Оганесянц, Г.Е. Горбо-вицкая, Б.В. Рябоконь // Вестник офтальмологии. 1997. — № 4. — С. 39-45.

55. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей / В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. М. : Триада-Х, 2003. - 440 с.

56. Комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции / И.Ф. Баринский, И.И. Самойленко, A.B. Зайцев, Ф.Р. Махмудов // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2006. - № 1. - С. 43-47.

57. Королькова, Т.Н. Состояние иммунной системы у больных кожными и венерическими заболеваниями / Т.Н. Королькова, B.C. Смирнов // Им-мунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейдлина. СПб. : Фолиант, 2000. - С. 119-162.

58. Кохреидзе, H.A. Оптимизация методов диагностики и терапии женщин с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией : автореф. дис. . канд. мед. наук / H.A. Кохреидзе. СПб. - 23с.

59. Крапивница. Вирусные дерматозы / под ред. Е.В. Соколовского. СПб. : СОТИС, 2000. - 160 с.

60. Кузнецов, В.П. Интерферон как средство иммуномодуляции / В.П. Кузнецов // Иммунология. 1987. - № 4. - С. 30-34.

61. Кузнецов, В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. -1998. Т. 43, № 5. - С. 28-40.

62. Кузнецов, В.П. Современное состояние проблемы интерферона / В.П. Кузнецов // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34, № 9. — С. 646-651.

63. Кулаков, В.И. Инфекции, передаваемые половым путем, проблема настоящего и будущего / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. -2003,-№6.-С. 3-6.

64. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / В.А. Исаков, И.М. Разнатовский, В .Г. Чайцев и др. СПб. : СОТИС, 2000. -185 с.

65. Линимент циклоферона в лечении герпетической инфекции / В.А. Исаков, Б.Н. Никифоров, Т.Б. Семенова и др. // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2007. - № 2. - С. 17-20.

66. Линимет циклоферона в практической медицине : методические рекомендации / под ред. В.А. Исакова. СПб. 2003. - 40 с.

67. Линимет циклоферона в терапии заболеваний, передающихся половым путем: рекомендации для врачей / под ред. А.Л. Коваленко, Ю.В. Acne ля. СПб., 1999.-70 с.

68. Майчук, Ю.Ф. Фармакотерапия воспалительных заболеваний глаз: вчера, сегодня, завтра // Актуальные вопросы воспалительных заболеваний глаз : матер, науч.-практ. конф. 2001. - С. 7.

69. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария, Н.В. Долгушина. М. : Триада-Х, 2002. - 80 с.

70. Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и заболеваний кожи. Протоколы ведения больных, лекарственные средства / под ред. A.A. Кубановой. М. : ГЕОТАР-МЕД., 2003. - 448 с.

71. Молочков, С.А. Современные методы неспецифической профилактики ВИЧ/ИППП / С.А. Молочков, И.М. Кириченко, Ю.С. Кривошеин // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. — № 2. -С. 56-58.

72. Неизвестная эпидемия: герпес / Н.П. Глинских, В.А. Исаков, В.В. Борисова и др. Смоленск : Фармаграфикс, 1997. - 162 с.

73. Нефедов Л.И., Шейбак В.М1, Островский Ю.М. // Вопросы питания. -1990.-№6.-С. 30-34.

74. Никонов, А.П. Простой герпес гениталий и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». 2006. - № 1. - С. 19-24.

75. Новик, В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг/ В.И. Новик // Практическая онкология. — 2002. Т. 3, № 3. - С. 156-165.

76. Новиков, А.И. Инфекции, передаваемые половым путем, и экзоцервикс / А.И. Новиков, A.B. Кононов, И.Г. Ваганова. М. : Медицина, 2002. -176 с.

77. Новиков, Д.К. Справочник по клинической иммунологии / Д.К. Новиков. М.: Медицина, 1987. - 223 с.

78. Новохатский, A.C. Интерферон и его индукторы / A.C. Новохатский, Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1980. - 173 с.

79. Новый иммуномодулятор ликопид (ГМДП) в лечении герпетических стромальных кератитов / Ю.Ф. Майчук, М.А. Казаченко, А.И. Щипано-ва и др. // Вестник офтальмологии. 1997. - № 4. -С. 23-26.

80. Определение ДНК вируса простого герпеса с использованием твердофазных методов детекции продуктов ПЦР / В.А. Pap, Д.А. Терехова, Д.В. Пышный и др. // Журнал микробиологии. 2006. - № 3. - С. 87-91.

81. Особенности продукции интерферонов и цитокинов при генитальном герпесе / М.В. Мезенцева, В.Э. Щербенко, А.Н. Наровлянский1 и-др. // Вопросы вирусологии. 2003. - № 6. - С. 33-37.

82. Парфенов, В.В. Система интерферона, ингибиторы действия интерферона / В.В. Парфенов, Т.А. Тихонова // Фармакология и токсикология. 1990. - Т. 53, № 6. - С. 71-77.

83. Патяшина, М.А. Эпидемиологические особенности распространения урогенитального герпеса в крупном городе / М.А. Патяшина // Казанский медицинский журнал. 2007. - Т. 88, № 2. - С. 203-204.

84. По давление цитопатического действия вируса герпеса простого 1 типа комплексом природных цитокинов in vitro / Л.В. Ковальчук, В.Ф. Лавров, Л.В. Ганковская и др. // Журнал микробиологии. — 2005. № 1. — С. 57-60.

85. Покровский, В.И. Влияние интерферона на клинико-лабораторные показатели у больных вирусным гепатитом / В.И. Покровский,

86. A.B. Змызгова // Терапевтический архив. 1986. - № 10. - С. 29-32.

87. Прилепская, В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки /

88. B.Н. Прилепская. М. : МедИнформ, 2008. - 384 с.

89. Развадовский, Ю.Е. Влияние таурина на содержание в ЦНС нейроак-тивных соединений при синдроме отмены этанола / Ю.Е. Развадовский,

90. Е.М. Дорошенко // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2007. Т. 70, № 5. - С. 38-43.

91. Рафальский, В.В. Клиническое применение препаратов интерферона/ В.В. Рафальский. Смоленск, 1997. - 233 с.

92. Рахманова, А.Г. Цитомегаловирусная инфекция и СПИД : рекомендации для врачей / А.Г. Рахманова, В.А. Исаков, H.A. Чайка. Л., 1990.-61 с.

93. Регистр лекарственных средств России. М. : РЛС-2003, 2003. -928 с.

94. Руководство по клинической лабораторной диагностике / под ред. В.В. Меньшикова. М. : Медицина, 1982. - 576 с.

95. Савельева, И.С. Секс и молодежь представления и связанное с этим поведение риска / И.С. Савельева, Ж.А. Городничева // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2001. — № 3/4. — С. 40-46.

96. Самгин, М.А. Простой герпес (дерматологические аспекты) / М.А. Самгин, A.A. Халдин. М. : МЕДпресс-информ, 2002. - 160 с.

97. Саратиков, A.C. Йодантипирин новый противовирусный препарат / A.C. Саратиков, В.Я. Яворовская // Химико-фармацевтический журнал. -1997. - № 6. - С. 55-56.

98. Саратиков, A.C. Йодантипирин противовирусный препарат / A.C. Саратиков, A.B. Наумова // Сибирская фармация на рубеже XXI века : матер. 2-й межрегион, конф. - Новосибирск, 2000. - С. 108-110.

99. Саратиков, A.C. Лечебно-профилактическое применение йодати-пирина / A.C. Саратиков, О.Л. Сокерин // Материалы выездной сессии СО РАМН Новосибирск, 1996. - С. 85-87.

100. Саратиков, A.C. Противовоспалительные свойства производных пиразолона / A.C. Саратиков, Т.П. Прищеп, В.Я. Яворовская. Томск : Изд-во ТГУ, 1975.-200 с.

101. Серов, В.Н. Современный метод лечения генитальных инфекций / В.Н. Серов, С.А. Шаповаленко, Г.А. Флакс // АГ-инфо. Информационный журнал по акушерству и гинекологии. 2006. — № 1. - С. 45-48.

102. Серологическая и молекулярно-биологическая диагностика инфекций, передаваемых половым путем / В.Б. Еремин, Л.Г. Барабанов,

103. E.J1. Гасич и др. // Вестник дерматологии и венерологии. — 2002. № 2. - С. 22-29.

104. Славин, М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М.: Медицина, 1989. - 304 с.

105. Современная терапия герпесвирусных инфекций : руководство для врачей / В.А. Исаков, С.А. Селысов, J1.K. Мошетова, Г.М. Чернако-ва. СПб. ; М. : Тактик-Студио, 2004. - 167 с.

106. Соловьев, В.Д. Интерфероны в теории и практике / В.Д. Соловьев, Т.А. Бектемиров. М.: Медицина, 1983. - 205 с.

107. Сомов, Е.Е. Герпетические и эпидемические вирусные керато-конъюнктивиты / Е.Е. Сомов. СПб., 1996. - 48 с.

108. Сухих, Г.Т. Иммунитет и генитальный герпес / Г.Т. Сухих, J1.B. Ванько, В.И. Кулаков. Н. Новгород ; М., 1997. - 221 с.

109. Тазулахова, Э.Б. Характеристика факторов, подавляющих и стимулирующих продукцию интерферона / Э.Б. Тазулахова // Антибиотики и химиотерапия. 1980. - Т. 25, № 8. - С. 609-614.

110. Уджуху, В.Ю. Комплексная терапия генитального герпеса, включающая неоген и генферон / В.Ю. Уджуху, Н.Г. Короткий, И.В. Борисов // Клиническая дерматология и венерология. — 2006. — № 2. С. 3235.

111. Учайкин, В.Ф. Итоги и перспективы теоретических и практических иследований по проблеме интерферона / В.Ф. Учайкин, Н.В. Соколов. Тбилиси, 1985. - 34 с.

112. Фабер, И.А. Эндогенный интерферон при вирусном гепатите В // Вопросы вирусологии. 1987. - № 1. - С. 109-110.

113. Федотов, В.П. Очерки по иммунокоррекции в дерматовенерологии : пособие для врачей / В.П. Федотов, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Роман-цов. СПб., 2005. - 80 с.

114. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. СПб. : Полисан, 1998. — 112 с.

115. Халдин, A.A. Алгоритм ведения больных рецидивирующим простым герпесом / A.A. Халдин, М.А. Самгин, А.Н. Львов // Герпес : прил. к журн. «Российский журнал кожных и венерических болезней». — 2008. -№ 1.-С. 21-25.

116. Халдин, A.A. Дифференцированный подход к лечению и вторичной профилактике рецидивов простого герпеса / A.A. Халдин, М.А. Самгин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 4. - С. 179181.

117. Халдин, A.A. Терапия инфекций, передаваемых половым путем: рациональность и инициативность / A.A. Халдин // Клиническая дерматология и венерология. 2006. - № 4. - С. 108-109.

118. Циклоферон в клинической практике: методические рекомендации для врачей / под ред. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 45 с.

119. Чекенев, С.Б. Препараты интерферона и спектр их противовирусного действия / С.Б. Чекенев // Materia medica. 1996. - № 2. - С. 29-44.

120. Чижов, Н.П. Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов / Н.П. Чижов, В.А. Аникин // Врач. 1993. - № З.-С. 43-46.

121. Шульдякова, О. Циклоферон для профилактики ОРВИ в организованных коллективах / О. Шульдякова, С. Петленко, М. Романцов // Врач. 2007. - № 9. - С. 36-38.

122. Ярославский, В.К. Клинико-иммунологические особенности атипично протекающей герпетической инфекции при невынашивании впервом триместре беременности // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 1996. — № 4. — С. 15-18.

123. A novel herpes simplex type 1 transcript (AL-RNA) antisense to the 5" end of the latency associated transcript produces a protein in infected rabbits / G. Perng, L. Ben Mohamed, Jin, L. et al. // J. Virol. - 2002. - Vol. 76.-P. 8003-8010.

124. Abelson, M.B. An update on herpes therapy / M.B. Abelson, N.C. LeMaitre, P.J. Wun // Review of Ophthalmology. 1999. - № 6. - P. 117119.

125. Amplification of reiterated sequences of herpes simplex virus type 1 (HSV-1) genome to discriminate between clinical HSV-1 isolates / J. Maertzdorf, L. Remeijer, A. Van Der-Ltlij et al. // J. Clin. Microbiol. 1999. -Vol. 37.-P. 3518-3523.

126. Anorectal disease in HIV-infected patients / R. Yuhan, C. Orsay, A.Del Pino et al. // Dis. Colon. Rectum. 1998. - Vol. 11, N 12. -P. 1367-1370.

127. Asbell, P.A. Valacyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease after excimer lazer photokeratectomy / P.A. Asbell // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2000. - Vol. 98. - P. 285-303.

128. Aubom, K.l. Treatment of HPV-infection / K.I. Aubom // Clinics in Lab. Med. 2000. - Vol. 2, N 5. - P. 407-421.

129. Barasso, R. Colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions / R. Ba-rasso // The epidemiology of cervical and human papillomavirus / N. Munoz, F.X. Bosch, K.V. Shah, A. Meheus. Lyon, France: IARC, 1992. -P. 67-74.

130. Beauman, J.G. Genital herpes: a review / J.G. Beauman // Am. Fam. Physician.-2005.-Vol. 72, N8.-P. 1527-1534.

131. Camras, C.B. Latanoprost increases the severity and recurrence of herpetic keratitis in the rabbit; latanoprost and herpes simplex keratitis / C.B. Camras // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129. - P. 272-273.

132. Carr, D.J. Herpes simplex virus and the chemokines that mediate the inflammation / D.J. Carr, L. Tomanek // Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2006.-Vol. 303.-P. 47-65.

133. Charles, M.P. Severe herpetic keratitis. I: Prevalaence of visual impairment in a clinic population / M.P. Charles, J.M. Mitchel, L.E. David // Br. J. Ophthalmol. -1988. Vol. 72. - P. 530-533.

134. Cobb, C.J. Suggested approaches to reporting benign cervical smears that lack endocervical collumnar cells / C.J. Cobb // Acta citol. 1986. -Vol. 30,N4.-P. 317-318.

135. Comparison of clinical, histological, and virological symptoms of HPV in HIV-1 infected men and immunocompetent subjects / O. Aynaud, D. Piron, R. Barrasso, J.D. Poveda // Sex. Transm. Infect. 1998. - Vol. 1, N l.-P. 32-34.

136. Cook, S.D. Herpes simplex virus in the eye / S.D. Cook // Br.J. Ophthalmol. 1992. - Vol. 76. - P. 365-366.

137. Corneal herpes simplex type 1 superinfection in patients with recrudescent herpetic keratitis / L. Remeijer, J. Maertzdorf, J. Buitenwerf et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2002. Vol. 43. - P. 358-363.

138. Daheshia, M. Production of key molecules by ocular neutrophils early after herpetic infection of the cornea / M. Daheshia, S. Kanangat // Exp. Eye Res. 1998. - Vol. 67. - P. 619-624.

139. Darougar, S. Epidemio-logical and clinical features of primary HSV ocular infection / S. Darougar, M.S. Wishart, N.D. Viswalingam // Br. J. Ophptalmol. 1985. - Vol. 69. - P. 2.

140. Dawson, C.R. Herpes simplex eye infections: clinical manifestations, pathogenesis and management / C.R. Dawson, B. Togni // Sur Ophthalmol. 1976.-Vol. 21.-P.121.

141. Dianzani, F. The interferon system / F. Dianzani // Roma Health science press. Roma, 1993. - 123 p.

142. Effect of immunosuppression on gene expression in the HSY-1 latently infected mouse trigeminal ganglion / S. Higaki, B.M. Gebhardt, W.J. Lukiw et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002. - Vol. 43. - P. 18621869.

143. Effects of topical unoprostone and latanoprost on acute and recurrent herpetic keratitis in the rabbit / H.E. Kaufman, E.D. Varnell, H. Toshida et al. // Am. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 131. - P. 643-646.

144. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5% / I. Arany, S.K. Tyring, M.A. Stanley et. al. // Antiviral Res. 1999. - Vol. 1, N 1. - P. 55-63.

145. Foster, S. HSV keratitis // Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service. 1997. - P. 1211-1213.

146. Genital warts and their treatment / K.R. Beutner, D.J. Wiley, J.M. Douglas et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 28, N 1. - P. 37-56.

147. Handley, J.M. Treatment of anogenital warts / J.M. Handley, W.J. Dinsmore // Rew. J. Eur. Acad. Venerol. 1994. - Vol. 3, N 3. -P. 251-265.

148. Hassan, E. Cervical cytology in adolescence / E. Hassan, C. Relakis, I. Matalliotakis // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 1P. 28-30.

149. Herpes simplex virus type 2: epidemiology and management options in developing countries / G. Paz-Bailey, M. Ramaswamy, S.J. Hawkes, A.M. Geretti // Sex Transm Infect. 2007. - Vol. 83, N 1. - P. 16-22.

150. Holly, E.A. Cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer and HPV / E.A. Holly // Ann. Rev. Public. Health. 1996. - Vol. 17, N 1. - P. 69-84.

151. HSV-1 migration in latently infected and naive rabbits after penetrait-ing keratoplasty / X. Zheng, M.E. Marquart, J.M. Loustch et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999. - Vol. 40. - P. 2490-2497.

152. Identification of HSV specific CD4+ T-cells in corneas of herpetic stromal keratitis patients / G.M. Verjans, L. Remeijer, R.S. van Binnendijk et al. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol. 177. - P. 484-488.

153. Increased severity of herpes simplex virus type 1 induced keratitis in Hox A5 transgenic mice / L.E. Galle, N.S. Taus, D.J. Maggs et al. // Curr. Eye Res. - 2001. - Vol. 23, N 6. - P. 435- 442.

154. Kumaraguru, U. Chemokines and ocular pathology caused by corneal infection with HSV / U. Kumaraguru, I. Davis, B.T. Rouse // J. Neurovirol. 1999.-Vol. 5.-P. 42-47.

155. Limphocyte subpopulations in the blood of women with HVP 16 positive and negative cervical cancer / A. Frankowski, K. Wictorowicz, W. Kedria et al. // Eur. J. Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 18, N 5. - P. 394-396.

156. Manos, M.M. Use of polymerase chain reaction for detection of genital human / M.M. Manos, Y. Ting, D.K. Wright // Cancer Cells. 1989. -Vol. 7, N 3. - P. 209-214.

157. Mapping of genes involved in murine herpes simplex virus keratitis: identification of genes and their modifiers / K. Norose, A. Yano, X.M. Zhang et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 3502-3510.

158. McMillan, A. The management of difficult anogenital warts / A. McMillan // Sex. Transm. Infect. 1999. - Vol. 75, N 3. - P. 192-194.

159. Minkovitz, J. Topical IFN-alpha 2a treatment of HSV keratitis resistant to multipal antiviral medications / J. Minkovitz, J. Pepose // Cornea. -1995.-Vol. 14.-P. 326-330.

160. Pasantes-Morales, H. Protective Effect of Taurine, Zinc and Tocopherol on Retinol-Induced Damage in Human Lymphoblastoid Cells / H. Pasantes-Morales, C.E. Wright, G.E. Gaull // J. Nutr. 1984. - Vol. 114, N 12.-P. 2256-2261.

161. Perez, L.A. Genital HPV. Lines to cervical cancer, treatment and prevention / L.A. Perez // Clinical. Lab. Sci. 2001. - Vol. 3, N 2. - P. 153-186.

162. Postmortem diffusion of autoradiographic blood flow tracers / J.H. Greenberg, C. Lo Brutto, K.M. Lombard, J. Chen // Brain Res. 1999. -Vol. 1, N 2. - P. 184-191.

163. Predictors of recurrent herpes simplex virus keratitis / The Herpetic Eye Disease Study Group // Cornea. 2001. - Vol. 20< N 2. - P. 123-128.

164. Preventing the spread of genital warts: using fear appeals to promote self-protective behaviors / K. Witte, J.M. Berkowitz, K.A. Cameron, J.K. McKeon // Health. Educ. Behav. 1998. - Vol. 25, N 5. - P. 571-585.

165. Primary herpes simplex virus type 1 infection of the eye triggers similar immune responses in the cornea and the skin of the eyelids / T.H. Stumpf, R. Case, C. Shimeld et al. / J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83. - P. 1579-1590.

166. Qavi, H.B. Possible role of HHV-6 in the enhaced severity of HSV-1 keratitis / H.B. Qavi // In Vivo. 1999. - Vol. 13, N 5. - P. 427-432.

167. Recombinant interferon beta gel as an adjuvant in the treatment of recurrent genital warts: results of a placebo-controlled double-blind study in 120 patients / G. Gross, T. Rogozinski, H. Schofer et al. // Dermatology. -1998.-Vol.3.-P. 330-334.

168. Schang, L.M. Explant induced reactivation of herpes simplex virus occurs in neurons expressing nuclear cdk2 and cdk4 / L.M. Schang, A. Bantly, P.A. Schaffer // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 7724-7735.

169. Schnieder, A. Natural hystory and epidemiology features of genital HPV infection / A. Schnieder, L. Koutsky // The epidemiology of cervical and human papillomavirus / N Munoz, F.X. Bosch, K.V. Shah, A. Meheus. Lyon, France: IARC, 1992. - P. 25-52.

170. Single-day therapy for recurrent genital herpes / S. Tyring, T. Berger, A. Yen-Moore et al. // Am. J. Clin. Dermatol. 2006. - Vol. 7, N 4. - P. 209-211.

171. Syed, T.A. Human leukocyte derived interferon-alpha in a hydrophilic gel for the treatment of intravaginal warts in women: a placebo-controlled,double-blind study / T.A. Syed, O.A. Ahmadpour // Int. J. STD AIDS. -1998. Vol. 12, N 8. - P. 769-772.

172. Symptoms and signs in single and mixed genital infections Text. / P.A. Mardh, K. Tchoudomirova, S. Elshibly, D. Hellberg // Int. J. Gynaecol. Obstet. 1998. - Vol. 2, N 2. - P. 145-152.

173. Tyring, S. et al. Tropical imiqimod for the tratment of anogenital warts // 12th Meet ISSTDR and 14th Reg. MeetlUSTI. 1997. - Vol. 3, №5.-P. 98.

174. Varkonyi, V. Sexually transmitted infections in the XXI century / V. Varkonyi // Orv. HetHJI. 2006. - Vol. 147, N 49. - P. 2353-8235.

175. Wander, A.H. Herpes simplex and recurrent corneal disease / A.H. Wander // Int. Ophthalmol. Clin. 1984. - Vol. 24, N 2. - P. 27-38.

176. West, A.F. Pan-urethral warts as a cause of acute retention of urine / A.F. West, H.Y. Leung, P.H. Powell // B.J.U. Int. 1999. - Vol. 9, N 12. -P. 1100-1101.

177. Woltman, T.A. Relative blood-brain barrier permeabilities of the cholecystokinin receptor antagonists devazepide and A-65186 in rats Text. / T.A. Woltman, M. Hulce, R.D. Reidelberger // J. Pharm. Pharmacol. -1999. Vol. 8, N 10. - P. 917-920.