Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия

На правах рукописи

Романовская Алла Георгиевна

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

/7703 Ростов-на-Дону - 2009

003477703

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет' Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Михельсон Александр Феликсович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Федорович Олег Казимирович

доктор медицинских наук Авруцкая Валерия Викторовна

Ведущая организация:

Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии

Защита состоится

12009 г. в

часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

Актуальность проблемы

Гиперпластические процессы эндометрия по-прежнему представляют большую научную, медицинскую и социальную проблему с позиции частоты встречаемости, тяжести развивающихся осложнений; в том числе нарушений функций репродуктивной системы и отсутствия адекватных методов лечения (Стрижаков А.Н. и др., 1996; Баскаков В.П., 2001; Макаров О.В. и др., 2003; Адамян JI.B. и др., 2006; Манухин И. Б., 2006). Аномальные маточные кровотечения, являются основным клиническим проявлением гиперплазии эндометрия и служат наиболее частой причиной обращения к гинекологу, занимая второе место среди гинекологических проблем, связанных с направлением женщины на госпитализацию (Чернуха Г.Е., 2004; Andrist L.C. 2004).

Вопросы лечения больных с данной патологией охватывают широкий спектр консервативных и хирургических методов. Общепризнано, что у молодых женщин, желающих сохранить репродуктивную функцию (при отсутствии клеточной атипии), актуальна консервативная терапия, среди которой ведущее положение занимает гормональная. В связи с этим, гормональное воздействие на гиперплазированный эндометрий не утратило своего клинического значения.

Гиперплазия эндометрия, как известно, является следствием абсолютной или относительной гиперэстрогении и дефицита прогестерона, что приводит к избыточному (неконтролируемому) клеточному делению и снижению апоптоза (Шарапова О.В. с соавт., 2006). Среди причин этого состояния наиболее частой является дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, нередко обусловленная психосоматическими расстройствами (Birge S. J., 1997; Archer D.F., 2004). ). Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы рецепторов к эстрогенам, прогестерону и тестостерону расположены не только в основных органах-мишенях — матке и молочных железах, но и в различных экстрагенитальных структурах — центральной нервной системе, клетках костной ткани, эндотелии сосудов, миокардиоцитах, урогени-тапьном тракте, в слизистых оболочках рта, гортани, кишечника (Киласония Л.В., 2002). Таким образом, можно полагать, что гиперпластические процессы в эндометрии могут быть сочетаны с определенными психосоматическими расстройствами и вегетативными нарушениями.

В исследованиях Пашкова В.М. с соавт. (2004) было отмечено, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие прогестагены третьего поколения, способны вызвать регресс гиперпластического процесса и нормализовать менструальный цикл. Наличие эстрогенов в этом случае позволяет поддерживать нормальный ритм менструального цикла, повышает чувствительность эндометрия к гормональному воздействию. Прием КОК в пролонгированном режиме дает дополнительные преимущества и позволяет значительно повысить качество жизни у пациенток с гиперплазией эндометрия (ГЭ): ста-

бильные концентрации гормонов в крови предотвращают десинхронизацию ги-поталамо-гипофизарной системы (Прилепская В.Н., 2005). На фоне лучшей супрессии ФСГ и подавления фолликулярной активности яичников, наблюдается стабилизация функции эндокринной системы и тем самым оказывается положительное влияние на гиперэстрогенное состояние (Thomas S. et al., 2005). Однако окончательно решить проблему приемлемости пролонгированного режима приема КОК при гиперплазии эндометрия возможно только при активных исследованиях в этом направлении.

Недавние исследования выявили существование высокоаффинных рецепторов к гонадотропин-рилизинг гормонам (ГнРГ) в клетках нормального и карци-номатозного эндометрия, а также продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о продукции ими ГнРГ de novo (Emons G. et al., 2000). Было высказано предположение, что гонадолиберины могут играть роль аутокринного регулятора пролиферации этих клеточных линий карциномы, а агонисты ГнРГ могут вызывать десенсити-зацию или подавление синтеза рецепторов к ГнРГ, оказывая прямой антипро-лиферативный эффект (Kullander F. et al., 2001). Первые исследования показали многообещающие результаты использования агонистов ГнРГ у пациенток с рецидивирующей карциномой эндометрия, при которой гестагенная терапия не оказывала эффекта (Gallagher С. et al, De Vriese et Bonté, 2002). На основании результатов, указывающих, что агонисты ГнРГ могут воздействовать на пролиферацию клеток эндометрия как непрямым путем - блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстрогению, так и прямым - влияя in situ на рецепторы к ГнРГ, агонисты гонадолиберинов стали применять для лечения ГЭ.

Консервативная терапия ГЭ неразрывно связана с подбором эффективного гормонального препарата при его хорошей переносимости и наименьших побочных эффектах. Это определяет врачебную тактику при лечении ГЭ.

В последнее время широкое распространение получил клинико-психологический метод для изучения механизмов возникновения центральных нарушений при гинекологических заболеваниях. Отечественные и зарубежные исследователи пришли к необходимости выделения психологических, психосоциальных, поведенческих факторов. При этом проблема изучения психогенных заболеваний приобретает все большую актуальность, поскольку именно они чаще всего отражают дезадаптивный ответ организма на чрезмерное влияние среды (Обухов С.Г., 1987; Александровский Ю.А., 1993). Динамика таких состояний отличается затяжным, социально дезадаптирующим течением с усложненной клинической картиной и формированием терапевтической резистентности (Linden M., Maier W. et al., 1996; Александровский Ю.А., 1993; Аведисо-ва A.C., Чугунов B.C. с соавт., 1995).

В этом направлении перспективным видится учет психосоматических расстройств, частота которых составляет от 30% до 57% от общего количества пациенток, обращающихся в женские консультации (Березанцев А.Ю., 2001).

Известно, что пациенты по-разному переносят те или иные препараты. Логично предположить, что это связано с особенностями их психосоматического состояния, обусловленными развившейся патологией. Вероятно, с этим связана различная эффективность и переносимость КОК в пролонгированном режиме или агонистов ГнРГ. Учет психосоматического профиля может способствовать оптимизации выбора метода гормональной терапии пациенткам репродуктивного возраста с ГЭ.

Цель работы

Целью работы явилась оптимизация критериев выбора гормональной терапии женщинам генеративного возраста с гиперплазией эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность использования КОК в пролонгированном режиме и агонистов гонадотропинов в терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

2. Провести у больных генеративного возраста с гиперплазией эндометрия анализ особенностей гормонального, вегетативного и психологического статуса.

3. Изучить особенности вегетативной регуляции сердца и психологического статуса у женщин с гиперплазией эндометрия на фоне проведенной гормональной терапии.

4. Изучить переносимость различных видов терапии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от гормонального статуса, типа конституционально-психологической формы личности и вегетативной регуляции деятельности сердца у пациенток генеративного возраста.

5. Разработать критерии дифференцированного назначения марвелона в пролонгированном режиме или бусерелина при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью многомерного статистического анализа произведена стратификация больных с ГЭ по исходным показателям гормонального, вегетативного и психологического статуса в зависимости от назначенной гормональной терапии. Впервые разработаны дифференцированные критерии для назначения больным с ГЭ марвелона в пролонгированном режиме либо бусерелина, опираясь на особенности гормонального статуса пациенток и вегетативной регуляции внутренних органов, а также исходную выраженность депрессии, тревожности, неврастении. Впервые у больных с ГЭ установлены особенности ритмической деятельности сердца и психологического статуса, их значимость

при эффективном подборе гормональной терапии. Впервые в диссертации дан сравнительный анализ клинической эффективности применения КОК в пролонгированном режиме и агонистов ГнРГ.

Практическая значимость.

Разработаны пути оптимизации дифференцированного выбора лечения ГЭ у женщин репродуктивного возраста. Дана оценка эффективности и переносимости применения КОК в пролонгированном режиме при ГЭ. Разработаны прогностические модели для определения эффективности гормональной терапии ГЭ по исходным клиническим симптомам, психосоматическому и гормональному статусу, показателям кардиоинтервалометрии. Рассчитанные прогностические пределы исходных показателей гормонального, вегетативного и психологического статуса представляют объективный инструмент, помогающий индивидуально подбирать терапию: КОК в пролонгированном режиме или аго-нисты гонадотропинов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Развитие ГЭ в 46,6% случаев сопровождается гиперэстрогенией, нарушением автономной регуляции сердца с повышенной вариабельностью сердечного ритма, ортостатической дисрегуляцией, усилением тонических влияний парасимпатического отдела нервной системы, развитием декомпенсации конституционально - психотипологических особенностей личности.

2. Применение марвелона в пролонгированном режиме у больных ГЭ клинически и гистологически эффективно; сопровождается достоверным снижением эстрогенов крови; нормализацией нейрогуморальной регуляции сердца с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе; восстановлением интрапсихической целостности личности со сглаживанием личностной тревожности, редукцией ге-тероагрессии.

3. Длительное применение бусерелина клинически и гистологически эффективно; сопровождается эффективным снижением эстрогенов крови; развитием гиперсимпатикотонии с повышением частоты вариабельности сердечного ритма.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе клинических подразделений городской больницы №8, перинатального центра городской больницы №20 г. Ростова-на-Дону, гинекологического отделения Ростовского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 РостГМУ; представлены на IX Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2009); научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007); XI Поволжской научно-практической конференции (Астрахань, 2007); научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинато-логии» (Анапа, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, из которых одна - в журнале, рецензируемом ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 186-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 47-ю таблицами, 31-им рисунком. Список литературы содержит 212 источников, из них 112 на русском и 100 на иностранных языках.

Материалы и методы исследования

Обследовано и назначено гормональное лечение 327-ми пациенткам генеративного возраста с ГЭ. Диагноз был верифицирован гистологически после раздельного лечебно-диагностического выскабливания, произведенного по поводу аномального маточного кровотечения.

Используя метод случайной выборки, была назначена гормональная терапия: марвелоном (О^апоп МУ., Нидерланды) в пролонгированном режиме: 2 курса по 63 дня с 7-ми дневным перерывом или депо-формой бусерелина (Фарм-Синтез, Россия): 3,75 мг однократно внутримышечно каждые 4 недели в течение 6 мес.

Пациентки, полностью завершившие курс лечения и субъективно хорошо его перенесшие (при отсутствии побочных эффектов, требующих отмены назначенного препарата), были выделены и легли в основу формирования двух клинических групп. I группу составили 126 женщин получавших терапию марвелоном; II группу - 93 пациентки применявшие бусерелин.

30 условно здоровых женщин репродуктивного возраста, не принимавших гормональные препараты составили группу контроля. Исследуемые группы были сопоставимы по социальному статусу, паритету, наличию экстрагени-тальной патологии.

Пациентки наблюдались на базе кафедры акушерства и гинекологии №1 и в МЛПУЗ «Городская больница №8» г. Ростова-на-Дону с 2004 по 2009 гг.

На первом этапе работы до лечения у всех больных оценивали клинические проявления ГЭ и гормональный статус по содержанию в сыворотке крови эст-радиола, прогестерона, ЛГ, ФСГ, пролактина. Кроме того, было проведено исследование психологического статуса путем использования методики многофакторного исследования личности Р. Кетгела (16PF) и теста MMPI, который охватывает клинически определяемые черты личности (Абрамова Г.С. с соавт., 1998). Для изучения оценки пациентами своего самочувствия, активности и настроения был использован тест дифференциальной самооценки функционального состояния (САН), построенный на принципах полярных профилей (Ана-стази А., 1982). Уровень тревожности устанавливали по шкале личностной и реактивной тревожности Спилбергера, адаптированной Ю. Л. Ханиным (Спил-бергер Ч., 1983). Для определения особенностей реагирования пациентов на заболевание использовали личностный опросник Бехтеревского института - ЛОВИ (Малкина-Пых И.Г., 2005) в сочетании с опросником для изучения самооценки социальной значимости болезни (Михайлов Б.В. с соавт., 2002).

Изучение вегетативной регуляции сердечного ритма, отражающей защитно-приспособительную реакцию организма, применяли метод автоматизированной компьютерной кардиоинтервалографии (Баевский P.M. с сотр., 1984). Запись и анализ кардиоинтервалов были реализованы с использованием автоматизированной системы «Кармин» (г. Таганрог). ЭКГ-сигнал регистрировали во II стандартном отведении.

Составленные в результате случайной выборки группы были когерентны. Средний возраст больных I группы составил 33,5±0,6 лет, во II - соответствовал 37,9±0,8 лет. Длительность основного заболевания в клинических группах варьировала от 6 месяцев до 10 лет, составив в среднем 4,5±0,8 года. Количество диагностических выскабливаний в анамнезе колебалось от 2 до 6 и в среднем было 2,89±0,72. Согласно данным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия - у 156 (71,2%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия, у 63 (28,8%) пациентки - простая железистая гиперплазия.

После окончания лечения всем пациентам проводили обследование:

а) гистологическое - два исследования в течение первого года (6-й и 12-й месяц после окончания лечения). При гистологическом исследовании определяли соотношение долей атрофического и функционального эндометрия;

б) клиническое - опрос для оценки характера менструаций, выраженности изменений психологического и вегетативного статуса, субъективные симптомы каждой пациентки, гинекологическое и ультразвуковое исследование каждые 36 месяца до окончания периода наблюдения.

Для контроля переносимости лечения изучали наличие побочных гипоэстро-генных эффектов (нерегулярные кровотечения, сухость во влагалище, приливы

жара, снижение либидо, нарушения сна, головная боль, депрессия, тошнота и рвота).

Статистический анализ проводили с использованием пакета прикладных программ '^а^эиса 6.0" (Боровиков В., 2001).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволили установить наличие ги-перэстрогении у половины больных с ГЭ. У 102 женщин (46,6%) с ГЭ содержание эстрадиола превышало верхнюю границу нормы в 100 пг/мл. Сравнительный анализ содержания гормонов крови у больных ГЭ по сравнению с контрольной группой показал, что у пациентов с гиперпластическими процессами эндометрия содержание эстрадиола было выше на 34,5% (р<0,05), ЛГ - на 25,5% (р<0,05), а содержание пролактина- снижено на 25,1% (р<0,05). Говоря о сниженном уровне пролактина и повышенных значениях ЛГ у больных с ГЭ, следует обратить внимание на тот факт, что эти изменения имели место только в сравнении с контрольной группой.

Особенности вегетативной регуляции сердца у больных ГЭ изучали с применением метода оценки вариабельности ритма сердца (ВРС). По результатам временного анализа ВРС у больных ГЭ выявлено повышение функции разброса и снижение функции концентрации ритма сердца, очевидно, вследствие усиления тонических влияний парасимпатической нервной системы.

Частотные показатели вариабельности сердечного ритма у больных ГЭ и у практически здоровых людей контрольной группы отражены в табл.1. У больных ГЭ повышение общей мощности спектра по сравнению с контрольной группой, преобладание в структуре спектральной мощности очень медленных колебаний (УЬР > 60%) указывали на нарушения функционального состояния ВНС на уровне надсегментарных эрготропных вегетативных центров.

Спектральный анализ ВРС свидетельствовал о статистически достоверном уменьшении низкочастотных колебаний (ЬИ), отражающих степень активации симпатических сегментарных и церебральных центров регуляции, и повышении высокочастотных колебаний (№), обусловленных парасимпатическими влияниями. Преобладание мощности в диапазоне высоких частот (НРп) свидетельствовало о доминировании парасимпатических влияний на сердце. Так, отношение иУНР в группе больных с ГЭ было 0,6±0,04, тогда как у здоровых людей контрольной группы отношение и/ДО приближалось к 1 и свидетельствовало о равном долевом участии в регуляции ритма сердца двух отделов вегетативной нервной системы. Высокую выраженность парасимпатических влияний на сердце у больных ГЭ можно объяснить гиперэстрогенией.

Таблица 1.

Частотные показатели вариабельности сердечного ритма у больных ГЭ и у практически здоровых людей контрольной группы_

Показатель Больные с ГЭ (п=219) Контрольная группа (п=30)

ТР, мс2/Гц 2845,2+23,8* 2521,7±34,8

УЬР, % 63,214,5* 35,6±3,7

Цп, н.е. 241,2±11,3* 756,7±28,4

и, % 18,9+0,8* 24,6±1,4

НРп, н.е. 1224,215,2* 832,1±12,6

НР, % 57,9±1,3* 39,813,5

ЬР/НБ 0,6±0,04 0,810,04

*- достоверные различия между показателями по сравнению с контрольной группой при р<0,05.

Исходно среди больных с ГЭ преобладали пациенты с личностной психотипологией в виде истероидов и циклоидов, относящихся преимущественно к диапазону психологической нормы (рис. 1).

Н Шизоидный тип □ Истероидный тип ИЭпилептоидный тип В Циклоидный тип

Рис.1. Встречаемость личностных психотипов среди больных ГЭ.

У больных с ГЭ, независимо от психотипа, исходные патопсихологические изменения наблюдались в виде снижения энергетической активности, астени-зации, усиления конституционально-личностной тревожности, что подтверждало декомпенсацию самооценки своего самочувствия, активности и настроения.

Имела место высокая встречаемость крайних выражений таких качеств личности как подчиненность, сдержанность, робость, практичность, подозрительность и тревожность. Ярко проявлялись дистимические реакции, преобладающие у пациенток с эпилептоидным психотипом, что наиболее заметно обуславливало генерализованность психоэмоциональных нарушений у представительниц циклоидного и эпилептоидного психотипов.

Для больных ГЭ с большей частотой встречались гармоничный, эргопатиче-ский, неврастенический, сенситивный, паранойяльный и тревожный типы реагирования на заболевание. Распределение типов отношения к болезни среди больных ГЭ отражено на рис. 2.

Ш Гармоничный тип 0 Эргопатический тип

И Неврастенический тип И Сенситивный тип □ Паранойяльный тип □ Тревожный тип

Рис.2. Распределение типов самооценки социальной значимости болезни среди больных ГЭ.

Известно, что в головном мозге эстрогены обладают двояким действием: как трофический фактор, и как нейротрансмиттер (5ге§о С., 2004). Это позволяет особенности психики у женщин при гинекологической патологии объяснить влиянием эстрогенов на мозг.

Итак, установленные специфичные изменения вегетативной регуляции и психологического статуса у больных с ГЭ во многом определены гиперэстроге-нией и требуют их учета при назначении терапии и оценке ее эффективности. Динамика содержания гормонов у больных 1-ой и П-ой групп во время и после лечения отражена в табл. 2-3. Через 3 месяца от начала терапии у больных 1-ой группы содержание гонадотропных гормонов снизилось: ЛГ - на 93,5% (р<0,05), а ФСГ - на 88,1% (р<0,05). Содержание пролактина изменилось незначительно - на 13,8% (р<0,05). При этом продукция эстрадиола яичниками

была угнетена - уровень эстрадиола снизился на 74,9% (р<0,05). Через 3 месяца после окончания лечения содержание гонадотропных гормонов, пролактина и эстрадиола повышалось по сравнению с периодом лечения, однако диапазону нормы соответствовала только концентрация эстрадиола. После лечения содержание ЛГ и ФСГ оставалось на низких уровнях.

Таблица 2.

Динамика содержания гормонов у больных I группы во время и после лечения

Показатели Исходно Через 3 мес. от начала лечения Через 3 мес. после окончания лечения

ЛГ, мМЕ/мл 6,2±0,3 0,4+0,02* 3,2±0,3*

ФСГ, мМЕ/мл 8,4±0,2 1,0±0,03* 3,8±0,2*

Пролактин, мМЕ/мл 344,7±9,5 392,4+8,3* 442,1±8,1*

Эстрадиол, пг/мл 112,1±1,8 28,1±2,0* 52,3±2,4*

17-гидроксипро-гестерон, нмоль/л 21,1+1,0 21,2+1,8 22,4±2,3

* - достоверные отличия показателей по сравнению с исходными значениями при р<0,05.

Таблица 3.

Динамика содержания гормонов у больных II группы во время и после лечения

Показатели Исходно Через 3 мес. от начала лечения Через 3 мес. после окончания лечения

ЛГ, мМЕ/мл 6,5±0,3 0,1±0,05* 3,9±0,2*

ФСГ, мМЕ/мл 8,0±0,6 3,1+0,4* 5,4±0,1*

Пролактин, мМЕ/мл 352,8±7,8 362,8±9,2 399,1±8,5*

Эстрадиол, пг/мл 108,2±2,1 9,8+2,6* 31,5±1,9*

17-гидрокси-прогестерон, нмоль/л 20,0±0,9 22,5±1,3 23,1±1,6

* - достоверные отличия показателей по сравнению с исходными значениями при р<0,05.

Через 3 месяца от начала терапии у больных П-ой группы отмечалась сходная с 1-ой направленность изменений гормонов крови. Однако выраженность

снижения концентрации эстрадиола была большей. Так, эстрадиол при применении бусерелина через 3 месяца от начала терапии снижался на 90,9% (р<0,05). Через 3 месяца после окончания лечения содержание гонадотропных гормонов, пролактина и эстрадиола, также как и в 1-ой группе, повышалось по сравнению с периодом лечения.

У больных П-ой группы снижение эстрадиола было выражено в большей степени по сравнению с 1-ой. Так, через 3 месяца от начала лечения уровень эстрадиола во П-ой группе (9,8±2,6 пг/мл) был ниже соответствующей величины у пациенток 1-ой группы (28,1±2,0 пг/мл) на 65,1%. Через 3 месяца после окончания терапии концентрация эстрадиола (31,5±1,9 пг/мл) во Н-ой группе была ниже на 39,8% соответствующего уровня гормона в 1-ой (52,3±2,4 пг/мл). Таким образом, эффективное снижение уровня эстрадиола было достигнуто в обеих группах. Следует отметить, что более выраженное угнетение секреции эстрадиола происходило при применении бусерелина.

Оценка результатов назначения марвелона в пролонгированном режиме больным с ГЭ позволила убедиться в том, что через 6 месяцев приема препарата у больных исчезли гиперполименоррея, боль внизу живота и кровянистые межменструальные выделения, происходило уменьшение объема яичников и толщины эндометрия. Критерием морфологического излечения следует считать достижение секреторной трансформации, децидуального метаморфоза или атрофии эндометрия. Через 6 месяцев лечения марвелоном в пролонгированном режиме у трех пациенток с исходной простой гиперплазией была выявлена очаговая сложная гиперплазия. Процент пациенток с атрофией эндометрия составил 71,4%, функциональное состояние эндометрия было отмечено в 26,2%. Через 12 месяцев после окончания лечения у трех пациенток (2,4%) эндометрий был атрофическим, во всех остальных случаях - функциональным. Явления железисто-кистозной гиперплазии и развитие в эндометрии секреторной трансформации было установлено у 24-х пациенток (19,0%). Через 12 месяцев после окончания лечения полный терапевтический эффект был достигнут в 80,9%. Сочетанное клиническое и гистологическое рецидивирование наблюдалось в 16,7%.

В группе больных ГЭ, получавших бусерелин, была выявлена сходная динамика основных жалоб во время и после окончания лечения, как и при назначении марвелона в пролонгированном режиме, проявляющаяся резким снижением встречаемости клинических проявлений ГЭ. Однако снижение объема яичников и толщины эндометрия относительно исходных значений происходило в большей мере. По окончании лечения, морфологически рецидив патологического процесса не был установлен ни в одном случае. Процент пациенток с атрофией эндометрия составил 77,4%, а с функциональным состоянием эндометрия - 22,6%. Через 12 месяцев после окончания лечения у 6-ти больных (6,4%) из П-ой группы эндометрий был атрофическим, во всех остальных случаях - функциональным. Явления железисто-кистозной гиперплазии и развитие

в эндометрии секреторной трансформации было установлено у 18-ти больных (19,4%) П-ой группы. Через 12 месяцев после лечения полный терапевтический эффект был достигнут в 80,6%. Сочетанное клиническое и гистологическое рецидивирование наблюдалось в 16,1%.

Клинические и морфологические критерии эффективности проведенного лечения в обсуждаемых группах обобщены в табл.4. Клиническим критерием эффективности терапии служило устранение гиперполименореи и восстановление цикличности менструаций. При морфологическом исследовании эндометрия оценивали степень регресса гиперплазии и развитие в нем секреторной трансформации.

Таблица 4.

Клиническая эффективность гормональной терапии у больных I и II групп

Период после окончания лечения Полный терапевтический эффект Клиническое рецидивирование Гистологическое рецидивирование Клинико-морфологическое рецидивирование

I группа больных (п=126)

Через 3 мес. 123 (97,6%) - 3 (2,4%) -

Через 6 мес. 102 (80,9%) 24(19,1%) 15(11,9%) 9 (7,1%)

Через 12 мес. 102 (80,9%) 21 (16,7%) 24 (19,1%) 21 (16,7%)

II группа больных (п=93)

Через 3 мес. 87 (93,5%) - 6 (6,5%) -

Через 6 мес. 78 (83,9%) 15(16,1%) 12 (12,9%) 12(12,9%)

Через 12 мес. 75 (80,6%) 15(16,1%) 18(19,4%) 15(16,1%)

Таким образом, в двух изучаемых группах больных была установлена сходная эффективность проведенной гормональной терапии марвелоном в пролонгированном режиме или бусерелином, критериями которой служили восстановление ритма менструальных кровотечений, отсутствие гиперполименореи, низкая частота побочных эффектов, субъективное улучшение самочувствия пациентов. При этом эффективное снижение уровня эстрадиола было достигнуто в двух группах. Однако более выраженное угнетение секреции эстрадиола происходило при применении бусерелина.

Следует отметить, что если динамика основных симптомов заболевания у больных с ГЭ при приеме марвелона в пролонгированном режиме или бусерелина отличалась сходной направленностью и выраженностью, то изменения вегетативной регуляции сердца и психологического статуса пациенток были разнонаправленными.

Так, у пациенток с ГЭ, получавших марвелон, происходила нормализация вегетативной регуляции сердца - снижалась выраженность парасимпатической

регуляции с одновременным повышением влияния симпатического отдела, повышался процент встречаемости гармонического типа ответа на активный ор-тостаз (рис.3). В то же время, у женщин с ГЭ, получавших бусерелин, возрастал удельный вес симпатической регуляции ритма сердца, в большем проценте наблюдений (45,2%) и наблюдался тип реактивности ВНС, связанный с гиперактивацией симпатического отдела (рис.3).

Таким образом, у больных 1-ой группы пролонгированный прием марвелона приводил к нормализации вегетативной регуляции сердца, связанной с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе при регуляции ритмической деятельности сердца. У больных Н-ой группы после шестимесячного применения бусерелина наблюдалось усиление симпатических влияний на сердце, сопровождающееся чрезмерной активацией при функциональных нагрузках.

Рис. 3. Распределение больных с ГЭ по типу реактивности ВНС на активный ортостаз до и после лечения.

НТ - нормальный тонус ВНС, УмПСТ - умеренная парасимпатикотония, УмСТ

- умеренная симпатикотония, ВырСТ - выраженная симпатикотония, ВырПСТ

- выраженная парасимпатикотония.

* - достоверные отличия по сравнению с исходным состоянием при р<0,05.

У больных с ГЭ, получавших марвелон в пролонгированном режиме, к концу наблюдения (через один год после окончания лечения), существенное улучшение настроения было обусловлено снижением уровня тревожности до минимальных значений, устранением раздражения и исчезновением плаксивости. Видимо, подобный эффект можно объяснить способностью эстрогенов, содержащихся в КОК уменьшать или предупреждать развитие депрессивных и тревожных симптомов, опосредованно обусловленных дефицитом серотонина (Richardson Т.А., 2000). Многие исследователи отмечают, что очень важным эффектом эстрогенов, входящих в КОК, является их способность оказывать положительное действие на концентрацию и активность серотонина и тем самым улучшать свойства холинергических и моноаминергических структур, обеспечивающих нейроперадачу (Birge S.J., 2001).

У больных, получавших бусерелин, состояние гипоэстрогении сопровождалось некоторым повышением тревожности, нервозности, повышенной ранимости и подозрительности, снижался самоконтроль, возрастало ощущение внутренней напряженности.

На фоне проведения гормональной терапии марвелоном или бусерелином, у 42 пациенток (19,2%) с ГЭ были выявлены сопутствующие дезадаптивные вегетативные и психологические особенности: у женщин развивались гиперсимпа-тикотонические реакции, повышалась тревожность, усугублялись депрессивные расстройства. Обращает внимание факт, что у этой категории пациентов превышение уровня эстрадиола крови более 120 пг/мл встречалось в 78,6%. В процессе лечения, при исходно высоком его содержании развивается гипоэст-рогения с выраженным градиентом падения гормона. Это позволяет считать, что резкое снижение уровня эстрадиола способствует развитию депрессивно-тревожного симптома.

Многомерный анализ, использованный при изучении взаимосвязи исходных показателей гормональных, вегетативных и психологических тестов и их изменений на фоне длительной терапии марвелоном или бусерелином гиперплазии эндометрия у женщин генеративного возраста, позволил выделить пределы, значимые для прогнозирования благоприятной переносимости каждого из препаратов.

Критериями для назначения марвелона в пролонгированном режиме являлись: уровень эстрадиола крови более 120 пг/мл, мощность низкочастотных колебаний в спектре вариабельности сердечного ритма более 40%, уровень депрессии по шкале MMPI более 85 баллов, реактивная тревожность по шкале Спилбергера более 45 баллов (табл.5).

Таблица 5.

Критерии назначения марвелона в пролонгированном режиме у больных ГЭ генеративного возраста

Показатель Диапазон

Уровень эстрадиола крови в пг/мл >120

Мощность и (маркер симпатического влияния на сердце), % >40

Уровень депрессии по шкале опросника ММР1, баллы >85

Реактивная тревожность по шкале Спилбергера, баллы >45

Критериями для назначения бусерелина явились: уровень эстрадиола крови менее 120 пг/мл, мощность низкочастотных колебаний менее 35-40%, уровень депрессии по шкале MMPI менее 80-85 баллов, реактивная тревожность по шкале Спилбергера менее 40 баллов (табл.6).

Таблица 6.

Критерии назначения бусерелина у больных ГЭ генеративного возраста

Показатель Диапазон

Уровень эстрадиола крови в пг/мл <120

Мощность и (маркер симпатического влияния на сердце), % <35-40

Уровень депрессии по шкале опросника ММР1, баллы <80-85

Реактивная тревожность по шкале Спилбергера, баллы <40

В заключении необходимо отметить, что своевременное использование марвелона в пролонгированном режиме или бусерелина является оптимальной стратегией для лечения ГЭ. Успешное проведение терапии обеспечивается адекватным выбором препарата на основе оценки особенности гормонального, психологического и вегетативного статуса пациенток.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ГЭ применение марвелона в пролонгированном режиме либо буеерелина является сопоставимым по достижению терапевтического эффекта (соответственно, 80,9% и 80,6%) и развитию рецидивов (соответственно, 16,7% и 16,1%).

2. У женщин репродуктивного возраста ГЭ в 46,6% протекает на фоне гипе-рэстрогении при практически неизмененном содержании ЛГ, ФСГ, пролактина, прогестерона.

3. Развитие ГЭ в репродуктивном возрасте сопровождается изменениями психологического статуса, заключающимися в снижении энергетической активности, астенизации, усилении конституционально-личностной тревожности, стойкости дистимических реакций, а так же нарушениями автономной регуляции сердца, проявляющихся повышенной вариабельностью ритма, ортостати-ческой дисрегуляцией, усилением тонических влияний парасимпатической нервной системы.

4. Применение марвелона в пролонгированном режиме у больных с ГЭ сопровождается нормализацией нейрогуморальной регуляции сердца с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе, повышается процент встречаемости гармонического типа ответа на активный ортостаз. Происходит восстановление интрап-сихической целостности личности со сглаживанием личностной тревожности, редукцией гетероагрессии, улучшением межличностных отношений.

5. Длительное применение буеерелина сопровождается повышением удельного веса симпатической регуляции ритма сердца, гиперактивацией симпатического отдела при ортостатической пробе, нарастанием тревожности, раздражительности и депрессивности, усилением дисгармоничности межличностных отношений.

6. Значимыми для прогнозирования неблагоприятных вегетативных и психологических изменений при длительной гормональной терапии у женщин с гиперплазией эндометрия являются: превышение эстрадиола крови более 120 пг/мл; уровня депрессии по шкале ММР1 выше 90 баллов; реактивной тревожности по шкале Спилбергера выше 45 баллов; частоты сокращений сердца в покое выше 75 ударов в минуту; повышение частоты ритма сердца в первые 2-3 мин ортостатической пробы на 28-32 удара в минуту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам репродуктивного возраста с наличием железистой и желези-сто-кистозной гиперплазии эндометрия показана терапия КОК в пролонгированном режиме или агонистами гонадотропинов.

2. Исходно больным гиперплазией эндометрия перед назначением гормональной терапии необходимо провести оценку психологического статуса и особенностей вегетативной регуляции сердечного ритма.

3. У больных гиперплазией эндометрия генеративного возраста при уровне эстрадиола крови более 120 пг/мл, мощности LF в спектре вариабельности ритма сердца более 40%, уровне депрессии по шкале опросника MMPI более 85 баллов, реактивной тревожность по шкале Спилбергера более 45 баллов необходимо назначать марвелон в пролонгированном режиме.

4. У больных гиперплазией эндометрия генеративного возраста при уровне эстрадиола крови менее 120 пг/мл, мощности LF в спектре вариабельности ритма сердца менее 35-40%, уровне депрессии по шкале опросника MMPI менее 80-85 баллов, реактивной тревожности по шкале Спилбергера менее 40 баллов необходимо назначать бусерелин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Орлов В.И., Михельсон А.Ф., Романовская А.Г., Курбатова Э.В. Особенности ритмической деятельности сердца у больных с гиперплазией эндометрия и гиперэстрогенией в зависимости от психологического статуса // Материалы научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». Спб. -2007. -С.62.

2. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г. Дифференцированный подход к применению бусерелина у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия // Фундаментальные исследования. -2007. -№12. -С.25.

3. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г. Бородин В.Г. Пути оптимизации гис-терорезектоскопии у больных репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия // Материалы научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». -Москва. -2007. -С.329-330.

4. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г. Бородин В.Г. Клиническая эффективность гормональной терапии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя». -Москва. -2007. -€.468-469.

5. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г. Бородин В.Г., Черепахина И.О., Гар-кин Д.А. Вегетосоматические особенности гормональной терапии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Материалы XI Поволжской научно-практической конференции. -Астрахань. -2007. -С.85-87.

6. Романовская А.Г., Михельсон А.Ф. Динамика психопатологических отклонений у больных с гиперплазией эндометрия при пролонгированной гормо-

нальной терапии // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. -2007. -С.512.

7. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г. Бородин В.Г. Особенности гормонального, вегетативного и психологического статуса у женщин репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия возраста // Материалы XI Поволжской научно-практической конференции. -Астрахань. -2007. -С.89.

8. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г., Бердичевская Л.Г. Особенности гормонального, вегетативного и психологического статуса у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и их динамика при гормональной терапии марвелоном. // Материалы 2-го регионального научного форума «Мать и дитя». -Сочи. -2008.-С.181.

9. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г., Бердичевская Л.Г. Динамика вегето-соматического состояния при гормональной терапии гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Материалы конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, перинатологии». -Анапа. -2008. -С.373-374.

10. Михельсон А.Ф., Романовская А.Г., Черепахина И.О., Бородин В.Г. Патопсихологические и вегетативные особенности у больных с гиперпластическими процессами в эндометрии и их динамика при гормональной терапии марвелоном // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. -№2. -С.66-69.

Список используемых сокращений

РгО - фрактальная мощность кардиоинтревалограммы

НБ - быстрые волны спектрограммы ритма сердца

1Л7 - медленные волны спектрограммы ритма сердца

ТР - общая мощность спектрограммы ритма сердца

Уи - очень медленные волны спектрограммы ритма сердца

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормоны

ГЭ - гиперплазия эндометрия

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеинизирующий гормон

САН - самооценка функционального состояния

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЧСС - частота сокращений сердца

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Подписано в печать 11.09.2009г. Формат 60x84/16. Объем 1,0уч.-изд.-л. Заказ № 1368. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Гиперпластические процессы эндометрия по-прежнему представляют огромную научную, медицинскую и социальную значимость с позиции частоты встречаемости, нарушений функций репродуктивной системы и отсутствия адекватных методов лечения (Стрижаков А.Н. и др., 1996; Баскаков В.П., 2001; Макаров О.В. и др., 2003; Адамян Л.В. и др., 2006; Манухин И. Б., 2006). Аномальные маточные кровотечения, являющиеся наиболее частым клиническим проявлением гиперплазии эндометрия, являются самой частой причиной обращения к гинекологу и стоят на втором месте среди гинекологических проблем, связанных с направлением женщины на госпитализацию (Чернуха Г.Е., 2004; Andrist L.C. 2004).

Вопросы лечения больных с гиперплазией эндометрия охватывают широкий спектр консервативных и хирургических методов. Однако, у молодых женщин, желающих сохранить свою репродуктивную функцию (при отсутствии клеточной атипии), актуальна консервативная терапия, среди которой ведущее положение занимает гормональная. В связи с этим, гормональное воздействие на гиперплазированный эндометрий не утратило своего клинического значения.

Гиперплазия эндометрия, как известно, является следствием абсолютной или относительной гиперэстрогении и дефицита прогестерона, что приводит к избыточному (неконтролируемому) клеточному делению и снижению апоптоза (Шарапова О.В. ссоавт., 2006). Среди причин этого состояния наиболее частой, является дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, нередко обусловленная психосоматическими расстройствами (Birge S. J., 1997; Archer D.F., 2004). Фундаментальные исследования последних лет показали, что различные типы рецепторов к эстрогенам, прогестерону и тестостерону расположены не только в основных органах-мишенях — матке и молочных железах, но и в различных экстрагенитальных структурах — центральной нервной системе, клетках костной ткани, эндотелии сосудов, миокардиоцитах, урогенитальном тракте, в слизистых оболочках рта, гортани, кишечника (Киласония JT.B., 2002). Таким образом, можно полагать, что гиперпластические процессы в эндометрии могут быть сочетаны с определенными психосоматическими расстройствами и вегетативными нарушениями.

Классической терапией при гиперплазии эндометрия (ГЭ), в качестве противодействия эстрогенному влиянию, является введение прогестинов. Прогестерон оказывает антипролиферативное действие на митотическую активность эндометриальных клеток. Прогестины снижают количество эстро-геновых рецепторов и ускоряют их катаболизм, стимулируя 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназу и сульфотрансферазу, и таким образом снижают доминирование эстрогенов в гормональном фоне, приводящее к гиперплазии эндометрия (Gunin А., 2003). Однако недавние отчеты клинических исследований показали побочные эффекты этих лекарственных препаратов при длительном приеме, что связано с их андрогенной активностью: повышение плазменной концентрации инсулина, снижение сывороточных уровней ЛПВП, повышении ЛПНП, вазоконстрикция, блокирование действия NO-синтетазы и пр. (Harris J. et al., 2004).

В исследованиях Пашкова В.М. с соавт. (2004) было отмечено, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие прогестагены третьего поколения, способны вызвать регресс гиперпластического процесса и нормализовать менструальный цикл. Наличие эстрогенов в этом случае позволяло поддерживать нормальный ритм менструального цикла, повышало чувствительность эндометрия к гормональному воздействию. Безусловно, у женщин репродуктивного возраста, кроме снижения пролиферативной способности эндометрия преследуется цель восстановления овуляторных циклов, что делает целесообразным применение КОК.

Прием КОК в пролонгированном режиме дает дополнительные преимущества и позволяет значительно повысить качество жизни у пациенток с гиперплазией эндометрия: более стабильные концентрации гормонов в крови позволяют предотвратить десинхронизацию гипоталамо-гипофизарной системы (Прилепская В.Н., 2005). Это определяет более выраженную супрессию ФСГ и лучшее подавление фолликулярной активности яичников. На этом фоне наблюдается стабилизация функции эндокринной системы и тем самым оказывается положительное влияние на гиперэстрогенное состояние (Thomas S. et al., 2000). Однако окончательно решить проблему приемлемости пролонгированного режима приема КОК при гиперплазии эндометрия возможно только при активных исследованиях в этом направлении.

Недавние исследования выявили существование высокоаффинных рецепторов к гонадотропин-рилизинг гормонам (ГнРГ) в клетках нормального и карциноматозного эндометрия, а также продемонстрировали присутствие мРНК ГнРГ в клеточных линиях карциномы эндометрия, что говорит о том, что эти клетки продуцируют ГнРГ de novo (Emons G. et al., 2000). Было высказано предположение, что гонадолиберины могут играть роль аутокринно-го регулятора пролиферации этих клеточных линий карциномы, а также что агонисты ГнРГ могут вызывать десенситизацию или подавление синтеза рецепторов к ГнРГ, оказывая прямой антипролиферативный эффект (Kullander F. et al., 2001). Первые отчеты показали многообещающие результаты использования агонистов ГнРГ у пациенток с рецидивирующей карциномой эндометрия, при которой гестагенная терапия не оказывала эффекта (Gallagher С. et al, De Vriese et Bonté, 2002).

На основании вышеизложенных предположений о том, что агонисты ГнРГ могут воздействовать на пролиферацию клеток эндометрия как непрямым путем - блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстрогению, так и прямым - влияя in situ на рецепторы к ГнРГ, агонисты гонадолиберинов применяются в качестве эффективного средства лечения ГЭ.

В настоящее время, на основе анализа работы гинекологических стационаров, важно разработать основы определения врачебной стратегии при лечении ГЭ в отношении выбора консервативного метода лечения женщин репродуктивного возраста. В этом направлении перспективным видится учет психосоматических расстройств, частота которых составляет от 30% до 57% от общего количества женщин, обращающихся в женские консультации (Бе-резанцев А.Ю., 2001).

Традиционно под понятием «соматизация» понимают функциональные расстройства той или иной системы без достаточного органического основания, но при важной роли психологических и социальных факторов (Бройти-гам В., 1999). Существующие попытки анализа, сопоставления и обобщения результатов исследований эффективности лечения ГЭ с учетом преморбид-ных особенностей личности нередко наталкивались на серьезные затруднения, вызванные расхождениями как в квалификации типов личностного статуса пациенток, так и в определении места психосоматических расстройств при назначении терапии. Между тем, сочетание различных аспектов - психосоматических взаимоотношений, нейрогуморальных изменений, факторов психологического стресса у пациентов при гиперплазии эндометрия - вызывает к этой теме интерес врачей различных специальностей. Это обусловлено тем, что конституционально-типологические особенности ЦНС и личностно-акцентуационные особенности психики, психоэмоциональные и органические факторы в разном долевом участии могут быть задействованы в нарушении интегративных церебральных систем надсегментарного уровня, прежде всего лимбико-ретикулярного комплекса, а следовательно в появлении гормональных и соматических расстройств.

В связи с вышеизложенным, изучение терапевтического эффекта применения КОК в пролонгированном режиме и агонистов ГнРГс определением показаний к их назначению в каждом индивидуальном случае и учетом типа психосоматических расстройств, является своевременным и важным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Целью работы явилось разработка критериев назначения КОК в пролонгированном режиме или агонистов ГнРГ у женщин детородного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия с учетом клинических симптомов заболевания, психологического статуса, состояния вегетативной регуляции органов, а также оценка клинической эффективности выбранного лечения этих пациенток.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Изучить клиническую эффективность использования КОК в пролонгированном режиме и агонистов гонадотропинов в терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

2.Провести у больных генеративного возраста с гиперплазией эндометрия анализ исходных особенностей гормонального, вегетативного и психологического статуса.

3.Изучить особенности вегетативной регуляции сердца и психологического статуса у женщин с гиперплазией эндометрия после проведенной гормональной терапии.

4.Изучить переносимость терапии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от гормонального статуса, типа конституционально-психологической формы личности и вегетативной регуляции деятельности сердца у пациенток генеративного возраста.

5.Разработать критерии дифференцированного назначения марвелона в пролонгированном режиме или бусерелина при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Впервые с помощью многомерного статистического анализа произведена стратификация больных с ГЭ по исходным показателям гормонального, вегетативного и психологического статуса в зависимости от назначенной гормональной терапии. Впервые разработаны дифференцированные критерии для назначения больным с ГЭ марвелона в пролонгированном режиме либо бусе-релина, опираясь на особенности гормонального статуса пациенток и вегетативной регуляции внутренних органов, а также исходную выраженность депрессии, тревожности, неврастении. Впервые у больных с ГЭ установлены особенности ритмической деятельности сердца и психологического статуса, их значимость при эффективном подборе гормональной терапии. Впервые в диссертации дан сравнительный анализ клинической эффективности применения КОК в пролонгированном режиме и агонистов ГнРГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

В работе разработаны пути оптимизации дифференцированного выбора лечения ГЭ у женщин репродуктивного возраста. Дана оценка эффективности и переносимости применения КОК в пролонгированном режиме при ГЭ. Разработаны прогностические модели для определения эффективности гормональной терапии ГЭ по исходным клиническим симптомам, психосоматическому и гормональному статусу, показателям кардиоинтервалометрии. Рассчитанные прогностические пределы исходных показателей гормонального, вегетативного и психологического статуса представляют объективный инструмент, помогающий индивидуально подбирать терапию: КОК в пролонгированном режиме или агонисты гонадотропинов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ:

1. Развитие ГЭ в 46,6% случаев сопровождается гиперэстрогенией, нарушением автономной регуляции сердца с повышенной вариабельностью сердечного ритма, ортостатической дисрегуляцией, усилением тонических влияний парасимпатического отдела нервной системы, развитием декомпенсации.конституционально - психотипологических особенностей личности.

2. Применение марвелона в пролонгированном режиме у больных ГЭ клинически и гистологически эффективно; сопровождается достоверным снижением эстрогенов крови; нормализацией нейрогуморальной регуляции сердца с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе; восстановлением интрапсихи-ческой целостности личности со сглаживанием личностной тревожности, редукцией гетероагрессии.

3. Длительное применение бусерелина клинически и гистологически эффективно; сопровождается эффективным снижением эстрогенов крови; развитием гиперсимпатикотонии с повышением частоты вариабельности сердечного ритма.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ:

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе клинических подразделений городской больницы №8, перинатального центра городской больницы №20 г. Ростова-на-Дону, гинекологического отделения Ростовского государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 РостГМУ; представлены на IX Российском Научном Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007, 2009); научно-практической конференции Северо-Западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно-сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения» (Санкт-Петербург, 2007); XI Поволжской научно-практической конференции (Астрахань, 2007); научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2007); конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии, пе-ринатологии» (Анапа, 2008).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, из которых одна — в сборнике трудов, рецензируемом ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационное исследование изложено на 186-ти страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 47-ю таблицами, 31-им рисунком. Список литературы содержит 212 источников, из них 112 на русском и 100 на иностранных языках.

выводы.

1. У больных с ГЭ применение марвелона в пролонгированном режиме либо бусерелина является сопоставимым по достижению терапевтического эффекта (соответственно, 80,9% и 80,6%) и развитию рецидивов (соответственно, 16,7% и 16,1%).

2. У женщин репродуктивного возраста ГЭ в 46,6% протекает на фоне ги-перэстрогении при практически неизмененном содержании ЛГ, ФСГ, про-лактина, прогестерона.

3. Развитие ГЭ в репродуктивном возрасте сопровождается изменениями психологического статуса, заключающимися в снижении энергетической активности, астенизации, усилении конституционально-личностной тревожности, стойкости дистимических реакций, а так же нарушениями автономной регуляции сердца, проявляющихся повышенной вариабельностью ритма, ор-тостатической дисрегуляцией, усилением тонических влияний парасимпатической нервной системы.

4. Применение марвелона в пролонгированном режиме у больных с ГЭ сопровождается нормализацией нейрогуморальной регуляции сердца с установлением паритета двух отделов ВНС как в состоянии функционального покоя, так и при ортостатической пробе, повышается процент встречаемости гармонического типа ответа на активный ортостаз. Происходит восстановление интрапсихической целостности личности со сглаживанием личностной тревожности, редукцией гетероагрессии, улучшением межличностных отношений.

5. Длительное применение бусерелина сопровождается повышением удельного веса симпатической регуляции ритма сердца, гиперактивацией симпатического отдела при ортостатической пробе, нарастанием тревожности, раздражительности и депрессивности, усилением дисгармоничности межличностных отношений.

6. Значимыми для прогнозирования неблагоприятных вегетативных и психологических изменений при длительной гормональной терапии у женщин с гиперплазией эндометрия являются: превышение эстрадиола крови более 120 пг/мл; уровня депрессии по шкале ММР1 выше 90 баллов; реактивной тревожности по шкале Спилбергера выше 45 баллов; частоты сокращений сердца в покое выше 75 ударов в минуту; повышение частоты ритма сердца в первые 2-3 мин ортостатической пробы на 28-32 удара в минуту.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщинам репродуктивного возраста с наличием железистой и желези-сто-кистозной гиперплазии эндометрия показана терапия КОК в пролонгированном режиме или агонистами гонадотропинов.

2. Исходно больным гиперплазией эндометрия перед назначением гормональной терапии необходимо провести оценку психологического статуса и особенностей вегетативной регуляции сердечного ритма.

3. У больных гиперплазией эндометрия генеративного возраста при уровне эстрадиола крови более 120 пг/мл, мощности LF в спектре вариабельности ритма сердца более 40%, уровне депрессии по шкале опросника MMPI более 85 баллов, реактивной тревожность по шкале Спилбергера более 45 баллов необходимо назначать марвелон в пролонгированном режиме.

4. У больных гиперплазией эндометрия генеративного возраста при уровне эстрадиола крови менее 120 пг/мл, мощности LF в спектре вариабельности ритма сердца менее 35-40%, уровне депрессии по шкале опросника MMPI менее 80-85 баллов, реактивной тревожности по шкале Спилбергера менее 40 баллов необходимо назначать бусерелин!