Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: патоморфология и лечение

на правах рукописи

Рехтина Ирина Германовна

Дналшзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой: патоморфология и леченне

14.01.21 - гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

. "8 АВГ 2013

Москва 2013

005532006

005532006

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научпые консультанты: академик РАМН, доктор медицинский наук,

профессор Савченко Валерий Григорьевич

Официальные оппоненты:

Голенков Анатолий Константинович д.м.н., профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

Козловская Лидия Владимировна д,м.н. , профессор кафедры терапии и профзаболеваний МЗ ГБОУ Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Ковригина Алла Михайловна д.б.н, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ ГНЦ Минздрава РФ

Ведущее научное учреждение: Федеральное Государственное бюджетное учреждение Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится 9 октября 2013 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.135.01 при Федеральном Государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Гематологического научного центра Министерства здравоохранения России

доктор медицинских наук Бирюкова Людмила Семеновна

Автореферат разослан «

»

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Зыбунова Е.Е.

Список сокращений

АутоТГСК - аугологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БДДЦ - болезнь депозитов легких цепей

Белок Ш - белок Бене-Джонса

ГД- гемодиализ

ГДФ - гемодиафильтрация

ГО - гематологический ответ

ИМН— иммунотакгоидная нефропатия

КГ- кристаллический гистиоцитоз

ЛЦ - легкие цепи

ММ - множественная миелома

МСР-1- моноцитарный хемоатграктивный протеин 1

ОПН — острая почечная недостаточность

ОхЧР - очень хорошая частичная ремиссия

ПН - почечная недостаточность

ПО - почечный ответ

ПР - полная ремиссия

ПФ- плазмаферез

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТИН- тубулоинтерстициальный нефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХТ - химиотерапия

ЦН - цилиндр-нефропатия

ФГ- фибриллярный гломерулонефрит

ЧР - частичная ремиссия

№С-кВ - нуклеарный фактор -кВ

ТвИ-р - трансформирующий фактор роста р

МР- программа ХТ (мелфалан, преднизолон)

М-2- программа ХТ (винкристин, мелфалан, пиклофосфамид, кармустин, преднизолон)

УАВ программа ХТ (винкристин, доксорубицин, дексаметазон)

УСЭ - программа ХТ (винкристин, циклофосфамид, дексаметазон)

УЕ>— курс химиотерапии (бортезомиб, дексаметазон)

РАО - курс химиотерапии (бортезомиб, дексаметазон, доксорубицин)

УМР - курс химиотерапии (бортезомиб, мелфалан, преднизолон)

Общая характеристика работы Актуальность работы. Почечную недостаточность (ПН) выявляют у 2055% больных с впервые диагностированной множественной миеломой (ММ), из них в 10-12% случаев развивается диализзависимая ПН [Alexanian R., 1990, Kyle R., 2003]. Симптомы уремической интоксикации и нарушение водно-электролитного состояния становятся ведущими в клинической картине заболевания, поэтому диагноз ММ устанавливается в нефрологической клинике.

Больные ММ с диализзависимой ПН характеризуются наиболее неблагоприятным прогнозом: высокой ранней летальностью и короткой общей продолжительностью жизни [Blade J.,1998, Pichette V., 1993]. Прогноз становится более благоприятным, если в процессе лечения удается улучшить функцию почек и прекратить ГД [Knudsen LM, 2003, Pandit S.R., 2003]. В этой связи, цель лечения ММ с ПН — достижение гематологического и почечного ответа на химиотерапию (XT). В настоящее время стандартом лечения больных ММ с ПН являются бортезомибсодержащие программы XT, позволяющие улучшить функцию почек у 75—80% больных MM [Dimopoulos MA, 2012, Ludwig Н, 2010]. Однако эти данные основаны на результатах лечения больных ММ с различной степенью тяжести ПН. У больных на гемодиализе (ГД) улучшение функции почек наблюдается существенно реже — в 21—29% случаев [Roussou М., 2008, Morabito F., 2010]. Учитывая низкую частоту почечного ответа (ПО) у больных на ГД, продолжается поиск новых подходов к лечению этой группы больных с применением различных комбинаций химиопрепаратов в сочетании с экстракорпоральными методами элиминации ЛЦ.

Патогенез ПН при ММ требует дальнейшего изучения. В настоящее время нет ответа на главный вопрос, почему не у всех больных с секрецией белка Бене-Джонса (BJ) развивается ПН и почему только у 2-3% пациентов ММ развивается диализзависимая ПН. Предпринимаются

попытки выявить особенности аминокислотной последовательности моноклональных легких цепей (ЛЦ), приводящих к развитию миеломной нефропатии. Однако результаты исследований противоречивы, и концепция, связанная с особенностями строения ЛЦ, в настоящее время не доказана. Тем не менее, практически все исследователи признают, что формирование диализзависимой ПН при ММ — результат быстро прогрессирующего патологического процесса в почках, а не поздней диагностики ММ.

Требует дальнейшего изучения вопрос об обратимости морфологических изменений в почках при ММ, предикторах почечного ответа на XT. Существуют лишь единичные исследования, посвященные изучению патоморфологии почки при миеломной нефропатии, что связано с редкостью выполнения биопсии почки при ММ, особенно в динамике, после проведенного лечения. Показано, что цилиндр-нефропатия относится к потенциально обратимым поражениям почек при ММ. При эффективной XT цилиндры подвергаются резорбции. Наряду с этим доказана возможность быстрого формирования и прогрессирования интерстициального фиброза, что является морфологическим субстратом ХПН [Basnayke К., 2010]. Необратимое повреждение нефрона может сформироваться через месяц от обструкции канальцев белковыми цилиндрами [Tanner GA, 1989]. Формирование интерстициального фиброза в почках реализуется посредством провоспалительных и профиброгенных медиаторов. Тем не менее, молекулярные механизмы, приводящие к формированию тубулоинтерстициального фиброза при ММ, малоизученны. Имеющиеся немногочисленные данные основаны на экспериментальных моделях [Sengul S., 2002]. Исследований экскреции с мочой провоспалительных цитокинов у больных ММ не проводилось.

Спектр морфологических изменений в почках при ММ достаточно широк и включает в себя не только тубулоинтерстициальные повреждения, но и редкие варианты нефропатий, в том числе

гломерулопатии. Подобные варианты поражений почек при ММ мало известны, что часто становится причиной диагностических ошибок. Практически не изученным остается вопрос, касающийся особенностей моноклональной секреции при различных вариантах поражений почек.

В связи с все более широким применением трансплантации почки как метода заместительной почечной терапии, стала формироваться популяция больных ММ, у которых заболевание выявляется после трансплантации почки. Тактика ведения этих пациентов не разработана. Необходимо накопление и тщательный анализ клинических данных, чтобы сформировать рекомендации в отношении этой группы больных.

Таким образом, для лучшего понимания патогенеза и улучшения результатов терапии больных ММ с тяжелой ПН, необходим единый подход к проблеме с позиций как гематологии, так и нефрологии. Цель исследования. Изучить патогенез почечной недостаточности при множественной миеломе и определить оптимальные подходы к терапии на основе комплексной оценки опухолевого процесса и морфофункционального состояния почек. Задачи исследования

1. Провести гистологическое, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследование биоптатов почек больных множественной миеломой с тяжелой почечной недостаточностью. Выявить морфологические предикторы почечного ответа на химиотерапию.

2. Сопоставить результаты морфологического исследования нефробиоптата с показателями моноклональной секреции и типом протеинурии.

3. Изучить биохимические маркеры интерстициального фиброза (ОТ-кВ, МСР-1, ТвР-р!) в зависимости от гематологического и почечного ответа на химиотерапии.

4. Изучить эффективность и переносимость стандартных режимов

химиотерапии у больных множественной миеломой с диализзависимой почечной недостаточностью. Определить оптимальные подходы к химиотерапии с целью повышения обратимости почечной недостаточности.

5. Изучить возможности экстракорпоральных методов в элиминации моноклональных легких цепей у больных множественной миеломой с диализзависимой почечной недостаточностью.

6. Проанализировать выживаемость больных множественной миеломой на программном гемодиализе. Выявить прогностические факторы, влияющие на общую выживаемость.

7. Изучить особенности течения множественной миеломы у реципиентов почечного трансплантата.

Научная новизна В работе впервые применен комплексный подход к изучению ММ с диализзависимой ПН, включающий гематологические параметры во взаимосвязи с морфофункциональным состоянием почек. Проанализирована эффективность различных программ ХТ с позиций как гематологического, так и почечного ответов. Обоснована необходимость достижения максимально быстрого и полного гематологического ответа у больных ММ с диализзависимой ПН. Впервые на основании клинических, морфологических и биохимических исследований проанализирован процесс формирования интерстициапьного фиброза в почках, что является причиной формирования необратимой ПН. Установлена необычно высокая скорость формирования интерстициального фиброза. Диагностированы и описаны такие редкие варианты поражений почек при ММ как болезнь депозитов легких цепей, иммунотактоидная нефропатия, кристаллический гистиоцитоз. Прослежена динамика морфологических изменений в почках после эффективной ХТ методом повторной нефробиопсии. Разработаны показания к биопсии почки при ММ. Установлено, что исследование нефробиоптата позволяет диагностировать редкие варианты нефропатий, выявить морфологические предикторы обратимости ПН, а также, в ряде

случаев, установить показания к началу ХТ и применения экстракорпоральных методов элиминации ЛЦ.

Практическая значимость. В работе описаны «нетипичные» для ММ варианты поражения почек, протекающие с клиническими и лабораторными признаками гломерулопатий. Обоснована необходимость биопсии почки для диагностики этих вариантов нефропатий и доказательства их патогенетической связи с моноклональной секрецией.

Проанализирована эффективность различных курсов ХТ у больных на ГД с позиций как гематологического, так и почечного ответа. В настоящее время наилучшие результаты получены с применением бортезомибсодержащих программ с большими дозами дексаметазона.

Проведение ХТ у больных ММ с диализзависимой ПН сопровождается высокой частотой тяжелых инфекционных и других осложнений. Лечение этих пациентов должно проводиться в специализированных гематологических стационарах с блоком реанимации и интенсивной терапии.

Обратимость ПН у больных ММ — важнейший прогностический фактор общей выживаемости. У больных ММ с ПН важна ранняя диагностика и немедленное начало интенсивной ХТ.

На основании полученных данных разработан протокол лечения больных ММ с ПН. Положения, выносимые па защиту

1. Методом прижизненной биопсии почки у 70% больных множественной миеломой с тяжелой почечной недостаточностью диагностирована цилиндр-нефропатия, в 30% случаев выявлены редкие варианты нефропатий: болезнь депозитов легких цепей, фибриллярный гломерулонефррит, иммунотактоидная нефропатия, кристаллический гистиоцитоз. У 40% больных дополнительно был диагностирован синдром Фанкони.

2. Характерными лабораторными признаками цилиндр-нефропатии являются канальцевый тип протеинурии, выявление белка Бенс-Джонса в сыворотке методом электрофореза или иммунофиксации. Для остальных вариантов поражений почек характерна клубочковая протеинурия, низкие значения секреции моноклональных легких цепей (менее 1 г/л методом «РгееШе»), к-тип легких цепей.

3. Обратимость почечной недостаточности при цилиндр-нефропатии определяется отсутствием распространенного тубулоиитерстициального фиброза. При достижении полной ремиссии множественной миеломы цилиндры при цилиндр-нефропатии и депозиты при болезни отложения легких цепей и иммунотактоидной нефропатии могут подвергаться полной резорбции.

4. Обратимость диализзависимой почечной недостаточности чаще наблюдается при полном гематологическом ответе, а также быстрой редукции легких цепей (достижении частичной ремиссии через 1 мес от начала химиотерапии). Полные гематологические ремиссии были достигнуты в 33% случаев лишь при трехкомпонентных программах химиотерапии с бортезомибом и высокими дозами дексаметазона.

5. Гемодиализ с высокопроницаемыми фильтрами эффективен в элиминации легких цепей из плазмы и рекомендован как дополнительный метод лечения множественной миеломы с диализзависимой почечной недостаточностью в сочетании с адекватной химиотерапией.

6. Почечный ответ на химиотерапию улучшает общую выживаемость больных множественной миеломой с диализзависимой ПН. Медиана выживаемости у больных с почечным ответом составляет 42 мес, у пациентов, продолжающих лечение гемодиализом —17 мес (р<0,02).

7. Трансплантация почки в развернутой стадии множественной миеломы противопоказана в связи с быстрым ухудшением функции трансплантата. Иммуносупрессивная терапия приводит к агрессивному течению множественной миеломы и в сочетании с химиотерапией — к угрожающим жизни инфекционным осложнениям.

Внедрение в практику. Тактика обследования и лечения больных ММ с диализзависимой ПН, разработанная в отделении гемодиализа и

полиорганной патологии, внедрена в ФГБУ ГНЦ Министерства здравоохранения России и может быть использована во всех гематологических клиниках.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 23 работы, в том числе 20 статей в журналах, утвержденных Высшей аттестационной комиссией.

Апробация работы. Результаты диссертации доложены на заседаниях Московского общества нефрологов (Москва, 2006 г, 2011 г), IV съезде онкологов стран Содружества Независимых Государств (г. Баку, 2006 г), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной нефрологии» (Москва, 2007 г), научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, 2007 г), XLVI ERA-EDTA конгрессе (постер, Милан, 2009), XLVII ERA-EDTA конгрессе (постер, Мюнхен, 2010), конференции «Актуальные вопросы нефрологии» (Санкт-Петербург, 2010 г), VII съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2010 г), Международном гематологическом декаднике (Москва, 2011 г), Международной нефрологической конференции «Белые ночи—2011» (Санкт-Петербург, 2011 г), X международной школе-семинаре «Актуальные вопросы нефрологии» (Москва, 2011 г), ежегодной научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, гемокоррекции и трансплантационной координации» (Москва, 2012 г. ), Первом конгрессе гематологов России (Москва, 2012), Межрегиональном экспертном совете по множественной миеломе (Москва, 2013 г), II-ом Совещании рабочей группы по изучению множественной миеломы (Казань, 2013 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 215 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, семи глав собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 14

отечественных и 285 иностранных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 25 рисунками.

Диссертация выполнена в научно-клиническом отделении гемодиализа и полиорганной патологии (научный руководитель д.м.н. Бирюкова JI.C.) при сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ФГБУ Гематологического научного центра Министерства здравоохранения России (генеральный директор — академик РАМН В.Г.Савченко).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включен 101 пациент с впервые диагностированной ММ и тяжелой ПН (СКФ менее 30 мл/мин). У 75 пациентов диагностирована диализзависимая ПН (проводился программный ГД), у 21 пациента — тяжелая, но консервативно-курабельная стадия ПН (СКФ менее 30 мл/мин). Пять больных — реципиентов почечного трансплантата, у которых ММ была диагностирована после трансплантации почки, составили отдельную группу наблюдения.

Среди больных было 60 мужчин и 41 женщин с медианой возраста 61 год (39-84 лет). В возрасте 65 лет и младше было 67 (66%) больных, в возрасте 66-74 лет — 21 (20%) и 13 пациентов (14%) были старше 75 лет.

ММ с секрецией PIgG была диагностирована у 44 (44%) больных, с секрецией PIgA— у 10 (10%) пациентов, PIgD — у 7 (8%), Pig М — у 1 (1%), белка BJ— у 39 (37%) больных. У 92 (91%) больных в моче был обнаружен белок BJ, преобладала секреция ЛЦ к-типа (кА 62:30).

Наряду со стандартными клиническими, лабораторными и инструментальными исследованиями, проведено изучение экскреции с мочой провоспалительных и профиброгенных молекулярных медиаторов NF-кВ, МСР-1, TGF-ß. Исследование выполнено методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием системы R&D Systems. Int. Определение NF-кВ (р50/р65) проводили иммуноферментным

и

методом с использованием поликлональных и моноклональных антител фирмы Bio Vision. Условия проведения реакции подбирали методом перекрестного титрования. Визуализацию результатов проводили с использованием конъюгатов против мышиных иммуноглобулинов с пероксидазой хрена. Исследование было выполнено в лаборатории патологии эритрона (зав. Левина А.А.). Экскреция цитокинов с мочой определена у 31 больного ММ с диализзависимой ПН. Группу сравнения составили 12 больных с ХБП в терминальной стадии ХПН, но не страдающие ММ. В контрольную группу вошли 10 здоровых лиц.

Чрезкожная пункционная биопсия почки выполнена 30 больным ММ. Исследование биоптата почки проводилось в лаборатории электронной микроскопии и иммуногистохимии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (проф. Варшавский В.А., к.м.н. Голицына Е.П.). Биоптат почки исследовали методом световой, иммунофлуоресцентной и электронной микроскопии. Световое и иммунофлуоресцентное исследование проводили на серийных парафиновых срезах толщиной 3 мкм с использованием окрасок: гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, конго — красным, с проведением PAS - реакции, и реакции с антителами к IgA, IgG, IgM, а также к ЛЦ каппа и лямбда. Для электронномикроскопического исследования использовалась фиксация в 2,5% глютаровом альдегиде на фосфатном буфере (рН 7,2) с последующей дофиксацией 1% 0s04, стандартная проводка и заливка в аралдит. Полутонкие срезы окрашивались метиленовым синим, азуром, фуксином, ультратонкие срезы контрастировались по Рейнольдсу. Лечение. При выборе программы XT учитывали возраст пациента и сопутствующую патологию. XT с применением алкилирующих препаратов (MP, М-2, VMP) проводилась больным старше 70 лет, а также при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. Остальным пациентам проводилась XT с высокими дозами дексаметазона (VAD, PAD, VCD) (табл. 1). В

отделении высокодозной ХТ парапротеинемических гемобластозов (зав. д.м.н., проф. Л.П. Менделеева) 11 больным выполнена аутоТГСК, в т.ч. 6 больным на ГД.

При диализзависимой ПН ХТ проводили на фоне программного ГД (по 4 часа 3 раза в неделю). При развитии тяжелых инфекционных осложнений, цитолитического синдрома выполнялась ГДФ. При отсутствии улучшения функции почек после двух курсов ХТ в межкурсовом интервале выполнялась операция формирования артерио-венозного анастомоза.

Таблица 1

Программы ХГ, по которым проводилось лечение больным ММ с ПН

Программа ХТ Больные (п=84)

VAD 19 (23%)

М-2 13 (16%)

МР 5 (6%)

VCD 28 (33%)

PAD 8 (9%)

VMP 11 (13%)

Шести больным ММ с диализзависимой ПН проведены экстракорпоральные методы лечения для элиминации ЛЦ, с мониторингом содержания моноклональных ЛЦ методом нефелометрии до и после процедур. Пяти пациентам процедуры экстракорпоральных методов лечения проводились до начала ХТ, одной больной — одновременно с ХТ. Плазмаферез был проведен одному пациенту на аппарате Spectra (Terimo, Япония) в объеме 2300 мл с замещением 1500 мл свежезамороженной плазмой, альбумином, физиологическим раствором.

Сеанс ГДФ с диализатором «FX 60» (Fresenius Medical Саге, Германия) был выполнен двум пациентам. Процедура проводилась в течение 6 час с объемом субституата 40 мл/кг час.

Трем больным проводился ГД с диализаторами «Ultraflux EMÍC2» (Fresenius Medical Саге, Германия), эффективно удаляющие средние молекулы с молекулярной массой до 45 Ша. Гемодиализ проводился 3 раза в неделю длительностью 5 час. Сеансы ГДФ и ГД в дни исследования содержания ЛЦ проводились без ультрафильтрации. Всего было выполнено 15 процедур.

Для оценки эффективности терапии использовали Единые критерии гематологического и почечного ответов на терапию при ММ, разработанные Международной рабочей группой по изучению ММ [Durie В GM et al., 2006, Dimopoulos MA, 2010]. Критерии гематологического ответа

Полную ремиссию (ПР) определяли как отсутствие секреции по результатам иммунофиксации как в сыворотке, так и в моче, отсутствие мягкотканых плазмацитом и менее 5% плазматических клеток в костном мозге.

Очень хороший частичный ответ (ОхЧР) констатировали при определяемом в сыворотке или в моче М-градиенте методом иммунофиксации, но не электрофореза или снижение на 90% или более М-протеина в сыворотке и содержание его в моче менее 100 мг в сутки. Частичный ответ (4P) — снижение как минимум на 50% М-протеина сыворотки и снижение суточной экскреции М-протеина более чем на 90% или менее 200 мг. Критерии Почечного ответа

Почечный ответ оценивался на основании степени увеличения СКФ. Полный почечный ответ констатировали в случаях, если исходный клиренс креатинина был менее 50 мл/мин, а после лечения отмечено стойкое (в течение не менее 2-х мес) увеличение клиренса креатинина более 60 мл/мин.

Частичный почечный ответ был определен как увеличение клиренса креатинина от исходного менее 15 мл/мин до 30-59 мл/мин.

Минимальный почечный ответ устанавливают при повышении клиренса креатинина от значения менее 15 мл/мин до 15-29 мл/мин или от показателей 15-29 мл/мин до 30-59 мл/мин. Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов непараметрической статистики, а также анализа выживаемости методом Каплан-Мейера. Общая выживаемость оценивалась от времени начала лечения до смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Ранняя летальность — смерть в течение 2-х мес от начала химиотерапии. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Клиническая характеристика больных ММ с тяжелой ПН

В клинической картине преобладали симптомы уремии — тошнота, рвота, отвращение к пище, резкая общая слабость. У 37 (39%) больных отмечалось прогрессирующее похудание более 10 кг в течение нескольких месяцев. У 11 (16%) пациентов похудание достигало степени кахексии. Выраженный оссалгический синдром, требующий применения аналгетиков, наблюдался редко, лишь у 12 (13%) больных.

Применение нефротоксичных препаратов (НПВС, антибиотиков, рентгеноконтрастных препаратов) установлено у 14 (15%) больных. В случаях применения рентгеноконтрастных веществ (1 пациент) и аминогликозидов (4 больных) ПН была не обратима. У больных, которые применяли НПВС, после проведения ХТ функция почек улучшилась в половине случаев. Дегидратация вследствие синдрома Фанкони и применения диуретиков была выявлена у 5 пациентов. После нормализации водно-электролитного обмена функция почек улучшилась у всех больных, при этом у двух — до начала ХТ. У 8 больных была выявлена повышенная вязкость плазмы, у 21 больного отмечалась гиперкальциемия. В совокупности, воздействие указанных факторов, которые могут ухудшить функцию почек, выявлено у 56 (58%) больных.

15

Снижение диуреза до степени олигурии и анурии отмечалось у 36 (49%) из 75 больных с диализзависимой ПН. У остальных больных водовыделительная функция почек была сохранена. После XT при нормальном диурезе улучшение функции почек и прекращение ГД наблюдалось у 42% больных, у больных с олигоанурией — лишь в 14% случаев (%2=5,24; р=0,004). Таким образом, сохраненная

водовыделительная функция у больных на ГД является благоприятным прогностическим признаком в обратимости ПН.

ПН характеризовалась быстропрогрессирующим течением. У 76% больных, у которых имелись анамнестические данные, время от умеренного повышения креатинина (до 200 мкмоль/л) до развития диализзависимой ПН составило в среднем 2,5 мес. У остальных, 24% больных, в момент первого обращения за медицинской помощью была сразу диагностирована тяжелая ПН.

Во всех случаях наблюдался анемический синдром (Hb 75,1+2,2 г/л), у 30(31%) в дебюте заболевания отмечалась тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови наблюдалась выраженная азотемия: содержание креатинина составило 1,06+0,9 ммоль/л, мочевины — 20,8+2,0 ммоль/л. У 29 (36%) больных была выявлена гиперкалиемия.

Размеры почек, по данным ультразвукового исследования, у 49 (50%) больных были не изменены, у 35 (36%) — уменьшены, у 12 (14%) — увеличены.

У 38 (40%) больных были выявлены признаки поражения проксимальных отделов канальцев (глюкозурия, щелочная реакция мочи). В 19 (20%) случаях отмечалась микрогематурия.

На основании совокупности признаков MM I стадии диагностирована у 28% больных, II стадии — у 10%, III стадии — у 62% (классификация В. Durie, S. Salmon, 1975 г.). Таким образом, у большинства больных была установлена III стадия заболевания. Вместе с тем, у 28% больных тяжелая ПН развилась при MM I стадии.

У 29 (30%) пациентов методом электрофореза в сыворотке был выявлен белок BJ. Эти случаи относили к III стадии ММ, хотя концентрация белка BJ в моче у этих больных была невысокая (Me 2,47 г/л; 0,61—13,8), при этом у большинства (17 больных) концентрация белка BJ в моче была менее 4 г/л, что соответствует I стадии ММ. Подобное несоответствие можно объяснить снижением клиренса белка BJ почками при тяжелой ПН, что приводит к его накоплению в сыворотке. В этой связи количество экскретируемого с мочой белка BJ при тяжелой ПН не может быть использовано в качестве количественного критерия в оценке стадии ММ с тяжелой ПН. Высокий уровень секреции других парапротеинов (за исключением белка BJ) наблюдался лишь у 4% больных.

Выраженный остеодеструктивный процесс выявлен у 29 (30%) больных. У 28 (29%) остеодеструкции в костях скелета отсутствовали/У 33 (34% ) выявлялась гиперкапьциемия.

Такой критерий стадирования ММ как ß2 - микроглобулин был выше нормы у всех больных (Me 18,9 мг/л; 7,8-123,8), поэтому международная система стадирования ММ (ISS, 2005) не применима у больных ММ с тяжелой ПН. Альбумин соответствовал нормальному значению у 46 (48%) больных. При этом соответствия со стадией ММ, определяемой по критериям В. Durie, S. Salmon (1975 г.) не получено. Повышение С-реактивного белка в сыворотке выше 6 мг/л отмечалось у 68 (71%) больных.

Количество плазматических клеток в пунктате костного мозга составило в среднем 31,3% (0,8%—86%). В 15 (16%) случаях содержание плазматических клеток было менее 10%. Из них у десяти больных диагноз ММ был подтвержден на основании гистологического исследования костного мозга. У остальных пяти больных в трепанобиоптате были выявлены мелкие очаги плазматических клеток, значения моноклоналыюй секреции соответствовали I стадии ММ, отсутствовали очаги остеолиза. В этих случаях доказательством ММ и показанием к началу XT была ЦН,

доказанная методом биопсии. При других вариантах поражений почек, не связанными с моноклональной секрецией, устанавливался диагноз моноклональной гаммапатии неясного генеза или множественной миеломы I стадии.

Таким образом, основными клиническими проявлениями ММ с тяжелой ПН являются симптомы уремической интоксикации. Оссалгический синдром наблюдался редко, всего у 13% больных. Характерна быстропрогрессирующая ПН: период времени от первых клинических или лабораторных симптомов до развития тяжелой ПН составлял в среднем 2,5 мес. Из клинических симптомов благоприятным прогностическим признаком обратимости ПН является сохраненная водовыделительная функция у больных на ГД.

Отмечен невысокий уровень моноклональной секреции: у 54% больных показатели моноклональной секреции соответствовали I стадии ММ. Среди больных ММ с тяжелой ПН чаще, чем в общей популяции, встречается D-миелома и миелома BJ, преобладала секреция ЛЦ к-типа (к:Х, 62:34).

Некоторые классификационные критерии не позволяют определить стадию ММ с тяжелой ПН. Можно лишь уверенно диагностировать III стадию заболевания при наличии гиперкальциемии или выраженном остеодеструктивном синдроме.

При низких показателях моноклональной секреции (соответствующих I стадии ММ), отсутствии остеодеструктивного синдрома, небольшом количестве плазматических клеток в костном мозге целесообразно выполнение биопсии почки для определения характера нефропатии. ЦН подтверждает диагноз ММ и служит показанием к началу ХТ. Морфологические варианты нефропатий и предикторы почечного ответа при множественной миеломе с тяжелой почечной недостаточностью

Частота различных вариантов нефропатий представлена в таблице 2.

Таблица 2

Варианты нефропатии у больных ММ с ПН

Характер нефропатии Количество больных (п=30)

ЦН 16 (53%)

БДЛЦ 3 (10%)

Сочетание ЦН и БДЛЦ 5(17%)

ФГ 2(7%)

Сочетание ФГ и ИМН 1 (3%)

КГ 1 (3%)

ТИН 2 (7%)

Цилиндр-неф ропагия. ЦН была диагностирована у 21 (70%) больных, из них у 5 пациентов выявлено сочетание ЦН и с БДЛЦ. При ЦН морфологические изменения касались преимущественно канальцев и интерстиция. Однако при более углубленном исследовании методом электронной микроскопии часто выявлялись изменения подоцитов. У 9 больных была выявлена очаговая редукция малых отростков подоцитов, у большинства (17 больных) отмечалась жировая и гидротопическая дистрофия подоцитов.

ЦН характеризуется быстропрогрессирующей ПН. Методом повторных нефробиопсий у пациента ММ — реципиента почечного трансплантата доказана возможность быстрого, в течение 2 мес, развития распространенного интерстициального фиброза. У большинства больных с диализзависимой ПН (у 16 из 21 пациента) в момент диагностики был выявлен распространенный склероз стромы с обильной лимфогистиоцитарной инфильтрацией, что свидетельствует о наличие необратимых повреждений. При уменьшении секреции белка В.Г в результате проведенной ХТ, цилиндры разрушаются. Четырем больным биопсия почки была выполнена после одного курса ХТ. В биоптатах

определялись лишь единичные цилиндры, находившиеся в стадии распада. При этом оставались другие изменения в виде атрофии эпителия канальцев, лимфоцитарной инфильтрации интерстиция, интерстициального фиброза, что является морфологическим субстратом ХПН. Сохраняющаяся атрофия канальцев при ЦН объясняют устойчивую канальцевую протеинурию, которая необратима даже при полной клинико-гематологической ремиссии. Таким образом, цилиндры, содержащие моноклональные ЛЦ, являются нестойкими структурами и распадаются после эффективного снижения секреции белка В.Г, что может привести к восстановлению водовыделительной функции почек и снижению азотемии. Однако степень восстановления функции почек зависит от наличия и распространенности интерстициального фиброза.

Болезнь депозитов легких цепей (БДЛШ. У всех больных отмечалась массивная клубочковая протеинурия с развитием нефротического синдрома, микрогематурия, артериальная гипертензия. Отмечались низкие показатели моноклональной секреции, в том числе моноклональных ЛЦ (содержание белка в сыворотке у всех больных не превышало 1 г/л методом «РгееШе»). Во всех случаях наблюдалась секреция моноклональных легких цепей к- типа. Только у одного больного белок В1 был обнаружен в моче в следовом количестве методом иммунофиксации. У двух других пациентов экскреции белка В1 с мочой не наблюдалось. У двух больных наряду с нефропатией было диагностировано поражение печени с синдромом холестаза. В одном случае диагноз был подтвержден морфологически методом пункционной биопсии печени. Таким образом, нефропатия вследствие БДЛЦ характеризуется клубочковой протеинурией с развитием нефротического синдрома, гематурией, артериальной гипертензией. Обращает внимание низкий уровень моноклональной секреции, в том числе ЛЦ, возможно отсутствие экскреции с мочой белка В1. В этой связи для выявления секреции моноклональных ЛЦ целесообразно использовать метод «РгееШе», так как

результаты других методов исследования (иммуноэлектроферез и иммунофиксация) могут быть отрицательными. Характерна системность поражения.

Сочетание цилиндр-нефропатии и болезни депозитов легких цепей

Клинические проявления при сочетанном поражении почек определялись ЦН в виде быстро прогрессирующей ПН. Только у одного больного БДЛЦ сопровождалась тяжелым поражением других внутренних органов, обусловленным отложением ЛЦ (кардиомиодистрофией, поражением печени с синдромом цитолиза и холесгаза, мононевритами с развитием вялого парапареза, миопатией с рабдомиолизом). Таким образом, при сочетанном поражении именно ЦН определяет клинические проявления нефропатии, быстро приводя к диализзависимой ПН, олиго- или анурии, нивелируя при этом признаки нефропатии вследствие БДЛЦ. Нефротический синдром не развивается, что объясняется олиго-анурией. При световой микроскопии отмечалось расширение мезангия, очаговое утолщение ГБМ. Не было выявлено такого характерного признака при световой микроскопии как нодулярного гломерулосклероза. Возможно, что при быстро прогрессирующей ПН вследствие ЦН не хватает времени для реализации склерозирующего действия моноклональных ЛЦ в клубочке. Т.е. гломерулопатия не успевает полностью сформироваться при тяжелом сопутствующем тубулоинтерстициальном повреждении. При резко сниженной СКФ нефротический синдром сформироваться не может. Фибриллярный гломерулонефрит (ФГ) и иммунотактоидная нефропатия (ИМН)

Фибриллярный гломерулонефрит был диагностирован у трех пациентов. Из них в одном случае ФГ сочетался с иммунотактоидной нефропатией (рис. 1, 2). У всех больных отмечалась протеинурия по клубочковому или смешанному типу, артериальная гипертензия, в одном случае — макрогематурия. При световой микроскопии отмечалась картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита. Характерно, что

иммуногистохимическое исследование при ФГ было неспецифично, т.е. наблюдалась фиксация всех классов иммуноглобулинов. Однако при иммунотактоидной нефропатии результаты иммунофлуоресцентного исследования соответствовали характеру моноклональной секреции. При электронной микроскопии у всех больных были выявлены хаотично расположенные фибриллы диаметром 12,5 — 16 нм. Обращает на себя внимание тот факт, что во всех трех случаях наряду с фибриллярными были обнаружены также депозиты мелкозернистой структуры, что позволяет думать о сочетании БДДЦ и ФГ. При иммунотактоидной нефропатии микротрубочки располагались параллельными пучками. В результате ХТ у одного пациента был получен частичный ГО, у двух — полная клинико-гематологическая ремиссия. Улучшение функции почек наблюдалось только у больных с полным ГО. При повторной биопсии после достижения ремиссии наблюдалась полная резорбция мелкозернистых депозитов и микротрубочек с образованием электроннопрозрачных полостей, которые в последующем заполняются тонкими хаотично-расположенными фибриллами.

Проведенное исследование показало, что фибриллярный гломерулонефрит и иммунотактоидная нефропатия — различные варианты поражения почек. Четкая связь с моноклональной секрецией доказана лишь при иммунотактоидной нефропатии. Обнаружение во всех случаях депозитов мелкозернистой структуры, заставляет предполагать о связи организованных неамилоидпых организованных депозитов с БДЛЦ. При достижении полной гематологической ремиссии возможна полная резорбция микротрубочек при иммунотактоидной нефропатии, что клинически сопровождалось купированием симптомов болезни и ПН.

Рис.1. Фибриллярный гломерулонефрит. Рис. 2. Иммунотактоидная нефропатия. Хаотично распололоженные фибриллы Внутриклеточный депозит из

размерами 19 нм. микротрубочек размерами 19 нм,

Электронная микроскопия организованных в параллельные

пучки.

Электронная микроскопия х 20500. Кристаллический гистиоцитоз (КГ) КГ — редкое заболевание, связанное с моноклональной секрецией. Диагноз был установлен на основании обнаружения методом электронной микроскопии внутрилизосомально расположенных кристаллов в клетках костного мозга (гистиоцитах, плазмацитах), собственных почек (мезангиоцитах, подоцитах), в

последующем — в клетках почечного трансплантата (рис. 3). Механизм повреждения клеток вследствие накопления кристаллических включений в лизосомах не ясен. Обращено также внимание на изменения митохондрий при КГ, что, в свою очередь, может быть одним из факторов, приводящих к гибели клетки. Весьма интересным является тот факт, что КГ, впервые выявленный в собственных почках (что явилось причиной формирования терминальной стадии ХПН), после трансплантации почки развился в почечном трансплантате. Уменьшение секретируемого моноклонального и прекращение секреции белка В.1 после ХТ сопровождалось улучшением и стабилизацией функции почечного трансплантата. Тем не менее, при повторном морфологическом исследовании нефробиоптата кристаллические включения в подоцитах сохранялись. Функция почечного трансплантата оставалась удовлетворительной в течение 4 лет, что свидетельствует об относительной «доброкачественности» данного процесса.

Рис. 3. Кристаллический гистиоцитоз. Кристаллы в подоците почечного трансплантата. Электронная микроскопия х 20500. Тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН)

Хронический ТИН был выявлен у 2-х (7%) больных. У 1-го больных нефробиопсия была выполнена после одного курса ХТ, что не исключает наличия в дебюте ЦН. ПО после ХТ зависел от распространенности интерстициального фиброза. Улучшение функции почек наблюдалось у одного больных, что позволило прекратить проведение ГД. Морфологические предикторы почечного ответа у больных ММ с тяжелой ПН. Улучшение функции почек наблюдалось в 50% случаев при ЦН и ТИН, а также при ИТН. Почечного ответа не наблюдалось при БДЛЦ, сочетании ЦН и БДЛЦ, ФГ.

Главное отличие морфологических изменений в биоптате у больных ЦН с достигнутым почечным ответом и при его отсутствии заключалось в наличии и выраженности интерстициального фиброза. Из 8 больных с ЦН и улучшением в последующем почечной функции в биоптате почки наблюдался отек интерстиция, интерстициальный фиброз отсутствовал или был минимально выражен. У пациентов с отсутствием улучшения функции почек после лечения в биоптате почек выявлялся

распространенный фиброз интерстиция.

У 10 пациентов с ЦН при электронной микроскопии отмечалась редукция малых отростков подоцитов. Из них функция почек улучшилась после XT лишь у одного больного, в то время как у 12 пациентов при отсутствии редукции малых отростков подоцитов функция почек улучшилась у 6 (% 2 =6,7; р=0,02). По-видимому, изменения подоцитов обусловлены нефротоксичным действием ЛЦ, при этом редукция малых отростков свидетельствует о более выраженном поражении нефрона.

Моноклональная секреция_и характер протеинурии при

различных вариантах нефропатий.

При редких вариантах поражения, таких как БДЛЦ, ФГ, ИТН, КГ, наблюдалась секреция моноклональных ЛЦ исключительно к-типа. Характерной особенностью развития ЦН явился высокий уровень секреции белка BJ. В частности, ЦН сформировалась у всех больных, у которых определялся белок BJ в виде М-градиента при электрофорезе сыворотки. Экскреция с мочой белка BJ при ЦН была также больше, чем при других вариантах поражения (соответственно Me 2,08 г/л и 0,3 г/л; р=0,009). Таким образом, при ЦН, по сравнению с другими вариантами нефропатий, отмечалась большее количество секретируемых моноклональных ЛЦ и большая их экскреция с мочой.

При других вариантах нефропатий (БДЛЦ, КГ, ФГ, ИМН) была выявлена низкая секреция парапротеина и экскреция с мочой белка BJ, что соответствовало I стадии ММ (по классификации B.G.M. Durie, S.E. Salmon, 1975). В частности, при БДЛЦ секреции белка BJ не было обнаружено ни в моче, ни в сыворотке как методом электрофореза, так и иммунофиксации. Лишь при исследовании методом «Freelite» были обнаружены моноклональные свободные ЛЦ в сыворотке, их количество не превышало 1 г/л. Отсутствие экскреции белка BJ с мочой при БДЛЦ можно, по-видимому, объяснить его практически полной абсорбцией в мезангиуме и базальных мембранах.

Косвенным признаком, позволяющим заподозрить характер нефропатии при ММ, является тип протеинурии. Для ЦН и ТИН характерен канальцевый тип протеинурии, при БДЛЦ, КГ, ФГ — клубочковый. При сочетанных поражениях в виде ЦН и БДЛЦ протеинурия может носить канальцевый или смешанный характер.

Значение провоспалительных и профиброгенных медиаторов в патогенезе повреждения ночек при множественной миеломе

Экскреция с мочой исследуемых цитокинов у пациентов с диализзависимой ПН как вследствие ММ, так и ХБП, была значительно выше, чем у здоровых лиц. Это свидетельствует о сходности патогенетических механизмов развития ХПН, в частности, интерстициального фиброза при поражениях почек вследствие различных причин.

Проведен сравнительный анализ показателей экскреции цитокинов до и после ХТ у больных ММ в зависимости от почечного ответа (табл. 2).

Таблица 2

Показатели экскреции цитокинов с мочой у больных ММ в зависимости от почечного ответа на ХТ

Больные ММ (П=18) ОТ-кВ (пг/мл) ТвР- р (пг/мл) МСР-1 (пг/мл)

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Без улучшения функции почек (п=И) 16* (7,5-240) 9,5 (3-600) 230 (5-1500) 30 (4-570) 430 (85-1500) 340 (90-1000)

Больные с улучшением функции почек (п=7) 11,5* (4-38) 23 (9-65) 135 (6-800) 11 (5-510) 450 (160-1200) 170 (150-620)

* р<0,05 при сравнении групп в зависимости от почечного ответа на ХТ

Обращает внимание, что у пациентов, у которых функция почек после ХТ улучшилась, в дебюте заболевания экскреция с мочой ИР-кВ была значительно меньше (Ме 11,5 пг/мл), чем у пациентов, у которых функция

26

почек осталась без изменений (Ме 76 пг/мл). Можно предположить, что степень активации №-кВ в дебюте заболевания определяет скорость формирования интерстициального фиброза.

При анализе показателей экскреции цитокинов в зависимости от степени достигнутого ГО на ХТ установлено, что лишь при достижении полного ГО, т.е. отсутствии белка В! в моче, экскреция МСР-1 и ТСР- р снижается до нормальных значений. При этом, экскреция ОТ-кВ при ПР оставалась статистически значимо выше, чем у лиц контрольной группы и у больных с ЧР (табл. 3).

Таблица 3

Показатели экскреции цитокинов с мочой в зависимости от степени гематологического ответа на ХТ

\ Степень ГО Показатель, (пг/мл) \ ПР (п=7) ЧР (п=5) <ЧР (п =13) Контрольная группа Р

№-кВ 40 (22- 65) 9,5 (3-16) 5,5 (3-78) 10,5 (4-80) Р1= 0.016 Р2=0,371 Рз=0,173 р4=0,004

МСР-1 160 (80-190) 340 (180-1000) 450 (140-800) 166 (28-251) Р1= 0,792 Р2=0,008 Рз-0,0001 р,=0,009

твг-р 7,5 (5-180) 14 (8-570) 30 (4-510) 7,5 (2-40) Р1= 0,713 Р2-0.165 Рз=0,021 Р4=0,177

Примечание: данные представлены в виде медианы, минимального и максимального значений; р! _ достоверность различий между больными с полной ремиссией и контрольной группой; р: - достоверность различий между больными ММ с ЧР и контрольной группами; р3 — достоверность различий между больными ММ с минимальным ГО и контрольной группами; р4 — достоверность различий между больными с полным и частичным ГО.

Таким образом, ММ с диализзависимой ПН выявлено увеличение экскреции с мочой таких провоспалительных и профиброгенных медиаторов как ОТ-кВ, МСР-1, ТвР- р. У пациентов ММ с обратимой

ПН активация ЫР-кВ была значительно меньше, чем у больных с необратимой ПН. По всей видимости, чем больше активация №"-кВ, тем быстрее формируется интерстициальный фиброз при ЦН. Показатели экскреции с мочой №-кВ при ММ с ПН в процессе лечения изменялись разнонаправлено в зависимости от почечного ответа, что может быть обусловлено активацией различных субтипов ОТ-кВ (р65/р50) в различные периоды интерстициалыюго воспаления в почках. Лишь при полном прекращении экскреции с мочой моноклональных ЛЦ показатели МСР-1 и ТвР-р снижались до нормальных значений, что свидетельствует о прекращении цитокинового повреждения интерстиция почек. Полученные данные позволяют обосновать целесообразность стремления к достижению полной гематологической ремиссии при ММ с ПН.

Лечение больных ММ с тяжелой ПН. Ранняя летальность составила 12,5%. Из 12 умерших 11 пациентов находились на программном ГД.

ПР были достигнуты лишь на бортезомибсодержащих программах с высокими дозами дексаметазона (табл. 4).

Таблица 4

Степень гематологического ответа на различных программах ХТ

ГО VAD М-2 MP VMP VCD+PAD

(п=19) (п=13) (п=5) (п=11) (п=28/8)

ПР — — — — 33%

ОХЧР 22% 22% — 20% 26%

ПР+ОХЧР 22% 22% — 20% 59%

ЧР 67% 34% 33% 40% 22%

<ЧР 11% 44% 67% 40% 19%

Частота ПР и ОхЧР на программах VCD и PAD была существенно выше (59%), в сравнении с 20—22 % при остальных вариантах лечения (X2=13,07; р=0,004).

Почечный ответ существенно различался в группах больных ММ на ГД и консервативно-курабельной стадией ПН. У больных ММ с тяжелой, но консервативно-курабельной стадией ПН, улучшение функции почек наблюдалось в большинстве случаев (75%). Полный ПО отмечался у 8 (40%) больных. У 7 (35%) больных был достигнут частичный и минимальный ПО. У 5 (25%) пациентов улучшения функции почек не произошло, ГО у этих больных был также не достаточен (< ЧР). Таким образом, улучшение функции почек наблюдалось лишь при достижении ГО (ЧР, ОхЧР или ПР).

У больных с диализзависимой ПН улучшение функции почек и прекращение ГД отмечалось у 16 (25%) больных. Медиана времени улучшения функции почек (время от начала ГД до его прекращения) составила 60 дней (40—150 дней). Полный ПО был достигнут лишь у одного больного. У трех больных был достигнут частичный ПО, у остальных двенадцати — минимальный ПО. Результаты лечения больных ММ на программном ГД представлены в таблице 5.

Таблица 5

Гематологический ответ на XT у больных ММ на программном ГД в

соответствии с динамикой функции почек

Гематологический ответ Больные с улучшением функции почек (0=i6) Больные без улучшения функция почек (п=48) р

ПР 6 (38%) 3 (7%) р<0,02

ОхЧР 2 (13%) 10 (22%) р>0,05

ЧР 5 (33%) 20 (41%) р>0,05

< ЧР 3 (21%) 15 (30%) р>0,05

Примечание; р—достоверность различий между группами

У больных, у которых улучшилась функция почек и удалось прекратить лечение ГД, статистически значимо чаще был достигнут полный ГО. При достижении полной гематологической ремиссии

почечный ответ наблюдался у 67% больных, при меньшей степени гематологического ответа — лишь у 18% пациентов (р<0,02).

Помимо степени ГО большое значение в обратимости ПН у больных на ГД имеет скорость редукции моноклональных ЛЦ. Оказалась, что медиана редукции ЛЦ через один месяц от начала лечения у больных с улучшением функции почек составила 85% (15%—99%), а у больных с ХПН лишь 20% (0%—92%; р=0,003). При редукции ЛЦ через 1 мес на 90% и более функция почек улучшилась у 50% больных. При меньшей степени редукции ЛЦ—лишь у 15% пациентов (р=0,009). В таблице 6 представлена частота достижения ЧР через 1 и 3 мес от начала терапии на различных программах ХТ. Наибольшая скорость редукции ЛЦ достигается при применении трехкомпонентных бортезомибсодержащих программ с высокими дозами дсксаметазона. ЧР достигается к первому мес. от начала лечения у 34% больных, к 3 мес — у 63% пациентов.

Таблица 6

Частота достижения ЧР на различных программах ХТ через 1 и 3 мес

от начала ХТ

Программа ХТ Количество больных с ЧР через 1 мес от начала ХТ (%) Количество больных с ЧР через 3 мес от начала ХТ (%)

МР 0 0

М-2 17 42

УАБ 0 36

МРУ 0 40

УСБ+РАБ 34* 63*

Примечание: * -достоверность различий между частотой ЧР на различных программах ХТ (р<0,05).

Таким образом, улучшение функции почек и прекращение ГД отмечалось у 16 (25%) больных. Для улучшения функции почек у больных ММ на ГД важно быстрое достижение ГО. Обратимость ПН чаще

наблюдается при полном ГО, а также при быстрой редукции ЛЦ (достижении ЧР через 1 мес. от начала ХТ).

Осложнения. О тяжести состояния больных ММ с диализзависимой ПН свидетельствует тот факт, что 32% больных в первые три месяца от начала ХТ находились в отделении реанимации в связи с угрожающими жизни осложнениями. Инфекционные осложнения в первые 3 мес. от начала лечения наблюдались практически у всех (98%) больных. В том числе, 40% пациентов перенесли пневмонию, 19% больных — сепсис. Лечение больных ММ с тяжелой уремией должно проводиться в условиях стационара. Эти пациенты нуждаются в заместительной терапии иммуноглобулином в, тщательном контроле параметров гемостаза. Необходимо учитывать особенности введения химиопрепаратов и обеспечивать адекватный их клиренс с помощью процедур ГД. Эффективность экстракорпоральных методов в элпмннанни ЛЦ у больных ММ на программном ГД

В лечении диализзависимой ПН при ММ важное значение имеет скорость редукции моноклональных ЛЦ. Однако только у 34% больных при лечении по бортезомибсодержащим программам удается получить ЧР в течение первого месяца терапии. Нужно также припять во внимание, что тяжелые инфекционные осложнения, возраст пациента и сопутствующие заболевания нередко затрудняют проведение интенсивной ХТ и соблюдение межкурсовых интервалов. В этой связи представляется актуальным вопрос о применении экстракорпоральных, не сопряженных с токсичностью, методов терапии, направленных на быструю элиминацию ЛЦ плазмы с целью купирования острой ПН. Проведено исследование клиренса ЛЦ методом нефелометрии до и после различных экстракорпоральных методов терапии.

Плазмаферез. До ПФ концентрация ЛЦ А,- типа в сыворотке составила 40 г/л. После ПФ концентрация ЛЦ снизилась на 39% — 24,5 г/л. В дальнейшем наблюдалось ежедневное повышение концентрации на 5г/л.

Через 3 дня концентрация ЛЦ достигла исходного уровня. Таким образом, ПФ, выполненный в одном объеме циркулирующей плазмы, быстро и значимо снижает концентрацию белка В.[ при ММ, осложненной ПН. Однако в течение трех дней концентрация нарастает до первоначального уровня. Методом ПФ возможно удалить часть белка Ш из сосудистого русла, однако этого оказывается недостаточно для стойкого лечебного эффекта. Кроме того, проведение объемного ПФ требует адекватного замещения свежезамороженной плазмой, альбумином и, возможно, иммуноглобулинами.

Гемоднафильтрация. После ГДФ содержание ЛЦ X— типа снизилось на О—11%, что практически незначимо.

ГД с применением диализаторов с коэффициентом просеивания 45 кДа. После каждой процедуры ГД содержание суммарных ЛЦ в сыворотке снижалось на 20-30%. В промежутках между процедурами отмечалось небольшое повышение концентрации на 11-12%. После 4-й процедуры ГД суммарный клиренс ЛЦ составил 54—80%. Применение подобных фильтров эффективно для элиминации ЛЦ как X, так и к-типа. Снижения содержания иммуноглобулинов, а также альбумина не наблюдалось. Однако эффект элиминации свободных ЛЦ является нестойким и сохраняется только на фоне постоянного проведения процедур ГД с применением диализаторов, высокопроницаемых для ЛЦ .

Таким образом, среди экстракорпоральных методов эффективными в элиминации ЛЦ являются объемный ПФ и ГД с высокопроницаемыми фильтрами. Преимущества ГД с высокопроницаемыми диализаторами в лечении острой ПН при ММ заключается в возможности длительного применения и отсутствии потерь высокомолекулярных веществ. Эффект элиминации свободных ЛЦ сохраняется только в период проведения процедур ГД. После прекращения их механического удаления концентрация свободных ЛЦ возвращается к уровню, достигнутому после ХТ.

Выживаемость больных множественной миеломой с диализзависимой

ПН Общая выживаемость больных ММ с диализзависимой ПН зависит от почечного ответа на ХТ (рис. 4). Медиана общей выживаемости больных с улучшением функции почек составила 42 мес, без улучшения функции почек—лишь 17 мес (р<0,02).

Общая выживаемость больных с тяжелой ПН существенно различалась при проведении стандартной ХТ и выполнении аутоТГСК. После высокодозной консолидации общая выживаемость больных ММ оказалась существенно выше, чем на стандартной ХТ (рис. 5).

Рис 4

Общая выживаемость больных ММ ММ с диализзависимой ПН в зависимости от почечного ответа на ХТ

Рис.5

Общая выживаемость больных в зависимости от ХТ

г 1

_____-нн_

%

1 - аутоТГСК

2 - стандартная ХТ

О 20 40 60

мес

20 ТО 69

Одиннадцать больных, которым была выполнена аутоТГСК, живы в течение периода наблюдения от 2 до 80 мес. Медиана выживаемости пациентов на стандартной ХТ составила 24 мес (р= 0,0013).

При проведении стандартной ХТ различий в общей выживаемости в зависимости от степени ГО не получено. Не найдено также различий в выживаемости в зависимости от варианта секретируемого парапротеина и стадии ММ.

Множественная миелома у реципиентов почечного трансплантата

Проведено клиническое исследование, включающее пять больных, которым своевременно не была диагностирована ММ, и выполнена трансплантация почки. У одного из этих пациентов ММ развилась на фоне длительной (в течение 16 лет) иммуносупрессивной терапии и была диагностирована после второй (родственной) трансплантации почки. Остальные четверо пациентов находилисьна лечении ГД в течение 15 — 36 мес. Несмотря на столь длительный период наблюдения, ММ не была диагностирована, так как отсутствовали типичные клинические и лабораторные признаки. У двух пациентов отсутствовали данные о заболеваниях почек в анамнезе, заболевание проявилось внезапным развитием диализзависимой ПН. В двух других случаях больные наблюдались в течение 8 лет с диагнозом мезангиопролиферативного гломерулонефрита, подтвержденным исследованием биоптата почки. Однако при ретроспективном пересмотре препаратов и выполнении иммуногистохимического исследования в одном случае была подтверждена БДЛЦ, во втором — кристаллический гистиоцитоз. Таким образом, у двух пациентов в анамнезе имели место нефропатия, обусловленная моноклональной секрецией. Обращает внимание тот факт, что больные находились на ГД достаточно длительное время (от 1-го до 3-х лет) и отсутствовали клинические симптомы ММ. После трансплантации и проведения иммуносупрессивной терапии ММ приобрела агрессивное течение с развитием остеодеструкций (у двух больных) и резким ухудшением функции трансплантата (у всех пациентов). ХТ по бортезомибсодержащим программам с высокими дозами дексаметазона оказалась не эффективна. У трех больных отсутствовал ГО, что привело к прогрессирующему ухудшению функции почечного трансплантата и, в последующем, к трансплантатэктомии. В последующем, кратковременный

эффект удалось получить при проведении ХТ с мелфаланом. Особой проблемой оказался вопрос о проведении ХТ на фоне иммуносупрессивной терапии. Попытка полной отмены иммуносупрессии (у одного больного) привела к развитию острого криза отторжения трансплантата. Основываясь на негативном опыте, в дальнейшем ХТ проводилась на фоне редуцированной иммуносупрессивной терапии (прием только циклоспорина А). Тем не менее, сочетание химиотерапевтического воздействия и терапии циклоспорином А сопровождалось развитием тяжелых инфекционных осложнений, включая пневмоцистную пневмонию и цитомегаловирусную инфекцию.

Результаты исследования показали, что выполнение трансплантации почки при неустановленном диагнозе ММ приводит к быстрому поражению почечного трансплантата моноклональным парапротеином и утрате его функции, а также сопровождается риском фатальных осложнений для пациента. Учитывая отсутствие патогномоничных клинических и рутинных лабораторных признаков этого заболевания, всем больным перед трансплантацией почки необходимо выполнять иммунохимическое исследование крови и мочи. Во всех случаях отмечалась первичная резистентность к ХТ с применением бортезомиба и дексаметазона.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У 2-3% больных в дебюте ММ развивается диализзависимая ПН, которая становится ведущим клиническим синдромом. Все пациенты, составившие группу наблюдения, были переведены в гематологическую клинику из нефрологических стационаров. Результаты проведенного исследования подтверждают, что формирование диализзависимой ПН — результат быстрого прогрессирования ПН, а не поздней диагностики ММ. На основании анализа медицинской документации установлено, что период от умеренного повышения креатинина (менее 200 мкмоль/л) до развития диализзависимой ПН составил в среднем 2,5 мес. Методом повторных

нефробиопсий доказано, что при трансплантации донорской почки больным в развернутой фазе ММ поражение трансплантата моноклональным парапротеином и нарушение его функции может развиться в послеоперационном периоде, а через 2-3 мес формируется необратимое повреждение трансплантата в виде распространенного интерстициального фиброза.

Проведенные морфологические исследования нефробиоптата показали возможность формирования различных вариантов нефропатий при ММ. Наиболее частым (в 70% случаев) вариантом поражения почек является ЦН. Методом повторной биопсии (после лечения) показано, что белковые цилиндры, приводящие к внутриканальцевой обструкции, являются нестойкими структурами и распадаются при уменьшении секреции моноклональных ЛЦ. Однако полное восстановление функции почек при тяжелой ПН, наблюдается редко (по нашим данным, лишь в 10% случаев). Наихудшие результаты получены у больных с диализзависимой ПН. Если при консервативно-курабелыюй стадии ПН улучшить функцию почек удалось у большинства (75% больных), то у больных на ГД — лишь у 25% пациентов. Такое различие в частоте почечного ответа объясняется большей выраженностью тубулоинтерстициалыюго фиброза при диализзависимой ПН, что является морфологическим субстратом ХПН. У всех больных, у которых интерстициальный фиброз отсутствовал или был минимально выражен, после ХТ наблюдалось улучшение функции почек. Выявление распространенного фиброза интерстиция означало необратимое повреждение почек, несмотря на эффективность проведенной ХТ. Установлено, что, несмотря на одинаково короткий период развития ПН, у разных больных скорость формирования интерстициального фиброза может быть различна.

Интерстициальное повреждение почек при ММ формируется в результате действия провоспалительных и профиброгенных медиаторов, индуцируемых моноклональными ЛЦ. Изучение показателей экскреции

цитокинов с мочой показало, что содержание КР-кВ у больных с обратимой ПН было значительно меньше, чем у пациентов с отсутствием почечного ответа на ХТ. Таким образом, степень активации №-кВ в ткани почек определяет скорость формирования интерстициалыюго фиброза.

Наряду с ЦН, в 30% случаев диагностированы другие варианты поражений почек, в т.ч. фибриллярный гломерулонефрит, иммунотактоидная нефропатия, болезнь депозитов легких цепей, кристаллический гистиоцитоз. Методом повторной биопсии доказано, что после эффективной ХТ и прекращения моноклональной секреции возможна полная регрессия некоторых депозитов: микротрубочек при ИМН, гранулярных депозитов при БДЛЦ. В этнх случаях обратимость ПН определяется выраженностью гломерулосклероза.

Безусловно, почечный ответ на ХТ является краеугольным камнем в проблеме ММ с тяжелой ПН. Улучшение функции почек, т.е. возможность прекращения ГД, не только значимо изменяет образ жизни пациента, но и является важнейшим фактором, определяющим прогноз. Результаты проведенного исследования доказали значимые различия в общей выживаемости в зависимости от почечного ответа на ХТ. Медиана общей выживаемости больных с улучшением функции почек составила 42 мес, без улучшения функции почек— лишь 17 мес (р<0,02).

При лечении ММ с диализзависимой ПН ХТ должна быть направлена на быстрое получение максимального ГО. Проведенный анализ показал, что у больных, у которых была достигнута независимость от ГД, существенно чаще была достигнута полная ремиссия ММ, по сравнению с пациентами без почечного ответа (соответственно в 33% и 7% случаев; р<0,02). Следует отметить, что лишь при достижении полного ГО, в том числе при отсутствии белка В1 в моче, экскреция провоспалительных и профиброгенных цитокинов МСР-1 и ТОБ- р снижается до нормальных значений, и, соответственно, прекращается повреждение

тубулоинтерстиция. Помимо степени ГО важное значение имеет скорость редукции моноклональных ЛЦ. У больных с обратимой ПН медиана редукции ЛЦ через один месяц от начала лечения составила 85% (15%—99%), а у больных с необратимой ПН — лишь 20% (0%—92%; р=0,003). При редукции ЛЦ через 1 мес на 90% и более функция почек улучшилась у 50% больных. При меньшей степени редукции ЛЦ — лишь у 15% пациентов (р=0,009). Таким образом, именно быстрое и максимально полное устранение повреждающего фактора в виде экскреции моноклональных ЛЦ позволяет предотвратить необратимое повреждение тубулоинтерстиция.

В настоящее время стандартом лечения больных ММ с ПН являются бортезомибсодержащие программы с высокими дозами дексаметазона. По сравнению с другими схемами ХТ, применяемыми ранее, трехкомпонентные бортезомибсодержащие программы имеют преимущество как в глубине, так и в скорости достижения гематологического ответа. По нашим данным, лишь при этом варианте лечения удалось достигнуть ПР (у 33% больных). ЧР через один месяц от начала лечения наблюдалась у 34% пациентов, через 3 месяца — у 63%. Функция почек улучшилась и ГД удалось прекратить у 28% пациентов, получивших терапию с применением бортезомиба и высоких доз дексаметазона.

Для повышения эффективности лечения и, возможно частоты обратимости ПН целесообразно искать и применять комбинации новых лекарственных препаратов, а также других воздействий, направленных на достижение более быстрого и более глубокого ГО. В настоящее время активно изучается вопрос, связанный с применением экстракорпоральных, не сопряженных с токсичностью, методов терапии, направленных на быструю элиминацию ЛЦ плазмы. Было проведено исследование клиренса моноклональных ЛЦ при различных экстракорпоральных методах терапии у больных ММ на ГД. Доказано, что объемный ПФ и ГД с

высокопроницаемыми фильтрами позволяет эффективно снижать концентрацию свободных ЛЦ в сыворотке. При этом, ГД с высокопроницаемыми фильтрами имеет преимущество перед ПФ за счет отсутствия потерь альбумина и иммуноглобулинов, что позволяет в течение более длительного времени проводить процедуры. Однако, быстрая элиминация ЛЦ целесообразна лишь при ЦН и отсутствии грубого распространенного интерстициального фиброза. Полученные данные показали, что эффект снижения концентрации свободных ЛЦ вследствие их механического удаления является нестойким и сохраняется только при регулярном проведении процедур. Вероятно, применение подобного подхода целесообразно в качестве дополнительного мероприятия на фоне ХТ до получения ЧР.

Тяжелая ПН не является противопоказанием к выполнению высокодозной консолидации. Полученные собственные результаты подтверждают литературные данные, что аутоТГСК приводит к улучшению общей выживаемости больных ММ на ГД.

Весьма дискутабельным является вопрос о целесообразности выполнения биопсии почки при ММ. Нельзя отрицать, что исследование нефробиоптата — единственный надежный способ диагностики различных вариантов нефропатий, в том числе связанных с парапротеинемией. В ряде случаев нефробиопсия становиться первым шагом в диагностике ММ и других секретирующих лимфом. Исследование нефробиоптата позволяет установить вариант нефропатии, оценить степень интерстициального фиброза и гломерулосклероза — важных прогностических критериев обратимости ПН. Иногда биопсия почки необходима для определения показаний к началу ХТ, т.е. дифференциальной диагностики с моноклональной гаммапатией неясного генеза или «тлеющей» миеломой. Выявление ЦН — показание к быстрой редукции ЛЦ, в том числе с использованием фильтров для ГД, проницаемых для ЛЦ.

Несмотря на все лучшее понимание патогенеза повреждений почек

при ММ, появление новых препаратов и более эффективных программ лечения, проблема ПН при ММ не теряет своей актуальности. Нет ответа на главный вопрос, почему ПН развивается не у всех больных с секрецией белка В.Г, и диализависимая ПН формируется лишь у 2-3% больных ММ. Не исключено, что существуют преморбидные биологические особенности больного, на фоне которых реализуется нефротоксическое действие моноклональных ЛЦ, что приводит к быстрому и необратимому повреждению почек. Современные подходы к лечению этой категории больных основаны на раннем и интенсивном циторедуктивном воздействии. Вероятно, что дальнейшие исследования будут развиваться как по пути синтеза более эффективных препаратов, применения экстракорпоральных методов, так, и локального воздействия на экскретируемые моноклональные ЛЦ и индуцируемые ими провоспалительные и профиброгенные медиаторы.

ВЫВОДЫ

1. Диализзависимая почечная недостаточность у больных множественной миеломой обратима в 33% случаях при выполнении индукционной терапии по трехкомпонентной программе, включающей бортезомиб и высокие дозы дексаметазона. Почечный ответ чаще наблюдается при полной иммунохимической ремиссии, чем при частичном ответе опухоли (у 67% и 18% больных; р<0,02). Частота почечного ответа может быть увеличена до 50% при условии быстрой редукции легких цепей на 90% (после первого индукционного курса химиотерапии); при более медленном ответе опухоли почечный ответ отмечается лишь у 15% пациентов (р=0,009).

2. Основной причиной диализзависимой почечной недостаточности (с частотой 70%) у больных множественной миеломой является цилиндр-нефропатия с быстрым формированием тубулоинтерстициального фиброза. В 30% случаев выявляются другие варианты нефропатии.

3. Выявление белка Бенс-Джонса в сыворотке методом

иммуноэлектрофореза или иммунофиксации — характерный иммунохимический признак цилиндр-нефропатии. При редких вариантах нефропатий (болезнь депозитов легких цепей, иммунотактоидная нефропатия, кристаллический гистиоцитоз) белок Бенс-Джонса в сыворотке определяется лишь методом «РгееШе» и составляет менее 1 г/л.

4. Диализзависимая почечная недостаточность обратима при отсутствии распространенного интерстициального фиброза, скорость формирования которого связана со степенью активации ЫР-кВ. Показатели экскреции с мочой провоспалительных и профиброгенных медиаторов (МСР-1, ТОР-Р1) снижаются до нормальных значений лишь при полной ремиссии множественной миеломы.

5. Почечный ответ и возможность прекращения гемодиализа улучшают выживаемость больных множественной миеломой. Медиана выживаемости больных с почечным ответом составляет 42 мес, без почечного ответа— 17 мес (р<0,02).

6. Трансплантация почки больным в развернутой стадии множественной миеломы противопоказана ввиду развития нефропатии трансплантата. Проводимая индукционная терапия не обеспечивает быстрого противоопухолевого и почечного ответа. Посттрансплантационная иммуносупрессивная терапия усугубляет инфекционный статус пациентов.

7. Гемодиализ с высокопроницаемыми фильтрами эффективен в элиминации легких цепей из плазмы и может быть использован как дополнительный метод в сочетании с адекватной индукционной химиотерапией у больных множественной миеломой с диализзависимой почечной недостаточностью.

Практические рекомендации

1. Всем больным с впервые выявленной протеинурией или ПН следует выполнять иммунохимическое исследование крови и мочи для ранней

диагностики нефропатий, обусловленных ММ.

2. При выявлении ММ с ПН необходимо немедленное начало ХТ по трехкомпонентным бортезомибсодержащим программам с высокими дозами дексаметазона. При СКФ менее 10 мл/мин и некоррегируемых консервативной терапией электролитных нарушениях ХТ следует проводить на фоне заместительной почечной терапии.

3. Для контроля эффективности ХТ и своевременном изменении тактики лечения целесообразно проводить иммунохимическое исследование крови и мочи после каждого курса ХТ.

4. У больных ММ с диализзависимой ПН следует стремиться к достижению полного гематологического ответа.

5. Вопрос о выполнении аутоТГСК должен рассматриваться на основе общепринятых показаний и противопоказаний, независимо от почечного ответа после ХТ.

6. Больным с ПН при низких значениях моноклональной секреции соответствующих I стадии ММ, отсутствии очагов деструкций и невысоком плазмацитозе костного мозга (мелкие очаги плазматических клеток в трепанобиоптате) рекомендовано выполнение биопсии почки. Морфологическое подтверждении нефропатии, обусловленной моноклональной секрецией, является показанием к началу ХТ.

7. Биопсия почки показана больным с клубочковой протеинурией и моноклональной секрецией после исключения амилоидоза с помощью биопсии слизистой желудочно-кишечного тракта, костного мозга.

8. Всем пациентам, которым планируется трансплантация почки, следует выполнять иммунохимическое исследование крови и мочи.

9. Разработан протокол лечения больных ММ с тяжелой ПН.

Протокол лечения больных ММ с тяжелой ПН Общие рекомендации

1. Индукционную химиотерапию следует проводить в стационаре больным ММ с ПН, у которых

- СКФ менее 50 мл/мин и возраст старше 60 лет -СКФ менее 30 мл/мин;

- тяжелые сопутствующие заболевания

- тяжелое общее состояние

2. Коррекция факторов, ухудшающих функцию почек (дегидратация, гипервискозный синдром, исключение применения нефротоксичных препаратов)

3. Коррекция электролитных нарушений и кислотно-щелочного состояния (гиперкальциемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза).

4. Показания к началу заместительной почечной терапии (гемодиализу или перитонеапьному диализу)

1. СКФ менее 10 мл/мин

2. Некорригируемые консервативной терапией электролитные нарушения

Химиотерапия больных ММ с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность при ММ — показание к немедленному началу химиотерапии. При необходимости химиотерапия проводится одновременно с гемодиализом или перитонеальным диализом. Почечная недостаточность, в том числе диализзависимая, не является противопоказанием к выполнению высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток.

Терапией 1-й линии являются программы VCD или PAD. При сопутствующей патологии сердца, поражении сердца вследствие AL-амилоидоза, а также больным старше 65 лет предпочтительно начинать лечение по программе VCD. Дозы и тактика индукционной терапии идентичны таковым при лечении ММ без ПН. Больным в возрасте менее 65 лет при достижении ПР или ОхЧР, а также при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний показано выполнение ауто-ТСКК.

Эффект оценивают после 1, 2, 4 и 6 курсов. При каждом иммунохимическом исследовании должно отмечаться снижение секреции легких цепей. Если после 4—6 курсов ХТ достигнута ПР или ОхЧР больного направляют в трансплантационный центр. В случаях, когда аутоТСКК не показана, проводят еще один-два курса и прекращают ХТ. При отсутствии или прекращении снижения секреции Белка-Джонса в течение первых 1—4 курсов ХТ следует перейти на другие схемы ХТ. Если после 6 курсов ХТ по программам УСБ (+РАП) достигнута лишь ЧР или менее и отсутствует полный почечный ответ, то показано дальнейшее продолжение ХТ по программам 2-й линии.

Больным ММ с ПН показано возобновление ХТ при иммунохимических признаках прогрессирования заболевания! Особенности лечения больных ММ на гемодиализе

1. Для проведения ГД устанавливают центральный венозный катетер для ГД. Катетер лучше устанавливать в яремную вену. Гемодиализ проводится по 4 часа 3 раза в неделю с индексом Готча не менее 1,3 за процедуру.

2. Индукционную химиотерапию начинают по программам УСБ или РАЕ).

3. Все препараты следует вводить после ГД или в междиализные дни.

4. При введении дексаметазона в дозе 40 мг в течение 4-х дней, ГД следует проводить ежедневно (высокий риск развития психоза). Возможно применение дексаметазона в менее интенсивном режиме по 20 мг в дни введения бортезомиба и на следующий день. При такой схеме лечения ГД проводится 3 раза в неделю.

5. Курс ХТ проводится при постоянной инфузии гепарина под контролем АЧТВ для поддержания нормокоагуляции с целью профилактики тромбозов (в т.ч. тромбоза центрального венозного катетера или артериовенозного анастомоза).

6. При выраженном иммунодефиците показано применение в/в иммуноглобулина в из расчета 0,4 мг/кг.

7. Контроль иммунохимического анализа крови и мочи следует выполнять в период индукции ремиссии после каждого курса ХТ. Если после 2-х курсов ХТ по программе УСИ редукция ЛЦ (в сыворотке или в моче) составляет менее 90%, то целесообразно в качестве 3-го курса ХТ провести программу РАБ.

Если после 4-го курса ХТ по программам УСО или РАО не достигнута ПР или ОхЧР, то целесообразно к терапии бортезомибом и дексаметазоном добавить бендамустин или леналидомид.

8. При отсутствии почечного ответа после двух курсов ХТ (в межкурсовом перерыве) показано формирование постоянного сосудистого доступа - артериовенозного анастомоза.

9. При достижении ПР или ОхЧР больных в возрасте до 65 лет при отсутствии противопоказаний следует направлять в трансплантационный центр.

10. Всем больным, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе, показана заместительная терапия рекомбинантным эритропоэтином.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. И.Г.Рехтина, Л.С. Бирюкова. Болезни легких цепей. Нефрология и диализ. 2005;4: 422—427.

2. И.Г. Рехтина, В.И.Петрова, Н.Н.Калишш, Л.С.Бирюкова. Плазмаферез в лечении нарушений сознания при множественной миеломе. Тезисы XIV конференции Московского Городского Общества Гемафереза «Тралсфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях». Москва. 2006; С. 26.

3. КГ.Рехтина, Л.С. Бирюкова. Поражения почек при моноклональных иммуноглобулииопатиях. Терапевт, арх. 2006; 12:91-94.

4. И.Г.Рехтина, Е.Ю.Варламова, В.И. Петрова, Н.Н.Калинин, Л.С. Бирюкова. Элиминация белка Бенс-Джонса при плазмаферезе у больных множественной миеломой с ХПН. Тезисы научно-практической конференции «Актуальные вопросы экстракорпоральной терапии». Москва, 2007:35-36.

5. И.Г. Рехтина, В.В.Рыжко, Р.Б.Чавынчак, Л.С.Бирюкова. Проблемы лечения и выживаемость больных с множественной миеломой на программном гемодиализе. Терапевт, арх. 2007; 8:9-13.

6. Р.Б.Чавынчак, И.Г.Рехтина. Прогностические факторы при множественной миеломе, осложненной почечной недостаточностью. Терапевт, арх. 2008; 1:84-88

7. С.В.Горчакова, И.Г. Рехтина. Современные представления о патогенезе миеломной нефропатии. Гематол. и трансфузиол. 2008; 4:20-24.

8. И.Г. Рехтина, Л.С. Бирюкова. Фатальные осложнения длительной иммуносупрессивной терапии у реципиента почечного трансплантата. Терапевт, арх. 2008; 7: 62-65

9 И.Г.Рехтина, С.В.Горчакова, К.В.Яцков, Г.АСуханова, Е.П.Голицина, В.А.Варшавский, Л.С.Бирюкова. Болезнь депозитов моноклональных иммуноглобулинов как редкий вариант поражения почек при множественной миеломе. Терапевт, арх. 2009; 7:78-82.

10. И.Г. Рехтина, Д.И. Бельченко. О состоянии костного мозга при множественной миеломе. Вопросы онкологии. 2004;3 : 351-354.

11. И.Г. Рехтина, Е.П. Голицина, В.А. Варшавский, C.B. Горчакова, Л.С.Бирюкова. Обратимость тяжелой почечной недостаточности при миеломной болезни. Нефрология и диализ.2009; 3:257-262.

12. C.B. Горчакова, И.Г. Рехтина, Е.АЛикитин, П.А.Каменский, А.Б. Судариков, Л.С. Бирюкова. Первичная структура вариабельного региона легких цепей в патогенезе миеломной нефропатии. Гематол. и трансфузиол. 2009; 6: 28-33.

13. ИГ. Рехтина. Множественная миелома: диагностика, принципы терапии. Врач. 2010;4:13-16.

14. И.Г. Рехтина, Е.П. Голицына, В.А. Варшавский, JI.C. Бирюкова, В.Г. Савченко. Множественная миелома у реципиентов почечного трансплантата. Терапевт, арх. 2010; 7: 76-79.

15. Rekhtina I.G., Golitsina E.S., Varshavsky V.A., Biryukova L.S. Fibrillary glomerulopathy in a patients with multiple myeloma. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010, V3(3):454

16. И.Г. Рехтина., JI.C. Бирюкова, В.Г Савченко. Химиотерапия больных множественной миеломой, осложненной тяжелой почечной недостаточностью. Гематол. и трансфузиол. 2010; 6: 9-13.

17. И.Г. Рехтина., JI.C. Бирюкова Трансплантация почки у больных множественной миеломой. Сборник тезисов ежегодной научно-практической конференции центрального федерального округа РФ совместно с 19-1 конференцией Московского общества гемафереза «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» Москва 2011 г. С. 84.

18. Е.П. Голицына, В.А. Варшавский, А.В. Бочарникова, И.Г. Рехтина Фибриллярный гломерулонефрит и иммунотактоидная нефропагая: современный взгляд на патоморфологический субстрат болезни. Архив патологии. 2011. 73(3):54-58.

19. И.Г. Рехтина, Е.П. Голицына, Л.С. Бирюкова. Нефропатия вследствие неамилоидных организованных и гранулярных депозитов как синдром множественной миеломы. Терапевт, арх. 2011.7:65-68.

20. И.Г. Рехтина, Е.П.Голицына, В.А.Варшавский, И.Б. Капланская, Е.Н. Гласко, Е.С.Фоминых, JI.C. Бирюкова Кристаллический гистиоцитоз. Терапевт, арх. 2012. 7: 75-78.

21. И.Г. Рехтина, А.А. Левина, JI.C. Бирюкова. Значение провоспалительных и профиброгенных медиаторов в патогенезе повреждения почек при множественной миеломе. Гематол. и трансфузиол. 2012. 5:20-24.

22. И.Г. Рехтина, Е.П. Голицына, Е.Ю. Варламова, В.А Варшавский, А.А. Киреева, JI.C. Бирюкова, В.Г. Савченко. Морфологические и иммунохимические особенности нефропатий при множественной миеломе с тяжелой почечной недостаточностью. Терапевт, арх. 2013. 3:80-85

23. И.Г. Рехтина, С.А. Марьина, Л.М. Тангиева, Н.Н. Калинин, Л.С. Бирюкова. Эффективность экстракорпоральных методов в элиминации легких цепей у больных множественной миеломой на программном гемодиализе. Гематол. и трансфузиол. 2013. 2:27-30.

Подписано в печать:

08.07.2013

Заказ № 8620 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru