Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Диагностика. Патогенез и принципы лечения женского бесплодия при урогенитальном хламидиозе

N. СП

СГ"

ж ш

__ На правах рукописи

О"

е.. см

ЗОРИНА ИРИНА ВАДИМОЕНА

ДИАГНОСТИКА. ПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЙ ЖЕНСКОГО БЕСПЛОДИЯ ПРИ УРОГЕНИТАЛЬНОМ ХЛАМИДИОЗЕ.

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов 1997

Работа выполнена в Саратовском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук,профессор Н.П.ЧесноковаГ кандидат медицинских наук, доцент А.В.Михайлов.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор A.B. Горькова. доктор медицинских наук, профессор C.B. Вдовин.

Ведущая организация - Российский Научно-исследовательский Центр Акушерства, Гинекологии и Перинатологии. г. Москва

Защита состоится " 1^7 1997 :•. в^часов

на заседании диссертационного совета К 074.32.01 по присуждению ученой степени кандидата наук при Российском научно-исследовательском противочумном институте "Микроб" (Саратов, 410005. Университетская, 46).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИПЧИ "Микроб"

Автореферат-' разослан

-.Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук З.Л. Девдариани

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность решения проблем бесплодия r браке связана с неуклонным ростом частоты мужского и женского бесплодия. Научный интерес обусловлен появлением новых сведении о причинах и механизмах развития этой патологии, а также в связи с широким внедрением в практическое здравоохранение современных технологий, обеспечивающих коренные изменения в лечении бесплодного брака.

Среди причин женского бесплодия воспалительные заболевания органов малого таза занимают ведущее место ( Пшеничникова Т.Я.. 1991; Овсянникова Т. В., ЮндаИ.Ф., 1990; Тер-Аване-сов Т. В.. 1995; Паращук Ю. С., 1995).

Преобладающими патогенными агентами, вызывающими воспалительные заболевания женских гениталий, являются хламидии и их сочетание с условно-патогенными микроорганизмами и вирусами. Различными исследователями хламидиоз диагностирован у 50% женщин с воспалительными процессами половых органов и у 70% женщин, страдающих бесплодием, из них только у одной трети хламидиоз обнаружен в виде моноинфекции (Терских И.И., 1979; Шаткин А.А.. Попов В. Л.. 1986;. Цинзерлинг А. В.. 1989; Ремезов А.П.. Неверов В.А., Селинов Н.В.. 1995; Воропаева С.Д.,1996; Bhuswala R.А., Bhargava V.L.. 1991; Blanchard T. J., MabeyD. С.. 1994;).

Все это обуславливает необходимость комплексной диагностики состояния биоценоза урогаштальной сферы с выявлением скрыто протекающих инфекционных заболеваний, в частности хламидлйной этиологии, которые в последующем способствуют развитию женского бесплодия.

До настоящего времени не уточнены механизмы гормональных расстройств, нарушения состояния иммунной системы при бесплодии. индуцированном хламндиямн.

Не разработаны принципы патогенетической терапии различных Форм женского бесплодия при урогенитальном хламидиозе, адаптированные к особенностям воспалительного процесса при данной инфекции, характеру нарушений иммунологических механизмов защиты к состояния гипоталамо-гипофизарно-гонадной

С!'ГГОМи.

Таким образом, становится очевидной необходимость дальнейшего изучения патогенеза нарушения иммунологических механизмов защит» и гормонального Оаллднса у бесплодных женщин с уригенитальним х/имилпозом с целью разработки объективных диагностических критериев оценки тяжести течения хламидийной инфекции, прогноза сохранения репродуктивной Функции при указанной патологии и патогенетически обоснованной терапии.

ЦЕЛЬ ГАПОТЫ.Уточнение современных представлении об этиологии и механизмах развития женского бесплодия для разработки патогенетически обоснованных принципов терапии указанного заболевания и прогностических критериев сохранения репродуктивной Функции при воспалительных процессах гениталии, индуцированных хламплийной инфекцией.

ЗАЛАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить структуру этиологических Факторов бесплодия женщин. £1 частности роль хламндиШюП инфекции в развитии гисиалигелишх процессов женских гениталий различной лежали -панин и нарушениях репродуктивной Функции.

2. Установить особенности изменения биоценоза урогег •-тального траста женщин при различных формах бесплодия п > пометы) микробиологических и вирусологических методов.

3. Установить состояние иммунологических механизмов защит« у женщин, страдающих бесплодней и урогаштзлмю/1 хламн-диПноП инфекцией, но количеству и соотношению различных суб-популяциП Т- и В- лимфоцитов с использованием общепринятых методов исследования, а также по определению титров обших антихламняиШшх антител при соответствующей патологии. Пзу-. чить состояние антпепормального иммунитета у вышеуказанного

кошингента женщин, по дшшым постконгального теста п выявлению титров аптиспермальных антител в сыноротке крови.

4. Изучить состояние неспецифичоских механизмов защиты по показателям активности фагопптоза-фогаштариого индекса, фагоцитарного числа, количеству активных Фагоцитов у женщин, страдающих бесплодием и урогенитальной хламидийной инфекцией.

5.. Изучить значение недостаточности специфических и несПециФических механизмов защити к аутоагреосни в развитии

женского бесплодия.

6. Установить состояние гормонального баланса у бесплодных женщин с урогениталыюй хламидийной инфекцией по определению уровня содержания в крови гонадотропных гормонов гипофиза - КГ и ЛГ. пролактина. гормонов яичников - эстра-диола и прогестерона с помощью метода иммунноферментного анализа.

7. Разработать критерии оценки степени тяжести течения хламидийной инфекции и прогноза сохранения репродуктивной Функции при ней.

8. Разработать принципы комплексной патогенетически обоснованной терапии различных форм женского бесплодия при урогенитальном хламндиозе.

НА ЗАЩИТУ ВЫНОСЯТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ:

1. Воспалительные процессы наружних и внутренних женских гениталий хламидийной этиологии являются ведущим этиологическим Фактором развития трубно-перитонеальной формы бесплодия, сопутствуют развитию эндокринного и иммунологического бесплодия, сочетаются с нарушением нормального микроценоза половых путей.

2.Развитие трубно-перитонеальной формы бесплодия у женщин, индуцированной хламидийной инфекцией, сопровождается изменением специфических и неспецифических механизмов защиты в виде угнетения хелперной функции с одновременной активацией супрессорного звена Т-системи лимфоцитов, усиления продукции антихламидийных антител, изменения фагоцитарной активности нейтрофилов.

3.Длительная персистенция хламидийного антигена в чувствительных к нему клетках организма, возникающая вследствие неполноценности клеточно-опосредованных механизмов элиминации хламидийной инфекции является одной из ведущих причин трубно-перитонеального бесплодия у женщин, страдающих уроге-нитальной хламидийной инфекцией.

4. Возникновение трубно-перитснеального бесплодия при урогенитальном хламидиозе сочетается с усиленной продукцией антихламидийных антител, развитием гипогонадотропной гипофункции половых желез.что указывает на многогранность патогенетических факторов нарушения репродуктивной функции при

воспалительном процессе гениталий, обусловленном хламидиГшой инфекцией.

5.Изучение механизмов развития трубно-перитонеального бесплодия при урогенитальном хламидиозе на клеточном, органном и системном уровнях позволило сформулировать принципы натошк-тичеокоА терапии, адаптированные к характеру наруше-!Ш!1 иммунологических механизмов защиты, особенностям биоценоза пплоп;х путей.а также состоянию гипоталамо-гипофизар-но-гонадной система при данной инФекшщ.

НАУЧНАЯ Н0Ы13НА

Рпервые проведено комплексное обследование женщин с различными Формами бесплодия, включающее исследование биоценоза ¡илового тракта,обследование на наличие инфекционных па-г генов, передаваемых половим путем - трихомонад. гонококков. хламндиИ. урраплазн, микоплазм,вирусов.эндогенной флоры с использованием современных методов микробиологической и вирусологической диагностики.

Показано преобладание хламидийной инфекшш при труб-но-перитонеальном бесплодии, условно-патогеннс:': флоры и вирусов при эндокринных и иммунологической формах наруше! .я репродуктивной функции.

Установлена взаимосвязь между характером нарушений иммунологических механизмов защиты и развитием трубно-перптоне-ального бесплодия при урогенитальной хламидийной инфекции.

Результаты проведенных исследований позволили уточнить современные представления о патогенезе трубно-перитонеального бесплодия.индуцированного хламидийной инфекцией.Механизм развития указанной патологии включает динамическое взаимодействие комплекса патогенетических факторов. В роли индуцирующего механизма вступает инфекционный Фактор, вызывающий развитие стереотипного комплекса сосудистых изменений, свойствен)»« хроническому воспалительному процессу любой этнологии. В последующем вследствие пролиферации соединительно данных элементов происходит формирование структурных и функциональных сдвигов, в частности стриктуры маточных труб И нарушения эндокринной функции яичников. Адьювантный эффект хламидийной инфекции в отношении спермальных антигенов является важнейшим Фактором последующей активации антис-

пермального иммунитета и развития иммунной Формы бесплодия,

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана необходимость проведения комплексного микробиологического и вирусологического обследования бесплодных пациенток с целью установления характера изменения биоценоза половых путей.

На основании изучения особенностей воспалительного процесса хламидийной этиологии при трубно-перитонеальном бесплодии, иммунного статуса, состояния гипоталамо-гипоф>;к;ар-но-гонадноП системы бесплодных пациенток предложены объективные критерии оценки степени тяжести течения хланиднйной инфекции, прогноза сохранения репродуктивной Функции при ней. а также патогенетически обоснованные принципы комплексной терапии бесплодия с использованием антибиотиков, адапто-генов, ангиоксидантов. нммунокорректоров. ферментов, эубиотп-ков, неспецифических стимуляторов половых желез.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Разработанные система обследования бесплодных супружеских пар. оценка степени тяжести течения хламидийной инфекции, критерии прогноза сохранения репродуктивной функции при данной инфекции, а также принципы патогенетической терапии различных форм жецского бесплодия при урогенитальном хлами-диозе внедрены в практику лечебно-профилактических учреждений акушерско-гинекологического профиля Саратовской области. Саратовского областного центра планирования семьи и репродукции.Изданы учебно-методические пособия:"Бесплодие в браке. часть первая. Этнологические факторы бесплодия в браке. Значение воспалительных процессов женских гениталий в индукции бесплодия." "Бесплодие в браке, часть вторая. Роль имму-но-аллергического фактора и эндокринных нарушений в механизмах развития женского бесплодия."

Материалы диссертации включены в темы практических занятий и лекций на ФУВ Саратовского медицинского университета. занятий с практическими врачами в рамках государственной программы планирования семьи и сохранения репродуктивного здоровья населения, проводимых в Областном центре планирования семьи и репродукции.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения работы доложены или представлены на:

1) 5Г> -п итоговой конференции научного общества студентов и молодых ученых СГКУ. Саратов. 6 апреля, 1995 г.

.2)Симпозиуме с международным участием "Бесплодие.Вспомогательные репродуктивные технологии", Киев, 23-24 мая 1995 Г.

ЗН-Л научно-практической конференции Саратовской областной ассоциации врачей акушеров-гинекологов,Саратов, 28-29 ИПНЯ 1995.

4)МРл:кафедральной конференции кафедр патофизиологии, акушерства и гинекологии ФУВ. Саратов. 1995, 1996 г.

5)П-Я межобластной научно-практической конференции "Инфекции в акушерстве, гинекологии, перинатологни. Диагностика, лечение, профилактика". Саратов. 26-27 июня 1996 г.

6)Науч!ю-проктнческоП конференции "Заболевания,передаваемые половым путем и репродуктивное здоровье человека", Саратов/30 октября 1995 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из следующих разделов:введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, семи глав собственных исследований, заключения,выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Содержание диссертации изложено на 288 страницах машинописного текста, иллюстрировано 32 таблицами, 32 рисунками. Указатель литературы содержит 380 источников, из них 241 отечм-трешшх и 139 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Иол наблюдением находились 186 -пациенток с различными Формами бесплодия.

Контрольную группу составили 20 женщин с сохраненной репродуктивной функцией.

В здвисимости от поставленных в работе задач использованы мстоды изучения биоценоза полового тракта: трехкратная бактериоскопия мазков (Беднова В.Н.1987), микроскопия мазков вагинального отделяемого после окраски по Грамму (метод

Splegll в модификации Анкирской А.С.1990), pH метрия Елага-лищного секрета (Делекторский В.В.1987). бактериологическое исследование содержимого цервикального канала (Лабинскзя

A.C.. 1978), определение хламидийного антигена.'уреаплаэм.ми-коплазм. вируса простого герпеса и цитомегаловируса с использованием моноклональных флюоресцентных антител (Багдаса-ров А.Б.и соавт. 1982), культуральное исследование хламидиД, уреаплазм, микоплазм. вируса простого герпеса и цитомегаловируса (Овчинникова Н.М., Беднова В.Н., Делекторский

B.В. .1987).

Методы изучения иммунологического статуса включали в себя оценку клеточного звена иммунитета с помощью определения количества Т- и В- лимфоцитов, а также иммунорегуляторных CD4 и CD8 субпопуляций Т.- лимфоцитов. МК-клеток. О- лимфоцитов. Определение производили с помощью непрямого иммунофлюо-ресцентного теста с использованием моноклональных антител МКАТ.

Неспецифическая реактивность оценивалась по реакции фагоцитарной активности нейтрофиллов. ПодсчитыЕалось число активных фагоцитов, фагоцитарный индекс, фагоцнтарное число (Сачек Н.Г. .Косинец А.Н.. Адаменко Г.П., 1994).

Определение сдецифических антихламидийных антител - иммуноглобулинов G производилось с помощью метода непрямой им-мунофлюоресценции с использованием диагностических наборов для определения антихламидийных антител производства Ниарме-дик, Россия(Мартынова В. Р., Еременко С.И., 1995).

Оценка цервикальной слизи и взаимодействие сперматозоидов с слизистой шейки матки производилась согласно лабораторному протоколу ВОЗ 0271а от 26.05.86 на основе посткои-тального теста.

Наличие антител к сперматозоидам в сыворотке крови оценивалось по микроагглютинационному тесту Фриберга,

Исследование содержания гонадотропных гормонов - ФСГ, ЛГ. пролактина в сыворотке крови, а также зстрадиола и прогестерона производили с помощью твердофазного иммунофермент-ного анализа с использованием диагностикумов производства BIO RAD NovaPath (США).

Все результаты проведенных исследований были подвергнуты

г.'нпыот'.'рному статистическому анализу, вследствие которого определялся критерий достоверности Стьюлента, достоверность различий, расчет средней арифметической, среднего квадратичного отклонения, ршибка.средней арифметической. Достоверность различий(р)'"определяли параметрическим Критерием достоверности (Автандилов Г. Г. . 1УУО) .

результата исследований и их обсуждение

В результате изучения анамнеза и данных предшествующих шшико-лабораторных обследований 186 супружеских пар. обратившихся в Саратовский областной центр планирования семьи и репродукции.было выявлено, что Преобладающей формой женского бесплодия явилось трубио-перитонеальное бесплодие, возникшее вследствие хронических воспалительных процессов внутренних гениталий. Оно диагностировано у 432 пациенток.

Другими обнаруженными формами бесплодия стали эндокринное бесплодие.выявленное у 35.4В? обследованных нами женщин и иммунологическое бесплодие, диагностированное у 9. Ш пациенток.

Мужское бесплодие диагностировано у ?.?.. 582 ■ '¡следованных мужчин из обратившихся пар.

Ми отметили сочетание Факторов бесплодия в браке у 59.67Х обследованных.

Средний возраст' обследованных больных составил 30.7 лет при трубно.-перитональном бесплодии. 29. В лет при эндокринном бесплодии И 28,4 лет при иммунологическом бесплодии.

Основная часть женщин при трубно-перитональном и иммунологическом бесплбдин (62.5% и 8В.З;?) обратилась к нам через 3-4 года отсутствия беременности в браке, при эндокринном бесплодии большинство женщин (С9.62) обратились через а-з года стерильности.«;

При анализе репродуктивной Функции бесплодных женщин мы обнаружили, что вторичное трубно-перитпнеальние бесплодие преобладало над первичным - 67.5% и 32.5Х.

В проверенном нами, исследовании анамнеза женщин, страдающих бесплодием, искусственные аборты производились у 38,8?: пациенток с вторичным бесплодием, у остальных - сл.?Х наблюдались роди и невынашивание, беременности, что свидетельствует о высоких показателях послеродовых ооложиении.Факт пали-

чия родов и самопроизвольных абортов в анамт-зе :вдшш с вторичным трубно-перитонеальным бесплодием может также свидетельствовать о высокой степени инфинироранности женщин до наступления беременности и отсутствии своевременной диагностики инфекционной патологии.

Мы обнаружили высокую степень сочетания бесплодия у женщин с экстрагенитальной патологией. При- трубно-перитоиеаль-ном и иммунологическом бесплодии преобладающей экстрагенитальной патологией явились воспалительные процессы желудОч-нокишечного тракта (22.5* и И5, ГШ, мочевыводящих путей (4.2.5% и 41.1л) и дыхательной системы ( 32.и 17,6%).

При анализе гинекологических заболеваний у бесплодных женщин мы обнаружили преобладание воспалительны/: процессов гениталий, у всех групп пациенток, их наличие колебалось от 100% при трубно-перитонеальном бесплодии до7с:.8;? при иммунологическом бесплодии. ■

В связи с тем, что воспалительные заболевания наружних и внутренних гениталий явились наиболее частой непосредственной причиной нарушения фертильности у женщин, а также в большом проценте случаев сочетались с другими причинами бесплодия, дальнейшая задача нашей работы заключалась "в изучении этиологических •Факторов воспалительных заболеваний женских половых органов, а также установлении характера и особенностей воспалительных процессов, индуцирующих'бесплодие. Последующие клинические наблюдения и микробиологические исследования были проведены в группе бесплодных женщин из 163 человек. -

Последние были разделены на 3' группы. 1 группу составили 80 женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, 2 группу66 пациенток с эндокринным и 3 группу - 17 пациенток с иммунологическим бесплодием. Контрольную группу составили 20 пациенток с сохраненным репродуктивным здоровьем.

Представлялось закономерным выявить не только этиологический микробиологический фактор воспалительного процесса, но и установить степень нарушения нормоценоза, в частности влагалища, как первого звена репродуктивных путей женщины, с которым сталкиваются сперматозоиды у пациенток с' различными формами бесплодия. - '

- 11 -

Дисбиоэ влагалища диагностирован у 100£ больных с трубно-перитонеальным бесплодием, У 91% больных яри эндокринных Формах бесплодия и у вв.3% больных с иммунологическим бесплодием. в том чис^ анаэробный бактериальный вагиноз вывлен У31.25Х женщин трубно-перитонеальным бесплодием, у 46.7Я о эндокринным бесплодием и у 23.52 с иммунологическим бесплодием.

Следует подчеркнуть факт выявления в нашей работе значительного числа женщин с промежуточным достоянием микроценоза влагалища, которое не укладывалось в картину нормоценоза и бактериального вагиноза. Характерным для этой группы было отсутствие типичных лактобацилл или очень незначительное их количество. Преобладали вариабельные грамположительные палочки нз группы коринебактерий. а также некоторые факультативно-анаэробные бактерии.

Женщин с подобной картиной микроценоза мы выявили в 68.753: 43.92; 52,9Х случаях при трубно-пернтонеальном, эндокринном и иммунологическом бесплодии соответственно.

В настоящее время очевидно, что развитие вс палительного процесса урогенитальной сферы женщин, как правило, обусловлено воздействием нескольких инфекционных патогенных Факторов. В связи с этим явилось необходимым проведение комплексного обследования нижних отделов мочеполовой сферы женщин с использованием ряда бактериальных и вирусологических методов для идентификации возбудителей хронических воспалительных заболеваний гениталий, сопровождающихся развитием бесплодия.

В нашем исследовании было определено, что преобладающими возбудителями при труСно-перитонеальном бесплодии явились хламидии. В этой группе хламидиоз диагностирован у 67,5?! пациенток. » . ' '

При сравнительном сопоставлении частоты выделения хлами-дийного антигена из эпителиальных клеток цервикального канала женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, а также с эндокринной и иммунологической Формами бесплодия установлено, что наиболее высокий процент обнаружения хламидий выявлен при трубно-перитонеальном бесплодии - ' 67,5Я по сравнению с '¿1,2% при эндокринном и 17,6%' при иммунологической Формах бесплодия и Ъ% у здоровых женщин. При нарушении проходимости

маточных труб антихламидийные антитела выделены у 80% пациенток. при эндокринном бесплодии - у 37,8%. при иммунологи-.ческом - у 47% пациенток.

Преобладающей флорой при эндокринных формах нарушений репродуктивной функции стали вирусные агенты - вирус простого герпеса и цитомегаловирус - в 56.IX и 71% случаев, а также условно-патогенные микроорганизмы. В случаях иммунологического бесплодия преобладали вирусы - в 52,9% и 70,6% случаев.

Нами получены данные о том, что хламидийная инфекция чаще встречается в виде ассоциаций с другими патогенными микроорганизмами, а также в сочетании с условно-патогенной флорой. Наиболее распространенными микробными ассоциациями у пациенток с различными формами бесплодия явилось сочетание хламидий с вирусом простого герпеса - до 20% обследуемых, а также хламидий1 с уреаплазмами - до 15% обследуемых.

Другая диагностируемая микрофлора также встречалась чаще в ассоциациях. Так, при эндокринном бесплодии практически не было определено ни одной моноинфекций, генитальные микоплаз-мы сочетались с грибами рода Кандида в 33,3% случаев, вирус простого герпеса и цитомегаловирус с генитальными микоплаз-мами в 27,2% случаев, вирусы И грйбы рода Кандида в 13,6% случаев.

Выявленный факт преобладания Микробных ассоциаций по сравнению с наличием моноинфекции подчеркивает Необходимость проведения комплексной диагностики сексуально-трансмиссивных инфекций у различных групп бесплодных пациенток.

Поскольку бесплодие при хламидиозе возникает вследствие развития хронического воспалительного процесса гениталий, который как и всякое хроническое ёоспаление сопровождается изменениями со стороны иммунной системы, то! закономерной явилась проблема изучения иммунолбгического ответа майроор-ганизма на внедрение хламидий с целью установления его роли в механизмах развития бесплодия.

Изучение показателей интенсивности фагоцитоза в группе женщин, страдающих хламидиозом <5 сохраненной репродуктивной функцией, не выявило существенных сдвигов по сравнению с группой здоровых женщин. Исследование состояния фагоцитарной

' - 13 -

активности нейтрофильных лейкоцитов у женщин, страдающих хламидиозом дбесплодием, показало увеличение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа при неизменном содержании нейтрофильных лейкоцитов в периферической крови по сравнению с группой здоровых женщин и женщин с сохраненной репродуктивной функцией и урогенитальным хламидиозом (р<0.02; р<0.01; р>0,2).

Выявленный нами факт увеличения фагоцитарной активности нейтрофилов у бесплодных женщин, страдающих урогенитальным хламидиозом. следует рассматривать как компенсаторно-приспособительную' реакцию, направленную на усиление разрушения инфекционного Патогенного агента. Однако уничтожение хламидий-ной инфекции ' не' достигается в связи с недостаточностью процесса формирования фаголизосомы, киллинга и переваривания хламидий.' ..

как показали проведенные нами исследования,особенности изменений иммунологических механизмов^защиты при хламидийной инфекции и трубно-перитонеальном бесплодии заключались в повышении ' процентногосодержания Т-лимфоцитов-супрессоров и понижении процентного содержания Т-лимфоцитов-хелперов по сравнению с группой здоровых женщин (р<0.05; р<0.01). Естественно, что одновременно ртзмёненялось соотношение Т-лим-фоцитов-хел&еров и Т-лимФоцитов-супрессорое, . выражавшееся в снижении ' идаунорегуляторного индекса до 1,5. Содержание NK-клеток и o-лимфодитов не изменялось до сравнению с группой контроля (р>0,5; р>0,1). Все вышеперечисленные изменения T-системы лимфоцитов отсутствовали в , сравниваемой группе женщин с сохраненной репродуктивной функцией и хламидиозом. Их показатели субпопуляций T-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс, содержание NK-клеток и О-лимфоцитов соответствовали данным здоройых женщин с отсутствием хламидийной инфекции.

Результаты проведенных, найи исследований у бесплодных •женщин с урогенитальным хламидиозом позволяют выявить развитие иммунодефицитнрго состояния,, характеризующегося резким снижением .субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов.

Произведено исследование количества В-лимфоцитов.содержащихся в сыворотке'крови, а также уровня секреции антихламидийных антител у женщин, страдающих бесплодием и урогени-

тальным хламидиозом. В качестве сравнения подобные исследования были произведены у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией с сохраненной репродуктивной функцией и у здоровых женщин.

Особенности гуморального иммунитета при хламидиозе и бесплодии заключались в активизации В-системы лимфоцитов,, усиленной продукции антихламидийных антител. Как оказалось. при сравнении количества 6-лимфоцитов у пациенток с бесплодием не выявлено существенный различий от ТакобУх показателей в группе здоровых женщин, а также женщин, страдающих хламидиозом с сохраненной репродуктивной функцией (р>0.1). Тем не менее, несмотря на,отсутствие изменений общего количества В-лимФоцитов. обнаружено резкое увеличение титра антихламидийных антител у женщин с хламидиозом и бесплодием и усиление продукции антйспёрмальных антител на спер-мальные антигены.

Проведенное сравнительное исследование развития антис-пермального иммунитета у бесплодных женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией и у здоровых женщин показало, что наиболее выраженная продукция антйспёрмальных антител наблюдалась у больных с урогенитальным хламидиозом и бесплодием. В этой группе титр антйспёрмальных антител в 100% случаев превышал критический уровень - 1:64. У здоровых женщин данные титры наблюдались в меньшем проценте случаев - в 13,4Й.

Как известно, воспалительное поражение половой системы женщины не может не отражаться на стероидопродуцирующей Функции яичников.

В связи с этим целью Нашего дальнейшего исследования явилось изучение стероидопродуцирующей функции яичников по показателям содержания эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови у пациенток, страдающих трубно-перитонеальным бесплодием, индуцированным хроническим хламидийньм воспалительным процессом внутренних гениалцй.

Результаты проведенных нами исследований показали снижение содержания и эстрадиола и прогестерона у вышеуказанного контингента больных по сравнению с группой здоровых женщин (р<0, 001; р."0,001).

При развитии хламидийного оофорита возможно первичное

поражение яичников с развитием их первичной недостаточности, Что с учетом, вышеизложенного приводит к нарушению процессов оплодотворения и имплантации яйцеклетки. Клиническая картина, характеризующаяся укорочением менструального цикла, уменьшением количества кровопотери во время менструации, а также данные базальной термометрии, демонстрирующие появление периодических ановуляторны^ циклов, укорочение лютеино-вой Фазы свидетельствуют о недостаточности Функции половых желез при урогенитальном хламидиозе.

Уменьшение содержания половых стероидов в сыворотке крови женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и урогениталь-рым хламидиозом подтверждает развитие гипофункции яичников.

До настоящего момента отсутствуют сведения о функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы у женщин с хронической формой хламидийной инфекции, что в значительной мере затрудняет интерпретацию механизмов развития недостаточности яичников, а также обратимость указанной формы па-> тологии. В связи с этим нам представлялось закономерным определить особенности функционирования гипоталамо-гипофизарной областр у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, индуцированным хламидийной инфекцией по содержанию гонадотроп-ных гормонов гипофиза - ФСГ и ЛГ и пролактина в сыворотке крови. <

' Результаты проведенных нами исследований содержания ФСГ и ЛГ. в сыворотке крови бесплодных женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией свидетельствуют об отсутствии изменения секреции данных гормонов у женщин с длительностью бесплодия до 3 лет по сравнению с группой здоровых женищ (р>0, 2; р>0,2). Лрф в группе женщин, страдающих урогениталь-ным хламидиозом и трубно-перитонеальным бесплодием более 3 лет, наблюдалось снижение содержания ФСГ и ЛГ в сыворотке крови (р<0.001; р<0.001). *

.0 функциональном состоянии гипоталамо-гипофизарной системы больных с урогенитальным хламидиозом и трубно-перитоне--альнкм бесплодием судили также по пролактинсекретирующей способности гипофиза. Полученные нами данные измерения содержания пролактина в I фазу менструального цикла у больньи с бесплодием в двух исследуемых циклах свидетельствуют о

значительной разнице показателей секреции пролактина от нормального до повышенного уровня (р<0.001). Показатели секреции пролактина в разные менструальные циклы у здоровых женщин отличались своей стабильностью (р>0,5).

Отсутствие клинических проявлений гиперпролактинемии -галактореи и нарушения менструального цикла, а также значения уровня пролактина в крови позволяют трактовать диагностированную нами гиперпролактинемию как транзиторную, характеризующую состояние гипоталамо-гипофизарной области как дисфункцию.

Обнаруженая взаимосвязь гормональных расстройств с длительностью бесплодия. При увеличении длительности бесплодия наблюдалось более выраженное угнетение стероидпродуцирующей Функции яичников и гонадотропной функции гипофиза, что возможно опосредовано длительно текущим хроническим воспалительным процессом в яичниках, индуцированным и поддерживаемым хламидийной инфекцией.

Изучение характера нарушений биоценоза урогенитального тракта у больных с различными формами бесплодия, а также иммунологических механизмов защиты и Функции гипоталамо-гипо-Физарно-гонадной системы у бесплодных женщин с урогениталь-ным хламидиозом. проведенное в нашем исследовании,позволило оптимизировать терапию различных форм женского бесплодия при урогенитальном хламидиозе. Были предложена критерии оценки степени тяжести течения хламидиоза и прогноза сохранения репродуктивной функции.

Как показали проведенные нами исследования, эффективность лечения различных форм женского бесплодия - трубно-перитоне-альной, эндокринной и иммунологической в значительной мере . зависит от своевременной ликвидации патогенных микроорга- ■ низмов и коррекции нарушений нормоценоза гениталий. При труб-но-перитонеальном бесплодии в условиях хронического воспали^ тельного процесса органов малого таза устранение инфекционных агентов и поствоспалительных изменений половых органов становится определяющим фактором терапии бесплодия.

Противохламидийное лечение было апробированы на. 75 пациентках, страдающих урогенитальным хламидиозом и трубно-пери-тонеальным, эндокринным и иммунологическим бесплодием.

- 17 -

Антибиотикотерапия проводилась доксициклином по 100мг 2 раза в день курсовым методом по 10 дней дважды с интервалом между курсами в 10 дней.Пациенткам ранее получавшим лечение по поводу урогенитального хламидиоза.назначался азитромицин по 1,0 в первый день лечения и по 500мг 2 раза в день в-последующие 5 дней.

Как показывают данные литературы и результаты собственных исследований,элиминация хламидийного антигена является труднодостижимой задачей в виду его внутриклеточного существования и склонности к развитию персистирующей формы инфекции, которая наблюдается при развитии нарушения репродуктивной функции (Pearca J., Gaston H., Deanca К..1994).Поэтому лечение урогенитального хламидиоза. индуцирующего трубно-пе-ритонеальное бесплодие и выявляемого при других формах бесплодия должно быть -направлено не только на элиминацию возбудителя, но и на ликвидацию поствоспалительных изменений в органах и тканях, восстановление нормальной микрофлоры половой системы, коррекцию нарушений иммунологических механизмов защиты, ' нормализацию стероидопродуцирующей функции яичников и процессов созревания половых клеток.

с целью ликвидации поствоспалительных изменений органов малого таза назначались антиоксиданты(токоферола ацетат, аскорбиновая 'кислота), адаптогены(настойки аралии, родиолы розовой), ферментные препараты.

Применение биологических бактериальных препаратов - би-фидума, бификола, бактисубтила, лактобактерина позволяет избежать развития дисбактериоза на фоне лечения антибиотиками. Кроме того данные препараты наряду с местным использованием 2% клиндамицинового крема в комбинации с молочной кислотой способствуют восстановлению нормоценоза половых путей и колонизации влагалища штаммами лактобацилл.

Учитывая тот факт, что изменения иммунологических механизмов защиты и неспецифической резистентности при персисти-рующем хламидиозе заключаются в недостаточности фагоцитарных реакций, иммунодефицитном состоянии по Т-системе лимфоцитов и соответственно недостаточно™ клеточно опосредованных механизмов элиминации инфекционных патогенных факторов, считалй оправданным назначение препаратов, содержащих бактериальные

- 18 -

полисахариды и тимические гормоны.

С целью стимуляции стероидопродуцирующей функций яичников, а также ликвидации дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы назначалась витаминотерапия по фазам менструального цикла с использованием Фолиевой кислоты, пиридоксина,токоферола и аскорбиновой кислоты. По показаниям в случаях глубокого угнетения стероидогенеза и преобладании ановуляции пациенткам назначалась циклическая гормонотерапия эстрогенами и гестагенами в стимулирующих дозах.

Специфические методы консервативного и хирургического лечения бесплодия проводили после восстановления нормоценоза урогенитального тракта.

Оценка эффективности рекомендуемых принципов терапии различных форм женского бесплодия при урогенитальном хлами-диозе проводилась по восстановлению нормоценоза половых путей и частоте наступления беременностей.

Нормоценоз влагалища восстановился у значительного числа пациенток после проведенного лечения во всех наблюдаемых группах с трубно-перитонеальным. эндокринным и иммунологическим бесплодием.

У части больных беременность наступила в результате курса антихламидийного лечення, что свидетельствует о восстановлении Фертильности в результате нормализации биоценоза полового тракта.

В целом после проведенного лечения различных форм женского бесплодия беременность наступила у 40% пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, у 78,13% больных с эндокринными нарушениями фертильности и у 47% женщин с иммунологической формой бесплодия.

ВЫВОДЫ.

1. Применение системы комплексной оценки биоценоза урогенитального тракта при женском бесплодии позволило установить, что на фоне развития ^исбиотического состояния влагалища при трубно-перитонеальном. бесплодии преобладающей флорой является хламидийная инфекция,. при эндокринном к иммунологическом бесплодии - условно-патогенные микроорганизмы и вирусы.

2.Установлено изменение характера иммунологических меха-

низмов защиты у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией и трубно-перитонеальным бесплодием, заключающееся в снижении содержания Т-лимфоцитов-хелперов, повышении количества Т-лимфоцитов-супрессоров, снижении иммунорегуляторного индекса, что свидетельствует о развитии иммунодефицитного состояния по Т-системе лимфоцитов.

3.Ведущим фактором развития трубно-перитонеального бесплодия у женщин , страдающих урогенитальной хламидийной инфекцией, является персистенция хламидпй в чувствительных к ним клетках организма, возникающая вследствие иммунодефицита по Т-системе лимфоцитов, недостаточности фагоцитарных реакций и соответственно неполноценности клеточно-опосредованных механизмов элиминации хламидийной инфекции.

4.Характерной особенностью иммунного статуса пациенток, страдающих трубно-черитонеальным бесплодием, индуцировании« хламидийной инфекцией, является активация В-системы лимфоцитов, интенсификация продукции антихламидийных и антиспер' мальных антител.

5. Антихламидийные антитела не обеспечивают эффективной защиты организма в связи с незавершенностью фагоцитоза и внутриклеточной локализацией возбудителя в эпителиальных клетках. Повышение титра антихламидийных антител является одним из показателей хронизации процесса и возникновения восходящей формы генитальной инфекции с последующим развитием иммунологической формы бесплодия.

6. В качестве объективных диагностических.критериев оценки тяжести течения и прогноза сохранения репродуктивной фучкци". у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией могут быть использованы показатели Т-системы лимфоцитов, функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов и содержания титров антихламидийных антител.

7. Хронический воспалительном процесс женских гениталий, индуцированный хламидийной инфекцией и приводящий к развитию трубно-перитонеального бесплодия, сопровождается развитием гипогонадотропной гипофункции половых желез.Установлена взаимосвязь гормональных нарушений у бесплодных женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией с длительностью бесП' лодия. При увеличении продолжительности бесплодия усиливает-

ся диссоциация Функциональной активности гипофиза, снижается стероидопродуцирующая функция яичников.

8.Терапия различных форм женского бесплодия при урогенитальной хламидийной инфекции должна предусматривать патогенетически обоснованное использование комплекса лекарственных препаратов, включающего антибиотики и эубиотики, адаптогены. антиоксиданты, пммунокорректоры, Ферменты, неспецифические стимуляторы стероидопродуцирующей функции яичников. Лечебные мероприятия, направленные на индукцию беременности, должны приводиться после восстановления нормоценоза полового тракта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Гезультаты комплексного изучения биоценозов урогениталь-ного тракта у больных с различными формами бесплодия, состояния иммунологических механизмов зашиты у бесплодных женщин с урогенитальным хламидиозом и особенностей гормонального статуса у них позволяют сформулировать следующие рекомендации:

I. При обследовании женщин с различными формами бесплодия необходимо проводить комплексную оценку биоценоза полового тракта,включающую

1) трехкратную бактериоскопию мазков отделяемого уретры, цервикального канала, прямой кишки с использованием комбинированной провокации,

2) посевы содержимого цервикального канала на селекТив-шТ*> питательные среды,

3) бактериоскопию мазков отделяемого влагалища, окрашенных по Грамму,

4) РН-метрию влагалищного содержимого,

5) исследование соскобов уретры и цервикального канала -на наличие хлш.шлин.' уреагшагм, миксплазм, вируса простого герпеса и цитомегаловируса.

О(определение содержания антихламидийных антител в сыворотке крови и их титров.

II.Степень тяжести течения хронической урогенитальной хламидийной инфекции следует оценивать по показателям субпопуляций Т-сиотемы лимфоцитов - хелперов и супрессоров, фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов и содержанию в

крови титров антихламидийных антител.

III.Снижение содержания Т-лимфоцитов хелперов и одновременное увеличение количества Т-лимфоцитов супрессоров, изменение фагоцитарной активности нейтрофююв, увеличение титров антихламидийных и антиспермальных антител в сыворотке крови пациенток с урогенитальным хламидиозом. а также снижение стероидопродуцирующей функции яичников свидетельствуют о возможности нарушения репродуктивной функции у данной категории больных.

IV.Патогенетическая терапия урогенитального хламидиоза

предусматривает:

1)устранение воздействия этиологического фактора с помощью антибиотиков (доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней - 2 курса терапии с перерывом в 10 дней или азитромицин(сумамед) первый день-1,0 однократно, с 2 по 6 день по 500 мг 2 раза в день),

2)восстановление нормоценоза уцогенитального тракта (2%клиндамициновый крем интравагинально в течение 7 дней на ночь в сочетании с обработками влагалища 3% молочной кислотой в течение 7 дней, интравагинальные свечи "Ацилакт" в течение 10 дней)

3)ликвидацию воспалительных изменений в органах и тканях с помощью адаптогенов (родиола розовая по 20 капель 2 раза в день в течение 21 дня) и ангиоксидантов (токоферола ацетат по 200 мг в день и аскорбиновая кислота по 200 мг в день в течение 21 дня)

4)коррекцию нарушений иммунологических механизмов защиты с ,помо'\ы) препаратов тимуса ( Т-активин 0,01% по 1 мл внутримышечно в течение 8 дней) и бактериальных полисахаридов ( пирогенал по схеме от 5 до 50 мкг внутримышечно в течение 10 дней)

5)применение ферментов ( хЬмотрипсин по 5 мг внутримышечно 10 дней)

6)нормализацию гормонопродуцирующей функции гипотала-мо-гипофизарно-гонадной системы с использованием неспецифических стимуляторов функции яичников ( пиридоксин по 5 мг в день и фолиевая кислота по 400 мкг в день в 1 фазу менстру^ ального цикла, аскорбиновая кислота по 200 мг в день и токо-

ферола ацетат по 200 мг в день в 2 фазу менструального .цикла) В случае глубокого угнетения функции яичников возможно применение эстрадиола по 2500 ед. и прогестерона по 10 мг в сутки по фазам менструального цикла.

5.Лечение различных форм женского бесплодия при урогенитальном хламидиозе должно проводится с учетом этапности -ликвидация патологических изменений, индуцированных хламидийной инфекцией и стимуляция наступления беременности с помощью современных средств эндоскопической хирургии,вспомогательной репродукции и медикаментозных препаратов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ.

1. Зорина И.В., Мелещенко А. Б. Результаты обследования супружеских пар при подготовке к лечению методом экстракорпорального оплодотворения // Бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии: Сборник научных трудов. - Киев. 1995. - с.135-136.

2. Зорина И.В. Выявление заболеваний, передающихся половым путем у супружеских пар с различными формами бесплодия // Нарушения сократительной деятельности матки на протяжении беременности и родов: Тезисы докладов 1-й научно-практической конференции Саратовской областной ассоциации врачей акушеров-гинекологов. - Саратов, 1995. - с.127.

3.Зорина И.В.. Мелещенко А.Б., Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. О роли нарушений иммунологических механизмов защиты в развитии бесплодия у женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией // Проблемы репродукции. - 1996. - N2. - с.24-27.

4. Зорина И.В.. Кондауров В.В. Состояние иммунитета у бесплодных женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией // Инфекции в акушерстве, гинекологии, перинатологии. Диагнос- . тика, лечение, профцпактика: Тезисы докладов П-й межобласт- • ной научно-практической конференции. - Саратов, 1996. -с.45.

5. Зорина И. В., Кондаурс.в В. В., Михайлов А. В., Смирнова Н.П., Гасанова Т.А. Диагностика хламидийной инфекции у женщин с целью профилактики нарушений репродуктивной функции // Инфекции в акушерстве, гинекологии, перинатологии. Диагностика. лечение, профилактика: Тезисы докладов П-й межобластной научно-практической конференции. - Саратов. 1996. -

с.46-47.

6.Зорина И.В., Михайлов А.В., Чеснокова Н.П., Мелещенко А. Б. Исследование спермагглютпнирующих антител в сыворотке крови бесплодных женщин с хламидийной инфекцией // Инфекции в акушерстве, гинекологии, перинатолопш. Диагностика, лечение, профилактика:' Тезисы докладов П-й межобластной научно-практической конференции. - Саратов, 1996. - с. 48-49.

7.Бесплодие в браке. Часть I. Этиологические факторы бесплодия в браке. Значение воспалительных процессов женских гениталий в индукции бесплодия: Учебное пособие / Сост.: Зорина И. В., Чеснокова Н. П., Михайлов А.В. - Саратов, 1996. -28 с.

8.Бесплодие в браке. Часть II. Роль иымуно-аллергическо-го фактора и эндокринных нарушений в механизмах развития женского бесплодия: Учебное пособие / Сост.: Зорина И. В., Чеснокова Н.П.. Михайлов A.B. - Саратов. 1996. - 29 с.

Подо, к печ. 7.02.97. Печ. л. Тираж 100. Заказ i82 ГП "Т^огрвфия №fi", г.Саратов, ул-Верхний рынок, к.13