Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Диагностика и оценка результатов лечения эндотелиальной дисфункции при распространенном перитоните

¡-я? м>иси

СЕМЁНОВ Жираслан Суадинович

ДИАГНОСТИКА И ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ ПЕРИТОНИТЕ

14.01.17 - хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 3 ян В 2011

Москва-2010

004618975

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Петухов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ю.М. Стойко

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

М.Д. Дибиров

Ведущая организация:

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится «_»_2011 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.03 при ГОУ ВПО РГМУ Росздраза по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2011 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М.Ш. Цициашвили

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ежегодно в мире выполняются сотни тысяч операций по поводу острых заболеваний органов брюшной полости, осложнённых перитонитом. В последние годы разработаны фундаментальные принципы лечения распространённого перитонита, позволившие значительно снизить летальность. Вместе с тем проблема абдоминальной инфекции в хирургии по-прежнему актуальна.

С одной стороны актуальность связана с всё ещё высокими показателями смертности после хирургического лечения перитонита, с другой - решение «чисто хирургических задач» оставило за рамками научных исследований поиск ответа на один очень важный вопрос: что происходит с пациентами после выписки из стационара?

Пятнадцать лет назад акад. В.С.Савельев представил факты, доказывающие неизбежность стремительного развития сердечнососудистых заболеваний после любой перенесенной абдоминальной катастрофы, в том числе и после распространённого перитонита. Они основывались на результатах исследования отдаленного послеоперационного периода у пациентов, перенесших распространённый перитонит различной этиологии: у большинства из них после операции даже в молодом возрасте возникают и прогрессируют различные сердечнососудистые заболевания, в основе которых лежит атеросклероз.

Изучение дисметаболических последствий перитонита показало, что при хирургическом абдоминальном сепсисе, сопровождающем практически все абдоминальные катастрофы, как и при атеросклерозе, инициирующая роль (тригерная) принадлежит одному и тому же фактору - эндотоксину грамотрицательной микрофлоры, который реализует свой патологический потенциал в виде дисфункции эндотелия, которая в 2009 году была определена академиком В.С.Савельевым (2009) в виде главной причины сердечнососудистых заболеваний и смерти от них пациентов после перенесенного перитонита.

Диагностика эндотелиальной дисфункции является чрезвычайно важной задачей, от которой зависит составление программы лечения. В последние годы в этом плане основное внимание сосредоточено на прогностической оценке лабораторных и инструментальных маркеров.

Позиции современной медикаментозной терапии эндотелиальной дисфункции не всегда можно считать этиопатогенетически обоснованными, что с одной стороны доказывается частыми сменами препаратов в каждой из них, с другой - препараты действуют не адресно, а опосредованно, через многие механизмы.

N

Таким образом, теоретические данные и результаты практических исследований убедительно свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция в настоящее время является главной причиной развития полиорганной недостаточности и летальных исходов в остром периоде распространённого перитонита. Сохраняющиеся после выписки пациента из стационара хроническая эндотоксиновая агрессия, нарушения метаболизма, дисбиоз и недостаточность функций эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирую-щих функций различных органов являются главными причинами прогрессирования дисфункции эндотелия и атеросклероза.

Разработка методов диагностики, лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний после распространённого перитонита является не менее значимым для практической медицины, чем хирургическое лечение ургентных заболеваний органов брюшной полости.

Цель исследования: разработка диагностического алгоритма и оценка результатов лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит.

Задачи исследования:

1. Изучение информативности лабораторных методов диагностики эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните.

2. Определение возможностей инструментальных методов диагностики дисфункции эндотелия при распространённом перитоните.

3. Разработка прогностических критериев эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните и в отдалённом послеоперационном периоде.

4. Оценка эффективности комплексного лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Причиной эндотелиальной дисфункции в острой фазе распространённого перитонита является массивная эндотоксиновая агрессия на фоне тяжёлых форм синдрома кишечной недостаточности. Послеоперационный период характеризуется хронической эн-дотоксиновой агрессией, сохранением дисметаболических условий для прогрессирования дисфункции эндотелия.

2. Единственным маркёром эндотелиальной дисфункции в острой фазе распространённого перитонита является количество циркулирующих десквамированных эндотелио-цитов. В отдалённом послеоперационном периоде могут быть использованы лабораторные (определение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка в плазме

крови) и инструментальные (эндотелийзависимая ангиодилятация) методы диагностики дисфункции эндотелия.

3. Лечение эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните должно включать энтеросорбцию через назоинтестинальный зонд в острой фазе заболевания и комплексную терапию с обязательным включением эндотоксинсвязывающих, эндотокси-нэлиминирующих и эндотелиопротекторных препаратов в послеоперационном периоде.

4. Длительность лечения определяется величинами лабораторных и инструментальных маркёров эндотелиальной дисфункции и концентрацией эндотоксина грамотрица-тельных микроорганизмов в плазме крови.

Научная новизна

Впервые изучены дисметаболические последствия перенесенного распространённого перитонита в виде эндотелиальной дисфункции в свете развития сердечнососудистых заболеваний в отдалённом послеоперационном периоде. Впервые определено диагностическое и прогностическое значение лабораторных и инструментальных методов исследования эндотелиальной дисфункции. Определены критерии, характеризующие дисфункцию эндотелия и повреждение эндотелиального монослоя, в стадии массивной (острый период перитонита) и хронической (послеоперационный период) эндотоксиновой агрессии. Впервые предложен этиопатогенетический алгоритм лечения эндотелиальной дисфункции в острой фазе перитонита и после выписки пациента из стационара и оценена его эффективность. Впервые доказана необходимость комплексного лечения и профилактики дисфункция эндотелия при распространённом перитоните, а также определена роль зндотелиопротекторов как обязательного его компонента.

Практическая значимость

Предложены методы диагностики эндотелиальной дисфункции в стадии массивной и хронической эндотоксиновой агрессии при распространённом перитоните различной этиологии. Оценена прогностическая роль лабораторных и инструментальных методов диагностики дисфункции эндотелия при распространённом перитоните. Разработан алгоритм обследования пациентов, перенесших распространённый перитонит, определены критерии оценки степени тяжести дисфункции эндотелия и повреждения эндотелиального монослоя. Оценена эффективность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции в острой фазе перитонита и в стадии хронической эндотоксиновой агрессии. Определена роль специализированной эндотелиопротекции при эндотелиальной дисфункции у пациентов в стадии дисметаболических последствий распространённого перитонита.

Практическое внедрение

Лабораторные и инструментальны методы диагностики эндотелиальной дисфункции, а также комплексное её лечение внедрены в клиническую практику клиники факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого РГМУ и хирургических отделений ГКБ №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на межрегионарной конференции хирургов «Современные вопросы хирургии-2007. Нижний Новгород», октябрь, 2007; на 2 съезде амбулаторных хирургов России, Санкт - Петербург, декабрь 2007; на Третьем международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России», Москва, 21-24 февраля 2008 г; на научно-практической конференции кафедры факультетской хирургии лечебного факультета РГМУ, кафедры анестезиологии и реаниматологии ФУВ РГМУ, проблемной лаборатории ангиологии, внутрисердечных и контрастных методов исследования, эндоскопии, академической группы академика РАН и РАМН, профессора В.С. Савельева, 1,2,3,4 хирургических отделений и отделения реанимации TKBN 1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе глава в монографии.

Структура диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 70 отечественных и 93 иностранных источников. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 33 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Характеристика обследованных больных и методов исследования и лечения

Основу работы составили результаты обследования и лечения 154 пациентов в клинике факультетской хирургии лечебного факультета РГМУ на базе Первой Градской больницы №1 им. Н.И. Пирогова г.Москвы (глав.врач - проф. А.П.Николаев) в 2005 -2009 гг.

Первая группа была представлена 125 пациентами с распространённым перитонитом различной этиологии, оперированными в экстренном порядке. Вторая группа (группа сравнения) включала 29 пациентов с облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей атеросклеротического генеза. Распределение обследованных пациентов по полу и возрасту представлено в табл. 1.

Табл. 1. Распределение пациентов по полу и возрасту

Поп Возраст (годы) Всего:

<40 41-60 61-70 71-80 >80

Женщины: абс. % 23 20 19 16 4 82

14,9 13,0 12,4 10,4 2,6 53,3

Мужчины: абс. % 9 33 17 8 5 72

5,8 21,5 11,0 5,2 3,2 46,7

Итого: абс. % 32 53 36 24 9 154

20,7 34,5 23,4 15,6 5,8 100

Возраст пациентов варьировал от 17 до 82 лет, средний возраст составил 52,4±1,87 лет. Количество женщин незначительно преобладало над количеством мужчин, а 44,8% пациентов в обеих группах были старше 60 лет.

Диагноз распространённого перитонита был подтвержден во время экстренного оперативного вмешательства (лапаротомии). У всех оперированных пациентов был диагностирован вторичный распространенный перитонит. При анализе пациентов по причинам распространенного перитонита установлено (табл. 2), основной явилась острая тонкокишечная непроходимость. Она была диагностирована у 50 пациентов (40%). Далее по частоте нозологией была острая толстокишечная непроходимость - 23 пациента (18,4%); перфорация тонкой кишки (10,4%) и «открытый» пельвиоперитонит (7,2%).

Количество пациентов со II и III стадиями синдрома кишечной недостаточности составляло 70,4% и 29,6%. Третья (наиболее тяжелая) степень СКН более часто выявлялись у пациентов с кишечной непроходимостью (64,%), при перфорациях тонкой кишки

(10,9%) и толстой кишки(5,4%), Для оценки тяжести состояния больных была использована шкала APACHE II.

Таблица 2. Распределение пациентов 1 клинической группы по причинам перитонита.

Патология Абсолютные значения %

Острая толстокишечная непроходимость 23 18,4

Острая тонкокишечная непроходимость 50 40

«Открытый» пельвиоперитонит гинекологического генеза 9 7,2

Перфорация толстой кишки 7 5,6

Деструктивный инфицированный панкреонекроз 6 4,8

Деструктивный аппендицит 7 5,6

Перфорация желудка и 12-перстной кишки 3 2,4

Некроз тонкой кишки 7 5,6

Перфорация тонкой кишки 13 10,4

Всего: 125 100

Диагностика эндотелиальной дисфункции в обеих группах пациентов основывалась на комплексе лабораторных, биохимических и инструментальных методов исследований. Содержание эндотоксина в плазме крови определялось с помощью стандартного LAL-теста. Концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка оценивали методом кинетической турбидиметрии с латексным усилением на автоматическом иммунохимиче-ском анализаторе специфических белков Immage®/ Immage® 800 фирмы «Becman Coûter®» (США). Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭ) определялось по методу J. Hladovec (1973). Инструментальная диагностика эндотелиальной дисфункции основывалась на результатах исследования эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой ангиодилатгции плечевой артерии, а также величины комплекса «интима - медиа» бедренной артерии.

Лечение эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните любой этиологии состояло из двух позиций: 1 - устранение массивной эндотоксиновой агрессии, что и соответствовало мероприятиям по устранению синдрома кишечной недостаточности; 2 - купирование хронической эндотоксинемии и лечение эндотелиальной дисфункции.

Лечение хронической эндотоксинемии и профилактика повреждение эндотелиально-го монослоя в послеоперационном периоде начиналось после удаления назоинтести-нального зонда. Для снижения эндотоксинемии продолжалась энтеросорбция пастообразной формой энтеросорбента ФИШант-С® на протяжении всего времени нахождения в стационаре до выписки пациента.

Амбулаторное лечение эндотелиальной дисфункции продолжалось 4 месяца и состояло из специально разработанного для этих целей комплекса, включающего энтеро-сорбцию, гепатопротекцию, знтеропротекцию и эндотелиопротекцию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для комплексной оценки эндотелиальной дисфункции были обследованы 125 пациентов с распространённым перитонитом различной этиологии, оперированные в экстренном порядке. В период пребывания в хирургическом стационаре пациентам были выполнены 3 этапа лабораторной диагностики'. 1 этап - до хирургического лечения (лапарото-мии); 2 этап - после лапаротомии, устранения источника перитонита и проведения энте-росорбции через назоинтестинальный зонд; 3 этап - при выписке пациентов из стационара.

Все пациенты были распределены на две подгруппы; 1А подгруппа была представлена 98 пациентами, у которых после операции лапаротомии проводилась энтеросорб-ция энтеросорбентом ФИШантС®через назоинтестинальный зонд; 1Б подгруппа состояла из 27 пациентов также с распространённым пернитонитом, послеоперационное лечение которых ограничивалось только назоинтестинальной интубацией. Основной целью разделения пациентов с распространённым перитонитом на две подгруппы была необходимость оценки эффективности энтеросорбции с позиции влияния на эндотелиальную дисфункцию в период массивной эндотоксиновой агрессии (острой фазы перитонита).

Лабораторная диагностика эндотелиальной дисфункции показала следующие результаты. У пациентов с распространённым перитонитом содержание концентрации эндотоксина в плазме крови в 7 - 8 раз превышало нормальные значения (рис.1). Уже в первые часы после операции отмечались различия: в 1А подгруппе появилась тенденция к снижению концентрации ЭТ (р>0,05), 1Б подгруппе этого не произошло. Аналогичная динамика отмечена при исследовании содержания ЭТ в выпоте и содержимом кишечника, в этих средах также только в 1А подгруппе установлено снижение концентрации ЭТ.

Основное снижение концентрации ЭТ в плазме крови достигалось за первые 24 часа энтеросорбции у пациентов 1А подгруппы с 1,7 ±0,1 до 0,5±0,1Ед/мл; р<0,05. У пациентов 1Б подруппы (контрольной) за время назоинтестинальной интубации без энтеросорбции также отмечено снижение концентрации ЭТ в плазме крови, но оно было не достоверным. Удаление НИЗ в этой подгруппе пациентов происходило на фоне более высокой концентрации ЭТ в плазме крови - 1,5±0,2 Ед/мл, по сравнению с 1А подгруппой (0,5±0,1 Ед/мл); р<0,05, что свидетельствует о достоверном положительном влиянии энтеросорбции при распространенном перитоните на содержание эндотоксина в плазме крови.

1,8

Норма До После Через 24 Через 48 При При

операции операции часа часов удалении выписке

НИЗ

П1А подгруппаИ15 подгруппа

Рисунок 1. Изменение концентрации эндотоксина в плазме крови при лечении распространённого перитонита

Концентрация ЭТ в плазме крови коррелировала с тяжестью СКН: в обеих подгруппах пациентов до операции она составила 1,4+0,1 Ед/мл для 2-ой стадии СКН и 1,9±0,1 ЕД/мл для 3-ей стадии СКН(р<0,05), разница составляла около 35% (рис. 2).

При выписке

Е1А подгруппа 2 стадия CSS1А подгруппа 3 стадия - 1Б подгруппа 2 стадия 1Б подгруппа 3 стадия!

Рисунок 2. Изменение концентрации эндотоксина в плазме крови в зависимости от стадии синдрома кишечной недостаточности при лечении распространённого перитонита.

Важной деталью этой части исследования явился факт повышения концентрации ЭТ в плазме крови в обеих подгруппах в период времени от удаления НИЗ до выписки. Это увеличение составляло 100 - 160% для пациентов 1А подгруппы и 45% 1Б подгруппы. Это объяснялось тем, что после удаления НИЗ всем без исключения пациентам продолжалась антибактериальная терапия, способствующая увеличению уровня ЭТ в плазме крови вследствие известного зндотоксининдуцирующего действия антибиотиков.

Состояние пациентов в обеих подгруппах до хирургических вмешательств по интегральной шкале APACHE II было тяжелым (от 12 до 16 баллов). После операции и энте-росорбции при удалении НИЗ в 1А подгруппе тяжесть состояния при 2 и 3 стадиях СКН достоверно уменьшились (5,2±0,4 и 8,1+0,7 баллов, р1=р2<0,05). Однако в 1Б подгруппе (без энтеросорбции) аналогичная достоверная динамика (8,8±0,06 и 11,7±0,9; р1=р2<0,05) в процентном соотношении была менее выраженной и составила 33% (рис. 3).

1Б подгруппа 3 стадия

1Б подгруппа 2 стадия

1А подгруппа 3 стадия

1А подгруппа 2 стадия

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 баллы

Я До операции К При удалении НИЗ|

Рисунок 3. Изменение тяжести состояния пациентов в зависимости от стадии синдрома кишечной недостаточности при лечении распространённого перитонита.

У пациентов обеих групп количество ЦДЭ перед операцией в 6 - 7 раз превышало нормальные значения; после операции и энтеросорбции у пациентов 1А подгруппы оно уменьшилось на 27% (р< 0,05), в 1Б подгруппе (только с НИЗ без энтеросорбции) на 9,1% (р> 0,05) (рис. 4).

При выписке из стационара содержание ЦДЭ в 1А подгруппе составило 14,7+2,3, что было на 8% выше данных показателя после энтеросорбции; 1Б подгруппе после удаления НИЗ повышение количества ЦДЭ составило около 5%, что не имело достоверных отличий от аналогичного показателя в 1А подгруппе.

J

При выписке из стационара содержание ЦДЭ в 1А подгруппе составило 14,7+2,3, в 1Б подгруппе после удаления НИЗ количество ЦДЭ составило 16,6±2,0 (р>0,05).

При выписке При удалении НИЗ

До операции

Норма

О 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Количество ЦДЭ ¡В ТА подгруппдШ1Б подгруппа|

Рисунок 4. Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов при лечении распространённого перитонита

При анализе количества ЦДЭ в плазме крови в зависимости от стадии синдрома кишечной недостаточности установлено, что количество ЦДЭ в обеих подгруппах перед операцией было одинаковым при соответствующих стадиях СКН, при этом в третьей стадии СКН на 47% больше, чем во второй (рис. 5).

При выписке

При удалении НИЗ

До операции Норма

О 5 10 15 20 25

Количество ЦДЭ

В1А подгруппа2 стадия CKH Z1А подгруппаЗ стадия СКИ Н1Б подгруппа2 стадия С КНР 1Б подгруппаЗ стадия СЮн

Рисунок 5. Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов при лечении перитонита в зависимости от стадии синдрома кишечной недостаточности.

Результаты корреляционного анализа количества ЦДЭ в плазме крови с показателями тяжести пациентов по АРАСНЕП позволили составить прогностическую кривую летальности при распространенном перитоните на основании количества ЦДЭ. Эта кривая оказалось аналогичной кривой \Л/Мтапп (1991), рассчитанной на основании параметров шкалы АРАСНЕП (рис. 6).

Рисунок 6. Прогнозирование смертности при распространённом перитоните по количеству дескзмированных циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови.

Содержание высокочувствительного С-реактивного белка в настоящее время считается современным маркером дисфункции эндотелия. Однако в процессе работы было установлено, что на всех этапах стационарного обследования пациентов с распространенным перитонитом были получены данные, не подлежащие анализу с точки зрения диагностики дисфункции эндотелия. Они могли быть использованы для оценки только системной воспалительной реакции, так как достоверно превышали значения 10мг/л.

Данные статистического анализа показали, что использование СРВ для диагностики эндотелиальной дисфункции возможно не ранее, чем через 3 месяца после перенесенного вмешательства (рис. 7).

Инструментальная (ультразвуковая) диагностика эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните проводилась только перед выпиской пациента из стационара. Оценка величины комплекса «интима - медиа» на бедренной артерии показала, что при выписке пациентов из хирургического стационара его значения для пациентов 1А подгруппы составили 1,117+0,102 мм и 1,123+0,103 мм для пациентов 1Б подгруппы. Достоверной разницы в значениях между подгруппами не было (р>0,05).

Корреляционный анализ величины комплекса «интима - медиа» показал средние положительные взаимосвязи с концентрацией эндотоксина в плазме крови (г-|=+0,47; г2=+0,41); и с количеством циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (г,=+0,43; г2=+0,46).

18

16

14

12

|ю £

ш о

а 8 о

6 4 2 О

До операции При При Через 1 мес. Через 2 мес. Через 3 мес.

удалении выписке низ

Рисунок 7. Динамика высокочувствительного СРБ при лечении распространенного перитонита.

Исследование сосудодвигательной функции эндотелия при выписке пациентов из хирургического стационара показало, что прирост диаметра плечевой артерии при исследовании эндотелийнезависимой вазодилатации составил 5±1,9% и 6,4±1,5%, соответственно подгруппам, что также было достоверно ниже нормальных значений (19%), Р!=Р2<0,05 (рис. 8).

Таким образом, данные инструментальной диагностики состояния эндотелия при выписке пациентов, перенесших распространённый перитонит, свидетельствуют о наличии его дисфункции, которая выражается значительным снижением величины прироста диаметра плечевой артерии при определении эндотелийзависимой вазодилатации. Этот параметр может быть использован в качестве инструментального маркёра контроля эффективности лечения эндотелиальной дисфункции.

В программу лечения дисфункции эндотелия при дисметаболических последствиях распространённого перитонита входило назначение:

• эндотоксинсвязывающего комплекса, включающего энтеросорбцию эндотоксина (энтеросорбент ФИШант С®), восстановление эндотоксинсвязывающих и эндотокси-нэлиминирующих функций печени (растительные гепатопротекторы (гепабене®) и изби-

рательные растительные спазмолитические средства (бускопан®), восстановление (эн-теропротекцию) микробиоценсза кишечника (пробиотихи метаболического действия (хилак форте®);

• эндотелиопротекторов, позволяющих уменьшить проницаемость эндотелия путём блокады или снижения синтеза киназы лёгких цепей миозина в эндотелиоцитах с помощью изокверцетина и кверцетин-глюкуронида красных листьев винограда (растительный препарат актистакс®).

25 20

15

14

10

5 О

Рисунок 8. Дилатация плечевой артерии при ультразвуковой диагностике зндотелиаль-ной дисфункции.

Для оценки эффективности лечения эндотелиальной дисфункции в послеоперационном периоде были обследованы 126 пациентов. Эта часть исследования была разделена на 2 этапа. На первом этапе проведена сравнительная оценка комплексной терапии эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит (1 группа, л=32) и у пациентов, страдающих облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей; 2 (контрольная) группа, п=29). Пациентам 1 группы лечение начиналось через 3 месяца после лапаротомии, выполненной по поводу распространенного перитонита. Этот временной интервал был связан с особенностями лабораторной диагностики эндотелиальной дисфункции после перенесенной абдоминальной катастрофы, а именно, возможностью использования всего арсенала лабораторных и инструментальных методов.

Целью второго этапа исследования была необходимость решения двух важных задач: 1. сравнительная оценка эффективности комплексной этиопатогенетической терапии эндотелиальной дисфункции; 2. оценка эндотелиопротекторного значения изокверцетина и кверцетин-глюкуронида красных листьев винограда (антистакс®) в комплексной

15

терапии дисфункции эндотелия, т.е., предстояло чётко и объективно определить необходимость назначения пациентам с дисфункцией эндотелия изокверцетина и кверцетин-глюкуронида красных листьев винограда (антистакс®).

Результаты второго этапа исследования оценивались у 65 пациентов в трёх специально сформированных клинических группах из числа перенесших гнойный перитонит, т.е., с дисметаболическими его последствиями: пациентам группы А (п=25) назначался эндотоксинсвязываюиций комплекс (ЭСК) и одновременно проводилась эндотелиопро-текция (ЭП) изокверцетином и кверцетин-глюкуронидом (антистакс®); пациенты группы Б (п=20) принимали только ЭП антистакс®; в контрольной группе (п=20) лечения не проводилось.

При исследовании эндотелийзависимой дилятации плечевой артерии до лечения в обеих фуппах пациентов было установлено снижение показателей на 19 - 34% (р1=р2=р3<0,05) по сравнению с нормальными значениями.

После курса лечения величина ЭЗДПА увеличилась у пациентов 1 группы на 130%, второй - на 114 (р1=р2=рз<0,05) и не имела достоверных отличий от нормальных значений (рис. 9).

500 450 400 350 300 % 250 200 1S0

loo

50

о

срв цдэ эт

[□НормаЯ1 группа И2группа]

Рисунок 9. Содержание лабораторных маркёров в плазме крови при лечении эндотели-альной дисфункции (СРВ - С-реактивный белок; ЦДЭ - циркулирующие десквамирован-ные зндотелиоциты; ЭТ - эндотоксин) (%).

Положительная динамика ультразвуковых параметров при комплексном лечении эндотелиальной дисфункции при дисметаболических последствиях перитонита в виде дисфункции эндотелия, а также при облитерирующем атеросклерозе, при котором данное патологическое состояние эндотелия считается доказанным, с одной стороны вполне обоснованно свидетельствуют об общих звеньях этиопатогенеза дисфункции, с другой -

однонаправленный вектор положительных изменений, происходящих в эндотелии, можно отнести к бесспорным доказательства эффективности лечения.

Дополнительным доказательством установленных при ультразвуковых исследованиях положительных процессов в эндотелии при комплексном (эндотоксинэлиминирую-щем и эндотелиопротекторном) лечении после перенесенного распространённого перитонита и при облитерирующем атеросклерозе стали результаты исследования лабораторных маркёров дисфункции эндотелия (высокочувствительный СРБ), количества циркулирующих в кровотоке десквамированных эндотелиоцитов и содержания ведущего триггера патологического состояния эндотелиального монослоя - эндотоксина грамотри-цательных микроорганизмов.

До лечения средние концентрации ЭТ у обследованных пациентов превышали показатели нормы на 220 - 335% (рис. 9), при этом достоверных различий между группами не установлено. Однако наибольшие абсолютные значения были обнаружены у пациентов 1 группы (после перенесенного перитонита).

Причинами подобного можно считать длительно сохраняющиеся после хирургического лечения распространённого перитонита нарушения метаболических функций печени, энтерогепатической циркуляции желчных кислот, депрессию ретикулоэндотелиальной системы печени на фоне тяжелых дисбиотических изменений тонкой и толстой кишок, т.е., всех наиболее важных этиопатогенетических звеньев липидного дистресс-синдрома Савельева.

После курса комплексной терапии, включающего энтеросорбцию, целенаправленную энтеропротекцию и нормализацию микробисценоза кишечника, концентрации эндотоксина в плазме крови в обеих группах пациентов претерпели достоверные положительные изменения.

Таким образом, комплексная терапия, активизирующая функционирование эндоток-синэлиминирующих систем организма на фоне нормализации микробиоценоза кишечника приводит к достоверному снижению наиболее важного с позиции этиопатогенеза зн-дотелиальной дисфункции причины - эндотоксина грамотрицательной микрофлоры.

Аналогичные закономерности были установлены при оценке содержания до и после лечения высокочувствительного С-реактивного белка, концентрации которого в исходе превосходили нормальные значения на 63 - 70% также при отсутствии различий между группами (рис. 10).

В связи с тем, что именно высокочувствительный СРБ считается одним из достоверных прогностических маркёров атеросклероза и его осложнений, было установлено, что до лечения у 96% пациентов 1 группы и у 87% второй группы концентрации высоко-

чувствительного СРБ соответствовали высокому и лишь 4% и 13%, соответственно группам, средней риску развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений.

Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови как основной количественный показатель повреждения эндотелиального монослоя в исходе, до лечения пациентов 2,4 - 2,3 - 3,6 раз было выше нормы, при этом значения этого параметра между группами (12,36±1,92 кл/мкп и 9,39±1,33 кл/мкл) имели достоверные отличия, у пациентов 1 группы значения на 31% были выше аналогичных у пациентов 2 группы (рис. 10).

2 группа после лечения

2 группа до лечения

1 группа после лечения

1 группа до лечения

141

1100 100 100

37

51

1юо 100 100

20

60

%

80

100

[исрб ¡ацдэ рэт|

Рисунок 10. Изменение концентрации лабораторных маркёров в плазме крови при лечении зндотелиальной дисфункции (СРБ - С-реакгивный белок; ЦДЭ - циркулирующие десква-мированные зндотелиоциты; ЭТ - эндотоксин) (%).

В связи с тем, что основным звеном патогенеза атеросклероза является повреждение клеточных и соединительнотканных структур сосудистой стенки артерий, зарегистрированное увеличение содержания десквамированных эндотелиальных клеток в крови у пациентов 2 группы (атеросклеротическое поражение артерий) представляется закономерным и не требует подробных комментариев. Увеличенное количество циркулирующих дескамированных эндотелиоцитов у пациентов 1 группы даже без клинических признаков атеросклероза доказывает, что этот объективный маркер дисфункции и повреяедения эндотелиального монослоя артерий свидетельствует об атеросклеротическом процессе ещё до клинической манифестации сердечнососудистой патологии и может быть использован в превентивной диагностике.

Дополнительным доказательством этому стали результаты корреляционного анализа количества циркулирующих дескамированных зндотелиоцитов, концентраций эндотоксина и высокочувствительного С-реактивного белка с возрастом пациентов: отсутствие достоверных взаимосвязей этих лабораторных маркёров в обеих группах пациентов группах подчеркивает диагностическую объективность выбранных нами параметров, т.к. величины показателей, характеризующие дисфункцию эндотелия, не зависят от возраста, а поэтому могут быть признаны объективными даже с этих позиций.

Оценка корреляционных взаимосвязей содержания плазменного эндотоксина, высокочувствительного С-реактивного белка и количества циркулирующих дескамированных зндотелиоцитов между собой показала высокие положительные значения (г от +0,76 до +0,89) во всех анализируемых группах пациентов.

Таким образом, в эндотелиальном монослое пациентов, перенесших распространённый перитонит, как и при атеросклерозе происходят сходные патологические процессы. Причиной и инициатором этих процессов следует считать хроническую зндотоксино-вую агрессию и истощение антиэндотоксинового иммунитета организма.

В связи с тем, что эндотелиальная дисфункция как предиктор сердечнососудистых заболеваний после перенесенного распространённого перитонита по сути является малоизученной проблемой, а данное исследование в этом направлении можно отнести в к первым подобным комплексным исследованиям, в рамках его задач была проведена оценка эффективности компонентов разработанного академиком В.С.Савельевым (2007, 2009) эндотелиопротекторного комплекса. Для этого был выполнен второй этап исследования: пациентам в трёх специально сформированных для этой цели клинических группах из числа перенесших гнойный перитонит, т.е., с дисметаболичесюдми его последствиями: пациентам группы А в течение 4 месяцев назначался эндотоксинсзязывающий комплекс (ЭСК) и одновременно проводилась эндотелиопротекция (ЭП) изокверцетином и кверцетин-глюкуронидом (антистакс®); пациенты группы Б (п=20) также в течение 4 месяцев принимали только растительный эндотелиопротектор, содержащий кверцетин изо-кверцетина - глюкуронид (антистакс®); в контрольной группе (л=20) лечения не проводилось.

Детальный анализ проводился по всем направлениям, результаты показали следующее. При УЗ исследованиях было установлено, что до лечения величина комплекса «интима - медиа» на 16 - 19%, соответственно группам, превышала нормальные значения (рис. 11).

В результате комплексной терапии эндотелиальной дисфункции (группа А) толщина комплекса «интима - медиа» уменьшилась на 18% (р<0,05), только после зндотелиопро-текции (группа Б) и в контрольной группе на 0,5% и 0,4%, соответственно (Р1=Р2>0,05).

Величины, характеризующие эндотелийзависимую ангиодилатацию плечевой артерии, на 32% - 35% были ниже нормальных значений и составили 6,534±0,501%, 6,817±0,593% и 6,817±0,593%, соответственно группам пациентов. По окончании терапии этот показатель в группе А увеличился на 143% (р<0,05), в группе Б на 42% (р<0,05), в контрольной группе - только на 11% (р>0,05). Изменений эндотелийнезависимой вазоди-латации плечевой артерии после лечения не было установлено во всех группах пациен-

и ЭСК+ЭП ■ ЭП □ Контрольная группа ш До лечения

Рисунок 11. Изменение ультразвуковых маркёров при лечении эндотелиальной дисфункции (% от исходных значений): КИМ - комплекс «интима-медиа» бедренной артерии; ЭЗД ПА - эндотелийзависимая дилятация плечевой артерии; ЭСК - эндотоксинсвя-зывающий комплекс; ЭП - эндотелиопротекция.

Таким образом, в результате комплексного лечения отмечалось достоверное уменьшения величины комплекса «интима - медиа» бедренной артерии и увеличение эндотелийзависимой дилятации плечевой артерии. Монотерапия растительным эндоте-лиопротектором антистакс®, не влияет на параметры комплекса «интима - медиа», но также, как и комплексная терапия способствует увеличению эндотелийзависимой ангио-дилатации плечевой артерии, однако этот эффект уступает таковому при комплексном подходе к лечению. У пациентов контрольной группы ультразвуковые параметры не изменялись.

До лечения у пациентов трёх групп установлено достоверное повышение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка в плазме крови, абсолютные значе-

ния на 73%, 63% и 70%, соответственно группам, превышали нормальные значения (Р1=Р2=Рз р<0,05) (рис. 12)

После курса лечения при исследовании динамики высокочувствительного С-реактивного белка установлено снижение его концентрации на 79% от исходных значений в группе А, на 25% - в группе Б и на 24% в контрольной группе. При этом только у пациентов, получавших комплексную терапию ЭД, значения высокочувствительного С-реактивного белка снизились до границ минимального риска осложнений атеросклероза -1,1 ±0,15 мг/мл.

Аналогичные изменения коснулись содержания эндотоксина в плазме крови. До лечения его концентрации в 4,2 - 47 раз превышали нормальные значения (Р1=Р2=Рз р<0,05). По завершении комплексной терапии концентрация эндотоксина снизилась на 66% (р<0,05), при моноэндотелиопротекции - на 9% (р>0,05), в контрольной группе - на 14% (р>0,05) (табл. 3, рис. 12).

Таблица 3. Изменение маркёров эндотелиальной дисфункции и концентрации эндотоксина в плазме крови при лечении дисметаболических последствий перитонита.

Показатели Норма, Клинические группы

А группа Б группа Контрольная группа

Высокочувствительный СРБ, мг/п: до печения после лечения 0,9-3,0 5,2±0,25* 1,1*0,15» 4,9±0,11* 3,7±0,29*# 5,1±0,24* 3,9±0,15*

Циркулирующие эндотелиоциты, кл/100 мкл: до лечения после лечения 2,7±0,1 12,86±1,7* 4,21±2,2# 11,99±1,4* 6,11±1,9# 13,19±2,1* 10,21±2,8*

Концентрация эндотоксина, Ед/мл: до лечения после лечения 0,2±0,1 0,91±0,1* 0,31±0,1# 0,84±0,1* 0,77±0,1*# 0,94±0,1" 0,81±0,1*

Примечание: * - р<0,05, вычислено по отношению к нормальным значениям; # - р<0,05, вычислено по отношению к исходным значениям; А группа - эндотоксинсвязывающий комплекс* эндотелиопротекция; Б группа - только эндотелиопротекция

При исследовании маркёра повреждения эндотелиального монослоя - количества циркулирующих десквзмирсванных эндотелиоцитов было установлено, что до лечения их количество в 4,5 раз у пациентов группы А, в 4,2 у пациентов группы Б и в 4,7 раз у пациентов группы В превышали нормальные значения (р,=р2=рз р<0,05) (рис.12). В результате комплексной терапии обнаружено их достоверное уменьшение (на 67%, р<0,05), однако моноэндотелиопротекция с использованием эндотелиопротектора антистакс® также способствовала достоверному и выраженному уменьшению количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов на 49% (р<0,05), что оказалось более чем в 2 раза эффективнее, чем в контрольной группе пациентов (23%, р<0,05).

При комплексной этиопатогенетической терапии эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит, снижение количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови составило 67%, а при монотерапии растительным эндотелиопротектором, содержащим кверцетин и изокверцетина-глюкуронид, - 49% (рис.12). Хотя разница в абсолютных значениях достигла 18%, необходимо учитывать, что на процессы десквамации эндотелиоцитов влияют многие факторы, в том числе и концентрация эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов, воздействие на которую кверцетина и изокверцетина-глюкуронида не доказано.

120 100 80 60 40 20

%

о -20 -40 -60 -80 -100

Рисунок 12. Изменение концентрации маркёров эндотелиальной дисфункции и концентрации эндотоксина е плазме крови при лечении эндотелиальной дисфункции: ЭСК - эн-дотоксинсвязывающий комплекс; ЭП - эндотелиопротекция; СРВ - высокочувствительный С-реактивный белок; ЦДЭ - циркулирующие десквамированные эндотелиоциты; ЭТ - эндотоксин (% от исходных значений).

Фармакологическое воздействие кверцетина и изокверцетина-глюкуронида способно предотвратить или уменьшить лишь одну из трёх стадий эндотелиальной дисфункции -повышение проницаемости на фоне активизации киназы легких цепей миозина эндотелиоцитов. На другие стадии этот препарат не влияет, что, собственно и следовало ожидать.

Комплексна терапия включает элемент воздействия на основе энтеросорбции на содержание плазменного эндотоксина, что в итоге сказывается на динамике интегрального показателя повреждения эндотелия - количестве циркулирующих в кровотоке деск-вамированных эндотелиоцитов.

Проведенное исследование и оценка его результатов показало, что лечение эндо-телиальной дисфункции должно включать средства, уменьшающие концентрацию эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов в плазме крови (энтеросорбция), устраняющие причину хронической эндотоксиновой агрессии (дисбиоз кишечника - метаболические пробиотики), стимулирующие работу эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэле-минирующих органов (печень - растительные гепатопротекторы), предотвращающие повышенную проницаемость эндотелия (растительные эндотелиопротекторы - кверцетин глукуронид и изокверцетин).

Только комплексная терапия, воздействующая на ключевые звенья этиопатогенеза эндотелиальной дисфункции при дисметаболических последствиях перенесенного распространённого перитонита, как и при облитерирующем атеросклерозе способна уменьшить её проявления и, главное, уменьшить степень альтерации эндотелиального монослоя. Значительная зндотелипротекторная роль в этих процессах принадлежит кверце-тину глюкурониду и изокверцетину, позволяющим нормализовать проницаемость эндотелия и предотвратить развитие последней стадии эндотелиальной дисфункции - повреждения энтотелиального монослоя.

Длительность терапии эндотелиальной дисфункции необходимо контролировать с помощью ультразвуковых (толщина комплекса «интима-медиа» и эндотелийзависимая дилятация артерий) и биохимических маркёров (содержание высокочувствительного С-реактивного белка), а также определения концентрации эндотоксина и циркулирующих эндотелиоцитов в плазме крови.

Выводы

1. Эндотелиальная дисфункция при распространённом перитоните, являясь следствием синдрома кишечной недостаточности, нарушений барьерной функции кишечника и эндо-токсинемии, способствует развитию полиорганной недостаточности и различных осложнений в острой фазе заболевания и дисметаболических заболеваний после перенесенного перитонита.

2. Достоверным прогностическим маркёром эндотелиальной дисфункции в острой фазе распространённого перитонита является показатель, объективно характеризующий повреждение эндотелиального монослоя - количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, положительно коррелирующий со степенью тяжести состояния пациентов, рассчитанной по интегральной шкале Apache II.

3. Энтеросорбция через назоинтестинальный зонд достоверно снижает уровень эндо-токсинемии, маркёров эндотелиальной дисфункции (количество десквамированных эндотелиоцитов) в раннем послеоперационном периоде.

4. Концентрация высокочувствительного С - реактивного белка в плазме крови, а также показатели ультразвуковых методов могут быть использованы в качестве диагностических маркёров эндотелиальной дисфункции только в отдалённом послеоперационном периоде (величина С - реактивного белка через 3 месяца, эндотелийзависимой ангиоди-лятации через 14 суток после хирургического вмешательства).

5. Комплексная терапия с обязательным включением эндотоксинсвязывающих, эндоток-синэлмминирующих и эндотелиопротекторных препаратов у пациентов, перенесших распространённый перитонит, достоверно улучшает функциональное состояние эндотелия, что проявляется снижением маркёров повреждения эндотелиального моноспоя и ультразвуковых параметров.

Практические рекомендации

1. Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови в острой фазе перитонита свидетельствует о степени тяжести эндотелиальной дисфункции и общего состояния пациентов.

2. Для снижения концентрации в плазме крови главного триггера эндотелиальной дисфункции - эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов, необходимо использовать энтеросорбцию через назоинтестинальный зонд.

3. При выписке пациента после перенесенного распространённого перитонита из хирургического стационара необходимо выполнить лабораторную и инструментальную диагностику эндотелиальной дисфункцию и наметить алгоритм лечения.

4. Комплексная терапия эндотелиальной дисфункции и профилактика связанных с нею сердечнососудистых заболеваний должна начинаться после удаления назоинтести-нального зонда и включать в себя энтеросорбцию, гепатопротекцию, энтеропротекцию и эндотелиопротекцию растительными лекарственными средствами.

5. Длительность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните необходимо определять по содержанию эндотоксина, количества циркулирующих эндотелиоцитов и высокочувствительного С - реактивного белка в плазме крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. Современный взгляд на проблему эндотоксиновой агрессии и дисфункции эндотелия в хирургии (обзор литературы). //Амбулаторная хирургия. Стацио-нарозамещающие технологии. 2008.№3 . С. 32-46.

2. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. Эндотоксиновая агрессия и эндотелиапьная дисфункция в ургентной абдоминальной хирургии. //Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» Москва, 21-24 февраля 2008 года. С. 14-15.

3. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. К вопросу об определении стадии синдрома кишечной недостаточности в ургентной абдоминальной хирургии. //Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» Москва, 21-24 февраля 2008 года. С.15.

4. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. Энтеросорбция при лечении синдрома кишечной недостаточности у больных с острой абдоминальной хирургической патологией //Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» Москва, 21-24 февраля 2008 года. С16.

5. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. Электрогастроэнтерография у больных с синдромом кишечной недостаточности в ургентной абдоминальной хирургии. //Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» Москва, 21-24 февраля 2008 года. С.16-17.

6. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов. Дисметаболические последствия при синдроме кишечной недостаточности //Материалы третьего международного хирургического конгресса «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России» Москва, 21-24 февраля 2008 года. С. 17-18.

7. Ж.С.Семенов, ВА Петухов. Энтеросорбция при лечении синдрома кишечной недостаточности у больных с острой абдоминальной хирургичесхой патологией //Материалы научно-практической конференции, Тюмень - 2008. Медицинская наука и образование Урала, №32008. С.90а-91.

8. Ж.С.Семенов, В.А. Петухов. Синдром кишечной недостаточности в экстренной хирургии органов брюшной полости: к вопросу об определении стадии заболевания. /'/Материалы научно-практической конференции Тюмень-2008. Медицинская наука и образование Урала, №3-2008. С.97а-97.

9. B.C. Савельев, В.А. Петухов, Ж.С.Семанов. Эндотоксиновая агрессия и эндотелиапьная дисфункция в хирургии. //Материалы научно-практической конференции, Тюмень - 2008. Медицинская наука и образование Урала, №3-2008. С. 110.

10. Ж.С.Семенов, В.А. Петухов. Дисметаболические последствия синдрома кишечной недостаточности. //Материалы научно-практической конференции Тюмень-2008. Медицинская наука и образование Урала, №3-2008. С.115.

11. Ж.С.Семенов, В.А. Петухов. Применение злектрогастроэнтерографии при печении больных с синдромом кишечной недостаточности в экстренной абдоминальной хирургии. //Материалы научно-практической конференции Тюмень-2008. Медицинская наука и образование Урала, №3-2008. С. 127.

12. В.А. Петухов, Ж.С.Семёнов Глава VII: Лечение дисметаболических последствий перитонита //Послеоперационный перитонит (под редакцией В.Л.Лубянского), Из-во Барнаул -Москва 2008.178 С.

13. B.C. Савельев, В.А. Петухов, Е.С. Ан, Ж.С. Семенов. Дисфункция эндотелия при липид-ном дистресс-синдроме и дисметаболических последствиях перитонита. //Русский медицинский журнал. 2009. Том 17, №14. С.881-890.

14. Е.С.Ан, Ж.С.Семёнов, ВАПетухов. Эндотоксиновая агрессия и дисфункция эндотелия при распространенном перитоните: зтиопатогенез, диагностика и принципы лече-ния.//Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальнсй экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. 2010 N23 С.28-36.

15. Е.С.Ан, Ж.С.Семёнов, В.А.Петухсв. Результаты лечения дисфункции эндотелия при дисметаболических последствиях распространенного перитонита.//Вестник Всероссийского общества специалистов по медико-социальной экспертизе, реабилитации и реабилитационной индустрии. 2010 №4 С.7-10.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КИМ - комплекс «интима-медиа».

ЛДС - липидный дистресс-синдром.

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности.

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности.

НИЗ - назоинтестинальный зонд.

СКН - синдром кишечной недостаточности.

СРВ - С - реактивный белок.

УЗВР - ультразвук высокого разрешения.

ФНО - фактор некроза опухолей.

ЦДЭ - циркулирующие десквамированные эндотелиоциты. ЭТ-эндотоксин.

ЭД - зндотелиальная дисфункция ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация. ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация. N0 - оксид азота.

Подписано в печать: 15.12.2010

Заказ № 4711 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Острые заболевания органов брюшной полости, осложнённые перитонитом, на протяжении всей истории хирургии представляли особенный интерес. Ежегодно в мире выполняются сотни тысяч операций, разработаны фундаментальные принципы лечения распространённого перитонита, позволившие значительно снизить летальность. Однако, несмотря на технический прогресс, успехи фармакологии, а также стремительное развитие анестезиологии и реаниматологии, способствовавших созданию новых эффективных методов лечения и сохранению многих человеческих жизней, проблема абдоминальной инфекции в хирургии по-прежнему актуальна.

Эта актуальность с одной стороны связана с сохраняющимися всё ещё достаточно высокими показателями смертности после хирургического лечения перитонита, с другой - решение «чисто хирургических задач» оставило за рамками научных исследований поиск ответа на один очень важный вопрос: что происходит с пациентами после выписки из стационара?

При постановке подобных вопросов в хирургической среде всегда находятся возражения против подобных рассуждений - перитонит излечен, пациент выписан, дальше все зависит от кого и чего угодно, только не от хирурга.

На первый взгляд, эти возражения достаточно логичны, ведь хирургическая задача решена, но только с точки зрения конкретной проблемы - острой абдоминальной хирургической патологии, а отнюдь не с позиции здоровья человека.

Современные взгляды на этиологию и патогенез перитонита, атеросклероза и его осложнений, основанные на последних достижениях фундаментальной медицинской науки, подтверждают прогноз, высказанный акад. В.С.Савельевым ещё в 1995 году, о неизбежности стремительного развития сердечно-сосудистых заболеваний после любой перенесенной абдоминальной катастрофы, в том числе и после распространённого перитонита (45). Это заключение было сделано на основании исследования по изучению судьбы пациентов, перенесших распространённый перитонит различной этиологии - у большинства из них даже в молодом возрасте внезапно после операции начинают прогрессировать различные сердечно-сосудистые заболевания, в основе которых лежит атеросклероз.

Изучение дисметаболических последствий перитонита показало, что при хирургическом абдоминальном сепсисе, сопровождающем практически все абдоминальные катастрофы, как и при атеросклерозе, инициирующая роль (тригерная) принадлежит одному и тому же фактору, а именно, эндотоксину грамотрицательной микрофлоры, который реализует свой патологический потенциал в виде дисфункции эндотелия, которая была определена В.С.Савельевым (2009) главной причиной сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от них пациентов после перенесенного перитонита (51).

Диагностика эндотелиальной дисфункции является чрезвычайно важной и ответственной задачей, от которой зависит составление программы лечения. В последние годы в этом плане основное внимание сосредоточено на прогностической оценке лабораторных и инструментальных маркеров.

Позиции современной медикаментозной терапии эндотелиальной дисфункции нельзя считать этиопатогенетически обоснованными, что с одной стороны доказывается частыми сменами препаратов в каждой из них, с другой - препараты действуют не адресно, а опосредованно, через многие механизмы.

Таким образом, теоретические данные и результаты практических исследований убедительно свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция в настоящее время является главной причиной развития полиорганной недостаточности и летальных исходов в остром периоде распространённого перитонита. Сохраняющиеся после выписки пациента из стационара хроническая эндотоксиновая агрессия, нарушения метаболизма, дисбиоз и недостаточность эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих функций различных органов являются главными причинами прогрессирова-ния дисфункции эндотелия и атеросклероза.

Разработка методов диагностики, лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний после распространённого перитонита является не менее значимым для практической медицины, чем хирургическое лечение ургентных заболеваний органов брюшной полости.

Всё вышесказанное обусловило постановку цели исследования: разработка и изучение прогностической роли диагностического алгоритма и оценка результатов лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит.

В соответствии с целью исследования работа должна решить следующие конкретные задачи:

1. Изучить информативность лабораторных методов диагностики эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните.

2. Определить возможности инструментальных' методов диагностики дисфункции эндотелия при распространённом перитоните.

3. Разработать прогностические критерии эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните и в отдалённом послеоперационном периоде.

4. Оценить эффективность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших распространённый перитонит.

Научная новизна.

Впервые изучены дисметаболические последствия перенесенного распространённого перитонита в виде эндотелиальной дисфункции в свете развития сердечно-сосудистых заболеваний в отдалённом послеоперационном периоде. Впервые определено диагностическое и прогностическое значение лабораторных и инструментальных методов исследования эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните. Определены критерии, характеризующие дисфункцию эндотелия и повреждение эндотелиального монослоя, в стадии массивной (острый период перитонита) и хронической (послеоперационный период) эндотоксиновой агрессии. Впервые предложен этиопатогенетический алгоритм лечения, эндотелиальной дисфункции в острой фазе перитонита и после выписки пациента из стационара и оценена его эффективность. Впервые доказана необходимость комплексного лечения и профилактики дисфункция. эндотелия при распространённом перитоните, а также определена роль эндотелиопротекторов как обязательного его компонента.

Практическая значимость.

Предложены методы диагностики эндотелиальной дисфункции в стадии массивной и хронической эндотоксиновой агрессии при распространённом перитоните различной этиологии. Оценена прогностическая роль лабораторных и инструментальных методов диагностики дисфункции эндотелия при распространённом перитоните. Разработан алгоритм обследования пациентов, перенесших распространённый перитонит, определены критерии оценки степени тяжести дисфункции эндотелия и повреждения^ндотелиального монослоя. Оценена эффективность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции в острой фазе перитонита и в стадии хронической эндотоксиновой. агрессии. Определена роль специализированной эндотелиопротекции при эндотелиальной дисфункции у пациентов в стадии-дисметаболических последствий распространённого перитонита.

Внедрение в клиническую практику.

Лабораторные и инструментальны методы^диагностикиэндотелиальной дисфункции, а также комплексное её лечение внедрены в клиническую практику клиники факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета и хирургических отделений.городской клинической больницы №1"им. Н.И:Пирогова г. Москвы.

Апробация диссертации.

Основные положения-диссертации доложены на межрегионарной конференции хирургов «Современные вопросы хирургии,- 2007. Нижний Новгород», октябрь, 2007; на-2 съезде амбулаторных-хирургов России, Санкт - Петербург, декабрь 2007; на Третьем-международном хирургическом конгрессе «Научные исследования в реализации программы «Здоровье населения России», Москва, 21-24 февраля 2008 г; на научно-практической конференции кафедры факультетской хирургии им. С.И.Спасокукоцкого и Института клинической хирургии. Российского государственного медицинского университета и сотрудников городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15работ, из них 1 виде отдельной главы в монографии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 70 отечественных и 93 иностранных источников. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 33 рисунками.

выводы.

1. Эндотелиальная дисфункция при распространённом перитоните, являясь следствием синдрома кишечной недостаточности, нарушений барьерной функции кишечника и эндотоксинемии, способствует развитию полиорганной недостаточности и различных осложнений в острой фазе заболевания и дисметаболических заболеваний после перенесенного перитонита.

2. Достоверным прогностическим маркёром эндотелиальной дисфункции в острой фазе распространённого перитонита является показатель, объективно характеризующий повреждение эндотелиального монослоя -количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, положительно коррелирующий со степенью тяжести состояния пациентов, рассчитанной по интегральной шкале Apache II.

3. Энтеросорбция через назоинтестинальный зонд достоверно снижает уровень эндотоксинемии, маркёров эндотелиальной дисфункции (количество десквамированных эндотелиоцитов) в раннем послеоперационном периоде.

4. Концентрация высокочувствительного С - реактивного белка в плазме крови, а также показатели ультразвуковых методов могут быть использованы в качестве диагностических маркёров эндотелиальной дисфункции только в отдалённом послеоперационном периоде (величина С - реактивного белка через 3 месяца, эндотелийзависимой ангиодилятации через 14 суток после хирургического вмешательства).

5. Комплексная терапия с обязательным включением эндотоксин-связывающих, эндотоксинэлиминирующих и эндотелиопротекторных препаратов у пациентов, перенесших распространённый перитонит, достоверно улучшает функциональное состояние эндотелия, что проявляется снижением маркёров повреждения эндотелиального монослоя и ультразвуковых параметров.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в плазме крови в острой фазе перитонита свидетельствует о степени тяжести эндотелиальной дисфункции и общего состояния пациентов.

2. Для снижения концентрации в плазме крови главного триггера эндотелиальной дисфункции - эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов, необходимо использовать энтеросорбцию через назоинтестинальный зонд.

3. При выписке пациента после перенесенного распространённого перитонита из хирургического стационара необходимо выполнить лабораторную и инструментальную диагностику эндотелиальной дисфункцию и наметить алгоритм лечения.

4. Комплексная терапия эндотелиальной дисфункции и профилактика связанных с нею сердечно-сосудистых заболеваний должна начинаться после удаления назоинтестинального зонда и включать в себя энтеросорбцию, гепатопротекцию, энтеропротекцию и эндотелиопротекцию растительными лекарственными средствами.

5. Длительность комплексного лечения эндотелиальной дисфункции при распространённом перитоните необходимо определять по содержанию эндотоксина, количества циркулирующих эндотелиоцитов и высокочувствительного С - реактивного белка в плазме крови.