Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией

ДИССЕРТАЦИЯ
Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией - тема автореферата по медицине
Гудкова, Раиса Борисовна Москва 2007 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.47
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией

На праввхрукописи % '

Гудкова Раиса Борисовна

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ЦЕЛИАКИЕЙ

14.00.47 — гастроэнтерология 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

ООЗ158374

Москва-2007

Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы (директор — доктор медицинских наук, профессор Лазебник Л.Б.)

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Парфенов Асфольд Иванович доктор медицинских наук, профессор Царегородцева Тамара Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Чернин Вячеслав Васильевич Филимонов Рэональд Минович

Гущин Игорь Сергеевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 19 » октября 2007г в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 850 002.01 в Государственном учреждении здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д 86).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения здравоохранения города Москвы «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения г Москвы (111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86).

Автореферат разослан « 17» сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совет! доктор медицинских наук, профессор

Комиссаренко И А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Глютенчувствительная целиакия -ГЦ (синонимы - глютеновая энтеропатия, целиакия) - заболевание тонкой кишки, обусловленное иммунным ответом на растительный белок - глютен. Сложности диагностики ГЦ связаны с чрезвычайным разнообразием клинических проявлений от крайне тяжелого нарушения всасывания на фоне хронической диареи до малосимптомного течения [Парфенов А.И. и соавт, 1999; Cook H.B.et al., 2000; Fasano A. et al., 2003]. Затруднения в своевременном распознавании и лечении ГЦ вызывают временную, а иногда и стойкую утрату трудоспособности, приводящую к инвалидности [Крумс Л.М., 2002; Ferguson A. et al., 1993].

В настоящее время одним из путей раннего выявления ГЦ является применение неинвазивных иммунологических методов, позволяющих в сыворотке крови выявлять диагностически значимые антитела к глиадину, тканевой транспотаминазе, эндомизию [Лазебник Л.Б. и соавт., 2004; Collin Р., 2002; Baudon J.I. et al., 2004; Hill I.D., 2005]. Выработка при ГЦ антител различной специфичности обусловлена генетическими факторами, связанными с HLA-DQ2 и -DQ8 [KagnoffM.F., 2004; Teresi S. et al., 2006].

Механизм токсического действия глютена на слизистую оболочку тонкой кишки до сих пор продолжает изучаться. Развитие иммунного ответа на глиадин при ГЦ определяется активацией иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой тонкой кишки [Аруин Л.И. и др., 1983; Alpan О. et al., 2001]. Усиление иммунных реакций связано с межэпителиальными лимфоцитами [Brandtzaeg P. et al., 1989; Jarvinen Т.Т. et al., 2004] и появлением «непрофессиональных» антиген - представляющих клеток, таких как эпителиоциты и эндотелиоциты [Sollid L.M., 2000; Kaukinen К. et al., 2002]. Иммунный ответ на глютен обусловлен образованием комплекса дезаминируемого глиадина с DQ2 и с тканевой трансглютаминазой [Maki M., 1997; Liu Е. et al., 2005; Uibo О. et al., 2006]. Вновь образованный комплекс обладает сродством с HLA-DQ2 или HLA-DQ8 на В-лимфоцитах и активирует пролиферацию и дифференцировку плазматических клеток, синтезирующих специфические антитела к глиадину, тканевой трансглютаминазе, эндомизию. Определение антител используют при эпидемиологических обследованиях населения во многих странах

мира с целью выявления скрытых и малосимптомных форм заболевания [Ivarsson A. et al., 2003; Tesei N. et al., 2003].

Несмотря на большое количество публикаций, посвященных вопросам развития патологического иммунного ответа у больных ГЦ, начальные этапы этого процесса остаются неясными.

Реализация межклеточных взаимодействий при формировании иммунного ответа и при развитии дистрофического процесса, осуществляется действием цитокинов. При ГЦ в регуляции и активации различных звеньев гуморального и клеточного иммунитета участвуют многие цитокины: ИЛ-1, -15, -6, ФНО-а и ФНО-Р, ИНФ-а [Lubin F.D. et al., 2003; Milicevic N.M. et al., 2005; Piercy J. et al., 2006; Plaen I.G. et al., 2006]. Обсуждается сложное действие ИЛ-4, продуцируемого Т-хелперами, в иммунном ответе на глиадин с активацией Т-супрессоров и В- лимфоцитов [Richards D.F. et al., 2000]. Однако, остаются неясными вопросы влияния концентрации цитокинов на сложный процесс регуляции антителообразования при ГЦ.

В настоящее время в мировой практике иммунологические тесты диагностики ГЦ широко внедряются. Использование серологических тестов помогает активно выявлять ГЦ, протекающую как с характерными клиническими симптомами, так и бессимптомные формы [Авдеев В.Г., 2004; Лаврова Т.Е., 2005; Циммерман Я.С. и др., 2005; 2006, Me Manus R. et al., 2003].

Несмотря на совершенствование диагностических методов, ГЦ среди болезней органов пищеварения продолжает оставаться одним из наиболее трудно диагностируемых заболеваний, как в России, так и во всем мире. Детальное исследование антител различной специфичности открывает новые направления в исследовании иммунных механизмов развития ГЦ и позволит конкретнее трактовать патогенетические особенности развития аутоиммунных процессов при данной патологии, что делает проблему весьма актуальной.

Остается недостаточно изученным вопрос в возможности использования концентрации антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину в оценке эффективности традиционных методов лечения, основанных на элиминации глютена из питания. Риск развития аутоиммунных проявлений значительно возрастает при нарушении аглютеновой диеты [Жукова С.Г., 1999; Norris J.M. et al., 2004].

Комплексное изучение иммунологических показателей в динамике и сопоставление антител различной специфичности

позволит ответить на вопросы о первоочередном применении серологических неинвазивных методов в ранней диагностике ГЦ, для оценки лечения, тщательности соблюдения аглютеновой диеты и реабилитации больных. Тем не менее, в доступной литературе недостаточно освящены вопросы клинико-иммунологического анализа ГЦ у взрослых пациентов. Имеющиеся исследования носят фрагментарный характер, не дают комплексной оценки гуморального и клеточного иммунитета в диагностике ГЦ и прогнозе течения болезни. Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящей работы.

Цель исследования — установить роль иммунных механизмов в развитии глютенчувствительной целиакии для совершенствования диагностики, оценки терапии и прогноза болезни.

Задачи исследования

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи

1. Определить частоту выявления и количественное содержание антител к глиадину (АГА 1§А и АГА ¡^в) в периферической крови больных ГЦ в зависимости от степени тяжести синдрома нарушенного всасывания и их значение для диагностики Щ,

2. Выявить частоту выработки антител к тканевой трансглютаминазе (АТ тТС 1£А и АТ тТС ^в) у больных ГЦ и определить значение их концентрации для диагностики;

3 Установить взаимосвязь антител к эндомизию (ЭМА ^А) и к ретикулину (АРА 1^) с выраженностью патологического процесса в слизистой оболочке тонкой кишки для диагностики ГЦ;

4. Провести сравнительный анализ содержания молекулярного коллагена IV типа с различным течением ГЦ;

5. Изучить субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток и определить взаимосвязь показателей клеточного иммунитета с тяжестью течения ГЦ;

6. Оценить содержание сывороточных цитокинов с функционально различными свойствами в качестве показателя выраженности иммунного ответа в зависимости от варианта течения ГЦ;

7. Определить влияние аглютеновой диеты и глюкокортикоидов на показатели иммунного статуса больных ГЦ и дать прогностическую оценку в динамике лечения;

8. Разработать алгоритм исследования иммунного статуса больных на основе комплексной оценки аутологичных и гетерологичных

антител, коллагена и цитокинов для оптимизации диагностики ГЦ, оценки эффективности лечения и прогноза заболевания.

Научная новизна

• Впервые при ГЦ доказана взаимосвязь общих и местных реакций иммунной системы, определяющих формирование системного гуморального иммунного ответа с выработкой антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину и степень изменений иммунокомпетентных клеток лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой тонкой кишки, служащих диагностическими и прогностическими маркерами.

• Обоснована ведущая роль иммунной системы в патогенезе ГЦ и прогнозировании тяжести течения целиакии по результатам оценки гуморального иммунитета - сочетанному выявлению АГА IgA и АГА IgG, также АТ тТГ IgA и АТ тТГ IgG.

• Впервые показано, что при ГЦ иммунный ответ представлен сложным каскадом реакций, включающих выработку антител различной специфичности: к растительному белку - глиадину, к ферменту, участвующему в его метаболизме - тканевой

«. трансглютаминазе и к коллагенсодержащим собственным тканям -эндомизию и ретикулину

• Выявлены характерные для ГЦ изменения в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой тонкой кишки. Увеличенное количество цитото ксических Т - лимфоцитов в эпителии и Т-хелперов в собственной пластинке в совокупности отражает активацию иммунных реакций, направленных на усиление распознавания гетерологичных и аутологичных антигенов при ГЦ.

• Установлена зависимость концентрации ИЛ-lp, ИЛ-6, ИЛ-4 и ФНО-а от степени тяжести течения целиакии, протекающей с выраженными проявлениями клеточных и гуморальных реакций, и от строгости соблюдения аглютеновой диеты.

• Впервые доказан аутоиммунный характер патологического процесса, связанный с повышением уровня сывороточного молекулярного коллагена IV типа, антител к эндомизию и ретикулину, содержащих коллаген, а также антител к тТГ -ферменту, участвующему в метаболизме глиадина и коллагена.

• Доказана целесообразность использования иммунологических современных высокоинформативных специфичных методов в

диагностике, оценке эффективности лечения больных и для

прогнозирования течения ГЦ. Практическая значимость

• Определение содержания в периферической крови антител IgA к глиадину, к тканевой трансглютаминазе и к эндомизию способствует ранней диагностике ГЦ, а также позволяет судить об интенсивности стимуляции иммунной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой тонкой кишки. Обоснована необходимость обязательного включения определение АГА и АТ тТГ в стандарты обследования больных с хронической диареей, анемией и потерей массы тела.

• Рекомендовано одновременное определение специфичных для ГЦ антител двух классов иммуноглобулинов, что позволит серологическими неивазивными методами оценивать эффективность лечения с соблюдением аглютеновой диеты.

• Обоснована строгая элиминация антигенов с исключением глютенсодержащих продуктов из диеты у больных ГЦ в связи с усилением гуморального иммунного ответа и цитотоксической активности лимфоцитов, приводящих к дистрофическому процессу в тонкой кишке.

• Для оценки ремиссии у больных ГЦ, пожизненно соблюдающих аглютеновую диету, предложен наиболее эффективный метод определения антител типа IgG. АГА и тТГ.

• Сочетанное повышение содержания антител к глиадину и к компонентам собственных тканей на фоне длительного соблюдения аглютеновой диеты у больных ГЦ следует рассматривать как показатель сенсибилизации и неблагоприятного течения заболевания, требующий применения глюкокортикоидов в качестве кратковременной терапии.

• Разработан алгоритм иммунологического обследования больных ГЦ, способствующий диагностике тяжелого и малосимптомного вариантов течения заболевания, оценке обострений и ремиссий, прогноза патологического процесса, а также обеспечивающий контроль над тщательностью соблюдения аглютеновой диеты.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При ГЦ формируется специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ на растительный белок глютен с вовлечением в патологический процесс лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой тонкой кишки.

2. В механизмах развития усиленного иммунного ответа на глютен при ГЦ имеет значение нарастание структурных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки с развитием иммунного воспаления и деструктивно-дистрофических нарушений.

3. Разная степень выраженности клинико-морфологических и иммунных нарушений определяется длительностью развивающегося патологического процесса, низкая выраженность которого характерна для ГЦ СНВ I степени, а значительные изменения - для средней формы течения ГЦ СНВ II и для СНВ Ш степени тяжести. Одновременно выявляемые антитела и специфичные к глиадину и тканевой трансглютаминазе, имеют значение для ранней диагностики ГЦ Степень выраженности изменений при тяжелой форме течения ГЦ коррелирует с лимфо - плазмацитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, а при легкой форме течения- с лимфоцитарной активностью.

4. При типичной форме течения ГЦ аутоиммунные реакции коррелируют с дистрофическими изменениями коллагенсодержащих структур тонкой кишки и появлением в сыворотке молекул коллагена IV типа, что обосновывает терапию глюкокортикоидами.

5. При пожизненном соблюдении аглютеновой диеты, больные ГЦ нуждаются в ежегодном серологическом контроле, как наиболее доступном неинвазивном методе и объективно оценивающем иммунный ответ на глиадин Изменения показателей иммунного статуса при лечении свидетельствуют о нарушении аглютеновой диеты или отсутствии эффекта при неблагоприятном прогнозе болезни.

6. Внедрение в широкую врачебную практику серологических тестов приводит к ранней диагностике ГЦ и уменьшению количества больных с остеопорозом и анемией. Внедрение результатов исследования

• Наиболее значимые результаты исследования внедрены в научно-практическую работу клинических отделений в Центральном научно-исследовательском институте

гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы. По материалам диссертации опубликовано 4 издания методических рекомендаций «Диагностика и лечение хронических заболеваний тонкой кишки» (М., 1984),

«Диагностика и лечение глютеновой энтеропатии» (М., 1992); «Глютеновая энтеропатия» (М„ 1998); «Глютеновая энтеропатия - междисциплинарная патология» (М., 2006).

• Основные положения и выводы представленного исследования используются в лекциях, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей. Положения диссертационной работы включены в программу «Школа гастроэнтеролога».

Личное участие автора

Автором выполнены все иммунологические и иммуногисто-химические исследования; обобщены и проанализированы полученные данные.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены, обсуждены и опубликованы в материалах международных и отечественных конференций и съездов.

• научные сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ежегодно с 1984 по 2007 гг.);

• 1 съезд иммунологов России (Новосибирск, 1992);

• Международный Славяно-Балтийский научный форум -Европейская школа гастроэнтерологов (Санкт-Петербург, 2002, 2004, 2005,2006);

• Всероссийский научный Форум с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». (2003,2004,2005,2006);

• V конференция гастроэнтерологов Южного Федерального Округа РФ (Ростов-на-Дону, 2005);

• Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2005 и 2006);

• V съезд научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессия ЦНИИГ (Москва, 2005);

• VI съезд Научного общества гастроэнтерологов России и XXXIII сессия ЦНИИГ (Москва, 2006);

• I Всероссийский съезд диетологов и нутрициологов (М., 2006);

• VII съезд Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007);

• XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 16-20 апреля 2007)

• Основные положения диссертации доложены и обсуждены на

заседании Ученого Совета Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии 16 марта 2007 г.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 80 научных работ, из них 33 - в ведущих рецензируемых изданиях. Приоритетность полученных результатов подтверждена тремя патентами на изобретение.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 475 источников, из которых 122 отечественных и 353 иностранных авторов. Диссертация изложена на 225 страницах, иллюстрирована 34 таблицами и 24 рисунками. Основные положения исследования и выводы полностью отражены в опубликованных работах.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для установления и выявления особенностей иммунного ответа, характерного для ГЦ, проявившейся после 18 лет, проведена выборка больных с впервые диагностированной болезнью в отделении патологии тонкой кишки ЦНИИ гастроэнтерологии за период с 1986 по 2005 годы.

Таблица 1

Общая характеристика больных ГЦ по полу и возрасту

Возраст Глютекчувствительная целиакия Контроль

всего Мужчины Женщины мужчины женщины

абс % абс % абс % абс %

С 18 до 44 лет 92 8 7,2 84 75,0 12 44,4 15 55,6

с 45 до 59 лет 18 1 0,8 17 15,1 - - - -

Более 60 лет 2 - - 2 1,8 - - - -

Итого. 112 9 8 103 92 12 44,4 15 55,6

В исследование было включено 112 больных ГЦ с впервые установленным диагнозом, среди которых было 9 (8%) мужчин и 103 (92%) женщины, в возрасте от 18 до 62 лет (средний возраст -36,7±9,2 года) (табл. 1).

У большинства больных (92 пациента) глютенчувствительная целиакия впервые выявлена в молодом возрасте от 18 до 45 лет. Значительно реже (18 больных) начало заболевания было в зрелом возрасте (от 45 до 59 лет) и в пожилом возрасте (2 пациента).

Контрольную группу составили 27 человек в возрасте от 17 до 38 лет, у которых патологии тонкой кишки не выявлено, из них 44,4% мужчины и 55,6% женщины.

Для характеристики местного иммунитета, ассоциированного со слизистой оболочкой тонкой кишки, обследовано 27 больных с диагнозом - синдром раздражённого кишечника, которым с диагностической целью проводилась энтеробиопсия (группа сравнения).

Больные ГЦ за период наблюдения обследовались не менее 3 раз: для диагностики - при поступлении; для оценки эффективности лечения - через 1 год и через 5 лет соблюдения аглютеновой диеты

Для подтверждения диагноза ГЦ проводили лабораторные и инструментальные исследования, предусмотренные программой добровольного медицинского страхования.

Всем пациентам, давшим согласие на биопсию, проводили гистологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки. Девятнадцати больным ГЦ проведено электронномикроскопическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки.

Диагноз ГЦ подтверждён морфологическими исследованиями биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки, которые проводились в лабораториях патоморфологии и электронной микроскопии отдела патоморфологии и экспериментальной клинической патологии ЦНИИГ.

У больных ГЦ в клинической картине превалировала диарея, нарушения обмена белка, витаминов и минеральных веществ, приводящих к развитию синдрома нарушенного всасывания (СНВ) в различной степени выраженности.

Согласно принятой в ЦНИИГ классификации СНВ больные ГЦ разделены на 3 группы (табл. 2).

Таблица 2

Клиническая характеристика обследованных больных ГЦ

Показатель Всего в группе Мужчины Женщины

абс % абс % Абс %

ГЦ СНВ I 39 34,8 2 1,7 37 33,1

ГЦ СНВ II 42 37,5 4 3,6 38 33,9

ГЦ СНВ III 31 27.7 3 2.7 28 25,0

Итого 112 100,0 9 8,0 103 92,0

У 34,8% больных ГЦ наблюдали СНВ I степени тяжести, у 37,5% - СНВ II степени тяжести и у 27,7% - с СНВ III степени тяжести. В 1-ю группу включено 39 больных ГЦ СНВ I (мужчины -2, женщины -37), во 2-ю группу - ГЦ СНВ II - 42 больных (мужчины - 4, женщины - 38), в 3-ю группу - ГЦ СНВ III - 31 больной (мужчины -3, женщины -28).

Наличие большого количества больных (73 пациента) с тяжелым нарушением всасывания пищевых веществ связано с несвоевременной диагностикой заболевания и, следовательно, с отсутствием этиотропного лечения Клиническая картина болезни у взрослых часто длительное время была стертой с эпизодической диареей и при малосимптомном течении протекала только в форме анемии или остеопороза. В типичных случаях течения ГЦ спектр кишечных симптомов характеризовался развитием тяжёлого синдрома нарушенного всасывания с истощением и гипопротеинемическими отеками. При общем клиническом обследовании выявлены симптомы, характеризующие не только патологию тонкой кишки, но и нарушение трофики, полигиповитаминоза и эндокринной недостаточности.

У 58,1% больных ГЦ преобладала частота стула до 5 раз в сутки с болями в животе и метеоризмом. Более тяжёлые проявления диареи в виде полифекалии с частотой стула более 10 раз в сутки встречались у 28,4% больных. Частыми симптомами (46,8%) являлись дефицит массы тела, симптомы гиповитаминозов - сухость кожи Выпадение волос, ломкость ногтей обнаружены у 56,4% больных. Менее часто (15,3%) выявлены выраженные признаки недостаточности минеральных веществ - парестезии, судороги и

остеопороз. Отеки, преимущественно в виде пастозности нижних конечностей, выявлены у 21,3% больных.

Диагноз ГЦ установлен на основании комплексного обследования больных. В клиническом и биохимическом анализах крови обращали внимание на уровень гемоглобина, сывороточного железа, белка и белковых фракций, калия, кальция и натрия. Эзофагогастродуоденоскопия проводилась с одновременной биопсией слизистой оболочки тонкой кишки из проксимального отдела тощей или дистального отдела двенадцатиперстной кишки. Гистологическое исследование биоптатов осуществлялось с помощью световой микроскопии. В биоптатах тонкой кишки оценивалась степень атрофии слизистой оболочки (частичная, субтотальная, тотальная), количество МЭЛ на 100 энтероцитов и выраженность клеточной инфильтрации лимфоцитами и плазмоцитами собственной пластинки. Всем больным проводили рентгенологическое исследование желудка, тонкой кишки и толстой кишки (ирригоскопия).

Для реализации поставленных задач анализировались результаты следующих исследований: клинические, лабораторные, инструментальные, морфологические и иммунологические. Специальные иммунологические исследования включали: определение IgA, IgG и IgM; ATA, АТ тТГ, ЭМА, АРА, молекулярного коллагена IV типа; анализ субпопуляций иммунокомпетентных клеток крови и слизистой оболочки тонкой кишки (Т-Лф CD3+, Т-хелперов CD4+, Т-супрессоров CD8+, В-Лф CD20, плазматических клеток CD22 ); оценка цитокинового статуса (ИЛ-lp, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНОа).

Эффективность лечения определялась в динамике - через 1год, через 5 лет с оценкой клинической картины заболевания, изменений морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки и показателей иммунного статуса. Определяли концентрацию ATA IgA и IgG, АТ тТГ IgA и IgG; ЭМА IgA; APA IgA; уровень цитокинов и молекулярного коллагена IV типа.

Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови Содержание IgA, IgG, IgM определяли методом радиальной иммунодиффузии [Mancini G. et al, 1965], используя коммерческие реактивы диагностических моноспецифических антител против IgA, IgG, IgM человека («МЕДГАМАЛ» ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН).

Определение содержания антител к глиадину (АГА) IgA и IgG

Исследование концентрации ATA IgA и ATA IgG проводилось в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием тест-систем «IMMCO Diagnostics» (США). Положительная реакция для ATA IgA установлена при уровне выше 10,0 ME/мл и для АГА IgG-12,0 МЕ/мл.

Определение AT тТГ IgA и IgG

AT тТГ IgA и AT тТГ IgG определялись в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием в коммерческих наборах тканевой трансглютаминазы, полученной от морских свинок и рекомбинантной человечьей (ORGenTec Diagnostika GmbH). Положительная реакция для AT тТГ IgA установлена при уровне выше 10,0 ME/мл и для AT тТГ IgG -12,0 МЕ/мл.

Определения антител к эндомизию (ЭМА) IgA

ЭМА IgA определяли методом непрямой флюоресценции, используя реактивы фирмы «IMMCO Diagnostics» (США), где применены препараты срезов пищевода обезьян. В каждое определение включали положительный и отрицательный контроля Результат считали отрицательным, если титр антител был меньше 1:20, и положительным - в титре 1:40.

Определение антител к ретикулину (АРА) IgA

АРА IgA определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием реактивов фирмы «IMMCO Diagnostics» (США), применяя препараты срезов почки мыши. Положительная реакция была при титре антител 1:40.

Определение молекулярного коллагена IV типа.

Коллаген IV типа определялся в плазме крови больных иммуноферментным твердофазным методом с использованием реактивов, применяемых в исследовательских целях (ВСМ Diagnostics, США). Использованы пластиковые пробирки, обработанные апротинином. Постановка реакции проводилась согласно инструкции по использованию тест - системы.

Определение субпопуляций лимфоцитов крови и в слизистой оболочке тонкой кишки.

Криостатные срезы ткани слизистой оболочки тонкой кишки толщиной 4 мкм и клетки крови обрабатывали моноклональными антителами против CD3, CD4, CD8, CD 16, CD22 (Dako Cytomation, Дания). Для выявления реакции использовались антитела против IgA человека, меченые флюоресцеином. Ядра клеток докрашивались гематоксилином.

Исследования цитокинов.

В сыворотке крови определяли ИЛ-1{}, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов тест-систем ООО «Протеиновый контур» и «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере типа 1ВМ РС (Репйшп 166) с применением программы Мв Ехсе1-8 и 81а1зоА «81айзйса 5,5» для создания базы данных и статистического анализа. В зависимости от характера данных и вида их распределения применялись критерии: Стьюдента (1), Вилкоксона (Т), Пирсона (х2 с поправкой Йетса), коэффициент корреляции Спирмена (г). Достоверность различий между группами определялась при уровне безошибочного прогноза более 95% (р < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Гуморальный статус у больных ГЦ с оценкой АГА 1§А и

Использование информативных методов обследования в диагностике хронических заболеваний тонкой кишки включало оценку иммунного ответа, обеспечивающего как физиологическую толерантность к различным антигенам, так и развитие иммунных реакций с выработкой иммуноглобулинов и антител. В результате проведенного исследования установлена различная степень изменений в периферической крови иммуноглобулинов ^М,

ДО) (табл. 3).

Таблица 3

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови в зависимости от СНВ у больных ГЦ

Группы Концентрация иммуноглобулинов (г/л)

IgA IgG IgM

ГЦ СНВ I 12,8±0,83^* 1,17±0,08

ГЦ СНВ II 1,7±0,42* 11,5±0,72 1,07±0,10

ГЦ СНВ ш 0,8±0,44* 8,8±0,62* 0,9±0,04

Контроль 2,07±0,15 12,2±0,67 1,1±0,07

Примечание "-достоверность различия при сравнении групп с нормой ö(f,p<0,05-0,001), ♦♦-между I и II степенью СНВ (х2,р<0,05), ♦»♦-между I и III степенью СНВ (х2,р<0,05)

При ГЦ, протекающей с СНВ III степени тяжести, определялось снижение концентрации IgA (0,8±0,44г/л) и IgG (8,8±0,62г/л). У больных Гц при СНВ II и CHBI степени тяжести средний уровень иммуноглобулинов находился в пределах нормы (соответственно IgA 1,7±0,42 и 1,9±0,17, a IgG 11,5±0,72 и 12,8±0,83г/л). Аналогичные изменения были характерны и для IgM. Это свидетельствует о нормальном синтезе иммуноглобулинов, концентрация которых снижается при усилении их катаболизма, наблюдаемого при тяжелом течении ГЦСНВШ с потерей белка и безбелковыми отеками.

Для оценки адоптивного иммунитета с характеристикой системного и местного иммунного ответа, связанного с лимфоидной тканью слизистой оболочкой тонкой кишки, у больных ГЦ исследовались антитела двух классов: IgA и IgG. В сыворотке крови при ГЦ увеличена концентрация ATA IgA (табл. 4).

Таблица 4

Содержание АГА IgA в сыворотке крови больных ГЦ

Группы Количество (п) Частота выявления АГА IgA Концентрация АГА IgA МЕ/мл Р

абс %

ГЦ СНВ I 39 36 91,3 18,3±2,3 0,01

ГЦ СНВ II 42 40 95,2 51,2±2,9 ** 0,001

ГЦ СНВ III 31 31 100 142,6±18,1 *** 0,01

Всего ГЦ 112 107 95,5 70,7±39,6 0,01

Контроль 27 2 7,4 6,33±1,25

Примечание-р-достоверность различия при сравнении групп с контролем (р<0,05-0,001), **-между I и П степенью СНВ С^;р<0,05), ***-между I и III степенью СНВ (*\р<0,05).

У 95,5% больных ГЦ отмечалось повышение уровня (70,7±39,6 МЕ/мл) АГА IgA. Высокая концентрация (142,6±18,1МЕ/мл) выявлена у всех больных ГЦ, протекающей с СНВ III степени тяжести. В группе больных со средней степенью нарушения всасывания (СНВ II) у 95,2% содержание АГА IgA было достоверно выше, чем в контроле (соответственно 51,2±2,9 и 6,33±1,25МЕ/мл). У 92,3% больных ГЦ СНВ I концентрация антител повышена (18,3±2,3 МЕ/мл) в меньшей степени, но достоверно отличалась от контроля

(РОДИ). У больных ГЦ с незначительным нарушением всасывания (СНВ I) содержание ATA IgA в 2,9 раза было выше показателей в норме. Следовательно, при ГЦ незначительные изменения в слизистой оболочке тонкой кишки сопровождались развитием иммунной реакции на антиген - глиадин с выработкой АТ в концентрации, имеющей диагностическое значение. Выявление антител к глиадину класса IgA во всех подгруппах больных ГЦ подтверждает выраженные местные иммунные реакции, связанные с усиленной локальной продукцией специфических IgA антител.

Повышенный иммунный ответ на антиген определяется также общей реакцией иммунной системы с выработкой антител класса IgG. У больных ГЦ при различном течении в зависимости от нарушенного всасывания, охарактеризованного как СНВ I, СНВ II и СНВ III, в сыворотке крови повышено содержание ATA IgG (табл. 5).

Таблица 5

Содержание АГА IgG в сыворотке крови больных ГЦ

Группы Количество (п) Частота выявления АГА IgG Концентрация АГА IgG МЕ/мл Р

L Абс %

ГЦ СНВ I 39 24 61,5* 21,2±2,8 0,01

ГЦ СНВ II 42 32 76,1* 67,3±17,9** 0,001

ГЦ СНВ III 31 29 93,5* 83,1±16,2 *** 0,01

Всего ГЦ 112 85 75,5* 57,2±11,4 0,01

Контроль 27 1 3,7 12,9±1,1

Примечание р*-достоверность различия при сравнении групп с контролем (,р<0,05-0,001), **-между I и II степенью СНВ (х\р<0,05), ***-между I и 1П степенью СНВ (^4X0,05)

При ГЦ у 75,5% больных концентрация АГА IgG увеличена (57,2±11,4 МЕ/мл) в 5,3 раза по отношению к контролю (12,9±1,1 МЕ/мл). Показатели уровня АГА IgG в 1,2, 3 группах достоверно отличались от контроля, и различия между группами были достоверны. Наибольшее в 6,4 раза наблюдалось увеличение уровня АГА IgG в подгруппе больных ГЦ СНВ П1 степени тяжести (83,1±16,2 МЕ/мл). Аналогичные изменения были характерны для больных ГЦ СНВ II степени, у которых была высокая концентрация этих антител (67,3±17,9 МЕ/мл) и достоверно не отличалась от

показателей в подгруппе СНВ III. Меньшая степень увеличения в 1,6 раза уровня ATA IgG (21,2±2,8 МЕ/мл) наблюдалась у больных ГЦ СНВ I по сравнению с контролем (Р<0,01). Образование антител к глиадину класса IgG определяет развитие иммунного ответа и свидетельствует о нарушении состояния толерантности к этому белку. Определение АТ к глиадину двух классах иммуноглобулинов (IgA и IgG) отражает особенности длительного течения процессов, происходящих в лимфоидной ткани слизистой оболочки тонкой кишки. Повышенный уровень антител к глиадину IgA и IgG у больных ГЦ соответствовал активности патологического процесса.

Таким образом, частота выявления АТ к глиадину двух классов иммуноглобулинов имеет значение в диагностике ГЦ. Однако диагностическая роль их ограничена, поскольку они не являются строго специфичными для целиакии, так как могут присутствовать в низкой концентрации в контроле, и не всегда выявляются при ГЦ.

Выработка антител IgA и IgG к тТГ при ГЦ Тканевая трансглютаминаза (тТГ) образует комплексы, активирующие образование АТ к тТГ. У больных ГЦ с различным течением в зависимости от выраженности синдрома нарушенного всасывания (СНВ I, СНВ II и СНВ III степени тяжести) выявлены повышенные концентрации АТ тТГ IgA (табл. 6).

Таблица 6

Содержание АТ тТГ IgA в сыворотке крови больных ГЦ

Группы Количество (п) Частота выявления АТтТГ IgA Концентрация АТтТГ IgA МЕ/мл Р

абс %

ГЦ СНВ I 39 31 79,4 23,1±2,8 0,01

ГЦ СНВ II 42 37 88,0 52,5± 11,5 ** 0,001

ГЦ СНВ III 31 28 90,3 74,1± 16,0 *** 0,01

Всего ГЦ 112 96 85,7 49,5±23,2 0,01

Контроль 27 1 3,7 4,1±0,7

Примечание р -достоверность различия при сравнении групп с контролем (р<0,05-0,001), **-между I и II степенью СНВ (5С2;Р<0!05), ***-между I и Ш степенью СНВ бе;р<0,05)

При ГЦ у 85,7% больных повышена концентрация АТ тТГ IgA (49,5±23,2 МЕ/мл). При тяжелой форме течения ГЦ СНВ III

установлен высокий уровень АТ тТГ 1§А (74,1±16,0 МЕ/мл) у 90,3% больных. Аналогичные изменения были характерны для больных ГЦ СНВ II, однако степень повышения этих антител была менее выражена (52,5±11,5МЕ/мл). При малосимптомной форме ГЦ СНВ I у 79,4% больных выявлено достоверное повышение уровня АТ тТГ IgA (23,1±2,8 МЕ/мл). Повышение содержания АТ тТГ 1§А соответствует выраженности локального иммунного ответа на метаболический фермент, с помощью которого только местно осуществляется дезаминирование глиадина. Высокая частота выявления АТ тТГ ^А у 85,7% больных определяет их высокое диагностическое значение при ГЦ.

Зависимость выработки антител к тТГ от течения ГЦ, протекающей с СНВ различной степени тяжести, выявлена в классе характеризующего адаптивный иммунный ответ (табл. 7).

Таблица 7

Содержание АТ тТГ ^С в сыворотке крови больных ГЦ

Группы Количество (П) Частота выявления АТ тТГ Концентрация АТ тТГ МЕ/мл Р

Абс %

ГЦ СНВ I 39 24 61,5* 12,7±1,8 0,01

ГЦ СНВ II 42 33 78,5* 28,9±6,2 ** 0,001

ГЦ СНВ III 31 29 93,5 48,7±11,4*** 0,01

Всего ГЦ 112 86 76,8 30,1±18,2 0,01

Контроль 27 1 3,7 1,66±0,4

Примечание.р -достоверность различия при сравнении групп с контролем (,р<0,05-0,001), »«-между I и II степенью СИВ (хг,р<0,05), ***-мевду I и III степенью СНВ 6г*,р<0,05)

У 76,8% больных концентрация АТ тТГ повышена (30,1±18,2 МЕ/мл). При ГЦ СНВ III у 93,5% больных выявлены высокие уровни АТ тТГ (48,7±11,4 МЕ/мл). При ГЦ СНВ II у 78,5% больных концентрация повышена (28,9±6,2 МЕ/мл). При ГЦ СНВ I у 61,5% больных было менее выраженное повышение АТ тТГ (12,7±1,8 МЕ/мл). Образование АТ тТГ отражает усиление распознавания фермента с развитием общих иммунных реакций.

Содержание антител ^А к эндомизию и ретикулину и их значение в диагностике ГЦ.

Изменения в слизистой оболочке тонкой кишки при ГЦ расцениваются как дистрофические и деструктивные с появлением молекул коллагена. Ответ иммунокомпетентных клеток на появившиеся дополнительные пептиды сопровождается продукцией антител, специфичных к эндомизию и ретикулину - структурам, содержащим коллаген.

42,5%

7.3%

22.7%

27,5%

АГ к эндомизию

49,3%

АТ к ретикулину

Рис. 1. Антитела 1§А к эндомизию и ретикулину при ГЦ (титр и

частота)

Установлено, что у больных ГЦ концентрация ЭМА и АРА (Рис. 1) колебалась от низких (1:20) до выраженных значений (1:160).

Антитела к эндомизию (ЭМА) выявлялись в диагностическом титре у 92,7% больных, исключая 7,3% пациентов с низкими значениями антител. У 42,5% наблюдался высокий уровень ЭМА. Антитела к ретикулину (АРА) в диагностически значимой концентрации (>1:20) определялись у 87,5% больных ГЦ. Наиболее часто (49,3%) концентрация АРА имела средние значения (1:80).

У больных ГЦ наблюдалась различная тенденция к выработке антител к соединительнотканным структурам в зависимости от выраженности степени тяжести СНВ.

У больных ГЦ СНВ I ЭМА в диагностическом титре выявлялись у 81,9%, а у 18,1% антитела были в концентрации, не имеющей диагностического значения.

Среди больных с СНВ II ЭМА определялись у 97,6%, часто (45,2%) в высоком титре (1:160).

При СНВ III реакция была более выраженной у 100% больных и сопровождалась выработкой ЭМА в высоком и максимальном титре в 48,5% случаев (табл. 8).

Таблица 8

Концентрация ЭМА 1§А при ГЦ в зависимости от тяжести СНВ

Титр ЭМА IgA ГЦ СНВ I (п=39) ГЦ СНВ II (п=42) ГЦ СНВ III (п=31) Всего (п=112)

Абс % Абс % абс % абс %

1.20 (отрицат.) 7 18,1 1 2,4 0 0 8 7,1

1 40 12 30,7 6 14,2* 7 22,5 25 22,7

1-80 12 30,7 11 26,2 9 29,0 32 28,5

1 160 8 20,5 19 45,2* 9 29,0* 36 32,1

1.320 0 0 5 11,9 6 19,5 11 9,8

Итого (положит ) 32 81,9 41 97,6 31 100* 104 92,8

Примечание *- достоверность различий при сравнении групп между I и II степенью ((Х2,р<0,05), **- между I и III степенью ((х?,р<0,05)

Аналогичные изменения наблюдались в выработке АРА (табл.

9)

Таблица 9

Концентрация АРА ^А при ГЦ в зависимости от тяжести СНВ

Титр АРА IgA ГЦ СНВ I (п=39) ГЦ СНВ II (п=42) ГЦ СНВ III (п=31) Всего (п=112)

Абс % Абс % абс % абс %

1 20 (отриц) 11 29,3 2 4,8 0 0 14 12,5

1:40 6 15,3 12 28,6* 6 19,4 24 21,7

1:80 17 43,5 18 42,8 20 64,5** 55 49,3

1.160 4 10,3 8 19,0* 2 6,5 14 12,5

1.320 0 0 2 4,7 3 9,6 5 4,0

Итого (положит ) 28 71,7 40 95,2 31 100 98 87,5

Примечание *-достоверность различий при сравнении групп между I и II степенью (х*,р<0,05), **-между I и III степенью^2,р<0,05)

У больных ГЦ СНВ I АРА в диагностическом титре выявлялись

у 71,7%, а у 29,3% антитела были в концентрации, не имеющей

диагностического значения. Среди больных с СНВ II АРА выявлялись у 95,2% и необходимо отметить, что часто (42,8%) - в титре (1:80). При СНВ III реакция была более выраженной у 100% больных и сопровождалась выработкой АРА в титре (1:80 - 1:320) в 80,6% случаев. Антитела к ретикулину имеют большое значение в диагностике ГЦ с СНВ III, но очень ограничено их использование при малосимптомных формах течения болезни. Следовательно, у больных ГЦ вырабатываются антитела к коллагенсодержащим структурам, однако для диагностики большее значение имеют ЭМА, что подтверждается высокой их встречаемостью при данном заболевании.

Анализируя полученные данные об антитканевых антителах можно отметить, что значительное их повышение свидетельствует о развитии аутоимму иного процесса, отражающего нарастающий деструктивный процесс в слизистой оболочке, который приводит к выраженному иммунному ответу.

Учитывая, что в эндомизий входит коллаген IV типа, который составляет основу базальной мембраны эпителия, то особое внимание было обращено на коллагеновые структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Выявлены выраженные деструктивные изменения, которые нарастали в зависимости от степени тяжести нарушенного всасывания у больных ГЦ. Результаты ультраструктурных изменений коллагеновых структур представлены на рисунке 2.

а б в

Рнс. 2, Изменении соединительнотканные структур слизистой оболочки тонкой кишки при ГЦ:

а - деструкции шдомизии гладкомышечных клеток, коллаген IV типа (X 600); б -- утолщение и фрагментация базальной мембраны эпителия, коллаген IV типа (X 600);

в - в субэпителии набухание фибрилл; деформация; потеря поперечной

Выработка антител к эндомизию, в составе которого содержится коллаген типа IV, сопровождается развитием патологического процесса в соединительнотканных структурах СОТК. В гладкомышечных клетках выявлены значительные изменения -клетки гипертрофированы, эндомизий у них разрыхлен,

неравномерно утолщен, иногда переходит в измененную строму (Рис.2а). Базальная мембрана эпителия ворсинки тонкой кишки была фрагментирована, в одних местах образовывались утолщения, в других участках - становилась рыхлой за счёт отека, контуры усилены или нечёткие и не определяемые (Рис.2б). В собственной пластинке снижалась плотность экстрацеллюлярного матрикса за счет отека, коллагеновые волокна утолщены и распределены неравномерно, усилен распад и разрушение фибрилл, появились волокна без исчерченности (Рис.2в). Таким образом, в тонкой кишке больных ГЦ выявлены деструктивные изменения в коллагенсодержащих структурах, которые сопровождаются появлением неструктурированного молекулярного коллагена с антигенными свойствами и развитием иммунных реакций с выработкой антител. Появление антител к белкам собственных тканей, включая коллаген III типа, составляющего основу ретикулиновых волокон, и коллаген IV типа, являющегося основой базальной мембраны эпителия и эндотелия, свидетельствует об аутоиммунном характере патологического процесса, развивающегося у больных ГЦ.

Изменения молекулярного коллагена IV типа при различных вариантах течения ГЦ.

Для сопоставления клинической картины больных ГЦ с выраженностью деструктивного процесса в ткани слизистой оболочки по изменению коллагена IV типа, важно определить уровень концентрации в сыворотке крови (табл. 10)

Таблица 10

Концентрация молекулярного коллагена IV типа у больных ГЦ

Группы больных Количество пациентов (п) Концентрация коллагена IV типа (нг/мл)

ГЦ СИВ I 39 110,7±10,4*

ГЦСНВII 42 329,2±23,6 * **

ГЦ СНВ III 31 372,2±19,8 * ***

Контроль 27 63,5±12,4

Примечание ""-достоверность различий при сравнении групп с контролем (р<0,05-0,001), **-между I и II степенью (р<0,05), ***-между I и III степенью (р<0,05)

Наличие промежуточных стадий в развитии и существовании коллагеновых структур связано с образованием молекулярного

коллагена IV типа. При легкой форме течения ГЦ СНВI содержание молекулярного коллагена IV типа повышено в 1,7 раза по сравнению с контролем (соответственно 110,7±10,4 и 63,5±12,4 нг/мл). При ГЦ средней степени тяжести СНВ П с выраженной клинической симптоматикой показатели коллагена IV типа возрастали в 5,2 раза (329,2±23,6 нг/мл). При тяжелом течении ГЦ СНВ III степени в сыворотке крови концентрация в 6 раз (372,2±19,8 нг/мл) превышала контрольные значения. Установлено, что концентрация молекулярного коллагена IV типа повышалась в зависимости от степени тяжести течения заболевания. Ультраструктурные изменения фибробластов отражают нарушение в них белок - синтезирующей функции и выработки коллагена I и III типов. Полученные результаты показывают, что повышение концентрации антитканевых AT связано в большей степени с деструкцией различных коллагеновых белков, относящихся к I и III типам или IV типу коллагена, дезаминирование которого осуществляется тканевой трансглютаминазой.

Характеристика клеточного иммунного ответа при различных вариантах течения ГЦ.

Развитие клеточных реакций в СОТК при ГЦ проявляется увеличением количества иммунокомпетентных клеток и их активацией. У больных ГЦ выявлено увеличение количества иммунокомпетентных клеток в эпителии и в собственной пластинке. Среди клеток иммунной системы преобладали лимфоциты и плазматические клетки, реже встречались дендритные клетки, макрофаги и эозинофилы. Адекватной оценкой активации местных иммунных реакций, сопровождающихся выработкой антител, является показатель индекса соотношения плазматических клеток и лимфоцитов. В группе сравнения в собственной пластинке количество плазматических клеток (29,3±3,7%) меньше, чем содержание лимфоцитов (37,8±2,9%), о чём свидетельствовал низкий показатель индекса соотношения (0,77±0,02). У больных ГЦ СНВ I инфильтрация собственной пластинки иммуноцитами была более выражена за счет увеличения содержания плазматических клеток (39,5±2,3%), дендритных клеток (12,05±0,4%) и эозинофилов (7,12±0,2%). Количество плазматических клеток увеличивалось по сравнению со стабильным содержанием лимфоцитов, о чём свидетельствовало повышение индекса их распределения (1,07±0,1).

У больных ГЦ СНВ II инфильтраты состояли из лимфоцитов (42,4±4,3%), плазматических клеток (50,4±3,8%), дендритных клеток

(14,67±0,1%), единичных эозинофилов и макрофагов. Значительно увеличивалось количество плазматических клеток по сравнению с уровнем лимфоцитов, о чём свидетельствовало повышение индекса их соотношения (1,18±0,04).

У больных ГЦ СНВ Ш выявлено максимальное повышение количества плазматических клеток (63,3±2,2%) и наиболее выраженное увеличение лимфоцитов (47,4±3,4%) и дендритных клеток (15,44±0,1%) Увеличение количества ДК в 1,8 раза приводит к гиперактивации В -клеточного звена иммунитета и к формированию комплекса аутоиммунных нарушений, что характерно для больных ГЦ. Выявлено значительное увеличение количества плазматических клеток по сравнению с содержанием лимфоцитов, подтверждённое высоким уровнем индекса соотношения (1,33±0,И). В собственной пластинке СОТК у больных ГЦ выявлено увеличенное количество всех типов иммунокомпетентных клеток, плазматических и дендритных клеток, лимфоцитов, среди которых изменился субпопуляционный состав (табл.

И)

Таблица 11

Показатели субпопуляционного спектра лимфоцитов в

СОТК больных ГЦ

Иммунокомпетентные клетки СОТК Показатели в группах

Группа сравнения (п=15) ГЦ СНВ I (п=15) ГЦ СНВ II (п=15) ГЦ СНВ III (п=15)

Эпителий CD3+, % 12,7±1,4 19,8±2,1* 32,5±3,1* 47,3±3,2*

CD3+,CD4+, % 2,1±1,1 2,6±1,1 3,4±1,1 6,2±1,5

CD3+,CD8+, % 9,7±1,2 16,8±1,1* 29,8±2,5* 40,5±2,6*

Собственная пласт CD3+, % 37,8±2,9 36,7±3,6 42,4±4,3* 47,4±3,4*

CD4+, %, 28,5±0,7 27,5±1,6 32,9±0,9 36,9±1,1*

CD8+, % 9,3±0,1 9,2±0,2 9,4±0,1* 10,2±0,2*

CD16+, % 6,2± 0,2 6,09±0Д 6,8±0,1 7,8db0,l

CD22+, % 24,3±3,3 35,5±2,6* 45,4±3,8* 58,3±2,4*

Индекс CD4/CD8 3,06±0,02 2,97±0,1 3,50±0,04* 3,63±0,11*

Примечание *- достоверность различий при сравнении с контрольной группой (р<0,05, ^критерий Стьюдента для зависимых групп)

При ГЦ в эпителии МЭЛ представлены Т -лимфоцитами, количество которых увеличено: в 1 группе содержание СВЗ+ было 19,8±2,1%, во 2 - 32,5±3,1%, в 3 группе - 47,3±3,2%. Показатели достоверно отличались от контроля (р<0,05). У всех больных ГЦ в

эпителии повышено содержание субпопуляции лимфоцитов с маркерами цитотоксических клеток (СШ+СВ8+): в 1 группе их количество увеличено в 1,7 раза, во 2 - в 3,1 раза и в 3 группе - в 4,2 раза по сравнению с контролем (9,7±1,2 %). Следовательно, межэпителиальные лимфоциты являются Т-лф, среди которых большинство клеток обладают цитотоксической активностью.

В собственной пластинке СОТК среди иммунокомпетентных клеток при ГЦ выявлены клетки, имеющие маркеры: Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-супрессоров, активированных В-лимфоцитов (плазматических клеток), макрофагов, дендритных клеток. У больных ГЦ с тяжелым течением с СНВ Ш степени тяжести отмечалось максимальное увеличение Т-хелперов в 1,3 раза и плазматических клеток в 2,4 раза (р<0,05). При ГЦ в собственной пластинке слизистой тонкой кишки количество Т-супрессоров оставалось одинаковым во всех группах больных. Выявленный характер изменений демонстрирует дисбаланс в составе иммунорегуляторных субпопуляций, усиливающих тенденцию к формированию признаков аутоиммунного синдрома. Подтверждением развивающегося дисбаланса при ГЦ является увеличение индекса регуляции до 3,63±0,11 по сравнению с контролем (3,06±0,02). Это наблюдается при относительном снижении уровня клеток - супрессоров с фенотипом СВ8+ и одновременным увеличением доли Т-хелперов с фенотипом СВ4+. Выявленный при ГЦ дисбаланс различных субпопуляций Т-лф определяет направленность иммунного ответа с усилением функции В-лф, активацией их дифференцировки в плазматические клетки и выработкой антител.

У больных ГЦ СНВ I, П и III степени тяжести количество плазматических клеток увеличено (соответственно в 1,5,1,9 и 2,4 раза по сравнению с группой сравнения), что свидетельствует об интенсивной локальной иммунной реакции, направленной на выработку антител, выраженность которой соответствует степени тяжести ГЦ. Однако развитие иммунного ответа характеризуется взаимоотношениями и количественными изменениями иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке тонкой кишки и в периферической крови.

В таблице 12 приведены результаты исследования количественного содержания лимфоцитов и распределение их субпопуляций в периферической крови у больных ГЦ.

Таблица 12

Сравнительная характеристика иммунекомпетентных клеток периферической крови у больных ГЦ

Иммунокомпетентные клетки СОТК Показатели в группах

Группа сравнения (п=27) ГЦ СНВ I (п =39) ГЦ СНВ II (п=42) ГЦ СНВ III (п=31)

Лейкоциты, (кл/ х109/л) 6,3±0,43 6,1±0,54 5,55±0,75 5,53±0,45

Лимфоциты (кл/х109/л) 1,9±0,3 1,9±0,6 1,816±0,12 1,631±0,3

Лимфоциты, % 36±2,4 35,8±1,7 32^±2,6 27,7±2,6*

Т-лф(СБЗ+)% 65,6±4,1 71,1±3,2 67,3±4,05 66,8±1,85

Т-х (СВЗ+СБ4+) % 37,2±2,3 36,7±3,6 44,0±1,2* 45,14±3,9*

Т-с (СОЗ+СБ8+) % 29,4±1,2 30,1±1,9 26,2±2,3 21,57±1,2*

ЕКК (СЭ16+) % 16,2± 0,2 15,09±0,1 14,8±0,1 12,8±0,1*

В-лф (СБ20*) % 24,3±3,3 35,5±2,6* 45,4±3,8* 48,3±2,4*

Индекс С04/СБ8 1,26±0,02 1,12±0,1 1,52±0,04* 2,09±0,11*

Примечание- *— достоверное отличие группы относительно группы сравнения (при р<0,05 по критерию Стьюдента)

У больных ГЦ в периферической крови количество Т-лф было повышено (от 71,1±3,2 до 66,8±1,85%) по сравнению с показателями в группе сравнения (65,6±4,1%). Существенно изменено соотношение основных субпопуляций Т —лф: с хелперной активностью и супрессор/цитотоксическим действием. При СИВ II и СНВ III увеличено количество Т-хелперов (44,0±1,2% и 45,14±3,9%) по сравнению с группой сравнения (37,2±2,3%). Индекс иммунорегуляции повышен у больных СНВ II и СНВ П1 (1,52±0,04 и 2,09±0,11) по сравнению с группой сравнения (1,26±0,02), что свидетельствует о нарастании дисбаланса, способствующих развитию аутоиммунных реакций. Выявленное при ГЦ с СНВШ снижение количества естественных клеток киллеров, экспрессирующих антигены апоптоза, предопределяет онкологическую предрасположенность больных. Дисбаланс в клеточном иммунитете у больных ГЦ определяет изменения гуморального и клеточного иммунного ответа, позволяющие выделить больных с различной степенью выраженности иммунных реакций. При ГЦ с СНВ III усиление гуморального иммунного ответа связано также с увеличением в 1,9 раза количества В-лф, являющихся

предшественниками иммуноглобулин-продуцирующих клеток. Межклеточные взаимодействия и функциональная активность ИКК проявляется выработкой цитокинов.

Оценка зависимости концентрации цитокинов от варианта течения ГЦ.

Регуляция иммунных реакций на молекулярном уровне осуществляется эндогенными медиаторами - цитокинами, продуцируемыми преимущественно иммунокомпетентными клетками. Качественный и количественный состав цитокинов влияет на пролиферацию клеток слизистых оболочек, формирование внеклеточного матрикса и кровеносных сосудов, местный и системный иммунный ответ.

Результаты оценки уровня цитокинов (ИЛ -1|3, ИЛ -6, ФИО -а, ИЛ-4) в сыворотке крови представлены в таблице 13.

Таблица 13

Содержание интерлейкинов в группах больных ГЦ в зависимости от степени нарушенного всасывания

Интерлейкины Концентрация цитокинов (пг/мл) в группах

Контрольная группа (п =27) ГЦ СНВ I (п =39) ГЦ СНВ и (п=42) ГЦ СНВ III (п=31)

ИЛ-1(3 25,9 ±5,7 107,6±19,8* 135,9±26,7* 197,9±48,6*

ИЛ-6 16,3±3,2 36,7±5,5 117,1±18,4* 90,3±21,9*

ФНОа 29,8±10,5 162,8±19,6* 187,8±19,5* 294,7±42,5*

ИЛ-4 41,3±11,2 244,4±38,6* 279,6±53,9* 354.4±58,4*

Примечание *- достоверное отличие относительно контрольной группы (р<0,05 - критерий Вилкоксона для парных сравнений)

Анализ средних значений концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНО-а) отражает участие в механизмах активации неспецифической и специфической иммунной защиты, являющейся общей иммунной реакцией на местные повреждения слизистой оболочки. Сравнение выработки цитокинов проведено в зависимости от степени тяжести течения ГЦ. В сыворотке крови больных ГЦ СНВ I повышен уровень ИЛ-1(3 (107,6±19,8 пг/мл при норме 25,9 ±5,7 пг/мл). Концентрация ФНО-а в среднем по группе повышена (162,8 ± 19,6 пг/мл) и у 3 больных показатели были в пределах нормы (27,8±13,5 пг/мл). Уровень ИЛ-6 не отличался от нормы (соответственно 36,7±5,5 пг/мл и 16,3±3,2

пг/мл). У больных ГЦ значительно повышена концентрация ИЛ-4, что составило 244,4±38,6 (в контроле 41,3±11,2 пг/мл).

Повышенный уровень ИЛ-1(3 и концентрация ФНО-а у нелеченных больных ГЦ характерны для начальных этапов развития иммунных реакций. У больных ГЦ высокое содержание ИЛ-4, являющегося естественным ингибитором провоспалительных цитокинов - ИЛ-1Р, ФНО-а и ИФ-у, играет с одной стороны положительную роль, направленную на ограничение воспалительных и деструктивных процессов в слизистой оболочке тонкой кишки. С другой стороны, развивается опосредованное воздействие ИЛ-4, усиливающее стимуляцию Т-хелперов и В-лимфоцитов. Высокая концентрация ИЛ-4 у больных ГЦ поддерживает выработку антител -к глиадину, тканевой трансглютаминазе, эндомизию и ретикулину.

Оценка содержания цитокинов с функционально различными свойствами является качественным показателем адекватности иммунного ответа, помогающим анализировать эффективность лечения больных ГЦ.

Таким образом, совокупность изученных цитокинов отражает сложный характер иммунных реакций в патологическом процессе с преобладанием деструктивно-дистрофических проявлений, лежащих в основе патогенеза ГЦ.

Динамика иммунного ответа под влиянием аглютеновой диеты и глюкокортикоидов у больных ГЦ.

Для оценки эффективности комплексного лечения больных ГЦ на показатели гуморального и клеточного иммунитета обследования проводились многократно: через 12 месяцев после начала лечения, затем на протяжении 5 и более лет. Пожизненное соблюдение аглютеновой диеты требует постоянного контроля, который должен быть простым и информативным. Оценка антител различных изогипов иммуноглобулинов способствует выявлению как состояния толерантности к глиадину, так и появлению иммунного ответа на этот белок, связанного с нарушением аглютеновой диеты.

Одной из основных задач работы была оценка лечения, включающего определение тщательности соблюдения аглютеновой диеты в динамике, используя иммунные реакции, характеризующие ранние этапы активации ИКК и период стихания воспалительных реакций. Отдаленные результаты изучались в 3 группах больных ГЦ: 1 группа - в комплексное лечение в течение 1 года включалась аглютеновая диета; 2 группа - в стационаре в течение 30 дней проводился курс лечения глюкокортикоидами при соблюдении АГД в

течение 1 года; 3 группа - соблюдение АГД - 5 лет и более. Динамика показателей ATA IgA и АТ тТГ IgA представлена в таблице 14.

Таблица 14

Динамика изменений концентрации IgA антител к глиадину и тТГ IgA в зависимости от лечения

Группы больных п IgA АТ к глиадину IgA АТ к тТГ

Частота повышенных концентраций Средняя концентраци я(Ме/мл) Частота повышенных концентраций Средняя концентрация (Ме/мл)

абс. % абс. %

АГД-1 год 81 39 48,7 29,4 ±2,1 27 32,9 17,6 ±0,9*

Преднизолон + АГД -1 год 31 12 37,8 19,9 ±1,9* 5 17,7 16,6 ±1,7

АГД-5 лет 112 25 22,3 16,5 ±0,8* 16 14,2 13,7 ±0,8*

Примечание *-достоверность различия при сравнении между 1,2 и 3 группами (Х2,р<0,05-0,001)

Проводимое лечение, направленное на элиминацию из диеты этиотропного антигена - глиадина, и применение преднизолона, способствовало снижению частоты выявления и уменьшению концентрации антител при ГЦ. В 1 -й группе в результате лечения в течение 1 года значительно снизилось количество серопозитивных больных: АГА до 48,7%, а АТ тТГ до 32,9%, уменьшилась также концентрация (соответственно 29,4±2,1 МЕ/мл и 17,6±0,9 МЕ/мл). При применении глюкокортикоидов у больных 2-й группы стало меньше серопозитивных больных к глиадину (37,8%) и к тТГ (17,7%). При этом снижалась их концентрация (соответственно до 19,9±1,9 МЕ/мл и 16,6±1,7 МЕ/мл) по сравнению с АГД. Уменьшение количества в 2,4 раза серопозитивных больных к тТГ по сравнению с частотой выявления АГА свидетельствует об уменьшении аутоиммунных проявлений. Следовательно, преднизолон снижает выработку антител к ферменту, дезаминирующему глиадин Примененная комплексная терапия, с включением преднизолона, повышает эффективность лечения, способствует раннему наступлению ремиссии.

При лечении больных в течение 5 лет продолжалось снижение концентрации антител IgA и к глиадину (16,5 ±0,8 МЕ/мл), и к тТГ (13,7 ± 0,8 МЕ/мл). Значительно уменьшилось количество больных, у которых сохранялись эти АТ, соответственно у 22,8% и у 14,2%.

Таким образом, уровень АТ в классе IgA к глиадину и к тТГ могут служить контролем за соблюдением аглютеновой диеты.

Уменьшение выраженности иммунных реакций у больных ГЦ выявлено при определении антител IgG ATA и АТ тТГ (табл. 15).

Таблица 15

Динамика изменений концентрации антител IgG в зависимости от лечения.

Группы больных п IgG AT к глиадину IgG AT к тТГ

Частота повышенных коцентраций Средняя концентр (МЕ/мл) Частота повышенных гонцентраций Средняя концентр (МЕ/мл)

абс % абс %

АГД-1 год 81 14 17,1 21,4 ±2,1 15 18,2 9,6 ±0,9

Преднизолон + АГД (1 год) 31 8 17,7 19,1 ±1,9* 6 13,3 8,6 ±1,7*

АГД-5 лет 112 6 4,7 14,5 ±0,8* 4 3,1 8,7 ± 0,8*

Примечание *-достоверность различия при сравнении между 1, 2 и 3 группами (Х2,Р<0,05-0,001)

У больных, соблюдающих только аглютеновую диету, или прошедших короткий курс лечения преднизолоном при соблюдении аглютеновой диеты, антитела IgG АГА выявлялись в низкой концентрации (21,4±2,1 и 19,1±1,9 ME/мл) в 17% случаев. AT IgG тТГ выявлялись также редко (у 18,2 и 13,3%) и в низкой концентрации (9,6±0,9 и 8,6±1,7 ME/мл). У больных, строго соблюдающих АГД более 5 лет, лишь 5% имели повышенные концентрации антиглиадиновых антител (14,5±0,8 ME/мл). Выявленная частота обнаружения антител класса IgG у больных ГЦ, находящихся на лечении, свидетельствует о сохраняющемся иммунном ответе. Следовательно, антитела IgG к глиадину и к тТГ могут служить дополнительным показателем контроля за нарушением аглютеновой диеты. При комплексном лечении, включающем соблюдение аглютеновой диеты, в течение 5 лет, концентрация антител снижалась. В группе больных ГЦ, не соблюдающих аглютеновую диету, антитела сохранялись, а уровень коллагена IV типа в 1,5- 2 раза (90 -120 нг/мл) превышал значения в группе сравнения. При нарушении диеты у больных выявлялись антитела класса IgG чаще

(78%) к глиадину, реже (35%) к тТГ. Концентрация антител не зависела от степени нарушения всасывания, так как имелась тенденция к росту их уровня практически во всех группах больных ГЦ и по всем классам антител. Среди них выделялись больные с тяжёлым течением ГЦ с синдромом нарушенного всасывания III степени тяжести. Снижение содержания антител зависело от эффективности проводимого лечения.

Аглютеновая диета, составляющая основу комплексного лечения, способствует снижению проявлений клинических симптомов нарушенного всасывания и восстановлению структуры ИКК в слизистой оболочке тонкой кишки (табл. 16).

Таблица 16

Влияние лечения на локальный иммунный ответ (иммунокомпетентные клетки СОТК) у больных ГЦ

Популяции клеток Группа сравнения (п = 27) ГЦ лечение АГД 1 год (п = 31) ГЦ лечение АГД 5 лет (п = 31)

Т-лимфоциты (СВЗ+), % 33,41 ± 1,24 29,16 ±0,13*' 26,76 ±0,34*1

Т-хелперы (СЕМ4), % 21,7 ±1,24 17,13 ±0,15* 16,42 ±0,31*

Т-супрессоры (СВ8),% 12,3± 0,24 11,13 ± 0,15 12,18 ±0,10

Плазматические клетки (СБ22+), % 24,7 ± 1,47 16,3 ± 1,04* 17,43 ±0,31*

Дендритные клетки (СБ2Г), % 5,11± 0,12 4,21± 0,04*' 4,73± 0,01*'

*- р<0,05 -достоверность различий по сравнению с исходными данными (1- критерий Стьюдента для зависимых групп);

*'- р<0,05 -(критерий Вилкоксона для парных сравнений)

Уменьшение воспалительной реакции в собственной пластинке тонкой кишки при лечении больных ГЦ характеризуется нормализацией содержания иммунокомпетентных клеток различных субпопуляций. Выявлено снижение количества Т- лимфоцитов, преимущественно Т- хелперов, а также плазматических и дендритных клеток.

В группе сравнения, включающей больных с СРК, в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки изучались Т- лимфоциты, плазматические и дендритные клетки.

Установлено, что у больных ГЦ показатели клеточного иммунитета как мукозального, так и общего, оцениваемого по данным периферической крови, зависели от эффективности лечения (табл. 17).

Таблица 17

Влияние лечения на содержание иммунокомпетентных клеток в периферической крови больных ГЦ

Показатели Контрольна я группа Эффективность лечения ГЦ

1гр АГД 1 год 2 гр Преднизолон +АГД 1 год 3 гр АГД 5 лет

Лейкоциты, кл/мкл 5,3±0,43 5,550±0,75 5,53±0,45 5,65±0,6

Лимфоциты кл/мкл 1,7±0,3 1,816±0,12 1,631±0,3 1,672±0,18

Лимфоциты % 36±2,4 32,2±2,6 27,7±2,6* 31,25±2,2*

СОЗ+, % 55,6±4,1 69,3±4,05* 43,8±1,85* 67,0±3,5

С04+,% 39,2±2,3 44,01:1,2*! 35,14±3,9*1 38,3±4,84

СБ8+, % 16,4±1,2 16,2±2,3 16,57±1,2 18,2±3,8

С020+, % 17,4±1,2 17,3±2,1 17,4±1,5 19,2±39*,

СВ4/СБ8 2,3±0.2 2,7±0Д* 2,1±0Д 2,09±0,2

*- р<0,05 -достоверность различий при сравнении групп

с нормой (1- критерий Стьюдента для зависимых групп); * г р<0,05 (критерий Вилкоксона для парных сравнений)

Использование в комплексном лечении короткого курса преднизолона способствовало нормализации количества лейкоцитов, лимфоцитов, со снижением доли Т-лимфоцитов и их субпопуляции с хелперной активностью. Количество Т-супрессоров было стабильным в пределах показателей нормы. Установившийся дисбаланс со снижением индекса иммунорегуляции до 2,1±0,1 свидетельствует о снижении аутоиммунных процессов при лечении преднизолоном, способствующих уменьшению выработки аутоантител.

Сравнительная характеристика выработки антитканевых антител при АГД выявила нормализацию иммунного ответа и снижение выработки интерлейкинов (табл. 18).

Таблица 18

Изменения содержания цитокинов при лечении больных ГЦ

Цитокины (пг/мл) Контрольная группа (п=27) (М±т) Глютенчувствительная целиакия

До лечения (п=112) (М±ш) АГД-1 год (п=81) (М±т) Преднизолон + АГД (п=31) (М±т) АГД - 5 лет (п=112) (М±ш)

ил-ip 25,9 ±5,7 П7,6±19,8* 45,3 ±I4,8*i 2 8,9±4,6 44,6±17,4*i

ФНО-а 39,8±6,5 162,8±19,6* 53,6±5,7* 34,1±3,1 48,9±6,7*

ИЛ-6 16,3*3,2 36,7±5,5* 15,7±3,2 16,9±4,2 8,6±13,5

ИЛ-4 41,3±11,2 244,4±38,6* 218,5±21^6* 56,2±5,7*i 93,8±20,3*i

*- р<0,05 -достоверность различий при сравнении групп с контролем;

*г р<0,05 (критерий Вилкоксона для парных сравнений)

Лечение с соблюдением аглютеновой диеты способствовало улучшению клинических, морфологических и иммунологических показателей Концентрация ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-6 снижалась до нормальных показателей. Содержание ИЛ-4 оставалось высоким (218,5±21,6 пг/мл). Различная степень нормализации показателей гуморального и клеточного иммунитета в процессе лечения больных ГЦ позволяет прогнозировать реабилитацию или развитие патологического процесса. Выявление антител IgG на глиадин на фоне лечения свидетельствует о формировании иммунного ответа, который сохраняется длительное время в результате функциональной активности образовавшихся клеток «памяти».

Характеристика алгоритма оценки иммунного статуса у больных для диагностики, лечения и прогноза ГЦ.

На основе изучения гуморального и клеточного иммунитета у больных ГЦ мы разработали алгоритм диагностики этого заболевания. Согласно алгоритму (рис.3) положительные показатели ATA IgA и IgG определяли изучение АТ тТГ IgA и IgG и ЭМА IgA и проведение исследования слизистой оболочки тонкой кишки Уровень антител служит контролем за соблюдением аглютеновой диеты. Снижение концентрации специфичных для ГЦ антител при эффективном лечении является подтверждением диагноза.

антитела к глиадику IgA, антитела к глиадину IgG

I АГА1дА(+), АГА IgG (+, ±) | АГА IgA(-), АГА IgG (-, ±)

Определение АТтТМдА Определение АТ тТГ IgG

/ / \

| тТГ IgA (+) | тТГ IgA (-) | | тТГ IgG (+) || тТГ IgG (-)

Определение антител к эндомизию IgA

Рис.3. Алгоритм серологической диагностики глютенчувствительной целиакии взрослых

Определяемые при ГЦ АТ к глиадину двух классах иммуноглобулинов (IgA и IgG), отражают особенности длительного течения процессов, происходящих в лимфоидной ткани слизистой оболочки тонкой кишки. Выработка антител IgA и IgG связана с функцией плазматических клеток собственной пластинки тонкой кишки, 80% которых продуцируют только IgA и 20% - антитела IgG. Повышенный уровень АГА IgA и IgG у больных ГЦ соответствовал активности патологического процесса, что позволяет установить диагноз ГЦ и при выраженной клинической картине и при малосимптомном течении.

Изменения в слизистой оболочке тонкой кишки при ГЦ расценены как дистрофические и деструктивные. Для дистрофического процесса выявлены характерные нарушения базальной мембраны эпителия и снижение адгезии эпителиальных клеток. Базальная мембрана, содержащая коллаген, становится фрагментированной, что нарушает взаимосвязь эпителия с собственной пластинкой. В строме собственной пластинки, включающей коллагеновые волокна и соединительнотканные структуры, появляются очаги деструкции. Выработка антител к тканевой трансглютаминазе и эндомизию в сочетании со структурными изменениями отражают глубину вовлечения метаболических путей в аутоиммунный процесс у больных ГЦ.

Основой гуморальных иммунных реакций является состояние клеточного иммунитета, характеризующегося увеличенным

содержанием основных популяций иммунокомпетентных клеток с наибольшим увеличением количества плазматических клеток.

Проведенное исследование показало, что у больных ГЦ имеется прямая зависимость нарастания уровня концентрации антител к глиадину и к тканевой транспотаминазе с интенсивностью местной иммунной реакции и деструктивным процессом в слизистой оболочке тонкой кишки. При увеличении лимфоцитарно-пламоцитарной инфильтрации и деструктивных изменениях в строме слизистой оболочки тонкой кишки прогрессивно повышалась концентрация AT к глиадину, тТГ и ЭМА IgA в зависимости от степени нарушенного всасывания. Выраженное локальное иммунное воспаление способствует усиленному распознаванию антигенов, что имеет важное значение в патогенезе ГЦ. Высокая частота выявления АГА IgG при нарушении аглютеновой диеты подтверждает важнейшее значение глиадина в активации иммунокомпетентных клеток, вызывающих в короткие сроки выработку антител.

ВЫВОДЫ

1. Иммунные реакции при впервые выявленной глютенчувствительной целиакии (ГЦ) реализуются усиленной выработкой антител к растительному белку - глиадину и аутологичным тканевым антигенам. Концентрация антител к глиадину (АГА) IgA класса повышена у 95,5% больных, IgG АГА -у 75,5% Установлена корреляция содержания антител с течением целиакии, связанной с синдромом нарушенного всасывания. При тяжелом течении ГЦ СНВ III степени высокие уровни IgA АГА выявлены у 100% больных, a IgG АГА - у 93,5%. При средней степени тяжести ГЦ СНВ II увеличение концентрации встречалось у 95,2%, a IgG АГА - у 76,1%. При легкой форме течения ГЦ СНВ I повышение IgA АГА менее выражено у 91,3% больных, a IgG АГА - у 61,5%. Увеличение содержания АГА IgA и IgG определяет выраженность иммунного ответа на глиадин у больных ГЦ и обусловлено степенью тяжести клинического течения ГЦ.

2. ГЦ сопровождается выработкой антител к тканевой трансглютами-назе (AT тТГ) IgA у 85,7% больных и IgG AT тТГ - у 76,8%. При тяжелой форме течения СНВ III у 90,3% больных было высокое содержание IgA AT тТГ и менее выраженное у 93,5% - IgG AT тТГ. При средней степени тяжести СНВ II умеренное повышение

IgA AT тТГ определялось у 88,0%, a IgG АТ тТГ - у 78,5% больных ГЦ. При легком течении ГЦ СНВ I установлен минимальный уровень IgA АТ тТГ у 79,4% больных и у 61,5% -IgG АТ тТГ. Антитела к тТГ характеризуют развитие иммунного ответа с аутоиммунным компонентом и отражают динамику патологического процесса, выраженность которого имеет важное диагностическое значение при ГЦ.

3. При ГЦ выявлено повышение антител IgA к коллагенсодержащим тканевым структурам (ЭМА и АРА). При тяжелом течении ГЦ СНВ III у 92,8% больных повышена концентрация ЭМА и у 87,5% - АРА. При средней степени тяжести СНВ II уровень ЭМА была менее высокий (1:40) - у 97,6% и АРА (1:40 -1:80) - у 71,4% больных. При легком течении с СНВ I у 18,1% ЭМА и у 29,3% АРА определялись в низкой концентрации (1:20). Увеличение частоты ЭМА и АРА подтверждает важное их значение в диагностике ГЦ, а повышенные показатели содержания свидетельствуют о нарастании аутоиммунного процесса, усугубляющего течение заболевания.

4. Высокая частота обнаружения АГА при ГЦ СНВ I способствует диагностике ранних форм заболевания. Комплексная оценка концентрации АГА и АТ тТГ классов IgA и IgG свидетельствует об усиленном иммунном ответе и подтверждает важнейшее их значение в диагностике ГЦ в сочетании с ЭМА IgA и APA IgA.

5. Выработка антител к коллагенсодержащим тканевым структурам, свидетельствующих об аутоиммунных нарушениях, коррелирует с нарастанием уровня молекулярного коллагена IV типа, входящего в состав эндомизия. Увеличение концентрации сывороточного коллагена IV типа находится в зависимости от течения ГЦ. При тяжелой форме ГЦ СНВ III, при среднем течении болезни с СНВ II и легком - с СНВ I выявлено существенное повышение уровня молекулярного коллагена IV типа (соответственно от 372,2±19,8; 329,2±23,6 и 110,7±Ю,4 нг/мл). Обнаруженный в крови молекулярный коллаген IV типа отражает разрушение тканевых структур при ГЦ.

6. При ГЦ усилен местный клеточный иммунитет: в слизистой оболочке тонкой кишки увеличено количество цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+) в эпителии, Т - хелперов (CD3+CD4+) и плазматических клеток (CD22+) в собственной пластинке. Выраженное локальное воспаление характеризуется перераспределением субпопуляций иммунокомпетентных клеток с

увеличением индекса иммунорегуляции, что способствует усиленному иммунному ответу.

7. Повышение содержания сывороточных провоспалительных цито-кинов при ГЦ имело разную степень выраженности, зависящую от тяжести течения заболевания. При типичном течении уровень ИЛ-1р увеличен в 7,6 раза, ИЛ-6 - в 5,5 раза, ФНО-а - в 9,8 раза. В 8,5 раза повышено содержание ИЛ-4 - фактора стимулирующего пролиферацию В-лимфоцитов. Доказательством усиленного клеточного и гуморального иммунного ответа при ГЦ является повышение уровня ИЛ-ip, ФНО-а и ИЛ-4, совместное действие которых коррелирует с выработкой антител различной специфичности.

8. Эффективность лечения больных ГЦ подтверждается уменьшением концентрации IgA ATA, IgA АТ тТГ и IgA ЭМА. Соблюдение аглютеновой диеты в течение 1 года способствует снижению уровня АГА - у 51,3%, АТ тТГ у 77,1% и ЭМА - у 78% больных. Соблюдение аглютеновой диеты более 5 лет обеспечивает нормализацию уровня антител АГА- у 77,7%, тТГ у 85,8% и ЭМА - у 85% больных.

9. Нарушение аглютеновой диеты приводит к увеличению у 87,4% концентрации АГА IgG и у 48,2% АГА IgA. Высокая частота выявления АГА IgG при нарушении аглютеновой диеты у больных ГЦ определяет контроль за возможностью попадания глиадина в организм и развитием специфической сенсибилизации организма.

10. Ранняя диагностика различных форм ГЦ и прогнозирование течения заболевания основаны на сочетанном использовании показателей иммунного статуса с увеличением концентрации специфических антител - АГА IgA, АГА IgG, тТГ IgA и тТГ IgG и ЭМА IgA и изменения содержания цитокинов.

11. Повышенный уровень антител к собственным тканям, появление коллагена IV типа в сыворотке крови свидетельствуют об аутоиммунном характере патологического процесса при ГЦ и обосновывают необходимость терапии глюкокортикоидами при типичном тяжелом течении. Повышенная активность клеточного иммунитета отражает процессы локального иммунного воспаления, имеющего патогенетическое значение при ГЦ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики ГЦ рекомендуется определение в сыворотке крови АГА и АТ тТГ в IgA и IgG.

2. При иммунологическом обследование больных с анемией неясного генеза необходимо включать определение АГА и АТ тТГ двух классах иммуноглобулинов IgA и IgG, ЭМА и АРА IgA для диагностики или исключения ГЦ.

3. Выявление в клинической практике повышенных уровней одного из классов специфических антител: АТ тТГ, ЭМА, АГА и АРА является показанием к проведению энтеробиопсии для ранней диагностики ГЦ.

4 Для контроля за лечением и тщательностью соблюдения АГД рекомендуется определение АГА и АТ тТГ в IgA и IgG.

5. Для определения прогноза заболевания целесообразно определение в сыворотке крови больных ГЦ содержания коллагена IV типа и уровня активности ИЛ-1(5, ФНО-а и ИЛ-4.

6. При создании образовательных программ для врачей -гастроэнтерологов с целью диагностики ГЦ необходимо рекомендовать использование серологических реакций, выявляющих антитела к тканевой транспотаминазе, к глиадину и к эндомизию

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гудкова Р.Б. Метод угнетения прилипания макрофагов у больных с хроническими заболеваниями тонкой кишки // Лабораторное дело. - 1983. - №2. - С. 29-31.

2. Екисенина Н.И., Гудкова Р.Б., Чантурия Ж.А., Курочкина O.K. Клиническое значение изучения иммунитета при хронических заболеваниях тонкой кишки // Материалы Республиканской научной конференции гастроэнтерологов при участии Всесоюзного научного общества гастроэнтерологов «Гастроэнтерология -83, Вильнюс». -1983. - С. 20-22.

3. Гудкова Р.Б., Екисенина Н.И., Курочкина O.K. Функциональная характеристика Т-лимфоцитов больных хроническими заболеваниями тонкой кишки / В кн. «Вопросы иммунологии при заболеваниях органов пищеварения». Ред. академик АМН СССР Логинов A.C. -М.; Москва. - 1983. - С. 68-71.

4. Логинов А.С., Екисенина Н.И., Крумс Л.М., Сиваш Э.С., Курочкина О.К., Гудкова Р.Б. Диагностика и лечение хронических заболеваний тонкой кишки // Методические рекомендации МЗ СССР (для врачей терапевтов и гастроэнтерологов). - М - 1984. - 48 с.

5. Екисенина Н.И., Сиваш Э.С., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Курочкина O.K., Чантурия Ж. А. Дифференциальная диагностика заболеваний тонкой кишки // Советская медицина. - 1986. - №5. - С.39-42.

6. Гудкова Р.Б., Екисенина Н.И., Курочкина О.К., Чантурия Ж А. Влияние аглютеновой диеты на показатели клеточного иммунитета у больных целиакией взрослых // Вопросы питания. -1988. ~№1. —С.10-12.

7 Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Логинов А.С. Межклеточные контакты иммунокомпетентных клеток в слизистой оболочке // Иммунология. - 1990. - №3. - С. 26-30.

8. Логинов А.С., Потапова В.Б., Гудкова Р.Б. Ультраструктурная характеристика ауторозеткообразования in vivo // Бюл. эксперимент, биол. и мед. - 1990. - №2. -С.196-198.

9. Парфенов А.И., Екисенина Н.И., Гудкова Р.Б., Чантурия Ж.А. Общая вариабельная иммунологическая недостаточность с синдромом нарушенного всасывания: итоги динамического наблюдения больных // Клиническая медицина. - 1990 -№5. -С.90-94.

10. Логинов А.С., Потапова В.Б., Гудкова Р.Б. Макрофаги слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при его хронических заболеваниях / В кн.: «Система мононуклеарных фагоцитов в нормальных и патологических условиях». Всесоюзный симпозиум с участием зарубежных ученых. Новосибирск, СО АМН СССР. - 1990. -С.78.

11. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Екисенина Н.И., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Фирсова Л.Д. Диагностика и лечение глютеновой энтеропатии (целиакии) / Методические рекомендации. МЗ РФ. Москва. - 1992 . -28 с.

12. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Екисенина Н.И., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Чикунова Б.З. Глютеновая энтеропатия // Тер. архив. -1992. -№2. -С. 69-74.

13. Parfenov A.I., Krums L.M., Ekisenina N.I., Gudkova R.B., Sivash E.S., Chikunova B.Z. Gluten Enteropathy // Soviet Archives of Medicine. -1992. -Vol. 64. - №1. -P.68-72.

14. Логинов A.C., Гудкова Р.Б., Потапова В.Б. Цитотоксический эффект лимфоцитов в слизистой оболочке // Иммунология. -1992.-№2. -С.11-14.

15. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Логинов A.C., Парфенов А.И., Полева Н.И. Изменения местного иммунитета при патологии кишечника // Материалы I съезда иммунологов России. Новосибирск. -1992. -С.123.

16 Потапова В.Б., Гудкова Р.Б., Логинов A.C., Парфенов А.И. Структурно- функциональная гетерогенность

межэпителиальных лимфоцитов тонкой кишки при патологии // Материалы I съезда иммунологов России. Новосибирск. - 1992. -С. 378.

17. Потапова В.Б., Гудкова Р.Б., Логинов А.С Активация макрофагов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта при патологии // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол -1993 -том II. -№3. -С.53-57.

18. Логинов A.C., Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Чантурия Ж.А, Городинская В С. Диагностика и лечение поражений кишечника при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии / Метод, рекомендации. МЗ РФ. - М. - 1994, -24 с.

19. Гудкова Р.Б., Крумс Л.М, Жукова С.Г Иммунологические методы диагностики глютеновой энтеропатии // Материалы Пленума Научного общества гастроэнтерологов России. -Ростов-на-Дону -1995 -С.21.

20. Гудкова Р.Б., Жукова С.Г., Парфенов А.И., Логинов А.С Значение антител к пищевым антигенам в диагностике глютеновой энтеропатии // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. -№2. -С.12-17.

21. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Жукова С.Г., Гудкова Р.Б. Клиническое значение оценки иммунологического статуса больных глютеновой энтеропатией // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -1997.-T.VII. - № 2. -С.37-41.

22. Гудкова Р.Б., Полева Н.И., Екисенина Н.И., Зеленикин С.А Особенности иммунодефицитных состояний при некоторых заболеваниях тонкой кишки //Росс, гастроэнтерол. журн. -1997. -№4. -С.85.

23. Гудкова Р.Б, Крумс Л.М., Жукова С.Г., Парфенов А.И Иммунологические методы диагностики глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол. журн - 1998. -№2. -С.78.

24. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б. Состояние местного иммунитета при глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол. журн. -

1998. -№4. -С.71.

25. Гудкова Р.Б., Крумс JI.M. Значение определения антител в диагностике глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол. журн. -1998. -№4. -С.72.

26. Жукова С.Г., Крумс JI.M., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С. Проблема диагностики глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол журн. -1998. -№4. -С.73.

27. Логинов A.C., Парфенов А.И., Екисенина Н.И., Крумс JIM, Гудкова Р.Б., Потапова В.Б. Глютеновая энтеропатия // Метод, рекомендации МЗ РФ. - Москва. -1998. -28 с.

28. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Жукова С.Г. Состояние местного иммунитета при глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол. журн. -1999. -№ 2. -С. 63.

29. Потапова В Б., Гудкова Р.Б. Ультраструктурные особенности изменений слизистой оболочки тонкой кишки при глютеновой энтеропатии и иммунный ответ //Росс, гастроэнтерол. журн. -

1999.-№2. -С. 109.

30 Гудкова Р.Б, Потапова В.Б. Деструкция соединительной ткани слизистой оболочки кишки при хроническом активном язвенном колите и антитела к тканевым антигенам // Росс, гастроэнтерол журн -2000. -№4. -С. 141-142.

31. Гудкова Р.Б., Жукова С Г., Крумс JI.M. Сывороточные цитокины при глютеновой энтеропатии // Росс, гастроэнтерол. журн. -2001.-№2. -€.56.

32. Крумс JI.M., Жукова С.Г., Гудкова Р.Б. Целиакия у больных пожилого и старческого возраста // I Российский форум «Геронтотехнологии XXI века». Москва. -2001. -С. 16-17.

33. Гудкова Р.Б., Крумс JIМ., Жукова С.Г. Соотношение цитокинов и выработка специфических антител при глютеновой энтеропатии // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2002. -№1. -С Л 28.

34. Потапова В.Б., Гудкова Р.Б. Ультраструктурные особенности изменений слизистой оболочки тонкой кишки при глютеновой энтеропатии и иммунный ответ // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. - 2002. -№1. -С.157.

35. Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Крумс JIM. Поражение кишечника при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии

(клиника, диагностика, лечение) // Медицинская иммунология. -2002. -№2. -С.243-244.

36. Парфенов А.И., Жукова С.Г., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М. Диагностика и оценка эффективности лечения глютеновой энтеропатии // Тер. архив. -2002. -№2. -С.27-31.

37. Парфенов А.И., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Чикунова Б.З. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2002. -№4. -С.88-93.

38. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И, Потапова В.Б., Чикунова Б. 3., Быкова C.B. Антитела к эндомизию и тканевой трансглютаминазе при целиакии // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2003. -№1. -С. 157.

39. Потапова В.Б, Гудкова Р.Б. Изменения соединительно-тканных структур слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии.// Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2003. —№1. -С.237.

40. Гудкова Р.Б, Потапова В.Б. Иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки тонкой кишки при ОВГТ // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2003 -№ 2-3. -С 176.

41. Парфенов А И., Гудкова Р.Б, Крумс JIM,, Сабельникова Е.А. Частота целиакии у больных хронической диареей // Тер. архив. -2003. -№> 9 -С 55-60.

42. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Крумс Л.М. Показатели реабилитации больных глютеновой энтеропатией / I Международная конференция «Современные аспекты реабилитации в медицине». Армения - Россия. 2003. 23-25 октября Ереван. -2003. -С. 280.

43. Гудкова Р Б., Парфенов А.И., Царегородцева Т.М., Крумс Л.М., Чикунова Б.З. Диагностическое значение антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину при целиакии. Материалы VII Всероссийского научного Форума с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге"// Медицинская иммунология.. -2003. -т.5. -№ 3-5. -С.275.

44. Парфенов А.И., Потапова В.Б., Гудкова Р.Б.. Чикунова Б.З. Изменения соединительнотканных структур слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2003. -№ 2-3. -С. 136.

45. Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Зеленикин С.А., Гудкова Р.Б., Чикунова Б.З. Целиакия у больных с хронической диареей // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2003. -№5. -С. 145.

46. Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Потапова В.Б. Диагностическое значение антител к тканевой трансглютаминазе и глиадину при целиакии. // Медицинская иммунология. -2003. -№2 -3. -С.252.

47. Парфенов А.И., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия как одна из проблем синдрома нарушенного всасывания // Аллергология и иммунология. -2004. -т. 5. -№ 1. -С.171-172.

48. Гудкова Р.Б. Иммунологическая диагностика целиакии // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2004. -№1. -С.97-98.

49. Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Голованова Е.В., Потапова В.Б. Специфические антитела при различных формах течения целиакии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. -№2-3. -С.39

50. Потапова В.Б., Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Сабельникова Е.А. Ультраструктура лимфоцитов слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. -№2-3. -С.116.

51. Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Быкова C.B., Гудкова Р.Б., Мельников H.A. Диагностика «скрытых» форм целиакии и сочетанных с ней заболеваний // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. -№2-3. -С. 127

52. Гудкова Р.Б., Быкова C.B., Чикунова Б.З. Антитела к эндомизию и тканевой транспотаминазе в диагностике целиакии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2004. -№2-3. -С.53.

53. Парфенов А И., Крумс Л.М., Сиваш Э.С., Гудкова Р.Б., Чикунова Б.З. Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия // Тер. архив. -2004. -т.76. -С.54-57.

54.' Сабельникова Е.А., Парфенов А.И., Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Чикунова Б.З. Распространенность целиакии среди больных с хронической диареей // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2004 -№3. -С.31-34.

55. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И. Серологическая диагностика целиакии // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2004. -№5. -С.67-70.

56. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Крумс Л.М., Потапова В.Б. Аутоиммунные реакции при целиакии // Медицинская иммунология. -2004. -т.6. -№ 3-5. -С.284-285.

57. Крумс Л.М., Лавров A.B., Сабельникова Е.А., Лаврова Т.Е., Гудкова Р.Б. Царегородцева Т.М., Парфенов А.И. Целиакия:

современные способы диагностики и терапии // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. - 2004. -№6. -С.64-71.

58. Сабельникова Е.А., Крумс J1.M., Гудкова Р.Б. Целиакия -междисциплинарная проблема //Альманах «Гастроэнтерология -2004». -Минск. -2004. -С.139 -144.

59. Гудкова Р.Б. Значение иммунодиагностики при целиакии / Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. 3 -6 февраля, Москва- 2005.- М: Анахарсис. -2005. -С.441-442.

60. Гудкова Р.Б., Сабельникова Е.А., Крумс Л.М. Парфенов А.И Специфический иммунный ответ в диагностике целиакии среди больных с хронической диареей / В кн: «Актуальные вопросы гастроэнтерол. в терапии и хирургии». Выпуск 2. Рязань-Москва. -2005. -С.27-34.

61. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Чикунова Б.З. Иммунные реакции в диагностике хронических заболеваний тонкой кишки // Гастроэнтерология Санкт - Петербурга. -2005. -№ 1-2 -С.М39, 136.

62. Гудкова РБ., Парфенов А.И., Потапова В.Б., Крумс Л.М. Характеристика иммунного ответа при хронических заболеваниях тонкой кишки. II Международная конференция // «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван. -2005.-С.81.

63. Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Чикунова Б.З., Сиваш Э.С. Синдром нарушенного всасывания - от синдрома к диагнозу / Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессия ЦНИИГ 3 -6 февраля, Москва - 2005.- М: Анахарсис. -2005. -С.456-457.

64. Потапова В.Б., Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Ульянова В.В. Структурные нарушения в эпителии тонкой кишки и иммунный ответ при целиакии / Тезисы V съезда научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИГ. 3 -6 февраля, Москва- 2005,- М: Анахарсис. -2005. -С.479-480.

65. Гудкова Р.Б. Использование грелина для оценки лечения целиакии //Материалы I Всероссийского Съезда диетологов и нутрициологов. М. -2006. -С.47.

66. Парфенов А.И. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А.Гудкова Р.Б., Сиваш Э.С., Потапова В.Б., Чикунова Б.З. « Глютеновая энтеропатия - междисциплинарная патология» / Методические рекомендации. - Москва. -2006. -23 с.

67. Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Парфенов А.И., Полева Н.И. Грелин: I первый опыт исследования в клинике (регуляторный гормон грелин) // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». - 2006. -С. 152.

68. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б. Иммунные и структурные нарушения при целиакии. // Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». -2006. С. 153.

69. Нейман К.П., Гудкова Р.Б., Голованова Е.В., Чикунова Б.З., Парфенов А.И. Взаимосвязь глютенчувствительной целиакии и аутоиммунных заболеваний печени / Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». - 2006. -С. 169.

70. Сабельникова Е.А., Полева Н.И., Гудкова Р.Б. Железодефицитная анемия - типичный симптом целиакии / Тезисы VI съезда научного общества гастроэнтерологов России. М. «Анахарсис». - 2006. -С. 179.

71. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б., Крумс Л.М. Микрофлора в слизистой оболочке тонкой кишки при целиакии. Материалы 8-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2006» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2006. -№ 1-2. -С.М40.

72. Крумс Л.М., Гудкова Р.Б., Чикунова Б.З. Диагностика болезней тонкой кишки. Материалы 8-ого Международного СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2006» // Гастроэнтерология Санкт -Петербурга. -2006. -№ 1-2. -С.М78.

73. Гудкова Р.Б., Потапова В.Б. Динамика иммунитета и структурных нарушений при целиакии. Материалы X Всероссийского научного форума с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2006» // Медицинская иммунология. -2006. -№2-3. -С.221-222.

74. Гудкова Р.Б., Крумс Л.М., Парфенов А.И., Полева Н.И., Потапова В.Б. Грелин и его роль в хронизации заболеваний тонкой кишки // Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. -2006. -№5. -С.29-35.

75. Крумс Л.М., Сабельникова Е.А., Гудкова Р.Б. Целиакия у больных пожилого и старческого возраста // Клин, геронтол. -2006.-№ 9. -С.32-33.

76. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Потапова В.Б., Сабельникова Е.А., Крумс JIM. Нарушения метаболизма коллагена 4 типа при целиакии / В кн.: Тезисы докладов 7 съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журн. Эксперимен. и клин, гастроэнтерол.-2007. - С.284-285.

77. Гудкова Р.Б. Специфичность показателей иммунного статуса при глютенчувствительной целиакии / В кн.: Тезисы докладов 7 съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журн. Эксперимен. и клин, гастроэнтерол- 2007. - С.285-286.

78. Сабельникова. Е. А., Крумс. JI. М., Парфенов. А И., Полева. Н. И., Гудкова. Р. Б., Хомерики С. Г. Хроническая диарея и внекишечные манифестации при целиакии / В кн.: Тезисы докладов 7 съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журн. Эксперимен. и клин гастроэнтерол - 2007. -С.306-307.

79. Царегородцева Т.М., Гудкова Р.Б., Серова Т.Н., Парфенов А.И. Гетерологичные и аутологичные антитела при целиакии / В кн.: Тезисы докладов 7 съезда Научного общества гастроэнтерологов России, 20-23 марта 2007, Москва. Приложение №1 к журн. Эксперимен. и клин, гастроэнтерол. - 2007. -С.316-317.

80. Парфенов А.И., Сабельникова Е.А., Крумс JI.M., Гудкова Р Б. Глютенчувствительная целиакия и профилактика аутоиммунных и онкологических заболеваний// Тер. архив-2007. -№2. -С.5-11.

Список изобретений

1. Патент БИ 134335В А1 Государственный Комитет СССР по делам изобретений и открытий.

Способ диагностики целиакии. / Логинов А.С., Гудкова Р.Б., Екисенина Н.И., Царегородцева Т.М.; заявитель и патентообладатель - Центральный научно - исследовательский институт гастроэнтерологии. - № 4000094 / 28 - 14; от 07.10.87. Бюл. №37. -5 с.

2. Патент № 2293331, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации.

Способ определения эффективности лечения целиакии / Лазебник Л.Б., Парфенов А.И., Гудкова Р Б., Потапова В.Б., Крумс Л.М., Лычкова А. Э.; заявитель и патентообладатель ~ Центральный научно - исследовательский институт гастроэнтерологии. Заявка № 2005133825. Приоритет изобретения 02 ноября 2005 г.

3. Патент № 2293989, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений Российской Федерации

Способ диагностики глютеновой энтеропатии / Лазебник Л.Б., Гудкова Р Б, Парфенов А.И., Потапова В.Б, Сабельникова Е.А., Крумс Л.М., Лычкова А. Э.; заявитель и патентообладатель -Центральный научно - исследовательский институт гастроэнтерологии Заявка № 2005121695. Приоритет изобретения 12 июля 2005 г

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ -антиген

АГА- антиглиадиновые AT

АГД - аглютеновая диета

АПК- антиген -представляющие клетки

АРА - антиретикулиновые AT

AT — антитела

ГКГС - главный комплекс гистосовместимости

ГЦ - глютенчувствительная целиакия

ДК - дендритная клетка

ЕКК - естественные клетки киллеры

ИЛ - интерлейкины

ИЬСК- иммунокомпетентные клетки

ЛПС - липополисахарид

Лф - лимфоцит

Мф -макрофаг

МЭЛ — межэпителиальный лимфоцит

СНВ- синдром нарушенного всасывания

СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки

тТГ - тканевая трансглютаминаза

ФНО а - фактор некроза опухолей -альфа

ЭМА - антиэндомизиальные AT

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - Т-супрессоры

CD20+ - В-лимфоциты

HLA- (human leukocyte antigens), главный комплекс

гистосовместимости IgA - иммуноглобулин класса А IgG - иммуноглобулин класса G Тх-1 - Т-хелперы 1 типа Тх-2 - Т-хелперы 2 типа

ООО «Тильзит-полиграф» 234-61-60,8-916-232-80-30 Заказ 05.09.2007 Тираж 100 экз

 
 

Оглавление диссертации Гудкова, Раиса Борисовна :: 2007 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль центральной нервной системы в реализации процессов адаптации.

1.2. Восстановление нервно-мышечного аппарата при травме челюстно-лицевой области.

1.3. Восстановление нервно-мышечного аппарата глаза.

1.4. Восстановление нервно-мышечного аппарата при расстройствах голоса.

1.5. Применение методов физиотерапии для активизации саногенеза при различной патологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Методы диагностики.

2.3. Методы восстановительного лечения.

2.4. Статистический анализ.

Глава 3. КЛИНИКО -ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ФИЗИЧЕСКОГО ФАКТОРА И ЗОНЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ.

3.1. Диагностические возможности электростимуляции по системе мигательного рефлекса.

3.2. Определение электрофосфена в диагностике уровня нарушений нервно-мышечного аппарата челюстно- 94 лицевой области.

3.3. Применение лазерной спектрофотометрии при оценке микроциркуляции у больных с травмами средней зоны лица в оценке эффективности физиотерапевтических процедур.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ТРАВМАТИЧЕСКИМИ ПОВРЕЖДЕНИЯМИ И ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ СРЕДНЕЙ ЗОНЫ

ЛИЦА.

4.1. Юшнико-функциональное состояние больных с травматическими повреждениями средней зоны лица.

4.2. Результаты восстановительной терапии больных с травматическими повреждениями средней зоны лица.

4.3. Особенности восстановления двигательных функций у пациентов с врожденной патологией средней зоны лица.

Глава 5. ВОЗМОЖНОСТИ РЕАБЛИТАЦИИ

БОЛЬНЫХ С ОФТАЛЬМОПАТОЛОГИЕЙ.

5.1. Восстановительное лечение больных с блефароптозом.

5.2. Возможности восстановительного лечения у детей с амблиопией.

5.3. Курсовое восстановительное лечение у больных с прогрессирующей миопией.

Глава 6. РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ С

ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ГОЛОСА.

6.1. Клинико-функциональное состояние больных с функциональными нарушениями голоса.

6.2. Результаты восстановительного лечения больных с функциональными нарушениями голосового аппарата.

 
 

Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Гудкова, Раиса Борисовна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Одной из главных задач восстановительной медицины является разработка и внедрение новых профилактических и лечебно-восстановительных технологий на различных этапах реабилитации пациентов с патологией нервно-мышечного аппарата. Особенности анатомического строения челюстно-лицевой области определяют трудности в реализации программы восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата, как при врожденной патологии, так и в случаях приобретенных нарушений травматического характера, в том числе и осложнений после оперативного вмешательства. Они определяются спецификой эмбрионального развития мышечной ткани

160,202,237,277,293,317,323]. Анализируя нарушения того или иного уровня нервно-мышечного аппарата нельзя забывать, что на течение восстановительных процессов влияет исходное состояние центральной нервной системы, сосудистого русла, микроциркуляции в поврежденных тканях, взаимосвязи в центральной нервной системе, подкорковых ядрах и заинтересованных корково-подкорковых центрах

50,101,109,110,126,127,132,263,276]. Характерным свойством нейродистрофических процессов является способность оставлять внутри нервной сети скрытые следы, становящиеся затем источниками добавочных раздражений и организаторами новых болезненных точек. В патогенезе развития нервно-мышечных дисфункций извращение нормальных отношений нервных элементов между собой имеет не меньшее значение, чем непосредственное действие на них постороннего агента [106,107,142,170,178].

Хирургическое лечение приобретенных дефектов челюстно-лицевой области, не исключают повторных оперативных вмешательств по поводу вторичных Рубцовых деформаций, нарушений функций жевания, речи, косметических изменений [58,106,107,142,170,178,247,249]. Кроме того, повторное использование наркоза и влияние операционной травмы при коррекции дефектов и деформаций челюстно-лицевой области оказывает дополнительное стрессовое и медикаментозное раздражение центральных регулирующих механизмов [50].

Особую трудность в восстановлении функционального состояния представляют нервно-мышечные группы, находящиеся в своеобразно закрытой зоне, как, например, глазодвигательные мышцы, цилиарная мышца глаза, мышечные группы связочного аппарата гортани. Особенностью травмы у пациентов с дефектами и деформациями орбиты, например, является образование внутриорбитальных соединительно-тканных рубцов, которые препятствуют подвижности глазного яблока и приводят к позиционным и трофическим нарушениям нервно-мышечного аппарата глаза [165,182,234]. В силу анатомических особенностей нет возможности оказывать непосредственное стимулирующее воздействие на данные группы мышц при развитии в них дегенеративно-атрофических состояний [198,217] Как при закрытой, так и при открытой травме, а также в ряде развития и прогрессирования хронических заболеваний (птоз верхнего века миопия, косоглазие, атрофии зрительного нерва, дисфонии различного генеза и т.д.) имеются различные причины для возникновения патологии нервно-мышечной передачи, тканевой гипоксии и дистрофических изменений [43,53,58,69,73,88,103,120,197,200,210,234,274,289]. Но в патогенетические взаимосвязи развития функциональных нарушений нервно-мышечного аппарата при этих, значительно разнящихся заболеваниях, включаются ядра черепных нервов, расположенные в стволовых отделах мозга и имеющие тесные межнейрональные взаимосвязи. Восстановительное лечение с использованием локальных методик нередко теряет эффективность вследствие включения в формирование патологической функциональной системы центральных управляющих механизмов и нарушения микроциркуляции в зоне патологического процесса и кровообращения в более глубоких анатомических образованиях [13,74,244,245,246].

Разнообразные врожденные деформации лицевого скелета и черепа составляют около 13% всех врожденных аномалий, травматические повреждения орбиты встречаются в более чем 'Л случаев травмы средней зоны лица [165,233]. В патогенезе развития врожденной патологии значительная доля отводится нарушениям нервной системы [18, 26, 59, 43, 91,158,202]. Перераспределение мышечной активности мимической и жевательной мускулатуры с прогрессирующим развитием соединительно-тканного перерождения миофибрилл сочетается с нарушением проведения нервного импульса по V и VII парам ЧМН [50].

Проблема профилактики и лечения близорукости продолжает оставаться одной из важных в офтальмологии, так как миопия находится в ряду главных причин слепоты (14,6%) и инвалидности (12,7%) по зрению среди лиц молодого возраста. Частота развития и тяжесть аккомодационных нарушений, процесс их прогрессирования, характер и степень тяжести дистрофических нарушений связывают с действием фактора гипоксии при беременности и в родах. Недостаток кислорода в мозге нарушает обмен веществ в нем и извращает программу его развития [26, 102], вызывая нарушения гемодинамики, расстройства функционального равновесия симпатической и парасимпатической нервной иннервации и т.п. [71, 250]. Важность проблемы лечения аккомодационных нарушений напрямую связана с прогрессированием близорукости и подчеркивается также высокой степенью риска развития инвалидности, последствий осложнений миопии высокой степени тяжести. Системные нарушения, сопровождающие прогрессирующую миопию (ортопедическая патология, сосудистые и функциональные изменения в ЦНС), по всей видимости, образуют комплексные патологические взаимосвязи, которые не прерываются при хирургических методах лечения. Недооценка роли системных нарушений может быть в ряде случаев причиной неэффективности проводимой консервативной терапии близорукости и использования хирургических методов лечения. Осложненное течение миопии связано не только с местными факторами, но и с полиорганной недостаточностью, обусловливающей гемодинамические, метаболические нарушения, сложными нейровазомоторными нарушениями анимальных и гипоталамо-ретикулярных образований ствола головного мозга и затылочных долях, которые приводят к нарушениям функции коркового отдела зрительного анализатора развитием системной тканевой гипоксии и дистрофических изменений. Для вертеброгенного поражения экстракраниальных отделов позвоночных артерий характерны своеобразные зрительные нарушения, свидетельствующие о страдании корковых отделов зрительного анализатора [71,110,149]. Многоуровневость нервно-мышечных нарушений, сопряженность в развитии патологического состояния отдаленных органов и систем, заболевание, в большинстве случаев имеющего тенденцию к прогрессированию, обуславливает необходимость поиска условий для формирования в организме защитных реакций, направленных на противостояние жестоким условиям внешней среды, т.е. развивать адаптационные возможности организма. [1,12,64,113,137,175,309,318]. При назначении физических факторов в челюстно-лицевой области получение адекватного ответа на внешнее воздействие в полной мере зависит от целостности и активности рефлекторной дуги и функционального состояния соответствующих отделов коры головного мозга, «десятки самых разнородных раздражений, примененных в различных местах организма, могут привести, в конце концов, к одинаковым последствиям» [13,26,51,80,146,178].

Все виды энергии, привнесенные посредством физических факторов (электрическая, магнитная, электромагнитная, квантовая, тепловая), преобразовываясь в организме способстввуют процессам восстановления тканей, межклеточных связей и т.д. [28,79,93,140,179]. В связи с этим возникает необходимость применения преформированных факторов с воздействием на центральные структуры нервной системы, патогенетически обоснованным является использование методов, оказывающих нормализующее воздействие на функциональное состояние центральной нервной системы, восстанавливающих микроциркуляцию и оксигенацию тканей [53,180,231]. При этом проведение неоднократных и регулярных лечебных и профилактических курсов значительно повышает не только эффективность лечения патологии нервно-мышечного аппарата, но и способствует повышению адаптационных резервов организма пациента.

Цель исследования - обосновать возможность применения компенсаторно-адаптивных технологий восстановительного лечения для стимуляции процессов саногенеза при врожденной и приобретенной патологии нервно-мышечного аппарата головы и шеи.

Задачи исследования:

1.) Разработать дифференцированные критерии оценки заинтересованности стволовых отделов головного мозга и особенностей микроциркуляции у больных с дисфункциональными нарушениями нервно-мышечного аппарата головы и шеи.

2.) Определить функциональное состояние нервно-мышечного аппарата в этиопатогенезе различных врожденных и приобретенных нарушений головы и шеи (врожденные и приобретенные дефекты и деформации челюстно-лицевой области, стойкие функциональные нарушения голоса, прогрессирующие аккомодационные нарушения, патология глазодвигательного аппарата, атрофии зрительного нерва различной этиологии, амблиопия) на основании результатов клинического, лабораторного, рентгенографического и функционального методов исследования.

3.) Изучить влияние электростимуляции мышцы и по системе мигательного рефлекса, различных параметров и зон воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения, электромагнитного поля на состояние биоэлектрической активности головного мозга и центральной гемодинамики, центральных и периферических структур НМА в курсе восстановительного лечения и обосновать целесообразность применения в клинической практике.

4.) Выявить особенности действия сернокислой магнезии, Пантоника, эуфиллина, вводимых рефлекторной методикой электрофореза на состояние биоэлектрической активности головного мозга и центральной гемодинамики, центральных и периферических структур НМА в курсе восстановительного лечения.

5.) Определить показания и противопоказания к назначению каждого из изучаемых преформированных факторов в зависимости от основной и сопутствующей патологии.

6.) Обосновать алгоритмы реабилитации и исходные параметры наиболее эффективных комплексов восстановительного лечения по данным динамического сравнения клинических, реографических и лабораторных показателей по видам воздействий.

Научная новизна: Разработана диагностическая оценка заинтересованности структур головного мозга, особенностей микроциркуляции и кислородного обмена в тканях у больных с дисфункцией нервно-мышечного аппарата (НМА) головы и шеи. Изучено влияние различных технологий применения лазерной терапии, электромагнитного поля, электростимуляции и электрофореза лекарственных препаратов на процессы саногенеза и восстановление нервно-мышечного аппарата 4JIO. Анализ полученных данных позволил разработать новые технологии восстановительного лечения больных с нарушениями НМА головы и шеи в зависимости от патогенеза и длительности течения патологического процесса и создать дифференцированный алгоритм патогенетически обоснованной комплексной терапии с учетом особенностей функциональных нарушений ЦНС и периферического нервно-мышечного аппарата у конкретного пациента.

Обосновано длительное курсовое применение комплексного физиолечения как поддерживающего компенсаторно-адаптивные процессы организма при врожденной патологии НМА головы и шеи (блефароптозах, незаращениях верхней губы и неба, амблиопии у детей), при тяжелой сочетанной черепно-челюстно-лицевой травме, прогрессирующей миопии и профессиональных дисфункциональных расстройствах голоса.

Практическая значимость: Обоснованны дифференцированные алгоритмы восстановительной терапии при врожденной патологии НМА, прогрессирующей миопии, амблиопии; оптимальные технологии сочетанных воздействий у больных с приобретенными дефектами и деформациями челюстно-лицевой области и при стойких функциональных нарушениях голоса. Проведение диагностического физиолечения позволяет офтальмологу определить объем и целесообразность оперативного лечения при врожденных и приобретенных птозах. Определены показания и противопоказания к центральным, рефлекторным и локальным воздействиям преформированными факторами: магнитным полем, лазерным излучением, электростимуляции и электрофореза лекарственных веществ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Возможно применение электростимуляции по системе мигательного рефлекса как диагностической методики выявления локализации уровня функциональных нарушений состояния НМА 4JIO и лазерной спектрофотометрии для выбора тактики лечения с учетом типа нарушения микроциркуляции.

2. При назначении физического фактора необходимо учитывать зону воздействия, этопатогенез имеющихся нарушений нервно-мышечного аппарата, особенности локальной микроциркуляции, активности центральной нервной системы и состояния функциональных резервов организма, что позволяет прогнозировать течение репаративного процесса, длительность и частоту повторных курсов физиолечения.

3. Разработаны дифференцированные алгоритмы лечения больных с различными функциональными нарушениями НМА головы и шеи.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса у больных целиакией"

ВЫВОДЫ:

1. Определение электровозбудимости по системе мигательного рефлекса позволяет определить уровень функциональных нарушений в подкорковых ядерных центрах с выделением заинтересованных зон (зона А1- главное чувствительное ядро и ростральная часть спинального ядра тройничного нерва, ядро лицевого нерва на стороне раздражения; зона А2 - главное чувствительное ядро и ростральная часть спинального ядра тройничного нерва, ядро УП нерва контралатерально дефекту; зона В1-каудальная порция спинального ядро тройничного нерва, каудальный латеральный отдел покрышки моста, дорсолатеральные отделы продолговатого мозга, медиальные отделы покрышки каудального моста и продолговатого мозга на стороне раздражения; зона В2 - каудальные отделов ствола на стороне травмы или повреждения) и дифференцировать локализацию физиовоздействия.

2. По данным лазерной спектрофотометрии определяется изменение объема микроциркуляции (Укр) и концентрации кислорода (S02) в тканях в различных вариантах: а) снижение Укр и SO2 свидетельствует о застойных явлениях; б) снижение Укр и повышение S02 свидетельствует о спазме сосудов; в) повышение Укр и S02 свидетельствует об открытии шунтов; г) повышение Укр и снижение SO2 свидетельствует об усилении обменных процессов в тканях.

3. Выявленные изменения нервно-мышечного аппарата и афферентно-эфферентной иннервации в системах черепных нервов сопровождаются нарушением кровообращения как локально, так и в ЦНС и характерны для пациентов с врожденными и приобретенными дефектами и деформациями челюстно-лицевой области, патологией глазодвигательного аппарата, дисфункцией голосового аппарата, прогрессирующих аккомодационных нарушениях, амблиопиях. Эти нарушения усиливаются после хирургических вмешательств, что требует проведения непосредственных или отсроченных реабилитационных мероприятий.

4. Дифференцированный подход к выбору методик лазерной терапии, электростимуляции, электрофореза лекарственных веществ и электромагнитных полей позволяет оказывать регулирующее влияние на различные звенья компенсаторных реакций организма: Укр и S02, трофотропную и эрготропную функции ВНС, адаптивные механизмы периферической и центральной нервной системы.

5. Влияние лазерной терапии обусловлено зоной приложения, активизируя клеточное дыхание и нормализуя электровозбудимость нервно-мышечного аппарата, вызывает разнящихся сосудистые реакции. Локальное лазерное облучение приводит к перераспределению кровотока с усилением в месте воздействия на фоне повышения трофотропной функции ВНС и снижением в прилегающих зонах, эндоназальное - повышает кроообращение в зона орбиты, а транскраниальное - способствует нормализации микроциркуляции во всех группах мышц с повышением эрготропной функции ВНС.

6. Электростимуляция мышц приводит к восстановлению двигательной функции и микроциркуляции в зоне воздействия на фоне активации симпатического отдела ВНС и показана до и с 14 суток после операции. Электростимуляция по системе мигательного рефлекса способствует нормализации электровозбудимости мышц и проводимости нервов с улучшением кровообращения и трофики тканей челюстно-лицевой области и может назначаться со 2-3 суток после операции и в период реконвалесценции.

7. Применение электромагнитных полей на фоне повышения эрготропной функции ВНС замедляет кровоток в зоне воздействия, но ПеМП сохраняет анаэробный тип клеточного дыхания, а широкополосное магнитное поле повышает газообмен в тканях.

8. Дифференцированный подход к лекарственному электрофорезу активизируя эрготропную функцию ВНС, зависит от используемого фармпрепарата: сернокислая магнезия способствует купированию венозного застоя, пантоник повышает, а эуфиллин снижает сосудистый тонус в микроциркуляционном русле ЦНС.

9. Применение методик зрительно - стимулирующего действия с нагрузкой (электростимуляция и биоофтальмоцветостимуляция) может вызвать напряжение компенсаторно-адаптивных возможностей и срыв адаптации, что может проявиться в повторном ухудшении зрительных функций при патологии зрительного анализатора. У пациентов с травматическими повреждениями ЧЛО не исключено развитие осложнений, как воспалительного характера, так и патологического формирования рубцовой ткани.

10. Сочетание выраженных нарушений электровозбудимости нервно-мышечного аппарата, дисфункции состояния кровообращения ЦНС, а также снижения резервных возможностей организма и изменений в показателях периферической крови (лимфоцитоз, лимфопения, изменение СОЭ), требует щадящего воздействия физиофакторами.

11. Применение методик, стимулирующих активность обменно-трофических функций нервной системы (магнитотерапия, локальная лазерная терапия, электростимуляция системы мигательного рефлекса) целесообразно в раннем послеоперационном периоде. Назначение факторов, стимулирующих адаптационную составляющую ВНС (электрофорез лекарственных препаратов по методике Щербака или эндонозально, рефлекторные и центральные методики лазерного облучения) целесообразны в период устойчивой ремиссии, или при подготовке к оперативному лечению. Сочетание транскраниального и эндоназального лазерного облучения и электростимуляции по систмеме мигательного рефлекса проводят в период устойчивой ремиссии или как диагностическое лечение.

12. Возможности саногенеза организма зависят от длительности заболевания, исходного состояния функциональных резервов организма, и повышаются при адекватной частоте и длительности курсового реабилитационного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Рекомендуется перед операцией и на этапах восстановительного лечения проводить исследование электровозбудимости мышц, определение мигательного рефлекса, ЭЭГ, РЭГ, лазерную спектрофотометрию, определять функциональные резервы организма для выбора технологии и длительности курса физиолечения.

2. Определение уровня поражения ствола головного мозга необходимо для назначения профилактических и лечебных мероприятий при лечении больных с ЧМТ, неврологическими заболеваниями, парастволовыми и внутристволовыми опухолями, и др. Стимуляция производится точечным электродом в точках выхода I, П и П1 ветвей тройничного нерва, а также в точке выхода VII нерва с обеих сторон, током экспоненциальной формы (частота 1 Гц, 500 мсек), сила тока постепенно увеличивается до появления электрофосфенов на стороне нанесения раздражения, а затем на контралатеральной стороне, либо до визуального определения сокращения круговых мышц глаза.

3. Алгоритм лечения больных с травматическими повреждениями средней зоны лица. При сопутствующих ЧМТ рекомендуется проведение предоперационной подготовки в виде электрофореза 2% р-ра MgS04 или пантоника по методике Щербака, или эндоназального электрофореза 2% р-ра эуфиллина (в зависимости от состояния сосудистого русла головного мозга и наличия вегетативных сдвигов). В курс лечения обязательно подключается классический массаж головы и шейно-воротниковой зоны.

Со 2 суток назначают магнитотерапию, широкополосное ЭМИ или локальное лазерное облучение послеоперационной области. При нарушениях функции глазодвигательной мускулатуры необходимо применение со 2-3 суток электростимуляции по системе мигательного рефлекса и эндонозальное лазерное облучение. При нарушении двигательной функции мимических мышц со 2-3 суток целесообразно использовать электростимуляцию по системе мигательного рефлекса и транскраниальное лазерное облучение проекции моторных зон лица в коре головного мозга.

4. Алгоритм восстановительного лечения пациентов с врожденными блефароптозалш. При частичном врожденном блефароптозе, назначается воздействие, включающее лазерное облучение проекции моторных зон лица в коре головного мозга и электростимуляцию по системе мигательного рефлекса, через каждые 36 месяцев до 4 курсов, при частично сохраненной функции леватора верхнего века. Если косметический и функциональный результат удовлетворительный, то данный этап является заключительным. При недостаточном эффекте проводятся щадящие хирургические вмешательства. В раннем послеоперационном периоде проводится магнитотерапия послеоперационной области. В отсроченном послеоперационном периоде (через 3-6 месяцев) проводится повторный курс многоуровневого воздействия.

5. Алгоритм восстановительного лечения пациентов с амблиопией. Первый курс включает лазерное облучение проекции корковых зрительных центров в коре головного мозга и лекарственный электрофорез в зависимости от состояния кровообращения в ЦНС: при повышении тонуса сосудов мелкого и среднего калибра - эндоназально 2% р- р эуфиллина, при пониженном тонусе сосудов мелкого и среднего калибра - электрофорез пантоника по методике Щербака. В случае венозного застоя - электрофорез 2% р - pa MgSC>4 по методике Щербака. Курс 8-10 процедур, ежедневно. Через 3 месяца проводится вторйо курс, а еще через 6 месяцев назначают третий курс, которые включают лазерную терапию проекции корковых зрительных центров в коре головного мозга и электростимуляцию по системе мигательного рефлекса или биоофтальмоцветостимуляция. Длительность курса 8-10 ежедневных процедур. В комплекс лечения обязательно подключается массаж головы и шейно-воротниковой зоны и рисование по оригинальной методике.

6. Алгоритм восстановительной терапии больных с прогрессирующей миопией. Лечение включает в три этапа. На первом этапе проводят лазерное облучение проекции корковых зрительных центров и электрофорез 2% р-ра MgS04 по методике Щербака. Курс 810 процедур, ежедневно, а также массаж головы и шейно-воротниковой зоны и рисование по оригинальной методике. Через 3-4 месяца после контрольного обследования назначают эндоназальный электрофорез 2% раствора эуфиллина или пантоника (в зависимости от состояния сосудистого русла ЦНС), массаж головы и шейно-воротниковой зоны. Курс 10-12 ежедневных процедур. Через 6 месяцев проводится лазерное облучение затылочных зон и электростимуляция по системе мигательного рефлекса или БОЦС, курсом 8-10 ежедневных процедур. При необходимости 2 и 3 курсы лечения могут быть повторены через 6 месяцев.

7. Алгоритм восстановительного лечения больных с функциональными нарушениями голоса. Воздействие широкополосным магнитным полем проводится при наличии проявлений острого или хронического воспалительного процесса верхних дыхательных путей. Затем проводят электростимуляцию по системе мигательного рефлекса и транскраниальное лазерное облучение моторных зон лица в коре головного мозга на фоне базисной речевой терапии.

При наличии проявлений стрессорного характера и/или явлений психогенных влияний с перенапряжением голоса в течение длительного времени целесообразно назначать электрофорез 2% р-ра магния сульфата по методике Щербака или эуфиллина эндоназально. После чего, на фоне базисной речевой терапии назначают электростимуляцию по системе мигательного рефлекса и транскраниальное лазерное облучение моторных зон лица в коре головного мозга.

Астено - невротическое состояние требует первоначально проведения электрофореза пантоника по Щербаку или биоофтальмостимуляции. Вторым этапом проводится курс локальной лазерной терапии и электростимуляции. Необходимо проводить противорецидивные курсы вышеуказанной терапии 1-2 раза в год.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Гудкова, Раиса Борисовна

1. Аветисов С. Э. Современные аспекты коррекции рефракционных нарушений. / С. Э. Аветисов // Вестник офтальмологии. - 2004. - № 1. - С. 19-22.

2. Аветисов Э.С. Некоторые итоги и пути развития исследований в области глазодвигательных нарушений. / Э.С. Аветисов, Т.П. Кащенко, И.Л. Смольянинова // Офтальмология. Материалы Международного симпозиума. М. - 2001. - с. 137.

3. Агафонова Т.Д. Психоэмоциональный статус больных с функциональными нарушениями голоса / Т.Д. Агафонова //Актуальные вопросы фониатрии и реконструктивной хирургии гортани. Российская Оториноларингология.- М. -2002.- №1.- С. 7-8.

4. Агафонова Т.Д. Восстановительное лечение функционального нарушения голоса у больных с психоэмоциональными расстройствами: Автореф. дис. канд. мед. наук / Т.Д. Агафонова. М., 2003. - 21 с.

5. Алимова В.Н. Сочетанное применение инфракрасного излучения, постоянного и переменного магнитных полей при стрессогенных иммунопатиях (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук / В.Н. Алимова. -М. 2002. - 21 с.

6. Алькова Е.Л. Особенности клиники, диагностики и лечения переломов нижней стенки орбиты при тупой травме: Автореф. дис. канд. мед. наук / Е.Л. Алькова М. - 1984. - 22 с.

7. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем. Метод. Рекомендации. / Материалы конференции «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы».-М.-2003.~ С. 50.

8. Ананин В.Ф. Проблемы неврологии XX века. Крушение иллюзий и новые открытия. М.: Изд. РУДН и Биомединформ. -1992. - 120с.

9. Ананьин Н.Н. Информационное воздействие как основа альтернативных методов восстановительной терапии больных с синдромом вегетососудистой дистонии: Автореф. дис. д. мед. наук / Н.Н. Ананьин М. - 2001 - 45 с.

10. Аникина Е.Б. Низкоинтенсивные лазерные технологии в офтальмологии. / Аникина Е.Б., Орбачевский Л.С., Шапиро Е.Ш. // Лазерная медицина. 1997. - Т. 1, вып. 2.- С. 3-10.

11. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы /П.К. Анохин. М.: Наука. - 1980. - 200с.

12. Артюшкевич А.П. Воспалительные заболевания и травмы челюстно-лицевой области / А.П. Артюшкевич, А. И. Герасимчук, И.П. Ковальчук Мн.: Беларусь, 2001,- 254 с.

13. Аршин В.М. Мышцы и репаративная регенерация кости / В.М. Аршин // Состояние сухожильно-мышечного аппарата при травмах и ортопедических заболеваниях: Сб. тр.-Куйбышев, 1993,- С. 24-30.

14. Ашман А. А. Анатомия тройничного, лицевого и языкоглоточного нервов, вегетативная иннервация лица. Учеб. пособие / А. А. Ашман, Ю. А. Орловский, В. В. Скупченко,-М.,2002. 256 с.

15. Бабкин П.С. Роды и новорожденный. Эволюционные, неврогенные и ятрогенные проблемы / П.С. Бабкин- Воронеж: Изд- во Воронеж, гос. ун-та, 2004. 248 с.

16. Бадалян JL О. Клиническая электронейромиография / JI. О. Бадалян, И. А. Скворцова— М.: Медицина, — 1986, — 365 с.

17. Баевский P.M. Оценка и классификация уровней здоровья с точки зрения теории адаптации / P.M. Баевский. // Вестник АМН СССР. 1989. - №8. - С.73 - 78.

18. Балязин В. А. Лицевой гемиспазм. Клиника и хирургическое лечение / В. А. Балязин // Росс, стоматол. журн.-2001.-№4,-С.37-39.

19. Барабанщиков В.А. Окуломоторные структуры восприятия /В.А. Барабанщиков.-М.:Институт психологии РАН. 1997. - 383 с.

20. Безлепкина Н.А. Молекулярно-мембранные механизмы воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения на биообъекты/Н.А. Безлепкина, A.M. Коробов // Применение лазеров в медицине и биологии: Тез. докл. Харьков, 2000. -С.6-7.

21. Березина Т.Г. Электрофорез эуфиллина и папаверина на шейный отдел позвоночника на уровне прохождения позвоночныхартерий./ Т.Г. Березина, A.M. Ретуш // Офтальмологический журнал . 1984. - №7,- С. 419-421.

22. Бессонов, С.Н. Вторичная ринохейлопластика при врожденных двусторонних расщелинах верхней губы / С.Н. Бессонов, Б.Н. Давыдов, К.П. Пшенисов // Стоматология. 2000. - № 5. - С 54-58.

23. Бехтерева Н.П. Магия мозга и лабиринты жизни / Н.П. Бехтерева М.: ACT; СПб.: Сова. - 2007. - 383 с.

24. Бинг Р., Мозг и глаз. / Р. Бинг, P.M. Брюкер М.: Медгиз -1959.- 194с.

25. Боголюбов В.М. Общая физиотерапия. / В.М. Боголюбов, Г.Н. Пономаренко М.: Медицина. - 1999. - 432 с.

26. Бойкова Н.Э. Голосовой аппарат в климактерическом периоде /Н.Э. Бойкова, Ю.С. Василенко Заболевания голосового аппарата и верхних дыхательных путей: Сб. тр. Ассоциации фониатров и фонопедов. М. - Владимир. - М., 2001. - С. 94-97.

27. Бойкова Н.Э. Клинико-функциональное состояние голосового аппарата у больных гипертиреозом / Н.Э. Бойкова Актуальные вопросы фониатрии и реконструктивной хирургии гортани: Сб. тр. / Российская Оториноларингология. -М., 2002. №1. - С. 20-21.

28. Бойкова Н.Э. Состояние голосового аппарата при аутоиммунном тиреоидите / Н.Э. Бойкова, A.M. Мкртумян. Коммуникативные нарушения голоса, слуха и речи: Сб. тр. науч. -практ. конф. М., 2003. - С. 25-27.

29. БородюкН.Р. Секреты адаптации/Н.Р.Бородюк.-М., 2000.- 196с.

30. Бородюк Н.Р. Кровь живое существо. Биоэнергетические механизмы приспособительных реакций / Н.Р. Бородюк. - М.: «Глобус», 1999,- 214 с.

31. Ботабекова Т. К. Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения амблиопии. / Т. К. Ботабекова, Н. С. Кургамбекова // Вестник офтальмологии. 2004,- № 5, - С. 40-41.

32. Брусова JI.A. Основные принципы реабилитации пациентов с вторичными деформациями носа / J1.A. Брусова, А.Г. Григорьянц, Т.З. Чкадуа /Стоматология,2006:Сб. тр.-М., 2006. С. 186.

33. Бут-Гусаим И. А. Диагностика и лечение контрактур и деформаций конечностей у детей с артрогрипозом: Автореф. дис. канд. мед. наук / Бут-Гусаим И. А. М., 2005. - 18 с.

34. Василенко Ю.С. Голос. Фониатрические аспекты/ Ю.С. Василенко М., 2002. - С. 144.

35. Василенко Ю.С. Дисфонии и их устранение / Ю.С. Василенко // Проблемы реабилитации в оториноларингологии: Тр. Всероссийской конф. "Актуальные вопросы фониатрии". Самара, 2003. - С. 414-416.

36. Васильев А.П. Стресслимитирующее действие низкоинтенсивного лазерного излучения у больных ишемической болезнью сердца / А.П. Васильев, Н.Н. Стрельцова, Н.С. Киянюк // Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. 1997. - № 6,- С. 3-5.

37. Васильева Е.В. «Лазерная терапия и фотофорез в комплексном лечении темпоромандибулярного болевого дисфункционального синдрома» . Автореф. дисс.к.м.н./E.B. Васильева М.2003- 23с.

38. Вегетативные расстройства : клиника, диагностика, лечение. / Под ред. A.M. Вейна М.: Медицинское информационное агентство, 2003.- 752с.

39. Вибротерапия и биологическая обратная связь в комплексном лечении функциональных нарушений голоса / Е.М. Зеленкин, О.С. Орлова, Х.Ш. Давудов и др. // Российская Оториноларингология. -2002. -№1.- С. 34-35.

40. Влияние фактора врожденной гипоксии на развитие осложненной миопии. / А.В. Дога, Ф.А. Ромашенков, А.Д. Семенов и др. // Офтальмология. М. - 2001. - С. 28-29.

41. Вылежанина Т.А. Метаболические реакции в чувствительных и двигательных нейронах при действии на организм некоторых физических факторов. / Т.А. Вылежанина //Арх. анатомии, гистологии и эмбрионологии. 1991. - т. 100. - N 4. - с. 18-24.

42. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма. / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.И. Уколова- Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовского ун-та, 1990. 224 с.

43. Гаркави Л.Х. Место адаптационных реакций в биологическом и лечебном воздействии магнитных полей / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина // Магнитология. 1991. - № 2. - С. 3-11.

44. Гаряев П.П. Волновой генетический код / П.П. Гаряев.-М., 1997.- 108с.

45. Герасименко М.Ю. Физические факторы в комплексной реабилитации детей с врожденными расщелинами верхней губы и неба: Автореф. дисс. д.м.н. / М.Ю. Герасименко- М. 1996г. -40с.

46. Гершел Р. Секреты физиологии. / Р. Гершел. М.: Бином. С-Петербург: Невский диалект. - 2001. - 448 с.

47. Гольдовская И.Л. О функциональных расстройствах зрения /И.Л. Гольдовская //Вестник офтальмологии.-1982.-№ 2 С. 50-52.

48. Городецкий В.В. Препараты магния в медицинской практике (малая энциклопедия магния) / В.В. Городецкий, О.Б. Талибов -М.: ИД Медпрактика 2004. - 44с.

49. Горшкова И.А. Оценка речевого голоса методом определения «профиля» речевого голоса / И.А. Горшкова // Российская Оториноларингология. 2002. - №1.- С. 27-28.

50. Гришкян Д. Р. Электронейромиография в диагностике, лечении и реабилитации больных с параличами мимической мускулатуры: Автореф. дис . к. м. н. / Д. Р. Гришкян 2001. - 21 С.

51. Груша О. В. Принципы лечения травматических деформаций орбиты в позднем периоде (40-летний опыт) / О. В. Груша, Е. Э. Луцевич, Я. О. Груша //Вестник офтальмологии. 2003. - № 4. -С.33-35.

52. Гунько В.И. Предупреждение послеоперационных деформаций носа после костно-реконструктивных операций на верхнечелюстном комплексе. /В.И. Гунько, В.Л. Занделов, А.В. Калмыков // Стоматология. 2000. - т. 79. - №2. - С.25-28.

53. Гунько И.И. Обоснование применения методов физиотерапии в комплексном лечении зубочелюстных аномалий. / И.И. Гунько,

54. B.C. Улащик // Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК.- 2006г. -№2,- с.13 -17.

55. Демирчоглян Г. Г. Специальная физическая культура для слабовидящих школьников. / Г.Г. Демирчоглян, А.Г. Демирчоглян М.: Советский спорт. - 2000.- 160с.

56. Динамика содержания цАМФ и цАМф-связывающей способности ткани при заживлении ран различного характера в эксперименте /Л.А. Мамедов, Н.В. Сидорова, А.В. Николаев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988. -№6. - С.723 - 726.

57. Длусская И. Г. Новые принципы оценки функционального состояния организма при санаторно-курортном лечении / И. Г. Длусская, Н. Ю. Цыганок, Т. И. Ачилова // Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. 2004. - №4. - С. 28-29.

58. Добромыслов А.Н. Задачи по охране зрения детей дошкольного возраста / А.Н. Добромыслов, В.Г. Маймулов //Офтальмологический журнал. 1982 - № 6. - С. 323-325.

59. Дубровская О.Ф. Руководство по использованию восьмицветового теста Люшера / О.Ф. Дубровская М.: «Когито-Центр»- 1999- 62с.

60. Дубровский В.Н. Лечебный массаж;. / В.И. Дубровский. М.: Медицина. - 1995. - 208с.

61. Ефанов О.И. Лечебный электрофорез в стоматологии: учебное пособие / О.И. Ефанов, Ю.С. Суханова. СПб.: Знак.- 2002. - 68с.

62. Жучкова Т.Н. Комплексное восстановительное лечение тяжелых форм угревой сыпи: Автореф. дисс. . к.м.н. / Т.Н. Жучкова М. - 2005. - 154с.

63. Зарецкая И.Х. Особенности зрительных расстройств при нарушении кровообращения в бассейне задней мозговой артерии / И.Х. Зарецкая, Н.А. Суховская // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1978.-т. LXXVHL- вып. 9- с. 1313-1317.

64. Заславский Е.С. Болевые мышечно-тонические и мышечно-дистрофические синдромы: Автореф. дисс. д.м.н. / Е.С. Заславский М. - 1982.- с.41.

65. Зеленцов С.Н. Нейротропные влияния в офтальмологии. / С.Н. Зеленцов //Офтальмологический журнал. 1990.- № 7. - С.435-437.

66. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. Руководство для врачей. / JI.P. Зенков 3-е изд. -М.: «МЕДпресс-информ»,2004. 368с.

67. Зрительные расстройства как проявления транзиторных ишемических атак в вертебрально-базилярном бассейне. / Н.В. Душин, Б.Б. Радыш, П.А. Гончар и др. // Вестник офтальмологии. -2001. -том 117.- №2.-С. 27-29.

68. Зубкова С. М. Антиоксидантная активность физических факторов / С.М. Зубкова //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация.- 2006. №4. - С.3-11. лучшее

69. Зубкова С.М. Некоторые аспекты стресслимитирующего действия импульсного инфракрасного лазерного излучения / С.М. Зубкова, JI.B. Михайлик, С.С. Чабаненко. Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. - 1995. - №1. - С. 3-4.

70. Ибадова Г.Д. Оптимизация системы медицинской реабилитации больных остеоартрозом на бальнеоклиматическом курорте: Дисс. .д.м.н. /Г.Д.Ибадова. Сочи, 2005. - 386с.

71. Илларионов В.Е. Концептуальные основы физиотерапии в реабилитологии (новая парадигма физиотерапии). / В.Е. Илларионов М.: ВЦМК «Защита», 1998. - 96 с.

72. Илларионов В.Е. Перспективы применения новых физиотерапевтических технологий / В.Е. Илларионов //Воен.-мед. журнал. 1999. - Т.320, №4 -С.64-67.

73. Илларионов В.Е. Техника и методики процедур лазерной терапии. / В.Е. Илларионов-М.: Центр, 2001. 176 с.

74. Илларионов В.Е. Современные методы физиотерапии. Руководство для врачей общей практики (семейных врачей) / В.Е. Илларионов, В.Б. Симоненко. М.: ОАО « Издательство «Медицина», 2007. - 176 с.

75. Исмагилов М. Ф. Головная боль напряжения. / М. Ф. Исмагилов, Р. А. Якупов, А. А. Якупова— Казань: Медицина, — 2001,-132 с.

76. Исмаилова М.А. Применение иглорефлексотерапии при мутационной дисфонии / М.А. Исмаилова // Коммуникативные нарушения голоса, слуха и речи: тез докл. конф.- М., 2003. С. 123-124.

77. Калинин М.А. Влияние голосоречевой нагрузки на гемодинамику головного мозга / М.А. Калинин // Российская Оториноларингология. 2002. -№1.- С.37-38.

78. Калягин В.А. Сравнительный анализ личностных реакций на расстройства голоса и речи / В.А. Калягин, И.А. Поварова // Актуальные проблемы фониатрии: Тез. докл. Междунар. симпозиума. Казань, 1995. - С.46 -47.

79. Карвасарский Б.Д. / Б.Д. Карвасарский // Медицинская психология.- JI.- Медицина. 1982.- с.34-35.

80. Карпович Е. И. Нейрофизиологические критерии оценки и прогнозирования тяжести течения невропатии лицевого нерва у детей. / Е. И. Карпович // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2001, Т.101. - №11. - С. 4-7

81. Клинико-функциональные результаты метода одномоментной сочетанной электрической и лазерной стимуляции зрительного нерва. / Л.Ф. Линник, Н.С. Гаджиева, М.А. Руднева и др. // Офтальмохирургия. М. - 1995. - №2. - С.42-47.

82. Ковалевский Е.И. Профилактика, реабилитация близорукости /Е.И. Ковалевский//Офтальмология. 2001. - С. 37.

83. Кожедуб Р.Г. Мембранные и синаптические модификации в проявлениях основных принципов работы головного мозга. / Р.Г. Кожедуб. М.: Эдиториал УРСС, 2001. - 176 с.

84. Козин И. А. Эстетическая хирургия врожденных расщелин лица. /И.А. Козин М.: « Мартис», 1996. - 563 с

85. Козлов В. И. Современные направления в лазерной медицине. /В. И. Козлов // Лазерная медицина. 1997. -Т. 1, вып. 1,- с. 7-10.

86. Кокорев В.Ю. Комплексное лечение вроясденных блефароптозов у детей: Дисс.к. м. н./В.Ю.Кокорев.-М.-2005.-132с.

87. Комм Л.Ю. Реабилитация больных с нарушением голоса методом биологической обратной связи (БОС) / Л.Ю. Комм, М.С. Осипова // Вопросы практической фониатрии: тез. докл. симп. -М., 1997. С. 166-167.

88. Кононова О.М. Влияние низкочастотного переменного магнитного поля на вегетативную нервную систему у детей с первичной артериальной гипертензией. / О.М. Кононова, М.А. Хан // Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. 1996г. - №2. - с. 8-10.

89. Кончугова Т.В. Иммуномодулирующие эффекты низкоинтенсивного лазерного излучения / Т.В. Кончугова, С.Б. Першин, А.А. Миненков // Вопр. курортол. -1997.-№ 1- С. 42-45.

90. Коптева Е.В. Комплексная оценка течения воспалительного процесса при гематогенном остеомиелите у детей: Автореф. дисс. к.м.н. / Е.В. Коптева М. 2006г. - 27с.

91. Котенка К. В. Лазерное воздействие в коррекции гемо динамических нарушений в области малого таза при хроническом неспецифическом сальпингоофорите. / К. В. Котенка, Е. В. Беликова // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. -2006.- № 4.- С. 22-24.

92. Кошелева И.Н. Влияние физических нагрузок на сосудистую систему глаза у здоровых лиц: Автореф. дисс. .к.м н. / И.Н. Кошелева. М. - 2006. - 21с.

93. Краснов М. М. Офтальмологическая практика и общее состояние организма / М. М. Краснов //Вестник офтальмологии. -2003. № 4. - С. 22-24.

94. Кривошеев А.А. Топографическое картирование зрительных вызванных потенциалов в диагностике заболеваний нервной системы./ А.А. Кривошеев // Вестник офтальмологии. 2001 -т.117. - № 3. - С. 50-54.

95. Кровоток в сосудах глаза при двух типах течения глазного ишемического синдрома./ Т. Н. Киселева, JI.H. Тарасова, А.А. Фокин и др. // Вестник офтальмологии. 2001. - т. 117. - № 1. - С. 22-24.

96. Кротенко Е.А. Эндоназальный электрофорез и хлоридные натриевые ванны в комплексном этапном лечении детей с детским церебральным параличом: Дисс. к.м.н. / Е.А. Кротенко. М.-2003г.-118с.

97. Крылова Н.В. Анатомия органов чувств ( глаз, ухо) в схемах и рисунках / Н.В. Крылова, JI.B. Наумец. М.: ООО Медицинское информационное агенство, 2004,- 96с.

98. Крыжановский Г.Н. Центральные патофизиологические механизмы боли / Г.Н. Крыжановский // Боль и ее лечение,- 2000.-Ш2.-С.2-4.

99. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной смистемы . Руководство. / Г.Н. Крыжановский М.: Медицина, 1997. 352с.

100. Кузнецов А.Н. Биофизика низкочастотных электромагнитных воздействий: Учебн. Пособие. / А.Н. Кузнецов М: МФТИ, 1994. -с.23-28, активация саморегулирующих свойств организма

101. Кузнецова М.В. Причины развития близорукости и ее лечение. /М.В. Кузнецова Казань: «МЕДпресс - информ», 2005,- 176с.

102. Кузнецова М.В. Причины развития близорукости и ее лечение. /М.В. Кузнецова М.- 2004.- 168 с.

103. Кулиева И. А. К вопросу об эндоназальном электрофорезе / И. А. Кулиева //Вестник офтальмологии. -№ 1. 2001. - С.49-51.

104. Лазаренко Н.Н. Многоканальная электростимуляция биполярно-импульсными токами в комплексном лечении больных с темпоромандибулярным болевым дисфункциональным синдромом: Автореф. дисс.к.м.н. / Н.Н. Лазаренко М. - 2003 -23с.

105. Лазерная доплеровская флоуметрия микроциркуляции крови /Под ред. А.И.Крупаткина, В.В. Сидорова: Руководство для врачей. М.: ОАО «Медицина». - 2005.- 256 с.

106. Левицкий, Е.Ф. Электромагнитные поля в курортологии и физиотерапии. / Е.Ф. Левицкий, Б.И. Лаптев, Г.Н. Сидоренко -Томск.- 2000.- с. 12-17.

107. Лечение детей с амблиопиями и косоглазием с применением комплекса лечебно-физкультурных упражнений. / А.С. Строгаль, С.Т. Хомич, И.Б. Кухтяк, и др. //Офтальмологический журнал. -1990 №7.-С. 1439-441.

108. Линг Н.Р. Стимуляция лимфоцитов. / Н.Р. Линг М.: Медицина. -1971.- 288 с.

109. Луговая И.А. Использование лазерного излучения и электромагнитного поля в лечение больных остеохондрозом шейного отдела позвоночника с синдромом вертебро-базилярной недостаточности : Автореф. дисс.канд. мед. наук. / И.А. Луговая -М. -2004.- 36с.

110. Лукашевич И.П. Диагностика функционального состояния мозга детей младшего школьного овзраста с трудностями обучения./ И.П.Лукашевич,Р.И. Мачтинская, М.Н. Фишман. // Физиология человека, 1994. с. 34- 44.

111. Лукина В.А. Функциональные расстройства голоса / В.А. Лукина // Вопросы психиатрии и психотерапии: Краткие тез. докл. психиатров Тамбовской обл. Тамбов. - 1977. - С. 381-386.

112. Лучик В.И. Изменение функции зрения у больных с вегетативно-сосудистыми дистониями / В.И. Лучик //Врачебное дело.-1977.-№7,- С.30-33.

113. Магарамова М.Д. Сканирующая лазерстимуляция сетчатки в комплексном лечении амблиопии у детей: Автореф.дисс. к.м.н./ Магарамова М.Д. М., 2000,- 24с.

114. Магнитотерапия больных артериальной гипертонией (Пособие для врачей) / А.А. Миненков, Э.М. Орехова, С.М. Зубкова и др. // Вопросы курорт., физиотер., и ЛФК 2005. - № 3. - С. 53-54.

115. Макашова Н. В. Сравнительный анализ гемодинамических параметров в оценке состояния глаукомного процесса у пациентов с миопией. / Н. В. Макашова // Вестник офтальмологии. 2004. - № 2 - С. 25-27.

116. Матвейков Г.П. Клиническая реография. / Г.П. Матвейков, С.С. Пшоник- Минск. 1976. - С. 28-32.

117. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский- М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005.-1200с.

118. Медицинская реабилитация раненых и больных. / Под редакцией Ю.Н. Шанина Санкт-Петербург: «Специальная литература»,- 1997.- 960с.

119. Медицинская реабилитация: Руководство для врачей. / Под ред. В.А. Епифанова. -М.: МЕД пресс- информ. 2005. - 328с.

120. Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. 3. Меерсон-М., 1981,- 150с.

121. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: десятый пересмотр. ВОЗ Женева, 1995. - Том 1 (часть 1). - 698 с.

122. Метаболические детерминанты эффективности инфракраснойлазеротерапии у больных гипертонической болезнью с сочетанной патологией / О.Б. Крысюк, Г.Н. Пономаренко, А.Г. Обрезан и др. // Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. 2005. - № 3. - С. 13-16.

123. Методы комплексного многофункционального обследования больных с проникающей осколочной травмой глаза / А. М. Южаков, М. Б. Кодзов, В. В. Нероев и др. // Вестник офтальмологии — 1997.— Т. 113, № 5. С.23-27.

124. Мидлер Н.П. Особенности центральной гемодинамики в отдаленном периоде закрытой черепно-мозговой травмы ( с катамнезом до 3 лет) : Автореф. дисс.к.м.н. / Н.П. Мидлер Новосибирск. 2006г.- 24с.

125. Москвин С.В. Эффективность лазерной терапии / Москвин С.В. М.: НПЛЦ «Техника», 2003. - 256 с.

126. Некоторые аспекты медицинской реабилитации. / В.В. Аршин, Н.В. Сушина С.Г. Аршина и др. // Журнал Российской ассоциации по спортивной медицине и реабилитации больных и инвалидов. -2005. -№4(17). С. 16-20.

127. Никитина В.В. Сравнительный анализ магнитных полей различных интенсивностей в эксперименте. / В.В. Никитина, А.А. Скоромец, Л.С. Онищенко // Вопросы курорт., физиотер. и ЛФК. -2002. -№3. -С.34- 35.

128. Новые принципы оценки функционального состояния организма при санаторно-курортном лечении / Р. И. Стрюк, И. Г.

129. Длусская, Н. Ю. Цыганок и др. // Вопросы курорт., физиотер. и ЛФК. 2004. - № 6. - С. 28-29.

130. Овечкин И.Г. Современные технологии функциональной коррекции зрения в восстановительной медицине. В сб. Современные технологии восстановительной медицины. / Под ред. Труханова А.И. / И.Г. Овечкин М.: Медика, 2004. - 288с.

131. Одинец Л.И. Внутригортанная электростимуляция тетанизирующим током. / Одинец Л.И., Бугаенко Л.П., Крючкова Э.Г. // Актуальные проблемы электростимуляции: Тез. докл. Республ. конф. Киев. - 1983. - С. 134-135.

132. Оковитов В.В. Методы физиотерапии в офтальмологии /Оковитов В.В. М. - 1999. - 159с.

133. Осипенко Е.В. Комплексная реабилитация больных со стойкими функциональными нарушениями голоса: Автореф. дисс.к.м.н. /Е.В. Осипенко .- М. 2006г.- 22с.

134. От нейрона к мозгу. / Д Николлс, Р. Мартин, Б, Валлас и др. -М.: Едиториал УРСС, 2003. 672с.

135. Парастаев С.А. Системный подход к коррекции нарушенийфункциональной системы движения : Автореф. дисс.д.м.н. М.2003.- 49с.

136. Парамей В.Т. Электростимуляции прямых мышц глазного яблока при косоглазии / В.Т. Парамей, Л.С. Киселева, Л. И. Лопаткина//Здравоохранение Белоруссии. 1981. - №8. - С.58-59.

137. Поварова И.А. Использование в логокоррекционной работе биологической обратной связи с компьютерной поддержкой при нарушениях голоса / И.А. Поварова // Новости оторинолар. и логопед. 1998. - №2. - С. 97-101.

138. Пономаренко, Г.Н. Электромагнитотерапия и светолечение. /Т.Н. Пономаренко. СПб.: « Мир и семья-95», 1995.- с. 10-15.

139. Понятие нормы и патологии в фазовом пространстве состояний с позиции компартментно-кластерного подхода. / Еськов В.М., Р.Н. Живогляд, Н.М. Карташова и др. //Вестник новых медицинских технологий 2005. - Т. XII, N 1 - С.95-102.

140. Попелянский Я.Ю. Глазодвюкения и взор ( паралич, акинез, насильственность) / Я.Ю. Попелянский. М,- «МЕДпресс-информ»,2004. - 184с.

141. Попов В.Д. Современные аспекты квантовой теории в клинической медицине / В.Д. Попов. Киев, 1996. - 133 с.

142. Практическое руководство по применению прибора « СПЕКТРОТЕСТ» в типовых задачах различных областей медицины / Под.ред.Р.В. Горенкова.: пособие для врачей.- Москва-Фрязино: ФГУП « НПП» Циклон-тест»,2007. 66с.

143. Применение лазерного излучения и магнитных полей при лечении неврологических заболеваний / В.В. Кирьянова, Н.М. Жулев, П.И. Гузалов и др. // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2005. - № 3. - С. 38-50.

144. Применение лазеротерапии при нарушениях ритма сердца у детей. / Хан М.А., Куянцева JI.B., Сербии В.И. и др. // Лазерная медицина. 1997. -Т. 1, вып. 1,- С. 18-20.

145. Пярссинен О., Лыра А.Л. 13-летнее обследование прогрессирования школьной миопии с момента ее возникновения и долгосрочная связь прогрессирования с различными внешними факторами /О.Пярссинен, А.Л. Лыра //Офтальмология.-2001.- С.40.

146. Разумов А.Н. Восстановительная медицина как новое направление в науке и практике здравоохранения / А.Н. Разумов //Курортные ведомости. 2004. - № 3 ( 24) - С. 2 .

147. Разумов А.Н. Эволюция традиционной медицины в восстановительную медицину. / А.Н. Разумов, В. А. Жернов //Реабилитология. 2004. - С. 17-20.

148. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных: Острый период и поздние осложнения / А.Ю. Ратнер. 2-ое изд. М.: Бином. Лаборатория знаний,2005. - 368 с.

149. Ремнев А. Г. Магнитная стимуляция новый метод комплексной оценки функционального состояния дуги мигательного рефлекса у детей. / Г. Ремнев А// Тюмен. мед. журн. - 2001.- №1. - С. 11-13

150. Розенблюм Ю. 3. Функционально-возрастной подход к компенсации аметропии. / Ю. 3. Розенблюм // Вестник офтальмологии . 2004. - № 1. - С. 51-56.

151. Росин Ю.А. Доплерография сосудов головного мозга у детей. ЛО.А. Росин,- Санкт-Петербург, 2004.- 1 Юс.

152. Румянцев А.Г. патология сосудов головы и шеи у детей и подростков /А.Г. Румянцев, В.М. Делягин, A.M. Герберг. // Патология сосудов головы и шеи у детей и подростков: сб.тр. Всероссийского симпозиума. М.: МАКСпресс,- 2003. - С.3-11.

153. Рычкова С. В. Транскраниальная электростимуляция: обоснованность применения и клиническая эффективность / С. В. Рычкова //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2006. -№5. - С.44-48.

154. Рябов А.Ю. Комплексная диагностика и лечение больных с переломами глазницы.: Автореф. дисс. д.м.н. / А.Ю.Рябов. М. -2006.- 24с.

155. Самойлов Н.Г. Современное состояние проблемы изучения механизма действия низкоинтенсивного лазерного излучения / Н.Г. Самойлов // Фотобюлогш та фотомедицина. 2000. - № 1, 2. -С.76-83.

156. Самолюбовер Э.Г. Психоневрологические особенности функциональных нарушений голоса / Э.Г. Самолюбовер //Вопросы практической фониатрии: Материалы междунар. Симпозиума. М. - 1997.- С.133-134.

157. Сапин М.Р. Иммунная система, стресс и иммунодефицит / М.Р. Сапин, Д.Б. Никитюк М.; АПП «Джангар». - 2000.- 184с.)

158. Саркисов Д.С. Общая патология человека: учебник. / Д.С. Саркисов, М.А. Пальцев, Н.К. Хитров-М.:Медицина, 1995. 272с.

159. Светодиодная офтальмофотостимуляция как средство повышения адаптивных возможностей организма спортсменов. / К. Б. Петров, С. Н. Коренева, О. В. Кузьменко, Б.А. Наливайко //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2006.-№6.-С.35-38.

160. Скворцов И.А. Детство нервной системы. / И.А. Скворцов- М,-2003. 176с.

161. Смирнов В.М. Физиология центральной нервной системы. /В.М. Смирнов, В.Н. Яковлев. М.: «Академия», 2004. - 352с.

162. Соколов, А.В. Актуальные проблемы развития восстановительной медицины. / А.В. Соколов // Росс. Мед биол. Вестник.- 2000.- №1-2.- с. 30-35.

163. Солодков А.С. Адаптивность как показатель здоровья человека. В кн.: Врачебно-физкультурная служба и всеобщая диспансеризация населения. / А.С. Солодков // Труды II Республиканского съезда по ЛФК и спортивной медицине,- Киев, 1987.-С.99.

164. Сосин И.Н. Физиотерапия при заболеваниях нервной системы. В кн. Клиническая физиотерапия. Под ред. И.Н.Сосина. / И.Н. Сосин, Е.В. Сергиени, И.К. Сосин Киев, 1996 - С.85-193

165. Сперанский А.Д. «Элементы построения медицины» / А.Д. Сперанский. М.: Издательство ВИЭМ, 1935. - 158с

166. Стасюк Г.А. Ацетилхолин как пусковой механизм действия постоянного магнитного поля. / Г.А. Стасюк //Механизмы действия магнитных и электромагнитных полей на биологическиесистемы различных уровней организации. Ростов-на-Дону. - 1989. -с.91.

167. Стрелкова Н. И. Вегетососудистая дисфункция и методы физической терапии. / Н. И. Стрелкова // Вопросы курорт., физиотер., и ЛФК М.: «Медицина», 1999,- №2, - с. 42- 45.

168. Стрелкова Н.И. Заболевания нервной системы. / Н. И. Стрелкова //В сб. Справочник по физиотерапии. Под редакцией В.Г. Ясногородского М., 1992 - С.253- 289

169. Стучилов В.А. Хирургическое лечение и реабилитация больных с последствиями и осложнениями травы средней зоны лица: Автореф. дисс. д.м.н. / В.А. Стучилов, М. - 2006,- 40с.

170. Тейлор Д. Детская офтальмология. Пер.с англ. М.- СПб: ЗАО Издательство «БИНОМ» «Невский диалект», 2002. - 248с.

171. Товбушенко М. П. Энергетические аспекты адаптационных процессов и восстановительное лечение. / М. П. Товбушенко //Вопросы курорт., физиотер. и ЛФК. 2004.- № 4 - С.30-32.

172. Триумфов А.В. Топическая диагностика заболеваний нервной системы / А.В. Триумфов,- М.: Медицина, 1999,- 248с.

173. Улащик B.C. Молекулярные аспекты действия лечебных физических факторов (введение в проблему) / B.C. Улащик // Медицинские новости. -2003.-№1,- с.30-38

174. Улащик, B.C. Общая физиотерапия. / B.C. Улащик, И.В. Лукомский. Минск.- 2004.- с. 177-189.

175. Хаппе В. Офтальмология: Пер. с немец. / В. Хаппе. М.: МЕД пресс-информ, 2004. - 350с.

176. Харкевич Д.А. Фармакология. / Д.А. Харкевич М., «Медицина», 1981,- 416с.

177. Харуто А.В. Музыкальная информатика. Компьютер и звук / А.В. Харуто //М.: Московская государственная консерватория им. П.И. Чайковского. 2000. - 387 с.

178. Хаценко И.Е. Лечение амблиопии у детей методом чрескожной электростимуляции зрительного анализатора.: Автореф. дисс.к.м.н. /Хаценко И.Е. М. - 1996.- 22с.

179. Хирургическое лечение и реабилитация больных с посттравматическими дефектами и деформациями носа и верхней губы / В.А. Стучилов, А.А. Никитин, Н.З. Спиридонова, и др. // Военно-медицинский журнал. 2003. - №5. - С. 18-24.

180. Хлуновский А.Н. Поврежденный мозг. Методологические основы. Под ред. В.А. Хилько. / А.Н. Хлуновский, А.А. Старченко СПб.: Издательство « Лань», 1999.- 256с.

181. Челышев Ю.А., Сайткулов К.И. Влияние лазерного излучения инфракрасного диапазона на регенерацию седалищного нерва крысы. / Ю.А. Челышев, К.И. Сайткулов //Лазерная медицина. -1998.-Т.2,вып.1.- С.26-30.

182. Череващенко Л. А., Полушина Н. Д., Айвазов В. Н. Влияние курортного лечения на гормональные нарушения у больных с последствиями краниоцервикальной травмы. / Л. А. Череващенко,

183. Н. Д. Полушина, В. Н. Айвазов // Вопросы курорт., физиотер., и ЛФК 2004. №6.-С. 15-17.

184. Чернышева С.Г. Комплексное лечение больных с паралитическим косоглазием после кранио-орбитальной травмы :Сб тр. «Актуальные вопросы нейроофтальмологии» /С.Г.Чернышева, Ю.З. Розенблюм, Т.П. Кащенко. М. - 2003. -С.41-42.

185. Чигасов, Н.В. Особенности лечения хронических болевых синдромов / Н.В. Чигасов, Е.А. Иголкина // Российский мед. журнал. Т.П. - №7. -2003. - С. 71-76.

186. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Ястребцева Т.А. Особенности центрального, мозгового и регионарного кровообращения у детей 13-15 лет с миопией слабой и средней степени. / А.Д. Чупров, Ю.А. Плотникова, Т.А. Ястребцева //Офтальмология . 2001. - С. 48-49.

187. Шибинская Н.И. Изучение биоэлектрической активности коры головного мозга при дисбинокулярной амблиопии по данным электроэнцефалографии. / Н.И. Шибинская //Офтальмологический журнал. 1975 - № 6. - С. 467-470.

188. Шутова Н.Т., Черникова Е.Д. Патологическая физиология развивающегося организма. / Н.Т. Шутова, Е.Д. Черникова Ленинград. «Медицина» .- 1974.- 152с.

189. Щедрова Н.В. Комплексное восстановительное лечение детей первого года жизни с перинатальными повреждениями центральной нервной системы и шейного отдела позвоночника: Автореф. дисс. .к.м.н. / Н.В.Щедрова,- М. 2006. - 22с.

190. Электроимпульсная терапия больных артериальной гипертонией. / В. А. Бадтиева, С. М. Разинкин, Е.С. Кузнецова и др. //Вопросы курортол., физиотер. и ЛФК. 2006. - № 6.- С. 9-11.

191. Электростимуляция зрительного нерва в комплексном лечении амблиопии и аномалий рефракции у детей. / Е.И. Ковалевский, В.И. Багаева, А.Д. Чупров, В.В. Подыниногина и др. // Офтальмология . 2001. - с. 195

192. Электр о стимуляция скелетных мышц в реабилитации больных инфарктом миокарда на санаторном этапе. / А. Н. Сумин, Т. Н. Енина, Н. Н. Верхошапова и др. // Вопросы курорт., физиотер. и ЛФК 2006. - №6.- С. 12-14.

193. Эффективность магнитотерапии при диабетической периферической нейропатии у детей. / С. В. Худошина, Н. В. Болотова, И. В., Николаева и др. // Вопросы курорт., физиотер., и ЛФК. 2006. - №6,- С.24-26.

194. Юркин С.А. Мануальная терапия в комплексном лечении функциональной дисфонии / С.А. Юркин // Заболевания голосового аппарата и верхних дыхательных путей: Сб. тр. симпоз. М-Владимир, 2001. С. 183-185.

195. A one-hit model of cell death in inherited neuronal degenerations. / G. Clarke, R.A. Collins, B.R. Leavitt et al. //Nature 2000;406:195-9.

196. A surgical treatment of severe late posttraumatic enophthalmos using sliced costal cartilage chip grafts / Y. Nishi, K. Kiyokawa, K. Watanabe et al. // J. Craniofac. Surg. 2006. - №17 (4). - P.673-679. энофтальм

197. Adachi Y. Amplitude and frequency modulation of metabolic signals in Leukocytes: Synergistic role of IFN-y in IL-6 and IL-2 mediated cellactivation / Y. Adachi, A.L. Kindzelskii, N. Ohno // J. Immunol. -1999.- 163.-4367 4374.

198. Agir H. Bilateral isolated orbital blowout fractures among terrorist bombing victims. A very rare entity / H. Agir, E. Ustundag, D. Iscen //J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2006. - 59(3). - P. 306-307.

199. Air Bag-associated Ocular Trauma in Children / G.T. Lueder //Ophthalmology. 2000. - №107 (8). - P. 1472-1475.

200. An immunohistochemical study of neuronal and glial cell interactions in retinae of rats with experimental glaucoma. / X. Wang, S.S. Tay, Y.K. Ng et al. // Exp. Brain Res. 2000;132:476-84. иммунные нарушения

201. An investigation into the mechanism of orbital blowout fractures /N. Waterhouse, J. Lyne, M. Urdang et al. // Br. J. Plast. Surg. 1999. -№52(8). -P. 607-612. Механизм травмы

202. Analysis of the postoperative outcome in 405 cases of orbital fracture using 2 synthetic orbital implants / S.B. Nam, Y.C. Bae, J.S. Moon et al. // Ann. Plast. Surg. 2006. - №56 (3). - 263-267.

203. Baik, B.S. Severe blepharoptosis: correction by orbicularis oculi muscle and orbital septum resection and advancement / B.S. Baik, J.H. Lee, B.C. Cho // Ann Plast Surg.-1998 .-Vol.40.-№2.-P. 114-122.

204. Baiyeroju, A.M. Blepharoptosis in Ibadan, Nigeria / A.M. Baiyeroju, O.M. Oluwatosin//West. Afr. J. Med. -2003 .-Vol.22.-№3.-P.208-210.

205. Bahr F. Grudsalzliches zur laser-anwendung in der Akupufrktur /Bahr F. //Der Akupunkturarzt ( Auriculotherepeut). -1986,- Bd.3. -S.59-66

206. Baldridge WH. Optical recordings of the efects of cholinergic ligands on neurons in the ganglion cell layer of mammalian retina. /

207. W.H. Baldridge //J. Neurosci. 1996; 16: 5060-72. восстановление кровообращения в ЗН

208. Bansagi Z.C. Internal orbital fractures in the pediatric age group: characterization and management / Z.C. Bansagi, D.R. Meyer //Ophthalmology. 2000. - №107 (5). - P.829-836.

209. Barr A. Ocular sports injuries: the current picture / A. Barr, P.S. Baines, P. Desai, C.J. et al. // Br. J. Sports Med. 2000. - №34. -P.456-58.

210. Basford J.R. Laser therapy: scientific basis and clinical role / J.R. Basford // Orthopedics. 1993. - № 5. - P. 541-547.

211. Beard C. Ptosis / C. Beard.- St.Louis: CV Mosby Co,1981.-204 p.

212. Bioresorbable poly-L/DL-lactide (PL/DL.LA 70/30) plates are reliable for repairing large inferior orbital wall bony defects: a pilot study / J. Al- Sukhun, J. Tornwall, C. Lindqvist et al. // J Oral Maxillofac Surg. 2006. - №64 (1). -P.47-55.

213. Buckling and hydraulic mechanisms in orbital blowout fractures: fact or fiction? / F. Ahmad, N.A. Kirkpatrick, J. Lyne et al. //J.Craniofac Surg.- 2006.-№17(3).-P.438-441.

214. Burm N. Internal fixation in trapdoor-type orbital blowout fracture /N. Burm, M.D. J. Sik // Plastic & Reconstructive Surgery. 2005. -№116(4). -P.962-970.

215. Chang E.L. Update on orbital trauma / E.L. Chang, C.R. Bernardino // Curr. Opin. Ophthalmol. 2004. - №15 (5). - P. 411-415.

216. Chronology of optic nerve head and retinal responses to elevated intraocular pressure. / E.C. Johnson, L.M. Deppmeier, S.K. Wentzien et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000;41:431-42.

217. Chen G.S., Yu H.S., Yang S.A. Responses of cutaneous microcirculation to cold exposure and neuropati in vibration-induced white finger // Microvasc. Res. 1994. - V.47.- №1. - P. 21-30.

218. Cranio-maxillofacial trauma: a 10 year review of 9,543 cases with 21,067 injuries /R.Gassner, T.Tuli, O.Hachl et al. //J. Craniomaxillofac. Surg.- 2003.-Vol.31,№1.-P.51-61.

219. Cruz A.A. Epidemiology and management of orbital fractures / A.A. Cruz, G.C. Eichenberger // Curr. Opin. Ophthalmol. 2004. - №15 (5). -P. 416-421.

220. Determination of the presence of alpha 2 adrenergic receptor subtypes in the rat retina. / E. WoldeMussie, M. Wijono, A. Bogardus et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1999; 40: S 673.

221. Dray J.P. Congenital ptosis and amblyopia: a retrospective study of 130 cases / J.P. Dray, I. Leibovitch // J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2002 .-Vol.39.-№4.-P.222-225.

222. Drake M.E. Paroxismal hiperventilationresponses in the adult Electroencephalogram / M.E. Drake //Clin. Electroencephalogr. 1986. - V.17. - № 2. - P. 61-65.

223. Dube A. Modulation of mac-rophage structure and function by low level He-Ne laser irradiation / A. Dube, H. Bansal, P.K. Gupla // Photochem. Photo-biol. Sci. 2003. - 2. - 851-855.

224. Endonasal endoscopic reduction of blowout fractures of the medial orbital wall / H.R. Jin, S.O. Shin, M.J. Choo et al. // J. Oral Maxillofac. Surg. 2000. -№58(8).- P. 847-851.

225. Endoscopic transantral orbital floor repair with antral bone grafts /N. Suetaka, M. Nagai, A. Nakagawa. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-2005.-№131 .-P.911-915.

226. Endoscopic transmaxillary reduction andballoon technique for blowout fractures of the orbital floor / T. Miki, J. Wada, J. Haraoka et al. // Minim. Invasive Neurosurg. 2004. - №47 (6). - P. 359-364.

227. Esteban A. A. neurophysiological approach to brain stem reflexes. Blink reflex. / A. A. Esteban // Neurophysiol. Clin. — 1999, — Feb; Vol. 29, —№ 1, —p. 7-38.

228. Evaluation of coronal CT findings of rare cases of isolated medial orbital wall blow-out fractures / T. Tanaka, Y. Morimoto, S. Kito et al. // Dentomaxillofac. Radiol. 2003. - №32(5). - P.300-303.

229. Experimental evaluation of expanded polytetrafluoroethylene for reconstruction of orbital floor defects / L.J. Hanson, M.G. Donovan, J.W. Hellstein, N.C. Dickerson. // J.Oral-Maxillofac.-Surg. 1994. -№52 (10). -P. 1050-1055.

230. Fractures at the base of the skull in gunshots to the head / P. Betz, D. Stiefel, R. Hausmann et al. // Forensic Sci. Int. 1997. -№86. - P. 155-161.

231. Frontal sinus fractures: a treatment algorithm and assessment of outcomes based on 78 clinical cases / K.T. Chen, Chen, Mardini et al. // Plast. Reconstr. Surg. 2006. - №118 (2). - P.457-468.

232. Gomes P.P. A 5-year retrospective study of zygomatico-orbital complex and zygomatic arch fractures in Sao Paulo State, Brazil / P.P. Gomes, L.A. Passeri, J.R. Barbosa // J. Oral Maxillofac. Surg. 2006. -№64 (1). - P.63-67.

233. Gusek-Schneider G.C. Stimulus deprivation myopia in human congenital ptosis: a study of 95 patients / G.C. Gusek-Schneider, P. Martus // J Pediatr Ophthalmol Strabismus.- 2001.-Vol. 38.-№6.-P.340-348.

234. Gusek-Schneider, G.C. Stimulus deprivation amblyopia in human congenital ptosis: a study of 100 patients / G.C. Gusek-Schneider, P. Martus // Strabismus.- 2000.-Vol. 8.-№4.-P.261-270.

235. Gusek-Schneider, G.C. Stimulus deprivation myopia in human congenital ptosis: a preliminary report of 50 unilateral cases / G.C.

236. Gusek-Sclineider, P. Martus // Strabismus.- 2000.-Vol. 8.-№3.-P.169-177.

237. Handol H.G., Madhok R., Howe Т.Е. Rehabilitation for distal radial fractures in adults (Cochane Reviw) // The Cjchrane Library.- Issue 2. -2002.

238. Haug R.H. Management of the trochlea of the superior oblique muscle in the repair of orbital roof trauma. / R.H. Haug // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery.- 2000,- V.58.-N6.-P.602-6.

239. Hayreh S.S. The role of age and cardiovascular disease in glaucomatous optic neuropathy. / S.S. Hayreh //Surv Ophthalmol 1999; 43 (Suppl) 1: S27-42.

240. Haddy FJ. Peripheral Circulation: Fluid Transfer Across the Microvascular Membrane. / F.J. Haddy, Scott J.Z., G.J. Grega // In: Guyton A.C., Cowley A.W.Jr. (eds.). Cardiovascular Physiology П, Baltimore.: University Park Press, 1976. V. 9. - P. 63.

241. Higgins C. Understanding Laboratory Investigations.- Blacwell, Science.- 2006.-386p.

242. Hitchings R.A. Chronic glaucoma: definition of the phenotype. /R.A. Hitchings // Eye 2000; 14: 419-21.

243. Homziuk M. Eye injuries in open—clinic practice of Department of Ophthalmology Medical University Gdansk in 1992-1993 and 20022003 years / M. Homziuk, L. Luksza // Klin. Oczna. 2005. - №107 (46). - P.247-249.

244. Interrater reliability of sonographic examinations of orbital fractures /S. Jank, M. Deibl, H. Strobl et al. // Eur. J. Radiol. -2005.- №54 (3).-P.344-351.

245. Intervention within days for some orbital floor fractures: the white-eyed blowout / D.R. Jordan, L.H. Alien, J. White et al. // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. -1998.- №14(6).- P. 379-390.

246. Kattakhodjaeva M.H., Rakhimova L.S. The effects of laser radiation on the metabolic processes of cellular membranes in pelvic inflammatory Disease / M.H. Kattakhodjaeva, L.S. Rakhimova // Alaska Med.-1999. 41(1).- P.13-15.

247. Kemp E.G. Mersilene mesh as an alternative to autogenous fascia lata in brow suspension / E.G. Kemp, K. MacAndie // Ophthal Plast Reconstr Surg.- 2001.- Vol.l7.-№6.-P.419-422

248. Kim K.S. Combined transcutaneous transethmoidal/transorbital approach for the treatment of medial orbital blowout fractures / K.S. Kim, E.S. Kim, J.H. Hwang // Plast. Reconstr. Surg. 2006. - №117 (6). - P. 1947-1955.

249. Kim K.S. Traumatic dislocation of the globe into the maxillary sinus associated with extraocular muscle injury / K.S. Kim, S. Baek //Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2005.- №243(12).-P. 12801283.

250. Kim, W. Horner syndrome associated with implantation of a vagus nerve stimulator / W. Kim, R.R. Clancy, G.T. Liu // Am J Ophthalmol.-2001.- Vol. 131 .-№3.-P.383-384.

251. Kubatko-Zielinska A. Principles and results of treatment in acquired paralysis of Ш, IV and VI nerves / A. Kubatko-Zielinska //Klin. Oczna.-1995.-V.97, N5. P.147-151.

252. Laquis S. The patterns of retinal ganglion cell death in hypertensive eyes. / S. Laquis, P. Chaudhary, S.C. Sharma //Brain Res 1998;784:100-4.

253. Lawrence M.B., Springer T.A. Leukocytes roll on a selection at physiologic flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins / M.B. Lawrence, T.A Springer. // Cell. 1991. -Vol. 65. - P. 859-873.

254. Lee J.-W. Preplanned correction of enophthalmos using diced cartilage graft. / J.-W. Lee // British Journal of Plastic Surgery. -2000.- V.53.- N1.-P.17-23.

255. Liu D. A simplified technique of orbital decompression for severe retrobulbar hemorrhage / D. Liu // Am. J. Ophtalmol. 1993. - №16. -P.34-37.

256. Lomerizine, a Ca2+ channel blocker, reduces glutamate-induced neurotoxicity and ischemia/reperfusion damage in rat retina. / N. Toriu, A. Akaike, H. Yasuyoshi et al. //Exp. Eye. Res. 2000;70:475-84.

257. Mahy P. Complications and failures in orthognathic surgery / P. Mahy, S. Siciliano, H. Reychler // Rev. Beige Med. Dent.- 2002.-Vol.57, №1.- P.71-82.

258. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head. / X. Yan, G. Tezel, M. B. Wax et al. // Arch Ophthalmol 2000;118:666-73.

259. Maxillofacial fractures sustained during sports played with a ball / C. Delilbasi, M. Yamazawa, K. Nomura et al. // Oral Surg. 2004. -№97. -P.23-27.

260. Mechanism of «blow-out» fracture / N. Erling, B. Robertson, P. Manson // Plast. Reconstr. Surg. 1999. - №103 (4). -P. 1313-1316.

261. Morgan J.E. Optic nerve head structure in glaucoma: astrocytes as mediators of axonal damage. / J.E. Morgan //Eye 2000;14:437-44.

262. Mourits M. Ph. Retrobulbar hemorrhage / M. Ph. Mourits, J. A. M. de Groot. //Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1995. - №139 (8). - P.361-363.

263. Muller F. Actions of GABAergic ligands on brisk ganglion cells in the cat retina. / F. Muller, R. Boos, H. Wassle //Vis. Neurosci 1992;9:415-25.

264. Mulvihill, A. Classification, assessment, and management of childhood ptosis / A. Mulvihill, M. O'Keefe // Ophthalmol Clin North

265. Am.- 2001.- Vol.l4.-№3.-P.447-455.

266. Murthy A.S. Symptomatic Plate Removal in Maxillofacial Trauma: A Review of 76 Cases / A.S. Murthy, J.A. Jr. Lehman // Ann. Plast. Surg. 2005. - №55 (6). - P.603-607.

267. Necrosis and apoptosis after retinal ischemia: involvement of NMDA-mediated excitotoxicity and p53. / C.K. Joo, J.S. Choi, H.W. Ко et al. //Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40:713-20.

268. Neely J. Relationship between carbohydrate metabolism and energy balance of heart muscle. / J. Neely, H. Morgan //Ann. Rev. Pysiol. 1974,36:413

269. Newman E.A. Propagation of intercellular calcium waves in retinal astrocytes and Muller cells. / E.A. Newman //J. Neurosci 2001;21:2215-23.

270. Ophthalmic involvement in cranio-facial trauma. / S. Amrith, S.M. Saw, T.C. Lim et al. // Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery. -2000.- Y.28. N3.-P.140-7

271. Opie L. Glucose and glycogen utilization in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocite. / L. Opie, L. King // Mol. Cell. Biochem. 1988,180:3-26

272. Orbital cellulitis a rare complication after orbital blowout fracture /G.J. Simon, S. Bush, D. Selva et al. // Ophthalmology. 2005. - №9. -P.9.

273. Orbital involvement with angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia a benign condition for the practising ophthalmologist to be aware of / T.S. Prasad, P.S. Suresh, G. Rodrigues et al.// Eye.- 2000.-Vol.14.- Pt 3A.-P.390-392.

274. Orbital volume measured by a low CT scanning technique. / M. Mc. Gurk, R.W. Whitehouse, P.M. Taylor et al. // Dento-maxillofacial Radiology. -1992,- V.21.- P.7-72.

275. Orrenius S. Ga2+-deperi-dent mechanisms of cytotoxicity and programmed cell deth. Toxicol. Lett. - 1992. -V. 64. - P. 357-364.

276. Osborne N.N. Expectations in the treatment of retinal diseases: neuroprotection. / N.N. Osborne, G. Chidlow, J.P.M. Wood // Curr. Eye. Res. 2001 ;(in press).

277. Osiri M. Transcutaneous electrical nerve stimulation for khnee osteoarthritis (Cochrane Reviw). / M. Osiri, V. Welch, L. Brosseau // The Cochrane Library. Issue 4.- 2000.

278. Payne M. Dominant optic atrophy, sensorineural hearing loss, ptosis, and ophthalmoplegia: a syndrome caused by a missense mutation in OPA1 / M. Payne, Z. Yang, B.J. Katz et al. // Am J. Ophthalmol. -2004. Vol.138. - №5.-P.749-755

279. Perioperative complications in corrective facial orthopedic surgery: a 5-year retrospective stady / F.Acebal-Bianco, P.L.Vuylsteke, M.Y. Mommaerts et al. // J. Oral. Maxillofac. Surg.- 2000.- Vol.58, № 7.-P.754-760.

280. Post-traumatic enophthalmos. Physiopathologic considerations and current therapeutics / M. Lahbabi, R. Lockhart, G. Fleuridas et al. // Rev. Stomatol. Chir. Maxillofac. 1999. - №100 (4). - P. 165-174.

281. Prasad T.S. Orbital involvement with angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia a benign condition for the practising ophthalmologist to be aware of / P.S. Suresh, G. Rodrigues et al.// Eye.- 2000.- Vol.14 .-Pt 3A.-P.390-392.

282. Prediction of enophthalmos by computed tomography after blow-out fracture / R.W. Whitehouse, M. Batternbbury, A. Jackson et al. //British Journal of Ophthalmology.- 1994.- V.78.- P. 618-20.

283. Predictive value of computed tomography in visual outcome in indirect traumatic optic neuropathy complicated with periorbital facial bone / H.H. Tsai, S.F. Jeng, T.S. Lin et al. // Clin. Neurol. Neurosurg.2005. -№107(3).-Р.200-206.

284. Quantitative analysis of optic disc cupping in compressive optic neuropathy. / S. Bianchi Marzoli, J.F. Rizzo, R. Brancato et al. //Ophthalmology 1995; 102: 436-40.

285. Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. / H.A. Quigley, S.J. McKinnon, D.J. Zack et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:3460-6.

286. Rochkind S. An innovative approach to induce regeneration and the repair of spinal cord injury / S. Rochkind, A. Shahar, Z. Neva // Laser Therapy. 1997. -9 (4). - P. 151-152.

287. Rochkind S. Effects of laser irradiation on the spinal cord for the regeneration of crushed peripheral nerve in rats / S. Rochkind, M. Nissan, M. Alon // Lasers in Surgery and Medicine. 2001. -28 (3). -216-219

288. Semsei I. On the nature of aging. / Semsei I. // Mech. Ageing. Dev. 2000; 117: P. 93-108.

289. Shih C. W. Correction of the cleft-lip nasal Deformity / C. W. Shih, J. M. Sykes // Facial Plastic Surgery. 2002. - Vol. 18, №4. P. 253261.

290. Shinohara H. Implication of differences in the incidence of orbital emphysema in ethmoidal and maxillary sinus fractures / H. Shinohara, Y. Shirota, K. Fujita //Ann. Plast. Surg. 2004. - №53 (6).- P. 565-569.

291. Sneezing and orbital fracture / T.W. Chiu, C.K. Chung, S.H. Chan et al. //Plast. Reconstr. Surg. 2006. - №117 (3). - P.1049-1050.

292. Soccer-related craniomaxillofacial injuries / G. Cerulli, A.Carboni , A. Mercuric et al. // J. Craniofac. Surg. 2002. -№13. - P.627-630.

293. Soccer-related ocular injuries / J.A. Capao Filipe, V.L. Fernandes, H. Barros et al. // Arch. Ophthalmol. 2003. - №121. - P.687-694.

294. Social implications of blepharoptosis and dermatochalasis / R.E. Warwar, J.D. Bullock, R.J. Markert et al. // Ophthal Plast Reconstr Surg.- 2001.- Vol. 17.-№4. P.234-240.

295. Tezel G. Increased production of tumor necrosis factor-б by glial cells exposed to simulated ischemia or elevated hydrostatic pressure induces apoptosis in cocultured retinal ganglion cells. / G. Tezel, M.B. Wax // J. Neurosci 2001 ; 20 : 8693-700.

296. The differences of blowout fracture of the inferior orbital wall between children and adults / J.H. Kwon, J.H. Moon, M.S. Kwon et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. - №131 (8). - P. 723-727.

297. The effect of striking angle on the buckling mechanism in blowout fracture / T. Nagasao, J. Miyamoto, M. Nagasao et al. // Plast. Reconstr. Surg. 2006. - №117 (7). - P.2373-2380.

298. The prevalence of cupping in end-stage arteritic and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy / H.V. Danesh-Meyer, P.J. Savino, R.C. Sergott. //Ophthalmology 2001;108:593-8.

299. The surgical management of late complex posttraumatic enophthalmos /Z. Zhang, L. Gui, L. Teng et al. // Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2002. -№38 (ll).-P. 651-653.

300. The use of CAD/CAM techniques in the repair of complex orbital fractures and the reposition of enophthalmos / X.Q. Fan, H.F. Zhou, K. Tao et al. //Zhonghua YanKeZaZhi. 2005.- №41 (12).-P. 1092-1097.

301. Topically applied betaxolol attenuates ischaemia-induced efects to the rat retina and stimulates BDNF mRNA. / J.P.M. Wood, L. DeSantis, H-M. Chao et al. // Exp Eye Res 2001;72:79-86.

302. Vasoprotection as neuroprotection for the optic nerve. / A. Harris, T.A. Ciulla, L. Kagemann//Eye 2000;14:473-5.

303. Video-endoscope assisted teaching during sub-periosteal orbital surgery / R. Malhotra, D. Selva, P.J. Wormald et al. // Orbit. 2005. -№24 (2).-P.I 13-116.

304. Warwar R.E. Social implications of blepharoptosis and dermatochalasis / R.E. Warwar, J.D. Bullock, R.J. Markert et all.// Ophthal Plast Reconstr Surg.- 2001.- Vol. 17.-№4.-P.234-240.

305. Weiss M. Current development end trends in rehabilitation in Europe / M.Weiss/ZRehabilitation (bond.), 1974, № 88, P. 46-57.

306. Westomoreland B. The EEG in infants and children.:Normal patterns. / B. Westomoreland, J. Stockard // Amer. J. EEG Technol., 1977.-V.17.-P. 187-206.

307. Williamson Т. H. Color Doppler ultrasound imaging of the eye and orbit / Т. H. Williamson, A. Harris // Surv. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 40. — P. 255-267.

308. Wong T.Y. The Prevalence and 5-year Incidence of Ocular Trauma / T.Y. Wong, B.E.K. Klein, R. Klein // Ophthalmology. 2000. - №107 (12). - P. 2192-2202.

309. Yazdani, A. Classification and surgical management of patients with familial and sporadic forms of congenital fibrosis of the extraocular muscles / A. Yazdani, E.I. Traboulsi // Ophthalmology. -2004 .-Vol.lll.-№5.-P. 1035-1042.

310. Zlomaniec J. Orbital wall fractures in 3D computer tomographic imaging / J. Zlomaniec, W. Krupski, S. Bryc // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska. 1998. - №53. - P. 45-51.