Диагностические возможности бронхологических исследований при саркоидозе органов дыхания

Деревянко, Алексей Валерьевич

Диссертации по медицине → Пульмонология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Диагностические возможности бронхологических исследований при саркоидозе органов дыхания

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Деревянко, Алексей Валерьевич Санкт-Петербург 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.43

Автореферат диссертации по медицине на тему Диагностические возможности бронхологических исследований при саркоидозе органов дыхания

На правах рукописи

Деревянко Алексей Валерьевич

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ БРОНХОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИ САРКОИДОЗЕ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

14.00.43 - Пульмонология 14.00.27-Хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□ □3447528 Ганкт-Петербург

2008

003447528

Работа выполнена в НИИ пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Михаил Михайлович Илькович

доктор медицинских наук, профессор Валерий Алексеевич Герасин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Валерий Андреевич Яковлев

доктор медицинских наук, профессор Михаил Павлович Королев

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Зашита диссертации состоится « 7 \ » « т. » 2008 года

в 13.15 часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д.6/8).

Автореферат разослан «_» «_» 2008г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор А.Л. Александров

Актуальность исследования

Современная диагностика саркоидоза органов дыхания (СОД) основана на результатах рентгенологических исследований и морфологической верификации диагноза, важное место в которой принадлежит брон-хологическим методам (Филиппов В.П., 2001, Илькович М.М., 2005, Polleti V. et al.. 2005). Данные бронхофиброскопии, результаты анализа материала чрезбронхиальной биопсии паренхимы легких (ЧБЛ), а также биопсии слизистой бронхов и клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) зарекомендовали себя информативными методами, обеспечивающими диагностику саркоидоза легких у большинства больных (Шмелев Е.И., 2004, Герасин В.А., 2004, Визель А.А., 2005). Однако частота положительных результатов различных бронхологических методик по данным разных авторов изменяются в широких пределах. Так частота выявления бронхофиброскопических признаков саркоидного поражения слизистой оболочки бронхов варьирует от 10 - 15% (Герасин В.А. и соавт., 2008), до 64% (Chapman J., Mehta А., 2003). Частота положительных значений ЧБЛ колеблется от 40 (Sternberg N. et al., 1980) до 90% (Филлипов В.П. и соавт., 1996), а биопсии слизистой оболочки бронхов от 20-30% (Молодцова В.П. и соавт., 2006, Bjermer et al., 1991) до 60% (Chapman J. et al., 2003, Shorr et al., 2001, Torrington et al., 1997). Причины различий в информативности каждой отдельной бронхологической методики, используемой для диагностики СОД, по данным разных авторов остаются недостаточно изученными. Можно предположить, что это различие зависит не только от техники выполнения исследования, опыта исследователя, но и от степени вовлеченности в патологический процесс бронхов и паренхимы легких на различных стадиях заболевания. Исследование биопсийного материала ЧБЛ, как правило, ограничивается обнаружением саркоидных гранулем и редко используется для характеристики сопутствующего альвео-лита.

Несмотря на широкое применение диагностического БАЛ, не произведена оценка информативности цитологических показателей на основании сопоставления цитологических и морфологических данных. С целью уточнения этих вопросов, имеющих существенное значение для улучшения бронхологической диагностики СОД, необходимо проведение дальнейших исследований. Поэтому является актуальным изучение возможностей совершенствования бронхологических методов и повышения их результативности как в диагностике СОД, так и в оценке активности сопутствующего альвеолита, развивающегося в паренхиме легких.

Цель исследования

Установить возможности повышения результативности современных бронхологических методов в диагностике саркоидоза легких, определение вида и активности сопутствующего альвеолита.

Задачи исследования

1. Уточнить факторы, влияющие на результативность чрезбронхиаль-ной биопсии паренхимы легких при саркоидозе органов дыхания, в зависимости от стадии болезни.

2. Оценить возможности диагностики саркоидного лимфоцитарного и лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолитов на основании гистологического исследования материала ЧБЛ и определить их связь с особенностями клинического течения заболевания.

3. Повысить информативность цитологического исследования жидкости бронхоальвеолярного лаважа, верифицировать цитологические показатели определения вида и активности саркоидного альвеолита.

Научная новизна

1. В работе с новых позиций рассмотрены возможности повышения результативности бронхологических исследований с применением чрезбронхиальной биопсии легких в диагностике СОД. Показано, что получение биоптатов альвеолярной ткани (в отличие от биоптов, состоящих из бронхиальной стенки) позволяет значительно увеличить частоту морфологической верификации СОД, особенно в I стадии заболевания (более чем в три раза).

2. Установлено, что применение ЧБЛ позволяет не только выявить сар-коидные гранулемы, но и определить вид и оценить активность саркоидного альвеолита. Подтверждено, что гистологическое исследование материала ЧБЛ позволяет определить 2 вида альвеолита: более часто встречающийся лимфоцитарный и более редкий - лимфоцитар-но-нейтрофильный. Установлено, что при остротекущем СОД (синдром Лёфгрена) признаки активного лимфоцитарного альвеолита наблюдаются у подавляющего большинства больных (87,5%), а при первично-хроническом течении заболевания признаки активного саркоидного альвеолита обнаруживаются реже (28%).

3. Сопоставление данных БАЛ и гистологического исследования материала ЧБЛ позволило объективизировать оценку вида и активности саркоидного альвеолита по клеточному составу жидкости БАЛ, разработать новые критерии цитологической диагностики активного лимфоцитарного и лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита.

Практическая ценность исследования

Применение бронхофиброскопии с ЧБЛ с учетом методических особенностей, обеспечивающих получение биоптатов, содержащих альвеолярную ткань, позволяет повысить частоту морфологической верификации СОД, особенно на ранней стадии заболевания. Выявление лимфоци-тарного и лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита в альвеолярной ткани, полученной при ЧБЛ, увеличивает точность диагностики активности и характера саркоидного воспалительного процесса в легких.

Разработанные на основании сравнительной оценки клеточного состава жидкости БАЛ и гистологического исследования материала ЧБЛ критерии оценки активности лимфоцитарного и лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита способствуют повышению точности цитологической диагностики СОД.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологическая верификация СОД может быть увеличена более чем в два раза, а при I стадии заболевания в 3.5 раза при получении в материале ЧБЛ альвеолярной ткани.

2. Гистологическое исследование материала ЧБЛ, наряду с обнаружением саркоидных гранулем, позволяет выявить сопутствующий сар-коидный альвеолит, который чаще носит лимфоцитарный, реже -лимфоцитарно-нейтрофильный характер.

3. При остротекущем СОД (синдром Лефгрена) у подавляющего большинства больных наблюдаются признаки активного лимфоцитарного альвеолита. При первично-хроническом течении СОД в I и II стадиях у 17% больных выявляются признаки лимфоцитарного альвеолита, а у 13% - лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита.

4. Сопоставление результатов исследования клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа и морфологического исследования материала ЧБЛ показало, что увеличение количества лимфоцитов в ЖБАЛ до 25% и более может рассматриваться как объективный показатель высокой активности лимфоцитарного альвеолита. А увеличение числа лимфоцитов до 25% и более в сочетании с повышением количества нейтрофилов до 8% и более - как показатель активного лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита.

Внедрение в практику

пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и кафедры эндоскопии СПбМАПО. Опубликовано учебное пособие «Бронхологические методы в диагностике саркоидоза органов дыхания».

Апробация результатов исследования

Материалы работы были представлены на: научно-практической конференции «X Булатовские чтения», Санкт-Петербург, (2005); XVI национальном конгрессе по болезням органов дыхания Санкт-Петербург, (2006); ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества, Мюнхен (2006); конгрессе «От научных исследований к практической пульмонологии», Санкт-Петербург, (2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 173 источников, в том числе 81 отечественных и 92 зарубежных. Текст содержит 11 таблиц и 29 рисунков.

Материал и методы исследования

Обследовано 137 больных с диагноюм СОД в возрасте 16-68 лет (средний возраст - 39,5), женщин - 70 и мужчин - 67. На основании кли-нико-рентгенологических данных, в соответствии со Statment on sarcoidosis (1999), I стадия СОД была установлена у 57 больных, II стадия - у 52 и III стадия - у 28.

Большинство больных предъявляли жалобы на повышенную утомляемость, слабость, повышение температуры тела до субфебрилышх цифр. Реже беспокоили одышка, сухой кашель, боль в груди (27,6%) Жалобы практически отсутствовали у 46 (40%) больных, у которых рентгенологические изменения в легких были выявлены при плановой флюорографии. Отдельные больные жаловались на боли в мышцах или суставах (6,2%), изменения на коже (3,5%). Длительность заболевания варьировала от 2 до 12 мес.

Всем больным было проведено комплексное клинико - лабораторное и бронхологическое обследование включавшее общеклинические методы, рентгенография грудной клетки, в ряде случаев - компьютерная томография, ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания.

Бронхологические исследования выполнялись в рентгенобронхо-логическом кабинете под местной анестезией эндоскопами BF-TE, BF1TR фирмы "Olympus", BF40 фирмы "Pentax" и включали визуальную оценку трахеобронхиального дерева, чрезбронхиальную биопсию паренхимы легких и бронхоальвеолярный лаваж При визуальной оценке состояния трахеобронхиального дерева определялось состояние слизистой оболочки, просветов бронхов, межбронхиальных шпор, наличие и характер бронхиального содержимого.

Чрезбронхиальную биопсию выполняли из намеченного по данным рентгенографии легочного сегмента под рентгенотелевизионным контролем. Полученные образцы фиксировались в 10% растворе нейтрального формалина. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, по Ван-Гизону с докраской на эластику и подвергались микроскопическому исследованию. Подсчет клеток (лимфоцитов, нейтрофилов, эозино-филов и альвеолярных макрофагов) в биоптатах ЧБЛ производился на микроскопе Микмед-2 с увеличением х200, в пяти полях зрения.

Бронхофиброскопическая биопсия слизистой оболочки бронхов была выполнена у 19 больных.

Бронхоальвеолярный лаваж выполнялся после завершения осмотра трахеобронхиального дерева, до выполнения биопсии бронхов и паренхимы легких. Инстилляция изотонического раствора натрия хлорида в устье субсегментарного или сегментарного бронха производилась порциями по 20-30 мл - пятикратно или по 50-60 мл - трех-, четырехкратно. После каждой инсталляции поступающую из просвета бронха жидкость аспирирова-ли через канал бронхофиброскопа в полиэтиленовый или силиконизиро-ванный стеклянный стаканчик. Аспирированную жидкость фильтровали, затем центрифугировали. Из полученного осадка изготавливались мазки для цитологического исследования, которые фиксировались смесью Никифорова и окрашивались эозином-гематоксилином или по Романовскому-Гимзе. Цитологическое исследование ЖБАЛ включало подсчет количества клеток в 1 мл. и определение процентного соотношения альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов и эозинофилов.

Иммуногистохимически выявляли антигены лимфоцитов (CD4, CD8) с применением первичных mouse антител фирмы Novocastro и инкубацией с EnVision anti-mouse фирмы Dako Cytomation.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS 16.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Бронхоскопическая оценка состояния бронхиального дерева и биопсия слизистой оболочки бронхов.

На основании бронхоскопической оценки состояния трахеоброн-хиального дерева было установлено, что наиболее частым бронхоскопическим симптомом при СОД было усиление васкуляризации слизистой главных и долевых бронхов (45,2%), иногда в сочетании с признаками увеличения внутригрудных лимфатических узлов (11,7%). Эти изменения являются характерными для саркоидного поражения бронхов, но наблюдаются и при других заболеваниях.

Бугорковые образования, иногда на фоне утолщенной, инфильтрированной слизистой оболочки бронхов, свидетельствующие о саркоидном поражении, выявлялись редко (9,5%). У трети больных (34,4%) отчетливые изменения трахеи и бронхов отсутствовали. Хотя признаки саркоидного поражения слизистой оболочки трахеи и бронхов несколько чаще отмечались во И, 111 стадиях заболевания и реже в 1 стадии, различие было статистически незначимо.

Применение биопсии слизистой бронхов позволило выявить сар-коидные гранулемы у 10 из 19 больных (f=0,53).

Положительный результат биопсии наблюдался значительно чаще при наличии бронхоскопических признаков поражения бронхов (f=0,86), чем при практически нормальной слизистой оболочке (f=0,30), (р<0,05). Частота положительных результатов биопсии слизистой бронхов оказалось выше во II и III стадиях СОД (50% и 67%), чем в I стадии (25%)

(Р<0,01).

Чрезбронхиальная биопсия легких в диагностике саркоидоза органов дыхания и саркоидозного альвеолита.

На основании гистологического исследования материала ЧБЛ, ткань, включавшая альвеолы и стенку мельчайшего бронха, была получена у 133 больных (97%). Биоптаты состояли преимущественно из альвеолярной ткани у 87 больных (65,2%) или представлял собой стенку мелкого бронха с незначительным количеством альвеолярной ткани - 46 больных (34,8%). Недостаточно информативные фрагменты ткани содержались в биоптатах у 4 больных (3%).

При гистологическом исследовании биопсийного материала ЧБЛ у 89 из 137 больных (65%) были обнаружены типичные саркоидные гранулемы, которые располагались в альвеолярной ткани или под эпителием бронхов. Частота положительных результатов ЧБЛ была несколько выше во II (70,4%) и III (69,6%) стадиях СОД, чем в 1 (51,1%) стадии (р< 0,05).

Анализ результатов ЧБЛ в зависимости от вида полученного био-псийного материала (рис. I) показал, что частота обнаружения саркоидных гранулем в биоптатах, состоявших из альвеолярной ткани, была в 2 раза выше (75,3%), чем в биоптатах, представляющих собой стенку мельчайшего бронха (38,5%) (р<0,01). Гранулемы в альвеолярной ткани выявлялись несколько чаше в II (78,6%) и III (81,3%) стадиях СОД, чем в первой стадии (69,0%). Однако, различие оказалось статистически недостоверным (р>0,01). В бронхиальной стенке саркоидные гранулемы опредлялись лишь у единичных больных в I стадии СОД (18,8%) и приблизительно у половины больных во II (56,3%) и III (42,9%) стадиях (р<0,01).

I стадия

II стадия ill стадия

ВСЕГО

гтъж

□ 69,0%

Т5ЕЖ

jrwr

| 78,6% □ 81,3%

| 75,3%

20%

40%

60%

80%

100%

□ Стенка бронха □Альвеолярная ткань

Рис. 1. Частота обнаружения саркоидных гранулем в биоптатах, содержащих легочную ткань и стенку бронха у больных в I, II, III стадиях саркоидоза легких

Такое различие может быть связано с особенностями распространения саркоидного процесса в паренхиме легких и в бронхиальном дереве на разных стадиях заболевания. Значительно более высокая частота положительных результатов при исследовании биоптатов, содержащих паренхиму легких, у больных I стадией СОД. позволяет считать, что получение при ЧБЛ альвеолярной ткани способствует повышению информативности метода, особенно на ранних стадиях заболевания.

Изучение морфологических особенностей альвеолярной ткани было произведено у 69 больных саркоидозом легких в возрасте от 16 до 67 лет, у которых биопсийные гистологические препараты содержали паренхиму легких. Первая стадия СОД была диагностирована у 30 больных, II стадия - у 29, и III стадия у 10 больных. У 8(11,2%) больных отмечалось острое течение СОД (синдром Лёфгрена), а у 61(88,8%) - хроническое.

В зависимости от наличия и степени инфильтрации альвеолярной ткани оказалось возможным выделение двух групп больных. К первой группе были отнесены 24 больных (34,8%) с отчетливо выраженной клеточной инфильтрацией преимущественно макрофагально-лимфоцитарного характера, считавшейся характерной для активного альвеолита. В зависимости от вида клеток, инфильтрировавших альвеолярную ткань, оказалось возможным выделить 2 варианта альвеолита: лимфоцитарный и лимфоци-тарно-нейтрофильный. У большинства больных (у 16 - 66,6%) альвеолит был макрофагально - лимфоцитарным с инфильтрацией интерстициальной ткани макрофагами и лимфоцитами с отсутствием или единичными ней-трофилами. Более редко (у 8 больных - 33,4%) выявлялся лимфоцитарно-нейтрофильный альвеолит, при котором среди лимфоцитарных клеток, инфильтрирующих альвеолы, имелась существенная примесь нейтрофилов (>8%). Во вторую группу вошли 45 больных (65,2%) с отсутствием или незначительной инфильтрацией альвеолярной ткани, что трактовалось как отсутствие признаков активного альвеолита.

Активный альвеолит значительно чаще выявлялся при остром течении СОД (у 7 из 8 больных (87,5%)), чем при хроническом течении заболевания (у 17 из 61 больных (27,9%)) (р<0,01).

Признаки активного альвеолита преимущественно лимфоцитарно-го характера чаще наблюдались в I стадии СОД (у 17 больных, 56,6%), чем во II стадии (6 больных, 29.7%) и в III стадии (один больной, 10%) (р<0,05), в которых чаще отмечался лимфоцитарно-нейтрофильный характер альвеолита (рис.2).

юо^

60%-

20%

ö=7

Л®!

п=4

Ii»-«

tn=3

I стадия I стадия II стадия III стадия

___ Пгтпр трцрнир Хроническое течение

' ■;''".■ j Признаки ачьвеолитаогс\тств\юг

Признаки личфоцитарногоальвеолита I I Признаки лимфоиитарно-иейтрофильного альвеолита

Рис. 2. Частота выявления морфологических признаков альвеолита в биоптатах легких при различных стадиях саркоидоза

При сопоставлении особенностей клинического течения СОД и вида альвеолита было установлено, что у всех больных СОД с морфологическими признаками активного лимфоцитарного альвеолита наблюдалась спонтанная ремиссия или стойкая ремиссия после лечения кортикостеро-идными препаратами; при наличии признаков лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита у 4 из 8 больных отмечалось рецидивирующее течение саркоидоза легких. Это позволяет считать, что наличие морфологических признаков лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита имеет менее благоприятное прогностическое значение, чем наличие признаков активного лимфоцитарного альвеолита.

С целью типирования популяций лимфоцитов (CD4/CD8) у 7 больных с I стадией СОД и гистологическими признаками активного лимфоцитарного альвеолита было проведено иммуногистохимическое исследование препаратов.

По результатам иммуногистохимпческого исследования было установлено, что во всем препарате наблюдалось различное сочетание субпопуляций лимфоцитов CD4 и CD8. У 4 больных отмечалось преобладание CD8 форм, а у 3 больных - преобладание CD4 форм. Иные данные были получены при исследовании соотношения субпопуляций лимфоцитов CD4 и CD8 в периваскулярной зоне. У всех больных выявлялось характерное для саркоидоза преобладание субпопуляции CD4. Коэффициент СП4/соз у всех больных был более 2,0, изменяясь в диапазоне от 2,2 до 9,0, в среднем составляя 4,49± 2,37.

Диагностический бронхоальвеолярный лаваж.

На основании изучения клеточного состава жидкости БАЛ было установлено, что у большинства больных общее количество клеток в 1 мл находилось в нормальных пределах (у 114 - (83,2%)). Увеличение количества клеток в 1 мл от 11x106 до 15x106 было выявлено у 11(8%) больных, до 15х 106 - 20x106 — у 8(5,8%) и лишь у 4 больных (3%) было > 20х106. Среди клеточных элементов в ЖБАЛ преобладали альвеолярные макрофаги, хотя относительное их количество у большинства больных было ниже нормальных значений, за счет увеличения числа других клеток, прежде всего - лимфоцитов. Количество альвеолярных макрофагов изменялось от 43 до 95%, (среднее 78%±6,4%). Количество лимфоцитов варьировало от 5 до 54% (среднее 2б,2%±9,3%). Значительный диапазон содержания лимфоцитов в ЖБАЛ отражает различную активность лимфоцитарного альвеолита [Drent М. et. al., 1999]. Количество нейтрофилов в ЖБАЛ чаще находилось в нормальных пределах (у 55% больных) или было слегка повышенным - до 2-4% (у 22% больных). Существенно реже наблюдалось значительное увеличение числа нейтрофилов до 8% и более (19%).

Эозинофилы в ЖБАЛ выявлялись редко от 0 до 2% (среднее 0.2%). Сочетание лимфоцитоза с низким содержанием нейтрофилов в ЖБАЛ является типичным для лимфоцитарного альвеолита, развивающегося при СОД значительно чаше, чем лимфоцитарно-нейтрофильный альвеолит [Ziegenhagen et al„ 2003, Welker et al., 2004].

При сопоставлении относительного количества лимфоцитов в ЖБАЛ у больных СОД с морфологическими признаками активного альвеолита и без таких признаков (рис. 3) было установлено, что при отсутствии морфологических признаков альвеолита у большинства больных наблюдалось лишь умеренное увеличение количества лимфоцитов в ЖБАЛ, не более 25% (среднее - 14%). Лишь у 2 из 45 больных при отсутствии морфологических признаков альвеолита отмечалось высокое содержание лимфоцитов в ЖБАЛ - 32%. При наличии морфологических признаков активного альвеолита число лимфоцитов было значительно более высоким 20 -54% (среднее - 35%) (р<0,05). Количество нейтрофилов у подавляющего большинства больных без морфологических признаков альвеолита (95,5%) находилось в нормальных пределах (не более 1%) и только у 2 больных (4,5%) было повышенным (до 5% у одного больного и до 7% у другого). При наличии морфологических признаков альвеолита количество нейтрофилов в ЖБАЛ не превышало норму - у 8 больных (33%), было увеличено до 10 % также у 8 больных (33%) и превышало 10% у такого же числа пациентов (33%).

Рис. 3. Распределение относительного количества лимфоцитов и нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных с отсутствием и наличием морфологических признаков альвеолита в чрез-бронхиальных биоптатах легких

В соответствии с графиками распределения содержание лимфоцитов и нейтрофилов в ЖБАЛ у 16 больных с морфологическими признаками лимфоцитарного альвеолита (рис. 4) у всех больных, за исключением одного, выявлялось высокое содержание лимфоцитов (более 25%), в том числе у 14 из 16 больных (Г=0,87) - 28% и выше. Количество нейтрофилов в ЖБАЛ у большинства больных (у 13) находилось в нормальных пределах. Небольшое увеличение числа нейтрофилов (2-4%) наблюдалось у 3 больных (£=0,19).

Больные

Рис. 4. Распределение относительного количество нейтрофилов и лимфоцитов в жидкости бронхоальвелярного лаважа у больных с лнмфоцитариым альвеолитом

При наличии в биоптатах легких морфологических признаков лимфоцитарно - нейтрофильного альвеолита количество лимфоцитов вЖБАЛ было практически таким же высоким, как у больных с лимфоци-тарным альвеолитом. Количество же нейтрофилов в ЖБАЛ у больных с лимфоцитарно - нейтрофильным альвеолитом было более высоким, чем при лимфоцитарном альвеолите и превышало 8%, варьируя от 9% до 17% (среднее - 14,25%) (рис. 5).

Полученные данные свидетельствуют, что для любого вида активного альвеолита было свойственно увеличение числа лимфоцитов в ЖБАЛ до 25 - 28% и более. Для лимфоцитарно - нейтрофильного альвеолита характерным было также увеличение количества нейтрофилов до 8% и более.

Рис. 5. Распределение относительного количество нейтрофилов и лимфоцитов в жидкости бронхоальвелярного лаважа у больных сар-коидозом легких с лимфоцитарно-нейтрофильным альвеолитом

Таким образом, на основании сопоставления данных цитологического исследования ЖБАЛ и результатов морфологического исследования альвеолярной ткани было выявлено различие в клеточном составе ЖБАЛ при наличии и отсутствии гистологических признаков лимфоцитарного и лимфоцитарно - нейтрофильного альвеолита.

Характерным показателем ЖБАЛ для активного альвеолита было высокое содержание лимфоцитов (>25%). Для лимфоцитарно - нейтрофильного альвеолита типичным было сочетание большого количества лимфоцитов с увеличением числа нейтрофилов выше 8%. Полученные данные могут быть использованы в качестве критериев диагностики альвеолита и определения его вида.

Выводы

4. Наиболее результативным бронхологическим методом верификации СОД является ЧБЛ, обеспечивающая обнаружение саркоидных гранулем у 65% больных в I, II и III стадиях заболевания.

5. Получение при ЧБЛ биоптатов, содержащих альвеолярную ткань, по сравнению с биоптатами, состоящими из бронхиальной стенки, более чем в 2 раза увеличивает частоту выявления саркоидных гранулем, особенно на ранней стадии заболевания.

6. На основании гистологического исследования материала ЧБЛ у 34,8% больных СОД наблюдаются признаки саркоидного альвеолита, который чаще носит лимфоцитарный, реже - лимфоцитарно-нейтрофильный характер.

Лимфоцитарный альвеолит, как правило, не оказывает неблагоприятного влияния на течение СОД, в то время как лимфоцитарно-нейтрофильный альвеолит может способствовать прогрессированию заболевания.

При остротекущем СОД (синдром Лёфгрена) у большинства больных (87,5%) наблюдаются признаки активного лимфоиитарного альвео-лита, а при первично-хроническом течении СОД признаки лимфоиитарного альвеолита или лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита выявляются реже (28%).

В соответствии с результатами сравнительной оценки клеточного состава жидкости БАЛ и гистологического исследования материала ЧБЛ цитологическими критериями диагностики активного лимфоци-тарного альвеолита является увеличение количества лимфоцитов до 25% и более, а активного лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита

- увеличение числа лимфоцитов до 25% и более в сочетании с повышением количества нейтрофилов до 8% и более.

Практические рекомендации

Для увеличения результативности диагностики СОД с помощью ЧБЛ необходимо производить взятие биоптатов, содержащих альвеолярную ткань. При этом следует ориентироваться на всплытие полученных образцов в формалине, указывающем на наличие в них альвеолярной ткани и при необходимости увеличить количество биоптатов до 5 - 7, не ограничиваясь стандартным взятием 4 биоптатов. Материал ЧБЛ целесообразно использовать, как для выявления сар-коидных гранулем, так и для диагностики лимфоцитарного и лимфо-цитарно - нейтрофильиого саркоидного альвеолита. При оценке клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного ла-важа в качестве объективных показателей активного лимфоцитарного альвеолита можно использовать увеличение числа лимфоцитов до 25% и более, а активного лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита

- увеличение числа лимфоцитов до 25% и более в сочетании с повышением количества нейтрофилов до 8% и более.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Деревянко A.B., Баранова О.П. Бронхоскопическая оценка эндоб-ронхиальных проявлений саркоидоза органов дыхания // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» (X Бу-латовские чтения), СПбГМУ 2005, стр. 23-25.

2. Alexey Derevyanko, Valery Gerasin, Jveta Dvorakovskay, Olga Baranova, Valentina Molodtsova. // Transbronchial lung biopsy in the diagnosis of pulmonary sarcoidosis: the value of tissue sampled by biopsy // European Respiratory Journal. - Volume 28, Supplement 50, September 2006, P. 355.

3. B.A. Герасим, В.П. Молодцова, А.В. Деревянно и соавт. Чрезбронхи-альная биопсия легких (ЧБЛ) в диагностике саркоидоза органов дыхания // Сборник трудов XVI национального конгресса по БОД, ноябрь 2006, стр. 246.

4. В.А. Герасин, В.П. Молодцова, А.В. Деревянко и соавт. Чрезбронхи-альная биопсия легких в диагностике саркоидоза органов дыхания // Терапевтический архив. - 2008, №4, стр. 43 -46.

5. В.А. Герасин, А.В. Деревянко, Н.А. Кузубова и соавт. Оценка воспалительных изменений в легких у больных ХОБЛ по данным БФС и бронхоальвеолярного лаважа // Сборник трудов XVI национального конгресса по БОД, ноябрь 2006, стр. 244.

Лицензия ИД № 00597 от 15 12.99 Подписано в печать 17.09.08 Уел печ л. 1,25 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ 678/08 197022, Санкт-Петербург, ул Л.Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ

Оглавление диссертации Деревянко, Алексей Валерьевич :: 2008 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клинические и морфологические особенности саркоидоза органов дыхания.

1.2. Бронхологические методы исследования в диагностике саркоидоза органов дыхания.

1.2.1. Визуальная бронхоскопическая диагностика.

1.2.2. Биопсия слизистой оболочки бронхов.

1.2.3. Чрезбронхиальная биопсия легкого (ЧБЛ).

1.2.4. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Методы диагностического исследования.

2.2.2. Бронхологические методы исследования.

2.2.3. Морфологические методы.

2.2.4. Цитологические методы.

2.2.5. Методы обработки результатов.

ГЛАВА 3. БРОНХОСКОПИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА И БИОПСИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ.

ГЛАВА 4. ЧРЕЗБРОНХИАЛЬНАЯ БИОПСИЯ ЛЕГКИХ В ДИАГНОСТИКЕ САРКОИДОЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И САРКОИДОЗНОГО АЛЬВЕОЛИТА!.

4.1. Результаты чрезбронхиальной биопсии легких.

4.2. Оценка состояния альвеолярной ткани по данным морфологического исследования биоптатов чрезбронхиальной биопсии легких.

ГЛАВА 5. БРОНХОАЛЬВЕОЛЯРНЫЙ ЛАВАЖ В ДИАГНОСТИКЕ САРКОИДОЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ.

5.1. Особенности клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных саркоидозом органов дыхания.

5.2. Сопоставление данных исследования клеточного состава ЖБАЛ и морфологического исследования альвеолярной ткани в материале ЧБЛ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Деревянко, Алексей Валерьевич, автореферат

Актуальность исследования

Современная диагностика саркоидоза органов дыхания (СОД) основана на результатах рентгенологических исследований и морфологической верификации диагноза, важное место в которой принадлежит бронхологическим методам (Филиппов В.П., 2001, Илькович М.М., 2005, Polleti V. et al., 2005). Данные бронхофиброскопии, результаты анализа материала чрезбронхиальной биопсии паренхимы легких (ЧБЛ), а также биопсии слизистой бронхов и клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) зарекомендовали себя информативными методами, обеспечивающими диагностику саркоидоза легких у большинства больных (Шмелев Е.И., 2004, Герасин В. А., 2004, Визель А. А., 2005). Однако частота положительных результатов различных бронхологических методик по данным разных авторов изменяется в широких пределах. Так частота выявления бронхофиброскопических признаков саркоидного поражения слизистой оболочки бронхов варьирует от 10 - 15% (Герасин В.А. и соавт., 2008), до 64% (Chapman J. et al., 2003). Частота положительных значений ЧБЛ колеблется от 40% (Sternberg N. et al., 1980) до 90% (Филлипов В.П. и соавт., 1996), а биопсии слизистой оболочки бронхов от 20-30% (Bjermer et al., 1991, Молодцова В.П. и соавт., 2006,) до 60% (Torrington et al., 1997, Shorr et al., 2001, Chapman J. et al., 2003,). Причины различий в информативности каждой отдельной бронхологической методики, используемой для диагностики СОД, по данным разных авторов, остаются недостаточно изученными. Можно предположить, что эти различия зависят не только от техники выполнения исследования, опыта исследователя, но и от степени вовлеченности в патологический процесс бронхов и паренхимы легких на различных стадиях заболевания. Исследование биопсийного материала ЧБЛ, как правило, ограничивается обнаружением саркоидных гранулем и редко используется для характеристики сопутствующего альвеолита

Цель исследования

Задачи исследования

1. Уточнить факторы, влияющие на результативность чрезбронхиальной биопсии паренхимы легких при саркоидозе органов дыхания, в зависимости от стадии болезни.

Научная новизна

1. В работе с новых позиций рассмотрены возможности повышения результативности бронхологических исследований с применением чрезбронхиальной биопсии легких в диагностике СОД. Показано, что получение биоптатов альвеолярной ткани (в отличие от биоптатов, состоящих из бронхиальной стенки) позволяет значительно увеличить частоту морфологической верификации СОД, особенно в I стадии заболевания (более чем в три раза).

2. Установлено, что применение ЧБЛ позволяет не только выявить саркоидные гранулемы, но и определить вид и оценить активность саркоидного альвеолита. Подтверждено, что гистологическое исследование материала ЧБЛ позволяет определить 2 вида альвеолита: более часто встречающийся лимфоцитарный и более редкий - лимфоцитарно-нейтрофильный. Установлено, что при остротекущем СОД (синдром Лёфгрена) признаки активного лимфоцитарного альвеолита наблюдаются у подавляющего большинства больных (87,5%), а при первично-хроническом течении заболевания признаки активного саркоидного альвеолита обнаруживаются реже (28%).

Практическая ценность исследования

Применение бронхофиброскопии с ЧБЛ с учетом методических особенностей, обеспечивающих получение биоптатов, содержащих альвеолярную ткань, позволяет повысить частоту морфологической верификации СОД, особенно на ранней стадии заболевания. Выявление лимфоцитарного и лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита в альвеолярной ткани, полученной при ЧБЛ, увеличивает точность диагностики активности и характера саркоидного воспалительного процесса в легких.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологическая верификация СОД может быть увеличена более чем в два раза, а при I стадии заболевания в 3,5 раза, при получении в материале ЧБЛ альвеолярной ткани.

2. Гистологическое исследование материала ЧБЛ, наряду с обнаружением саркоидных гранулем, позволяет выявить сопутствующий саркоидный альвеолит, который чаще носит лимфоцитарный, реже - лимфоцитарно-нейтрофильный характер.

3. При остротекущем СОД (синдром Лёфгрена) у подавляющего большинства больных наблюдаются признаки активного лимфоцитарного альвеолита. При первичнохроническом течении СОД в I и II стадиях у 17% больных выявляются признаки лимфоцитарного альвеолита, а у 13% - лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую работу лаборатории бронхологии и эндоскопической хирургии НИИ пульмонологии и клиники пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, а также в учебный процесс кафедры пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и кафедры эндоскопии СПбМАПО. Опубликовано учебное пособие «Бронхологические методы в диагностике саркоидоза органов дыхания».

Апробация результатов исследования

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Диагностические возможности бронхологических исследований при саркоидозе органов дыхания"

ВЫВОДЫ

Наиболее результативным бронхологическим методом верификации СОД является ЧБЛ, обеспечивающая обнаружение саркоидных гранулем у 65% больных в I, II и III стадиях заболевания.

Получение при ЧБЛ биоптатов, содержащих альвеолярную ткань, по сравнению с биоптатами, состоящими из бронхиальной стенки, более чем в 2 раза увеличивает частоту выявления саркоидных гранулем, особенно на ранней стадии заболевания.

На основании гистологического исследования материала ЧБЛ у 34,8% больных СОД наблюдаются признаки саркоидного альвеолита, который чаще носит лимфоцитарный, реже -лимфоцитарно-нейтрофильный характер.

При остротекущем СОД (синдром Лёфгрена) у большинства больных (87,5%) наблюдаются признаки активного лимфоцитарного альвеолита, а при первичнохроническом течении СОД признаки лимфоцитарного альвеолита или лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита выявляются реже (28%).

6. В соответствии с результатами сравнительной оценки клеточного состава жидкости БАЛ и гистологического исследования материала ЧБЛ цитологическими критериями диагностики активного лимфоцитарного альвеолита является увеличение количества лимфоцитов до 25% и более, а активного лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита - увеличение числа лимфоцитов до 25% и более в сочетании с повышением количества нейтрофилов до 8% и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для увеличения результативности диагностики СОД с помощью ЧБЛ необходимо производить взятие биоптатов, содержащих альвеолярную ткань. При этом следует ориентироваться на всплытие полученных образцов в формалине, указывающем на наличие в них альвеолярной ткани и при необходимости увеличить количество биоптатов до 5 - 7, не ограничиваясь стандартным взятием 4 биоптатов.

2. Материал ЧБЛ целесообразно использовать, как для выявления саркоидных гранулем, так и для диагностики лимфоцитарного и лимфоцитарно - нейтрофильного саркоидного альвеолита.

3. При оценке клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа в качестве объективных показателей активного лимфоцитарного альвеолита можно использовать увеличение числа лимфоцитов до 25% и более, а активного лимфоцитарно-нейтрофильного альвеолита - увеличение числа лимфоцитов до 25% и более в сочетании с повышением количества нейтрофилов до 8% и более.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Деревянко, Алексей Валерьевич

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. М.: Медицина, 1990. 384 с.

2. Аминева Л.Х. Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение больных саркоидозом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. —Уфа, 1999. —26 с.

3. Баранова О.П., Илькович М.М., Новикова Л.Н. Особенности современной тактики лечения и диспансерного наблюдения больных саркоидозом лёгких // Пульмонология. 1998. Приложение. 8-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. С.386.

4. Борисов С.Е. Саркоидоз органов дыхания (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение): Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М. 1995. 28 с.

5. Борисов С.Е. Дифференциальная диагностика саркоидоза // Вестник НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М.Сеченова. 1999. №1. С. 34-39.

6. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Евфимьевский В.П., Купавцева Е.А., Богородская Е.М. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 2003. № 6. С.51-64.

7. Брауде В.И. Гистологическая дифференциальная диагностика туберкулеза и саркоидоза // Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких: Сборник научных трудов НИИ туберкулеза. М. 1988. С. 83-87.

8. Виггинс Дж. Бронхоальвеолярный лаваж. Методика и применение // Пульмонология. 1991. №3. С. 43-46.

9. Визель А.А., Гурылева М.Э. Саркоидоз // Consilium Medicum. 2002. Том 4. №4. С. 202-208.

10. Визель А.А. Саркоидоз: от гипотезы к практике. Казань: Издательство "Фэн" Академии наук РТ. 2004. 348 с.

11. Визель А.А., Насретдинова Г.Р., Потанин В.П., Визель Е.А., Галиаскарова Э.Р., Валитов Ф.М. Сопоставление больных саркоидозом с благоприятным и рецидивирующим клиническим течением // Болезни органов дыхания. 2005. Том. 1. № 2. С. 3-8.

12. Визель А.А. Саркоидоз: достижения и проблемы // Пульмонология. 2006. № 6. С. 5-9.

13. Визель А.А. Саркоидоз II Лечебная часть. Казань. 2007. № 9. С. 89.

14. Виснер Б., Грольмус X., Эккерт X. Результаты эндоскопических методов биопсии при саркоидозе органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 1982. № 4. С.29-31.

15. Вейбель Э.Р. Морфометрия легких человека (перевод с англ.). М.: Медицина. 1970. 175 с.

16. Гармаш Ю.Ю., Колосовская В.П. Выявление, заболеваемость, распространенность саркоидоза среди населения Москвы // Туберкулёз сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. М.: БИНОМ. 2003. С.342.

17. Гедымин Л.Е., Ерохин В.В., Лепеха Л.Н. Репаративные реакции в легких при лечении экспериментального гранулематоза (саркоидоза) // Пульмонология. 2000. № 1. С. 46—52.

18. Герасин В.А. Бронхологические методы в диагностике, лечении и оценке функционального состояния бронхиального дерева при заболеванях легких. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Л., 1981.

19. Герасин В.А., Паламарчук Д.Ж., Ивчик В.Е. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж//Терапевтический архив. 1981. №5. С. 102-104.

20. Герасин В.А. Бронхоскопические исследования в диагностике неспецифических заболеваний легких. Ленинград. 1988. 19 с.

21. Герасин В.А., Молодцова В.П., Деревянко А.В., Баранова О.П., Двораковская И.В., Бажанов А.А. Чрезбронхиальная биопсия легких в диагностике саркоидоза органов дыхания // Терапевтический архив. 2008, №4, С. 43 -46.

22. Герасин В.А., Молодцова В.П., Баранова О.П., Двораковская И.В., Новикова Л.Н., Сесь Т.П., Деревянко А.В. Бронхологические методы в диагностике саркоидоза органов дыхания. Учебное пособие. Санкт-Петербург. Издательство СПбГМУ. 2008. 18 с.

23. Греймер М.С., Астрова Е.А., Сточек Т.А. К вопросу дифференциальной диагностики саркоидоза и туберкулеза у детей и подростков II Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких: Сборник научных трудов НИИ туберкулеза. М. 1988. С. 35-39.

24. Дауров Б.И. Проблема реактивации саркоидоза и возможности её решения: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / М., 2004. 48 с.

25. Дмитриева Л.И., Степанян И.Э. Саркоидоз органов дыхания:вопросы этиологии, патогенеза, классификации, рентгенодиагностики // Вестник рентгенологии и радиологии. 1998. № 4. С. 33-39.

26. Дмитриева Л.И., Сигаев А.Т., Романов Р.Г. Лучевая диагностика саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 2001. № 2. С. 56-61.

27. Евфимьевский В.П., Гедымин Л.Е., Дмитриева Л.И., Ерохин В.В., Эккерт X. Функциональная и рентгеноморфологическая характеристика периферических бронхов при саркоидозе легких и внутригрудных лимфатических узлов // Проблемы туберкулеза 1988. №12. С.33-36.

28. Ерохин В.В., Гедымин Л.Е., Лепеха Л.Н., Николаева Г.М. Морфологическая диагностика гранулёматозных заболеваний органов дыхания // Туберкулёз и экология. 1997. № 3. С. 11-13.

29. Ерохин В.В., Романова Л.К. Клеточная биология легких в норме и при патологии. М.: Медицина, 2000. 496 с.

30. Илькович М.М., Новикова Л.Н., Лучкевич B.C. Саркоидоз органов дыхания. Санкт-Петербург. 1996. 66 с.

31. Илькович М.М. Заболевания органов дыхания. Санкт-Петербург. 1998. 464 с.

32. Илькович М.М., Кокосов А.Н. Интерстициальные заболевания легких. Санкт-Петербург. 2005. 560 с.

33. Коваленко В.Л., Еловских И.В. Саркоидоз. Клинико-патолого-анатомические, патогенетические и танатологические аспекты // Известия Челябинского научного центра. 2002. № 2. С. 107-111.

34. Коган Е.А., Корнеев Б.М., Попова Е.Н., Фомин В.В. Интерстициальные болезни легких. М.: Литтерра, 2007. 432 с.

35. Костерина З.И., Годес Ю.Э., Лощинская Н.Н. О прогнозе при саркоидозе легких// Клиническая медицина. 1980. № 12. С.65-69.

36. Костина З.И., Браженко Н.А., Насорина Н.Р. Отдаленные результаты наблюдения за леченными больными саркоидозом органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 1995. № 1. С. 56.

37. Костина З.И., Браженко Н.А., Герасимова Е.В. Клинико-иммунологическая характеристика и особенности лечения больных с рецидивирующими формами саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 2001. № 3. С. 31-42.

38. Купавцева Е.А., Малиев Б.М., Гунтупова Л.Д., Доржиев А.Б. Изменения бронхов при саркоидозе органов дыхания // Туберкулёз сегодня: Материалы VII российского съезда фтизиатров. М.: БИНОМ. 2003. С. 344.

39. Лебедева Л.В., Олянишин В.Н. К вопросу о диагностике и лечении саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 1982. № 7. С. 37-39.

40. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виппер М.Г, Овчинников А.А. Бронхопульмонология. М.: Медицина. 1982. 400 с.

41. Мейер-Зидов Й., Кроненбергер X., Руст М. Трансбронхиальная легочная биопсия и бронхоальвеолярный лаваж в диагностике саркоидоза// Проблемы туберкулеза. 1990. № 7. С. 25-28.

42. Молодцова В.П., Двораковская И.В., Баранова О.П., Илькович М.М., Новикова Л.Н. Эндобронхиальная биопсия в диагностике саркоидоза легких Проблемы туберкулеза и болезней легких №4 2006. С. 28-30.

43. Овчинников А.А. Диагностические и лечебные возможности современной бронхоскопии // Русский медицинский журнал. 2000. Том 8. № 12. С. 515-522.

44. Овчинников А.А. Методы эндобронхиальной диагностики при заболеваниях трахеи, бронхов и легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология №2. 2005. С. 23-28.

45. Овчинников А.А. Диагностическое значение трахеобронхоскопии при бронхолегочных заболеваниях II Атмосфера Пульмонология и аллергология №3. 2005. С. 28-31.

46. Озерова Л.В. Саркоидоз: диагностика, клиника, течение и лечение // Проблемы туберкулеза. 1995. № 4. С.51-54.

47. Озерова Л.В., Рыбакова Н.П., Зайцева И.П. и др. Клиника, течение и лечение рецидива саркоидоза по данным диспансерного наблюдения // Проблемы туберкулеза. 1999. № 1. С. 44-47.

48. Озерова Л.В., Романов В.В., Зайцева И.П. и др. Атипичные и неблагоприятные варианты течения саркоидоза // Проблемы туберкулеза. 2001. № 7. С. 42^45.

49. Паламарчук Г.Ф. Бронхологические методы в комплексной диагностике и лечении неспецифических заболеваний органов дыхания. Автореф. дисс. . докт. мед. наук. СПб., 1996.

50. Паламарчук Г.Ф., Иншаков Л.Н. Диагностическая бронхоскопия. Санкт-Петербург. Издательство СПбМАПО. 2001. 36 с.

51. Поддубный А.Ф., Ерохина Л.Н. Клинико-рентгенологические проявления внутригрудных форм саркоидоза // Проблемы туберкулеза. 1982. №4. С. 70-72.

52. Полосухин В.В., Егунова С.М. Диагностический бронхоальвеолярный лаваж (ультраструктурное исследование клеточных популяций).- Новосибирск: Наука. 1995. 163 с.

53. Приймак А.А., Борисов С.Е., Соловьева И.П. и др. Проблемы дифференциальной диагностики туберкулёза и других гранулёматозов //Туберкулёз и экология. 1997. № 3. С. 1-3.

54. Приймак А.А., Ефимьевский В.П., Богородская Е.М., Свиридова С.А. Функциональная диагностика при саркоидозе органов дыхания //Туберкулез и экология. 1996. №3. С.12-14.

55. Путов Н.В. Диссеминированные процессы в легких. М.: Медицина,1984. 224 с

56. Рабухин А.Е., Доброхотова М.Н., Тонитрова Н.С. Саркоидоз. М.:Медицина, 1975. 175 с.

57. Самсонова М.В. Диагностические возможности бронхоальвеолярного лаважа // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. №4 2006 С. 8-12.

58. Самцов А.В., Илькович М.М., Потекаев Н.С. Саркоидоз. СПб.: «Невский диалект». 2001. 158 с.

59. Саницкая Л.Н., Зубков А.А., Адамович В.Н. Особенности клиники и течения саркоидоза 1 стадии // Дифференциальная диагностика саркоидоза и туберкулеза легких: Сборник научных трудов НИИ туберкулеза. М. 1988. С. 52-58.

60. Сесь Т.П. Особенности воспалительного процесса при саркоидозе легких // Цитокины и воспаление. №3. 2002. С.3-6.

61. Степанян И.Э., Озерова Л.В. Саркоидоз органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1998. №4. С.221-222.

62. Струков А.И., Пауков B.C., Орехов О.О. Трансбронхиальная биопсия в диагностике саркоидоза и некоторых других интерстициальных заболеваний легких // Архив патологии. 1986. № 12. С. 13-22.

63. Тюрин И.Е., Нейштадт А.С., Черемисин В.М. Компьютерная томография при туберкулезе органов дыхания. Санкт-Петербург. 1998. 240 с.

64. Филиппов В.П., Тимашева Е.Д., Уварова О.А. Современные методы диагностики саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 1982. № 4. С.26 29.

65. Филиппов В.П., Сидорова Н.Ф., Черниченко Н.В., Евгущенко Г.В. Бронхоальвеолярный лаваж — объективный критерий эффективности гормональной терапии при саркоидозе органов дыхания // Проблемы туберкулеза. 1995. №1. С.56.

66. Филиппов В.П. Дифференциальная диагностика диффузных заболеваний легких // Врач. 2001. № 2. С. 8-10.

67. Хоменко А.Г., Александрова А.В. Классификация саркоидоза // Проблемы туберкулеза. 1982. №4. С. 15-20.

68. Хоменко А.Г., Швайгер О. Саркоидоз. М.: Медицина 1982. 296 с

69. Хоменко А.Г. Саркоидоза органов дыхания (диагностика и терапия)//Клиническая медицина. 1983. № 12. С. 129-134.

70. Хоменко А.Г., Озерова Л.В., Романов В.В. Саркоидоз: 25-летний опыт клинического наблюдения // Проблемы туберкулеза. 1996. №6. С.64-68.

71. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. Саркоидоз как системный гранулематоз. М.: Медицина, 1999. 39 с.

72. Чернеховская Н.Е. Рентгено-эндоскопическая диагностика заболеваний органов дыхания. М.: МЕДпресс-информ. 2007. 240 с.

73. Чернеховская Н.Е., Иншаков Л.Н., Паламарчук Г.Ф. Осложнения бронхоскопии. Москва. 1992. 21 с.

74. Чучалин А.Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии // Пульмонология. 2000. №1. С. 6-11.

75. Шаповалова Т.В. Нарушения в системе общего и местного иммунитета при саркоидозе органов дыхания // Пульмонология. 2001. Приложение. 11-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. С.227.

76. Швейгер О. Рентгенологическая диагностика саркоидоза легких // Проблемы туберкулеза. 1982. №4. С. 22.

77. Шестерина М.В., Зносенко В.А., Тонитрова Н.С. Об изменениях бронхов при саркоидозе // Терапевтический архив 1973. № 10. С. 67-70.

78. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких // Consilium medicum. 2003. Том 5. № 4. С. 176181.

79. Шмелев Е.И. Саркоидоз // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 2. С. 3-10.

80. Agostini С, Trentin L, Zambello R, et al. CD8 alveolitis in sarcoidosis: incidence, phenotypic characteristics, and clinical features. Am. J. Med. 1993; 95: 466-472.

81. Anders G.T., Johnson J.E., Bush B.A., Matthews J.I. Transbronchial biopsy without fluoroscopy. A seven-year perspective // Chest. 1988. vol. 94. P. 557 560.

82. Anders G.T., Linville K.C., Johnson J.E., Blanton H.M. Evaluation of the float sign for determining adequacy of specimens obtained with transbronchial biopsy // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. Vol. 144(6). P.1406-1407.

83. Armstrong J.R., Rajke J.R., Kvale P.A. Endoscopic findings in sarcoidosis: characteristics and correlations with radiographic staging and bronchial mucosa yield // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1981. vol. 90. P. 339-343.

84. Baughman R, Lower E, du Bois R. Sarcoidosis. Lancet 2003; 361: 111-118.

85. Bilaceroglu S., Perim K., Gunel O. Combining transbronchial aspiration with endobronchial and transbronchial biopsy in sarcoidosis // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1999. vol. 54. P. 217-223.

86. Bjermer L., Rosenhall L., Angstrom Т., Hallgren R. Predictive value of bronchoalveolar lavage cell analysis in sarcoidosis // Thorax. 1991. vol. 43. P. 284-288.

87. Bjemer L., Thunell M., Rosenhall L. Endobronchial biopsy positive sarcoidosis: relation to bronchoalveolar lavage and course of disease // Respir. Med. 1991. vol. 85. P. 229-234.

88. Buchalter S., App W., Jackson L., Chandler D., Jackson R., Fulmer J. Bronchoalveolar lavage cell analysis in sarcoidosis. A comparison of lymphocyte counts and clinical course // Ann. NY Acad. Sci. 1986. vol. 465. P. 678-84.

89. Burke R.R., Stone C.H., Havstad S.,. Rybicki B.A. Racial differences in sarcoidosis granuloma density // Lung. № 8. 2008.

90. Bybee J.D., Bahar D., Greenberg S.D. Bronchoscopy and bronchial mucosal biopsy in the diagnosis of sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 1968. vol. 97. P. 232-239.

91. Campbell D. A., Poulter L. W., Du Bois R. M. Immunocompetent cells in bronchoalveolar lavage reflect the cell populations in transbronchial biopsies in pulmonary sarcoidosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. vol.132. P. 1300-1306.

92. Chambellan A., Turbie P., Nunes H., Brauner M., Battesti J.P., Valeyre D. Endoluminal stenosis of proximal bronchi in sarcoidosis: bronchoscopy, function, and evolution // Chest. 2005. vol. 127. P. 472-481.

93. Chappell A.G., Cheung W.Y., Hutchings H.A. Sarcoidosis: a long-term follow up study // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2000. vol. 17. P. 167-173.

94. Chapman J.T., Mehta A.C. Bronchoscopy in sarcoidosis: diagnostic and therapeutic interventions // Curr. Opin. Pulm. Med. 2003. vol. 5(9). P. 402-407.

95. Costabel U., Zaiss A.W., Guzman J. Sensitivity and specificity of BAL findings in sarcoidosis // Sarcoidosis. 1992. vol. 9. suppl. 1. P. 211214.

96. Costabel U. CD4/CD8 ratios in bronchoalveolar lavage fluid: of value for diagnosing sarcoidosis? // Eur. Respir. J. 1997/ vol. 10. P. 26992700.

97. Costabel U. Sarcoidosis: clinical update // Eur. Respir. J. 2001. vol. 18. P. 56S 68s.

98. Costabel U., Ohshimo S., and Guzman J. Diagnosis of sarcoidosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008. vol. 14(5). P. 455-61.

99. Curley F.J., Johal J.S., Burke M.E., Fraire A.E. Transbronchial lung diopsy: can specimen quality be predicted at the time of biopsy? // Chest. 1998. vol. 113 P. 1037 -1041.

100. Descombes E., Gardiol D., Leuenberger P. Transbronchial lung biopsy: an analysis of 530 cases with reference to the number of samples // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1997. vol.52(4). P.324-329.

101. Dobbertin I., Dierkesmann R., Lehrbuch und atlas der bronchoscopie. Bern. Verlag Hans Huber. 2004. 512 p.

102. Dohn M.N., Baughman R.P. Effect of changing instilled volume for bronchoalveolar lavage in patients with interstitial lung disease // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. vol. 132(2). P. 390-392.

103. Drent, M., van Velzen-Blad H., Diamant M., Hoogsteden H.C., van den Bosch J.M. Relationship between presentation of sarcoidosis and T lymphocyte profile. A study in bronchoalveolar lavage fluid // Chest. 1993. vol. 104. P. 795-800.

104. Drent M., Jacobs J.A., de Vries J., Lamers R.J., Liem I.H., Wouters E.F. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of sarcoidosis? // Eur. Respir. J. 1999 vol. 13 P. 1338 -1344.

105. Drent M., Mansour К., Linssen С. Bronchoalveolar lavage in sarcoidosis//Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007. vol. 28(5). P. 48695.

106. European respiratory monograph. Pulmonary endoscopy and biopsy techniques. UK. Huddersfield. 1998. 271 p.

107. European respiratory monograph. Sarcoidosis. UK. Huddersfield. 2005. 343 p.

108. Foley N.M., Coral A.P., Tung K., Hudspith B.N., James D.G., Johnson N.M. Bronchoalveolar lavage cell counts as a predictor of short term outcome in pulmonary sarcoidosis // Thorax. 1989. vol. 44. P. 732738.

109. Friedman O.H., Blaugrund S.M., Siltzbach L.E. Biopsy of the bronchial wall as an aid in diagnosis of sarcoidosis // JAMA. 1963. vol. 183. P. 646-650.

110. Gerke A.K., Hunninghake G. The immunology of sarcoidosis // Clin. Chest Med. 2008. vol. 29(3). P. 379-390.

111. Gibson G.J., Prescott R.J., Muers M.F. British thoracic society sarcoidosis study: effects of long term corticosteroid treatment // Thorax. 1996. vol. 51. P. 238-247.

112. Gilman M.J., Wang, K.P. Transbronchial lung biopsy in sarcoidosis: an approach to determine the optimal number of biopsies // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. vol. 122. P. 721-724.

113. Hoogsteden H.C., van Dongen J.J., Adriaansen H.J., Hooijkaas H., Delahaye M., Hop W., Hilvering C. Bronchoalveolar lavage in extrapulmonary sarcoidosis // Chest. 1988. vol. 94. P. 115 -118.

114. Hsu R. M., Connors A. F. Jr, Tomashefski J. F. Jr Histologic, microbiologic, and clinical correlates of the diagnosis of sarcoidosis by transbronchial biopsy // Arch. Pathol. Lab. Med. 1996. vol. 120. P. 364-368.

115. Israel H.L., Gottlieb J.E., Peters S.P. The importance of ethnicity in the diagnosis and prognosis of sarcoidosis // Chest. 1997. vol. 111. P. 838 840.

116. James D.G. Sarcoidosis and other granulomatous disorders. UK . Taylor & Francis, 1994. 859 p.

117. Judson M.A. The diagnosis of sarcoidosis // Clin. Chest Med. 2008. vol. 29(3). P. 415-427.

118. Kantrow S.P., Meyer K.C., Kidd P., Raghu G. The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis // Eur. Respir. J. 1997. vol. 10. P. 2716-2721.

119. Kataria Y.P., Holter J.F. Immunology of sarcoidosis // Clin. Chest Med. 1997. vol. 18. P. 719-740.

120. Keogh B.A., Crystal R.G. Alveolitis: the key to the interstitial lung disorders//Thorax. 1982. vol. 37. P. 1 -10.

121. Keogh B.A., Hunninghake G.W., Line B.R., Crystal R.G. The alveolitis of pulmonary sarcoidosis. Evaluation of natural history and alveolitis-dependent changes in lung function //Am. Rev. Respir. Dis. 1983. vol. 128(2). P. 256-65.

122. Klech H., Pohl W. Technical recommendations and guidelines for bronchoalveolar lavage (BAL). Report of the European Society of Pneumology // Eur. Respir. J. 1989. vol. 2. P. 561 585.

123. Leonard С., Tormey V.J., O'Keane С., Burke C.M. Bronchoscopic diagnosis of sarcoidosis// Eur. Respir. J. 1997. vol. 10. P. 2722-2724.

124. Lenique F., Brauner M.W., Grenier P., Battesti J.P., Loiseau A., Valeyre D. CT assessment of bronchi in sarcoidosis: endoscopic and pathologic correlations// Radiology 1995. vol. 194. P. 419-423.

125. Lin YH, Haslam PL, Turner-Warwick M. Chronic pulmonary sarcoidosis: relationship between lung lavage cell counts, chest radiograph, and results of standard lung function tests. Thorax 1985; 40: 501-507.

126. Lynch J.P., Ma Y.L., Koss M.N., White E.S. Pulmonary sarcoidosis // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2007. vol. 28(1). P. 53-74.

127. Maier L.A. Is smoking beneficial for granulomatous lung diseases? II Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. vol. 169. P. 893-895.

128. Meloni F., Caporali R., Bianco A. BAL cytokine profile in different interstitial lung diseases: a focus on systemic sclerosis // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2004. vol 21. P. 111-118.

129. Menestrina F., Lestani M., Mombello A. Transbronchial biopsy in sarcoidosis: the role of immunohistochemical analysis for granuloma detection //Sarcoidosis. 1992. vol. 9. P. 95-100.

130. Muller-Quernheim J., Pfeifer S., Strausz J., Ferlinz R. Correlation of clinical and immunologic parameters of the inflammatory activity of pulmonary sarcoidosis // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. vol. 144. P. 1322-1329.

131. Muller-Quernheim J. Sarcoidosis: immunopathogenetic concepts and their clinical application // Eur. Respir. J. 1998. vol 12. P. 716 738.134. lannuzzi M.C., Rybicki B.A., Teirstein A.S. Sarcoidosis // N. Engl. J. Med. 2007. vol. 357. P. 2153-2165.

132. Nagai S., Handa Т., Ito Y., Ohta K., Tamaya M., Izumi T. Outcome of sarcoidosis//Clin. Chest Med. 2008. vol. 29(3). P. 565-74.

133. Nagata N., Hirano H., Takayama K., Miyagawa Y., Shigematsu N. Step section preparation of transbronchial lung biopsy. Significance in the diagnosis of diffuse lung disease // Chest 1991. vol. 100. P. 959 -962.

134. Naidich D.P., Lee J.J., Garay S.M., McCauley D.I., Aranda C.P., Boyd A.D. Comparison of CT and fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of bronchial disease //Am. J. Roentgenol. 1987. vol 148. P. 1-7.

135. Naumann U.K., Steurer-Stey C., Kaser L., Vetter W. Lofgren's syndrome (acute sarcoidosis) // Praxis 2006. vol. 95(12). P. 441-446.

136. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. N Engl J Med 1997; 336:1224-1234

137. Oho K., Amemiya R. Practical fiberoptic bronchoscopy. Tokyo. Igaku-shoin. 1984. 218 p.

138. Рое R.H., Israel R.H., Utell M.J. Probability of a positive transbronchial biopsy result in sarcoidosis // Arch. Intern. Med. 1979. vol. 139. P. 761-763.

139. Poletti V., Patelli M., Spiga L., Ferracini R., Manetto V. Transbronchial lung biopsy in pulmonary sarcoidosis, is it an evaluable method in detection of disease activity? // Chest. 1986. vol. 89 (3). P. 361-365

140. Poulter L.W., Rossi G.A., Bjermer L., Costabel U., Israel-Biet D., Klech H., Pohl W., Velluti G. The value of bronchoalveolar lavage in the diagnosis and prognosis of sarcoidosis // Eur. Respir. J. 1990. vol. 3. P. 943 944.

141. Puar H.S., Young R.C., Armstrong E.M. Bronchial and transbronchial lung biopsy without fluoroscopy in sarcoidosis. Chest. 1985. vol. 87. P. 303-306.

142. Reich J.M., Asaph J., Patterson J., Brouns M., Garwood S., Judson M.A., Silvestri G., Hoda R., Fraig M., Doelken P.Tissue verification of stage I sarcoidosis. The question is if, not how // Chest. 2008. vol. 133. P. 1529- 1530.

143. Reichenberger F., Kleiber В., Baschiera В., Bubendorf L., Brutsche M., Dalquen P., Tamm M. Bronchoalveolar lavage quality influences the T4/T8 ratio in sarcoidosis // Respir. Med. 2007. vol. 101(9). P. 2025-2030.

144. Rennard S.I., Aalbers R., Bleecker E., Klech H., Rosenwasser L., Olivieri D., Sibille Y. Bronchoalveolar lavage: performance, sampling procedure, processing and assessment // Eur. Respir. J. Suppl. 1998. vol. 26. P. 13S-15S.

145. Reynolds H.Y. Diagnostic and management strategies for diffuse interstitial lung disease // Chest. 1998. vol. 113. P. 192 202.

146. Reynolds H.Y., Gail D.B., Kiley J.P. Interstitial lung diseases-where we started from and are now going // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 2005. vol. 22(1). P. 5-12.

147. Roethe R.A., Byrd R.B., Hafermann D.R. Transbronchoscopic lung biopsy in sarcoidosis: optimal number and sites for diagnosis // Chest. 1980. vol. 77. P. 400-2.

148. Rosen Y. Pathology of sarcoidosis // Semin. Respir. Crit. Care. Med. 2007. vol. 28(1). P. 36-52.

149. Rosen Y., Athanassiades T.J., Moon S., Lyons H.A. Nongranulomatous interstitial pneumonitis in sarcoidosis. Relationship to development of epithelioid granulomas // Chest. 1978. vol. 74. P. 122-125.

150. Rossi G.A. Bronchoalveolar lavage in the investigation of disorders of the lower respiratory tract // Eur. J. Respir. Dis. 1986. vol. 69(5). P. 293-315.

151. Roth C., Huchon G.J., Arnoux A., Stanislas-Leguern G., Marsac J.H., Chretien J. Bronchoalveolar cells in advanced pulmonary sarcoidosis //Am. Rev. Respir. Dis. 1981. vol. 124(1). P. 9-12.

152. Semenzato G., Adami F., Maschio N., Agostini C. Immune mechanisms in interstitial lung diseases // Allergy 2000. vol. 55. P. 1103-1120.

153. Sharma O.P. Sarcoidosis around the world // Clin. Chest. Med. 2008. vol. 29(3). P. 357-63.

154. Shorr A.F., Torrington K.G., Hnatiuk O.W. Endobronchial Biopsy for Sarcoidosis. A Prospective Study // Chest. 2001. vol. 120. P. 109 -114.

155. Stjernberg N., Bjornstad-Pettersen H., Truedsson H. Flexible fiberoptic bronchoscopy in sarcoidosis //Acta. Med. Scand. 1980. vol. 208(5). P.397-399.

156. Stjernberg N., Thunell M. Pulmonary function in patients with endobronchial sarcoidosis // Acta Med. Scand. 1984 vol. 215. P. 121— 126.

157. Takayama K., Nagata N., Miyagawa Y., Hirano H., Shigematsu N. The usefulness of step sectioning of transbronchial lung biopsy specimen in diagnosing sarcoidosis // Chest 1992. vol. 102. P. 1441 -1443.

158. Thomeer M., Demedts M. Predictive value of CD4/CD8 ratio in bronchoalveolar lavage in the diagnosis of sarcoidosis. Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung Dis. 1997. vol 14. suppl. 1. P. 36.

159. Torrington. K.G., Shorr A.F., Parker J.W. Endobronchial disease and racial differences in sarcoidosis // Chest. 1997. vol. 111. P. 619-622.

160. Udwadia Z.F., Pilling J.R., Jenkins P.F., Harrison B.D. Bronchoscopic and bronchography findings in 12 patients with sarcoidosis and severe or progressive airways obstruction // Thorax 1990. vol. 45. P. 272-275.

161. Verstraeten A., Demedts M., Verwilghen J., van den Eeckhout A., Marien G., Lacquet L.M., Ceuppens J.L. Predictive value of bronchoalveolar lavage in pulmonary sarcoidosis // Chest. 1990. vol. 98. P. 560 567.

162. Verstraeten V., Duyck P., Verstraete K., Kips J., Kunnen M. Pulmonary sarcoidosis//J. Beige. Radiol. 1996. vol. 79(6). P. 284.

163. Ward K., O'Connor C., Odium C., Fitzgerald M.X. Prognostic value of bronchoalveolar lavage in sarcoidosis: the critical influence of disease presentation //Thorax. 1989. vol. 44. P. 6-12.

164. Welker L., Jorres R.A., Costabel U., Magnussen H. Eur. Predictive value of BAL cell differentials in the diagnosis of interstitial lung diseases // Respir. J. 2004. vol. 24. P. 1000 -1006.

165. Winterbauer R.H., Lammert J., Selland M., Wu R., Springmeyer C.D. Bronchoalveolar lavage cell populations in the diagnosis of sarcoidosis//Chest 1993. vol. 104. P. 352-361.

166. Wirnsberger R.M., De Vries J., Breteler M.H., van Heck G.L., Wouters E.F., Drent M. Evaluation of quality of life in sarcoidosis patients. // Respir. Med. 1998. vol. 92. P. 750-756.

167. Ziegenhagen M.W., Rothe M.E., Schlaak M., Muller-Quernheim J. Bronchoalveolar and serological parameters reflecting the severity of sarcoidosis // Eur. Respir. J. 2003. vol. 21. P. 407 413.