Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Действие препарата плаферон на натрийуретическую систему и показатели иммунитета у больных ревматизмом

АВТОРЕФЕРАТ
Действие препарата плаферон на натрийуретическую систему и показатели иммунитета у больных ревматизмом - тема автореферата по медицине
Дурмишидзе, Нугзар Сергеевич Тбилиси 1994 г.
Ученая степень
доктора медицинских наук
ВАК РФ
14.00.42
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Действие препарата плаферон на натрийуретическую систему и показатели иммунитета у больных ревматизмом

Р Г Б ОД

- 2 ВНВ 1995

НИН ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

из ресшжш ггл:ш

На правах рукописи ДУК.ЕОДЗЕ Нугзар Сергеевич

действие препарата плаферон на натгийуршчес-кую систылу и показатели иммунитета у больных ревматизмом

14.30.00 - Клиническая фармакология

ВЕСТНИК (Автореферат)

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Тбилиси - 1994 ,

Работа выполнена ъ Институте медицинской биотехнологии АН Грузии и 49 уафедре госпитальной терапии .и- для субординаторов лечебного факультета Тбилисского государственного медицинского университета на базе Закавказской дорожной клинической больницы иы.Н.Кахиани.

Каучные консультанты:

1. Доктор медицинских наук, член-корреспондент АН Грузии,профессор В.Н.Еахуташвили

2. Доктор медицинских наук, член-корреспондент АН Грузии, профессор Н.И.Татишвили

Официальные оппоненты:

I. Доктор кади пинских наук, профессор Ю.Ыалашхла

2. Доктор медицинских наук, профессор А.Кпстаури

3. Доктор мвдацянсклх науг. Р.Шопиа

00

Защита диссертации состоится 2i 1994 г. в 13 час на аа-

с еде кии MI4.01 CJSI4-5 Heymn-'.?ттестациснного совет« при Н!!Л &xir:e-рикентальной и клинической '.'ерап/и '-13 ггспублики Грузия :\ЪьООЬ9 г.Тбилиси, ул.Любляны !.Ч).

С диссертацией можно олнакомитьсл •» библиотеке НШ экспериментел ь-ной и нлиничесхой терапик..

Еестнлк (автореферат) разослан " ZS " 1994 r.

Ученый секретарь ьаучно-рттйстг.иионного согста, кандидат медицинских наук

ttO-^W0^ М.В.Окуджава

СБ' '/Л ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблем. За последние десятилетия CTi/ma»-:: л уменьшение частоту c.-yvs-дв заболеваемости и смертности от

3 эконоык'-ес;--.! развитых странах благеприятная динамика езя-'1 с it'.-vsfvv'! факторами, *чк рост благосостояния насе-

■ : ' : . - е.. .1 V.: . , - . .. 1

латг! л' - ; ». В i сг.отс^' t с, с ¡четное/,-,: СЛА, за псс-

:;• ;ля\ь го •.• ожидай?*".: . зчбсг.е.'асмости реямаг.с:/ом (Бекево-

-•гскля, Лмоткия. Г "...ld t al., ISB6).

Сд;.г pe\:eiiiio с иг^кенаем показателей заболеваемости ревматизме?» и последние десяти •етия игмеиилась и клиника ревнатизчв. Учас-: !.-.;; с-тучэи лпгс1:?:пг.с *.: ыплс:: *:::!*естиров<шннх форм болезни с фор-;'!'-сс~пмем '-»^уг.г-п repev.-^ сердттч. На фоне уменьшения часто-«у с.^р'л: сл^': , ¡псигсстрзненность ревматических по-

;'0».с? сердцг (RIO псе е!дз является высохой (Насонова, 1976; Насо-wcaa, Глснзоз, 1978j.

Тлкку ойргзсы, актуальность систематического и всестороннего изучения проблемы реаиатизыа определяется все еще значительным распространением заболевания, его эволюцией в стороцу вяло- и скрнтопротекак'дих форы, язлязэвдхся основной причиной формирования тяжелых клапанных пороков сердца, приводящих к инвалидности боль-ras (Нестеров, 1973).

В пгстоязео вреая нмензтея многочисленные данные литературы по этиологии, патогенезу, клинике и лечении ревматизма и реБмати-ческия пороков сердца. Несмотря на ото, все еще недостаточно изу-

ны ыехь!!игкы развития сердечной недостат&'-ностн при ре24аокард«?е и ревматических пороках сердца. Б частности, представляв? боль-' иой интерес изучение нейрогу^оральных механизмов ретенции натри;; и воды при отом.

Существование гуморальной натриЙурзтическоЛ систем, которьл функционирует в организме параллельно ее вндогеяноиу антагонисту -антинатрийуретической системе (представленной в основное гормонами ренин-акгиотензш-зльдостерокоБо»! системой), ъ настоящее ^ре-мя не подлеяит сомнению, Вместе с тем, остается консной как физиологическая, так ¡1 патогенетическая голь «."гдельшх компонентов етоК системы при многих аабсяавшаисс, 1 гм числс ^ рею аг;:'-,веки:: порока -^рдца.

По современным продет:- ■ ссшв&ш:: компонентам ггат-

риЕурегичсс.'.:й г^с-гем:.; пг.-.-.-.-тс.: уяе идгэтяуицир* -шта;. атриель-ный язгрийу^-тииесккл пе:г?::" 1Л.1'1) и эндогенный дягикелноподое ~ ный ¿актор (од.-. ~v.au..- л;: :>:'..'атур; о состоянии и $ункшокироы.-нии этой Iтг^л ргп-йп»;.« 11 ре. «ич.-схкх лсроках ссгдца крайне явдоэгочкелзюш» а аогутлеа:: результаты довольно ¡к^дно-значни. З.о ¡.асается в гггедю . *-.;тоу.:2 при стоя сс.тс.е^сг: практически ..^•изу'.бнигл. В ив/;-/ предел¿ъ-насг

весьм?; а"туь.'.ьмой ^об-пемо». «зуч; .-и.« обоих ког.-;.-г«.-ятов ¿^-гик-уретичгсхсл с,прл pet.4ar.c-i :: р^игтк'гг.гт-л-.х поро;:х< сгрд-ца.

В н&сто.тас-е гремя ч-" подле--»:? сояиеыж ашчоь.ш н&дуагння ил:-.!уп'М.гглческ"го гог'сэстаза з пат^гег'Саз роБыаги.-.ка. Ньс^отрл нз многочисленные исследованил, илуншк сдвиги при реЕм.г.-.игмв иауччны все осе недостаточно. йзыз.имше 'I- х В-сас:гы кстати, ов ес»-'-лв«.'нкой р.. ..^отентносги, аляянхе юшуиоаодулирувцих

препаратов на течение ревматизма и ревматических "пороков сердца были изучены многими авторами, однако не всегда с однозначной, интерпретацией полученных результатов. В литературе не учитывается экччеьке наличия сердечной недостаточности и ее влияние на показатели г".мунитета' при этом (Анохин и др., 1989; Зборовский и др., 1981; Петров, 1963).

Успехи иммунологии последних лет способствовали создайте целого направления клинической иммунологии - кумунореабилитзции. С целью иммунореабилитации с различным успехом используется челнЯ арсенал медикаментозных средств.

За последние годы в Институте экспериментальной .морфологии и в Институте медицинской биотехнологии АН Грузии под руководством член корреспондента АН Грузии, профессора В.И.Бахутапвили получен новый лекарственный препарат, получивший название плаферона (Бахутапвили и др., 1984,1985,1990Ь

Плоферон получен из амниотичвской оболочки человеческой плаценты путем вирусной индукции. Препарат представляет собой белковосодер-жащуп пассу, состоящий из смеси эндогенных физиологически активных веществ. Помимо альфа- и бета-интерферонов он содержит и такие физиологически активные вещества, как эндорфины, энкефалины, в&зоактивные пептиды и другие нейропептиды и т.д., которые обусловливают его клинические эффекты. По данным многочисленных исследований, ллаферон обладает антивирусным, антибактериальным и иммуномодулиругацими свойствами (Кобаидзе, 1988; Малашхия и др., 1990; Татишвили и др.,1990).

Данных литературы о применении ллафврона при ревматиьме нет.

Цель и задачи исследования. Целы) настоящего исследования явилось изучение натрийуретической системы и иммунных показателей у больных с ревматическими пороками сердца в связи с активностью патологического процесса и с развитием хронической сердвч-

ноя недостаточности, я тшс*е действие плаферона на шкри^рсшчво «ув систему и показатели кммунмтета при атом.

В связи с целью исследования, были поставлен! сяедовдие конкретнее задачи:

1. Изучить уровень атриалыюго натрийуретичесхого пептида (АШ) у больна НЮ.

2. Изучить активность эндогенного дигоксиноподобного фактора-ингибитора Яа,К-АТФазы н дигоксинэподобцуо имцунореактивность плазш у больных НОС.

3. Изучить состояние компонентов натрийуретичесхой систеш при развитии хронической сердечной недостаточности (ХСЮ у большое НЮ.

4. Исследовать взаимосвязь компонентов натрийуретичесхой системы с некоторыми параметрами инотропной функции левого желудочка и с почечной экскрецией натрия.

5. Изучить действие плаферона на показатели ндтрнЦуретичес— кой системы и на инотропцую функцию сердца.

6. Изучить показатели иммунитета и факторы естественной резистентности у большх НЮ.

7. Изучить показатели шщунитета в свяхи с активность» патологического процесса и с наличием сердечной недостаточности.

8. Исследовать действие плаферона на показатели кыцунитета и факторы естественной резистентности.

9. Установить возможности применения плаферона в комплексе средств для лечения больных" Н1С.

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование патогенетической роли гуморальной натриЦуретической системы и ее основных компонентов (АШ и

ЭД5) при НЮ.

Выявлено, что у болыапе РОС с нэлвчхеы ХСН сорерккгз АШ значительно повышается, прячем это покоенга гахоркся в арззсЯ ЗЕзасакзстз от стспенз тяхеетя дгксюгкеггзет сердца. JcraK?2jreao, что у болы их HIC прз ХСН psasxssercs с^ггзгетгкЯ 3JÇ5.

Уровень' ísjsuara 3,£2 соответствует стелена cep£3t2D3 вераггатсяз-когта. Вмзяекз росгагервая яоррехе^гя татгбязЕэго удйпдц снзороткя права я гзтсзшстз нгкбрз^зЯ г сжжггегз-

вя ЕютропкоЗ левого xsxjzsrzœ. а тгггэ с ccmsszca гагг—

Устаетзгея кнти^гптцзЗ аф^аит nraje-ycsa па. гггззгзэггь. За.5-ЛИзет, сгодаЗ с ¿sSszrzzszt дгггяетяа. ПЬтатгно гззтавгз» isragm-пзЭ спзсабэосга се^ди» псд елззеззя .

тестгепнаЗ ^гг^ггекстэгта у бзззгазж НЕ.

npcr^eca в с нзлаягги ISS»

ПС2252НЗ ПОЛСЗатеЛЗКЗЛ! ДИИ2СППК5 ПГГЭ

ппгсаатагеЯ. ' под нлиякша» дачники шга$е^снсви

Установлена ксзишхгпста. щтшшнгнин дыадДедоаа в иглмгчттша тарная ЙЬзпгаг НЕ с ХЕН гая потййтгора еепззпсзш Яа^Е-ЯЯЕпан я ртупшнщЕГ» шнирппнзтп фциащпв «Езда ш цааадципэ

ГГраатцчистсая циннистз» gafibrai. Pfesuis-tasic прпведнншют» швппэ»-рпнгяяя ппеталяиг ргтагггядсзгть иссггдсзгппз ypcrrnrr; ЛЕИ и пзетгг крсяя н азхвнвэстя в качестве rajpcega <гдешгщв SCHI у йяаааня: ШС.

a^gear на дягизитда iTaJ^SBísEa»

И dj.4 'T'J^gS со— игвзнсяагс»-

инэтропкой функции сердца и положительная динамика нарушенных иммунологических показателей под влиянием плаферона позволяет рекомендовать этот препарат в качестве дополнительного средства в комплексе лечения больных РИС и ХСН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных РПС с наличием ХСН происходят сдвиги со стороны натрийуретической системы. Значительно повышается содержание АШ в плазме крови, развевается выраженный дефицит ЭДФ.

2. Наличие достоверной корреляции ингибирующего действия сыворотки крови и активности мембранной иа,К-АТФазы с показателями изотропной способности сердца и с почечной экскрецией натрия позволяет высказать предположение о роли ЭДО в патогенезе ХСН у больных РПС. '

3. У больш/С HIC развиваются сдвиги со стороны показателей иммунитета, которые позволяют предположить наличие у них состояния своеобразного иммунодефицита. Не исключено, что характер иммунологических нарушений влияет на хроническое, прогрессирующее течение ревматизма.

4. Плаферон оказывает ингибирукцик эффект на активность Na,K-ATia3bj, сходный с действием дигоксииа, что может быть связано с содержанием Эд£> в плафероне.

5. Рекомендуется использование плафе^ока в комплексе медикаментозных средств для лечения больных FnC с ХСН, как препарат, прэявя.гмегс ингибируюций эффект ка активность I;а,К-АТ4азы, улучшающего инотрэпнуа функцию сордца и обладающего им-.'.'нэмодулкрукщеь cnoco'jK' :тьс.

Внедрение полученных гезу^ьгатоь. Осг,о«чыа полэже:-;ля диссертации используотся в научна-практической работе в отделениях

ревматологии и кардиологии Тбилисской дорсяноЯ клинической больницы им.Н.С.Кахиани и на кафедре госпитальной терапии для субординаторов Тбилисского государственного медицинского университета.

'Апробация работы. Материалы диссертации апробироващ на совместном заседании отделения клинической иммунологии Института медицинской биотехнологии АН Грузии и кафедры госпитальной терапии для субордлиаторов ТГМУ 27 июня 1994 года. Диссертация рекомендована к публичной защите.

Основные положения диссертации доложшш на: научно-практической конференции "Диагностика и лечение сердечной кедоста ш-ности" (Тбилиси, 1533), Международном стапозиуме "Современные методы лечения и диагностики в кардиологии и гепатологии" (Тбшпь си, 1984), ХУЛ ¡.'.екдународном конгрессе по внутренней медицине (Киото, 1984), Всесоюзной конференции по профилактике и лечении аутоиммунных заболеваний и вторичных имму но дефицитов (Новосибирск, 1985), научной сессии ШИ экспериментальной и клинической терапии (Тбилиси, 1985), Всесоюзной конференции "Итоги и перспективы теоретических и практических исследований по проблеме интерферона (Тбилиси, 1985), ХУ симпозиуме Европейского общества по остреартрологии (Куоппио, Финляндия, 1986), У1 Ме>5дународном конгрессе по иммунологии (Торонто, Канада, 1986), УП съезда терак певтов Грузии (Тбилиси, 1988), Всесоюзном семинаре "Актуальные проблемы сердечной недостаточности" (Тбилиси, 1989), I Республиканском съезде ревматологов Грузни (Тбилиси, 1989), I Международном симпозиуме "Проблемы иммунофармакологии" (Тбилиси, 1990), Международном конгрессе по ишунореабилитации (Сочи, 1994). * - Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на КЗ страницах машинописного текста. Работа состоит из введения,

-104-х глав, вывод. з и указателя литературы, насчитывающего 326 источников, из них; '¿2Ь - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 9 рисунками и 24 таблицами.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И ШЭД ИСОЩДОВАШ

В основу клинического материала шлсжены данные о больных ревматизмом, находящихся на стационарном лечении в ревматологической клинике кафедры госпитальной терапии для субординаторов £2 Тбилисского государственного медицинского университета на базе Закавказской железнодорожной клинической больницы иы.Н.Кахиани с 1986 по Т993 год.

Исследовано 132 больны:.' с реюматическими пороками в возрасте от 27 до 64 лет. Женщин было 40, мужчин - 84.

Недостаточность митрального клапана наблюдалась у 28 бельках, стеноз левого атриозентрпкулярного отверстия - у 10, сложный митральный порок - у 52; недостаточность аортального клапана ~ у 20, стеноз устья аорты - у 19, комбинированный митрально-аортальный порок - у 13 больных. В исследуемый контингент но включега больнее с сопутствующей гипертонической болезнью, симптоматическими гипер-тензияыи, сахарным диабетом, заболеваниями печени и почек. Контрольную группу составили 22 больных ИБС - постинфарктнык кардиосклерозом, а также 100 практически здоровых лиц.

Диагноз заболевания ставился на основании чщ^телька собранного анамнеза и комплексного физического, лабораторного, рентгенологического, электрокардиографического, £онокардкогрг>фичес>'.сго и эхокярдиографического исследований больны?.

В зависимости от вариантов клинического течения больные бы- . ли распределены следующим образом: у 33 больных отмечалось латентное течение заболевания, у 09 больных - затяжное, у 30 больных - непрерывно рецидирующее течение заболевания. Больных с острым течением ревматизма мы не исследовали..

Об активности ревматического процесса судили по клиническим проявлениям (повыпение температуры, потливость, тахикардия, арит-чил) и лабораторным показателям (ускорение РОЭ, лейкоцитоз, положительная реакция на СРВ, повышение титра АСЛ-0). Активность I степени отмечалась у 42-х больных, активность П степени - у 37. Неактивная форма ревматизма наблюдалась у 53-х больных.

Среди нс.шх больных явления хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдались у 115. Степень тяжести ХСН определяли по классификации Н.Д.Отраженно, и З.Х.Василенко (1935). Признаки ХСН I стадии выявлены у 17 болыгых, ПА стадии - у 30, ПБ стадии - у 52 больных. У 27 больных явление хронической сердечной недостаточности не выявлены.

Натрийуретическая система исследована у 80 больных с ревматическими пороками сердца. Контрольную груп|1у составили 18 практически здоровых лиц.

К исследованиям приступали после трехдневного контрольного периода пребывания больных в стационаре. В течение этого времени больные не принимали сердечные гликозиды, мочегонные и гормональные препараты. Все обследуемые находились на стандартной диете с потреблением 140-200 ммоль натрия в сутки.

В ходе исследования определялись отдельные компоненты пат-рийуретической (атриальныЯ натрийуретический пептид, эндогентай

дигоксиноподобный фактор) системы, натрийуретическая активность

s

плазмы крови, концентрация ионов натрия и калия в плазме крови, эритроцитах и моче, показатели вцутрисердечной и центральной гемодинамики, показатели натрий- и гидруретической способности почек.

Исследование проводили до и после пероральной водной нагрузки из'расчета 22 мл на I кг массы тела обследуемого.

Концентрацию иммунореактивного -АНП в периферической венозной крови определяли радиоиммунологическим методом с использованием стандартных наборов фирмы "Peninsula Laboratories" (США) после предварительной экстракции АШ-подобных соединений из плазмы крови.

Ввиду того, что ЭД5 к настоящему времени окончательно не идентифицировав, об его содержании в крови судили на основании оценки: I)степени ингибиции активности яа.К-АТФаэы под действием сыворотки крови in vitro; 2)активности Na.K-АТФазы мембран цельных эритроцитов; 3)перекрестной реакции с антидигокс.чновыми антителами.

Для оценки влияния сыл о ротки крови на активность wa,K-AT?~ азы использовали нетод, разработанный А.А.Болдыревым и сзавт. (.1981).Содержание неорганического фосфора в супернатанте определяли методом Floka и ВцЪЪаго» (J925). Концентрация белко определяли по методу Lonry с ссаьт. (K5I).

Альтернативным, .но косвенным методом, позволяющим суд/ть о содержании ЗДФ в крови, иелйьтся определение активности Яа,К-АТСсга и -'О^брггп:: ц-лч'-лг „ Помимо ггигодосгу.-.-ости

optii, ciL-.-vxt, •-•.с. л.' г:.:Т.; та г>1!К~чТ£а-1а

эритроцитов, гак и других плазматических клеток, тесно коррелируют с таковыми и других клетках организма, в том числе и кардиомиоцитах (Алмазов, Рябов, 1963; :».о Cnrty, 1931). Активность N а,К-АТ£<а;ы в цельных эритроцитах определяли по методу А.М.Казенкова с созвт. (1984). Содержание Рн определяли по методу Chtn в модификации А.М.Казеннова с соавт. (1984).

Иммунореагтивный ЭДФ (вернее, дигоксиноподобнув кммунореактив-!юсть) определяли имуунофлюорометрическим методом с помощью перекрестной реакции с антидигоксиновыми антителами с использованием стандартных наборов фирмы "Deiiia" (Финляндия)."

Влияние плаферона на жктггжость Ма,К-АТФазы, а также оцежу его терапевтического эффекта изучали на 26 больных с ревматическими пороками сердца: 14 больных митральными пороками, 12 больных - аортальными пороками. Плаферон вводили больным один раз в день внутривенно в виде болюсной шгьекции. Эффективность плаферона оценивали к 7-8 Д1Ш после начала лечения по показателям гемодинамики с помоев эхокардиографии, выраженности одьгаки, величины диуреза, выраженности периферическ!« отеков.

До и после лечения плафзроном изучали влияние плаферона на активность изолированного препарата Ыа,К-АТФазы la vitro. Влияние различных разведений плаферона (I., 10"^, IO"^1,Ю-4,10"5 мг) на активность На,К-АТФазы изучали по метода А.А.Бол;шрвва с соавт. (1981). Содержание неорганического фосфора в супорнатанте определяли по методу Flake и ЗиЪЪагоч» (1925). Степень ингибиции Иа,К-АТФ-азы рассчитывали в процентах. Исходную активность Яа,К-АТФазы принимали за 100$.

Показатели центральной- и внутрисердечной гемодинамики определяли эхокардиографически на аппарате У Aloka SSD-7I0" (Япония) в М-режимв. Оценивали следующие гемодинамические параметры: ко-

нечаый диастолический и конечный систолический объемы лезого желудочка фракцию выброса, ударный и минутный объемы, общее периферическое сосудистое сопротивление.

•Изучались основные показатели функционального состояния по-■ick: скорость клубочковой фильтрации, канальцевая реабсорбция, показатели экскреции натрия и воды. Скорость клубочковой фильтрации (Ссг) определяли по клиренсу эндогенного креатинина. Концентрацию креатинина з сыворотке крови и моче определяли на фотоэлехт-рокалоримитре КФЕ-2 при длине волны 510 нм.

Концентрацию- ионов натрия и калия в плазме крови, эритроцитах и моче определяли на аппарате " Biological Alkali t.:icro Analyser" (Венгрия).

Результаты исследования подвергали обработке методами мате-, матцческой статистики с помощью персонального компьютера PC 1640 (" A-natrad", Англия).

Выделение монол/клеарных клеток из периферической крови человека проводили по методу Eoyu^i (I9t8). Подсчет концентрации но-нонуклеарных клеток проводили в камере Горяева. Жизнеспособность клеток определяли но окраске трипано^ыы синим. Выделенное' подсчитанные мононуклеарные клатки использовали в дальнейших экспериментах.

Для идентификации субпопуляний Т-лимфоцитов ъ работе были применены следующие мононуклеарн:-.:с антитела: T^, Т^, Tg, la, Тд^ (Ortho Diagnostic, CiüA). Для подсчета меченных клеток испол. повали проточный цитофлюориметр Coulter 2?1сз-с( Ccnltronics, CilLA;. Воабукдзвцее излучение лазера - 460 ни, зеленую флйоресценцию улавливали с помочь» стандартного набора линз Культер.

Количественные определения иммуноглобулинов сыворотки крови (igM, IgG, igA ) производили методом радиальной иммунодиффузии по Ианчини и соавт. (1987).

• Реакцию тормояения миграции лейкоцитов (РГ'ЛЛ) ставили по общепринятой кетодлие (sobeorg, Bendixen, ISC7). Индекс миграции вычисляли по формуле:

Площадь миграции в опыте (с сывороткой) 100«

••••■чь ""-"t.j'î:; э хонтголе сылоготки*

•: ■-,■•:;. .4 лейкой':;.".- (Ю> к

. ■']'-r \ .с, . • Г^г-ляли алла;:?

. ' 1С ¡.'W' '-'л v.e.vy) и среде 1С9. •■it:' г•-»•"Cjsr•• исслодсса^м прогздили 6c.7lki:.v

\хр-' 7-6 днеЛ. -» ''втодс;» вар:п-г,'лсг:-'ой статистики. Дос-рз." . сцс.::^-л:1 с использованием

гВЗШМШ (ХБСТЕЕНШХ ИССЛЗДЗВАШ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенных нами исследований выявили отчетливое нарастание плазменного уровня АШ у больных с ревматическими пороками сердца по сравнению с контрольным уровнем (табл.1). Для выяснения причины повышенного содержания АШ в плазме крови мы проанализировали в отдельности результаты, полученные у больных

Содержание АШ в плазме крови у больных И1С (М±ш)

Группа п АНП Р

обследованных м/мл

I. Контрольная 18 53.68i3.24

2. Недостаточность 1о 152.5^10.52 Р< 0.001

митрального кла- р1

пана Р2 ?3

3. Сложный митральный 25 IC0.fiil2.39 ?<. 0.СС1 '

порок %

4. Недостаточность аор-

тального клапана 20 158.£¿9.64 Р <.0.001

5. Стеноз устья аорты 19 ICC.IiS.30 т2 / П Л1-»

Примечание: Р - дгстоворность различий по сравнения с показателя:.::-: контрольной группы, ?т, Р^. /3, Р^, Р- - дсссозерлссгь различил с показа геля:.'и 3,4,5,^ ¡1 4,3 и с,4 и 5 гр/^п, . соответственно.

с ревматическими пороками сердца, осложненными ХСН и в отсутствии декомпенсации сердца (табл.2). Как оказалось, в отсутствии ХСН уровень 'АНП в крови у больных HIC достоверно не отличался от порот, за исключением тенденции к его повышению у больных со сложным митральным пороком.

На основании приведенных данных, мы, кок и другие авторы ( Fyh-rcjuiat, Tiklcanen, 1988), склонны расценивать плазменный уровень ЛШ в качестве паркера тяжести декомпенсации сердца.

Выявленная нгыи тенденция более высокого содержания АШ в крови у больных со сложным митральным пороком, не осложненном ХСН, вызвана, очевидно, большей степсньа повышения давления в левом предсердии у этой категории больных. Сказанное вполне соответствует современным представлениям о том, что наиболее мощным стимулом усиленной секреции АШ является повышение внутрипредсердного давления ( Kokubu et al., 1986; Schütten et al., 1987).

Нами было также выявлено, что с усугублением сердечной недостаточности более тесной становилась корреляция АНП с показателями сократительной способности левого желудочка, что подтверждается данными о преимущественной секреции АШ (в частности, его высокомолекулярных форм) в кардиомиоцитах желудочков параллельно усугублению сердечной недостаточности ( Blldsr et al., 1989). Одновременно происходит заметное ослабление корреляции плазменного уровня АШ с внутрипредсердным давлением.

Некоторое повышение содержания АНП в крови у больных с активным ревматическим процессом, на наш взгляд, обусловлено наличием латентной недостаточности кровообращения.

»

АШ, очевидно, не оказывает значительного воздействия на натрийуретическую способность почек, о чем свидетельствует обна-

Содержание АКП в плазме крови больных РПС в зависимости от наличия ХСН )

Группа

обследованных

АНП (н/ил)

Митральные пороки сердца:

1. без ХСН

2. с ХСН I ст.

3. IIA

4. ПБ

II

е.

15 7

59.34i3.56 129.5¿14.29х 185.6^15.37х 273.4±21.27х

Аортальные пороки сердца:

5. без ХСН

6. с ХСН I ст.

7. IIA

8. ПБ

10

6 7 6

52.8I¿3.22 I3I.4iI5.52* I86.0iI7.Si" ge9.5i22.3-r

Примечание: - « - Р< 0.001 по сравнении с болыслш ХСН.

рукенная наш умеренная прямая корреляция между плазменным уровнем АНП.и экскрецией натрия с мочой как у здоровых, так и у больных РПС.

Одновременно с АНП мы изучали второй компонент натрийуротической системы - эндогенный дигоксиноподобный фактор. Как уже неоднократно отмечалось, ввиду того, что ЭДФ к настоящему времени окончательно не идентифицирован, изучение его проводилось с помочью трех непрямых методов: определения ингибирущего действия сыворотки крови (ИДС) на ак-тизность изолированном ыо,К-АТФазы (Болдырев и др.,1981), перекрестной реакции с знтидигоксиноенми антителам:: для выявления дигоксинопо-добной иы.чунороактиэности (ДШ) и определения активности Яя.К-АТФагн комбрпн цельных эритроцитов (Казенное и др., 1984).

Согласно нации данным, у больных РПС, осложненными ХСН, отмечает-, ся снижения ЦДС и активности мембранной ?;а,К-АТФазы по сравнению с контрольной группой,(табл.3). В отсутствии ХСН указанные параметры достоверно но отличались от нормальных показателей. С прогрессировани-еи ХСН степень икгибиции активности я»,К-АТФазы сывороткой крови закономерно снижалась, достигая минимального уровня у больных ХСН ЦБ стадии.

В стличиэ от ИДС, дигоксиноподобная иымунореактивность плазмн с нарастанием тяжести сердечной недостаточности отчетливо возрастала, что соответствует наблюдениям других авторов ( внАег «г а1., 1989).

Эндогенный ингибитор Иа ,К-АТФазн проявляет высокую ингибирую-щую активность по отношению к Иа.К-АТФазе и, по всей вероятности, является эндогенным аналогом сердечных глнкозидов, а также регулятором почечной экскреции натрия (Нав1уп оЪ а1., 1989). Подтверждением тому модет служить тот факт, что именно посредством воздействия на глкко-зпдкый рецептор, согласно современным представлениям, происходит ии-гибиция активности Яа,К-АТФаэы и реализуется инотрояный аффект сердечных глнкозидов.

Уровень ЦДС, активность мембранной Na.K-АТФазы и ДИН у больных гас (М* в)

Группа

обследованных

НДС %

ЭДФ

На,К Ег мкмоль/мл

дип

м/мл

1. Контрольная 18

2. Недостаточ- 16 ность митрального клапана

3. Сложный 25 митральный порок

4. Недостаточ- 20 ность клапана аорты

5. Стеноз 19 устья

. аорты

55.34il.26

46.40il.38 Р

43.25*1.33

?

Р4 Р5

38.82*1.25 Р

• р6

42.53*1.28 Р

6.82*0.43

5.04±0.38 Р

. Р1 Р2 Р3

4.86*0.35 Р

Р4

. Р5

4.45*0.29

Р

Р6

4.61*0.27

Р

60.38*2.25

03.77*3.89 Р

Р1 р2 Р3

80.45*3.65 Р

Р.

4

■ Р5

90.23t-i.I2 Р

Р6

87.55*3.48 . Р

Примечание - см.табл.1

- ?л -

Таким образом, эндогенный ингибитор па.Н-ЛТФчзы может иред-етавлять собой весьма важный инотропный гуморвлькыг. фактор. Исходя из этого, дефицит его продукции, который имеет место при ХСН, может приводить к дальнейшему снижению сократительноД способности миокарда. В этой связи представляется весьма перспективным выделение ингибитора 1Га,К-АТФаэы в чистом виде, а также создание синтетических его аналогов с целью более эффективного лечения ХСН.

С учетом вышеизложенного, мы сочли целесообразным изучить пре-паргт плаферсн, синтезирований из амниохоральных клеток плаценты человека. Показано, что плгферон, наряду с интерфероном, содержит множество биологически активных соединений - -эндорфин, энкефа- ' лин, вазопрессин, субстанцию Р, эазоактивный интенстинальннй пептид, ангиотензин II, а также АНП (Чиковани, 1969; Бахуташвили> 199I; Кукулэдзе, 1993).

Нами сопоставлялось действие плаферона и диготссина на активность изолированного препарате Па,К-АТ$агы in vitro, а также оценивался терапевтический эффект плаферона при лечении больных РПС.

В результате проведенных исследований было установлено, что ингибирупщее действие плаферона на активность N а,К-АТФаэы подобно действию дигоксина, хотя и было менее вьраженным.

Благоприятный клинический эффект плаферона наблюдался у Ы.5% больных, в 38.5% случаев результ-проведенного лечнния оказались соннителлнымя. В случаях эффективного лечения происходило снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение ВДО и КСО, повышение ударного и минутного объемов, а также фракции выброса левого желудочка. При этом выявлена тенденция к повышению периферического сосудистого сопротивления. Наблюдалось некоторое улучпенне нвтрийуретичп^-и дмуретическсЧ слосг.бкости

Как пока я а ли наши н'.оледрняя, на фене плфероня nporcev:-:'-^

некоторое понижение плазменного уровня АНП (Р>0.05), очевидно, за счет поступления в кровь содержащегося в препарате АНП (табл.4). Особый интерес представляло достоверное усиление ингибиции ЫвК-ЛТОазы сывороткой крови больных, получающих плаферон. Параллельно отмечалось снижение активности мембранной N а,К-АТФазы. Указанные эффекты, на наш взгляд, обусловлена действием содержащегося в пле-фероне ЗДФ (ингибитора U к,К-АТФазы.

Таким образом, как и в эксперименте iu vitro, наши наблюдения над больными выявили сходство действия дигоксина и плаферона.56 счет содержащегося в последнем эндогенного аналога сердечных глико-зидов. Еозникеет закономерный вопрос: в чем же может заключаться преимущество плаферона перед дигоксином при лечении ХСН?

Как известно, одним из главнъы недостатка гликозидной терапии является высокая частота гаикозидной интоксикации, а также развитие рефрактерности к препаратам дигиталиса (purdy, Boucek, 1988). Возможно, что одной из причин этого является недостаточная специфичность дигоксина по сравнению с эндогенным его аналогом, в резуль тате чего он с одинаковым сродством присоединяется к высокоафин-ным, так и низкоафинным гликозидньш рецептором, тем более, что число последних (не приводящие к инотропному эффекту) относительно высокоафинных рецепторов с усугублением ХСН возрастает, что установлено морфологическими исследованиями (Maic»nt, Lelievre, 1987). Вполне вероятным представляется также то, что аритмогенный вффект дигиталиса обусловлен дополнительным воздействием на к а,К-АТФазу, исходная активность которой уже понижена в условиях сердечно* недостаточности, что в конечном итоге приводит к усилению деполимеризации клеточных мембран. Отсутствие выраженного натрийуретичес-кого эффекта у плаферона на первый взгляд может показаться неожиданным, поскольку содержащийся в нем ингибитор На,К-АТФазы, по

Состоя»:«« натрийуретичесхой системы у больных Н1С (п*26) до и после лечення плафероном (М* ш)

Показатели

АН1 (м/Чт) НДС {%)

(¡.¡кмоль/ыд.ч) да (и/мл)

До лечения

163.4*14.53 42.56*4.72

4.80*0.47

!36. ¿3*5.3:;

После лечения

194.3*18.90 55.29*4.74х

3.9^л),31х РЭ .71*5.42

Примечаний: с - Р<0.05 по сравь^н-:с с исходами показател гну.

1!м>ч?'-;ичсл лнт^ратуржи данным, выполняет в организме я роль натрий-1

уратичоского гормона (ь4па1хс! ег а1., 1982). Однако, если учесть, -,то пч:'тидн»я фракция ллаферона не содержит достаточную концентрация ЭД4 (чго подтвердили эксперименты- т!-?о),а также в ней имеются гормоны, эмзмвагщие задержку натрия в организме (в частности, янгиотензин II), становится понятным отсутствие выраженного ы.тпкуузгг.

На основании вышеизложенного можно заключить, что применение ллаферона может служить дополнительным средством лечения ХСН в комбинации с сердечными гликозидами, что позволит значительно снизить терапевтические дозы последних и избежать развитие глико-зидной интоксикации. Целесообразной представляется также комбинация плаферона с периферическими ваэодилататорсыи (ввиду его вазо-констрикторной активности) и мочегонными препаратами (из-за недостаточного натри/уретнческого и диуретического эффекта).

В перспективе после выделения очищенного ЭДФ из пептидной фракции плаферона весьма реальной представляется монотерапия больных ХСН в качестве альтернативы препаратов дигиталиса и мочегонных средств.

Нами у больных с ревматическими пороками сердца изучались кояичесивенные показатели Т-лимфоцитов и их субпопуляций (ТЗ, Т4, Т8, 1«, Т38), концентрация иммуноглобулинов сыворотки крови (1еО, 1вА, 1вМ), функциональная активность моноцуклеарных клеток (по РГМЛ), некоторые показатели естественной резистентности (фагоцитарная активность лейкоцитов, уровень СЗ фракции комплемента, ин-терфероновая реакция лейкоцитов) до и после лечения плафероном. Изучали больных с ревматическими пороками без активности и с активностью патологического процесса, а также больных с наличием и с отсутствием признаков сердечной недостаточности.

Нами показано (табл.5), что у больных ревматизмом снижается число как общей популяции Т-лимфоцитов (хотя у больных с неактивной формой болезни это снижение небольшое), так и число Т-желпе-ров (особенно у больных с активной формой ревматизма). Число

Показатели Т-лимфоцитоэ у больных с ревматическими пороками сердца

Параметры ТЗ Т4 ТЗ

Норма 69.82±1.6 45.00±1.43 25.41±1.7

Еолыг.-е с не- 63.60±2.68 39.13^2.05 26.33±1.76

•?.:!." фор- ?>0.05 Р<0.05 Р>0.05

П=Ю

Еольнче с 61.32^2.34 31.91-1,гТз 2&.96±1.91

тизкоЗ формой Р<0.01 Р<С\СС1 Р>0.С5 болезни -=£2

Т-супрессоров заметно- не меняется, если не отметить небольшое увеличение их количества у больных с пороками с активностью ревматического процесса. Снижение числе Т-ли*.фоцитов у больных ревматизмом, в особенности у больных с ревматическими пороками сердца отмечают и другие авторы (Киласония, 1985; Карпов, 1979).

Снижение числа Т-лимфоцптов коррелирует с активностью ревматического процесса. Так, у больных с активной формой болезни число Т-клеток ниже, чем у больных с неактивным проязле^чву патО-ЛОГИЧвСУОГС Г^ОИЧСОЧ.,

ресснл: те I.. * 1 ■ ■. до,:.:;; /".¿хм-

кс, ка:( оги . I д ' с ' ' -о.; Т-- ' '

суи;:;;|Г';¡Л, г- ;>-•_ • ■ ' • '" г ^'.^г,.::'.,';^: Т-супрос сс.р(,:• ч 7-х., .1

К: •«.'.;(-• ('-.■'•.;;•: "- - -г,"',

ет ¡¡с; •г-'л.ч'О «к?-~.>;осп. рог."!""-'-с'.-тгс прст.еес-,, "' г сор;':: ч нздосгауоч.чзст;».

¡1..!^.;! ,. , грана -'-с"'..'. - • с к-^. " • ■ :'с...л:; с > :::-.-

ЧИСМ хрои^чегкол седо^Я ПОД'-" ,. (ХС-Г- и Сс.> ьич:. V

дан:,'И 'больннх изучался ряд: пс.-г ' о так.ю влия»

ние плафьрсиа т> амягк.гегь г.- ■• ;;«... ¿?су:сггия ХС;'.. Парад» лельно. с цель:, контроля коуч.л:*«. <?гл1>::-:е с ¡¡ЕС. Нами пс-казанс, что у болышх с ¡.•итрьль!",.-':! пгрскьш сердца с наличием сердечной недостаточности выявляется ск;гтснно числа об^еЯ популяции Т-лим-фоцитов и Т-хелперов. Количество Т-супрессоров не меняется. У больных ИБС без признаков ХСН показатели обг.ей популяция 7-лим|о-цитов и Т-хелпоров. Количество Т-супрессоров не ыаняется. У больных ИБС без признаков ХСН показатели обшей популяции Т-лимфоцл-

тоз, -Т-халпероя и Т-супрессоров отклонение от нор<ы не показывает. У больных же ИБС с наличием ХСН отмечается сниж-мне числа веете видов лимфоцитов.

Можно предположить, что в нарушении баланса между субпопуляциями Т-лимфоцитов у больных с ревматическими пороками сердца важную роль играет гипоксия, которая имеется у этих больных, о чем говорит ряд исследователей (гМокдоа чЬ а1., 1978).

На основании полученных данных можно высказать мнение, что при ревметизме в основном страдает хелперная фуькция Т-лимфоцитов .

У больных ревматизмом снижается число активных Т-линфоцитов. Уменьшается количество естественных киллерных меток. Отмечаются сдвиги, более выраженные у больных с пороками сердца с активностью патологического процесса.

О В-систеие иммунитета у бопьных рев!м-..'мо»< га судили по изучению концентрации иммуноглобулинов классов - и

1гМ в сыворотке крови.

Нами показано, что у больных с ревматическими порокаш сердца повышается концентрация 1еЛ в сыворотке -срови, более выражен-■ не? леи активности патологического ;;р-Цсеса. Концентрация ХёО снижается у больных с активной формой болезни. Уровень Тгч у больны.^ с ревматическими перок--- л сердца отклонения от .»ормн нз показывает (табд.: ).

Можно предположить, что Т-супрессоры подавляю? преимупествен-но продукцию 1еО путем угнетения активности Т-хелперных лимфоцито*.

Как уже отмечалось кями выас, о функциональной активности монсн, ¡слеарньх клеток мы судили :с реакции торможения миграции лейкоцитов (РТЫ).

Концентрация иммуноглобулинов сыворотки крови у больных с ревматическими пороками сердца

Параметры

тес

16*.

Норма п=43

Больные с неактивной формой болезни, п=18

Больные с активной формой болезни, п=26

II9I.4i3t.-3

1119.9*13.83 Р>0.05

1043.83*14.1С Р< 0.001

112.2*7.3

189.78*4.85 Р<0.01

212.с2*ь.ь1 РС0.001

96.3*6.7

95.61*3.6 Р>0.05

90.23*2.93 Р> 0.05

Как известно, при стимуляции лимфоцитов антигеном выделяется фактор, обладаодий способностью ингибировать миграцию лейкоцитов. В реакции мы использовали антиген стрептококка. Параллельно изучалось влияние плаферона на миграционную способность лейкоцитов, В серии опытов к стрептококковому антигену добавляли плаферон, Нами выявлено снижение РТМЛ пЬд влиянием стрептококкового антигена у больных-ревматизмом. Аналогичные данные приводят и другие авторы (Бобылев и др., 1980). Плаферон, отдельно использованный в реакции, не менял миграционную способность лейкоцитов. Использование в РГШ1 плаферон» одновременно со стрептококковым антигеном вызывал резкое торможение миграционной способности лейкоцитов, которое более выражено, что при использовании в РТЫЛ одного стрептококка.

У больных с ревматическими пороками сердца отмечаются сдвиги со стороны факторов естественной резистентности. Снижается про-

- Z9 -

цент лейкоцитов, обладающих поглотительной способностью, снижается уровень СЗ фракции комплемента в сыворотке крсви, снижается интерфероновая реакция лейкоцитов. Эти сдвиги более быражекы у болымх с активностью патологического процесса. Наруиения фах'оци-тарной активности лейкоцитов у болымх ревматизмом отмечает ряд'*-авторов (табл.7) (Татишвили, Соселия, 1986;Tannenbaum, 1976).

Таким образок, у больных с ревматическими пороками сердца выявляются нарушения количественных параметров и функциональной активности лимфоиднкх клеток, которые совпадают с данными других авторов (Бененсон, 1975; Бороднюк и др., 1982; Biikenfelat Roin-liîld, 1S7Ö), показавших нарушения в Т- и В-клеточщх .звеньях иммунитета при этом.

На исключено, что характер иммунологических нарушений влияет на хроническое прогрессирующе* течение çt ¿-матмзаа.

Как уяе отмечалось вшю, нами изучало влияние плзферсна нп иммунологические показатели у больших с ревматическими пороками сердца. Показано, что под влиянием пляферона отмечается повы-ц?ния числя Т-яелпэров у больных с активной формой ревматизма (тгбл.8). У больных с активностью патологического процесса после лечений отмечается достовернее повышение числч активных Т-лимфоци-то:; и естественных киллеров. У бгпьных с отсутствием активности пятологячзского процесса после лечзния отмечается незначительное ■чргь"^?ние числа естественных киллеров. У больных ревматизмом после лечения пляфероно.ч коблпдается повышение концентрации в сыг-о-

Таблица 7

Факторы естественной резистентности у больных с ревматическими пороками сердца

Параметры

Фагоцитарный показатель

Фагоцитарна индекс

СЗ фракция

комплемента

(мг)

ИРЛ ед/ыл

Норма п=88

Больные с неактивной формой болезни, п-14

Больные с активной формой болезни, п-17

73.1±2.85%

68.21±5.33£ Р<0.05

63*4.02% Р<. 0.01

3.65±0.22

3.93*0.41 Р> 0.05

3.22±0.36 Р> 0.05

97.££5.1

68.¿¿7.3 Р< 0.05

62.8±5.8 Р< 0.001

34.5±2.7

28 .£±1.1 Р< 0.01

22.9±1.9 Р< 0.001

о

Показатели Т-лимфоцитов у больных с ревматическими пороками сердца до и после лечения нлафе-роном

Параметры

ТЗ

Т4

та

Норма п«8Э

Неективная до лечения, п«15 Неактивная после лечения п-Ю

Активная до лечения, п-22

Актизная после лечения, П=16

СЭ.82*1.6 45.00*1.43

25.41*1.7

63.80*2.68 39.13*1.04 ' 26.33*1.76

•Р> 0.05 Р< 0.05 Р-> 0.05

64.8*2.79 41.8*2.24 23.3*1.92

Р> 0.05 Р>0.05 Р> 0.05

Р^О.Об Р^О.05 Р^О.05

61.32*2.34 31.91*1.65 28.96*1.91

Р< 0.01 Р< 0.001 Р> 0.05

64.31*2.62 38.19*2.11 26.19*1.93

Р> 0.05 Р< 0.05 Р> 0.05

Р^О.Об Р^О.Об Р^О.Об

ротке крови 1вО и 1вА.Эти сдвиги отмечаптся у больных как с активной формой болезни, так ¡; у -олыых без проявления активности патологического процесс«. Уровень 1еМ под влиянием плафероноте-рзпки не меняется. После лечения плафероном отмечалась нормализация сниженного числа всех трех категорий Т-лимфоцитов и у больных НЕС.

У больных с активной формой ревматизма после лечения плеферо-

ном снижается индекс миграции лейкоцитов. Снижение индекса миграции лейкоцитов у больных под влиянием плаферонотерапии может говорить в пользу того, что при этом происходит развитие специфической иммунологической реакции организма к стрептококковому антигену - подавление миграции макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов под действием медиаторов - лимфокинов, вырабатывающихся сенсибилизированными лимфоцитами в присутствии специфического антигена.

У больных как с активностью ревматического процесса, ток и без активности повышается как фагоцитарный показатель, так и фагоцитарный индекс после лечения плафероном. После лечения повыаается уровень СЗ фракции комплемента.

Таким образом, после лечения плафероном у больных ревматизмом отмечается положительная динамика нарушенных иммунологических показателей, о также факторов естественной резистентности. Наблюдается повышение до того сниженного количества Т-хелперных лейкоцитов, повыиается число 1а клеток и естественных киллеров, наблюдается повышение концентрации и хеА в сыворотке крови, происходит активация специфически сенсибилизированных лимфоцитов РГЫЛ, повышается "фагоцитарная активность лейкоцитов, уровень СЗ фракции комплемента сыворотки крови, интерфероновая реакция лейкоцитов. Суммируя результаты нашего исследования, можно заключить, что плсферон нормализует нарушенные иммунологические показатели у больных с хронической сердечной недостаточностью как при ревматических пороках, так и при ишемической болезни сердца.

выводы

1. У больных о ревматическими пороками сердца (НЮ в от-:утствии сердечной недостаточности уровень атриалького натрийуре-'ического пептида (АНП) в плазме крови достоверно не отличается' >т нормы. В случав осложнения хронической сердечной недостаточ* • юстью (ХСН), содержание АНН значительно повышается, причем это ювышение находится в прямой зависимости от степени тяжести де-:омпенсации сердца. Это позволяет расценивать уровень АНН в плаз-|е крови в качестве маркера степени ХСН у больных с ревматически-щ пороками сердца.

2. Ревматические пороки сердца на фоне сердечной недостаточ-юсти характеризуются выраженным дефицитом эндогенного дигоксино-юдобного фактора (ЭДФ) - ингибитора И а,К-АТФазы. Снижается 'ровень как ингибирующего действия сыворотки крови на активность га,К-АТФазы, так и активность Иа.К-АТФазы мембран цельных эритроцитов. При этом, уровень дефицита эндогенного дигоксиноподобнэ-'о фактора соответствует степени сердечной недостаточности.

3. Выявлена достоверная корреляция ингибирующего действия ¡ыворотки крови (НДС) и активности мембранной N а,К-АТФазы с пока->ателями инотропной функции левого желудочка, а также с почечной жскрецией натрия. Это позволяв высказать мнение о роли эндоген-юго дигоксиноподобного фактора в патогенезе хронической сердёч-юй недостаточности у больных с ревматическими пороками сердца.

4. Дигоксиноподобная иммунореактивность (Д151) плазмы чрови )тчетл;вс напастает параллельно усугублению декомпенсации сердца. Однако диго к а лнопол об: гая игмунореактквнэсть не коррелировала с 1нгиб1:;\,п»йствиси сн-.эротки и рчтивность^ мембранной "а,К-

АТФаэы, а также с показателями инотропной функция сердца и экск цией натрия.

5. Плафррон оказывает ингибируодий эффект на активность 1!а,К-АТ4аэы, сходный с действием дигоксина. Указанной эффект может быть связан с содержанием эндогенного дигоксиноподобного фактора (ингибитора эндогенного дигоксиноподобного фактора) инг битора На,К-АТФазы в плафероне.

6. У больных с ревматическими пороками сердца с наличием хронической недостаточности сердца отмечаются нарушения со -сто; ны показателей гемодинамики. Под влиянием плаферона у болыых с ревматическими пороками сердца происходит некоторое уреженне чя

тоты сердечных сокраз^ений, уменьшение ЦДО ■ КСО, возрастай»

*

ударного и минутного объемов сердца, а также фракции выброса лс го желудочка. Происходят увеличение кицупюго диуреза в натряЩз за.

7. Улучшение инотропной способности сердца под виядм ш феронж позволяет рекомендовать этот препарат в качестве дшсшо ного средства лечения хронической сердечной кедостаточности у Сольных с г'г^тг""**"* ллппшш сешша в клмбюигуи с сердец ми гликозиддми, мочеготажи в пераферичрскит вазодалят&тсрака

8. У больных с ревматическими порогами сердар шавхштса нарувения количественных параметров к ^угапркашдьиой итахт лимфоидных клеток, показателей естественно» резистентности. Си жается число обчей популяции Т-лжмфощгтов, виибных Т-лжмфящгт Т-хелперов, нарувается соотноаение между Т-хеллершеа ■ Т-супре рами, с преобладанием количества Т—супрессоров. Снижается конц рация 1е& в сыворотке крови, реакция торможении миграции леЩ цитов под влиянием стрептококкового антигена. Уменьшается кожи

о« — -

гство естественных киллерных клеток, снимется фагоцитарная ак-гоность лейкоцитов, уровень СЗ фракции комплемента, интерфероко-1Я реакция лейкоцитов.

9. выявленные иммунологические сдвиги со стороны показателей ицунитета находятся в связи с активностью ревматического процес-■ и с наличием сердечной недостаточности. '

10. Выявленное иммунологические сдвиги со стороны показате-ей иммунитета позволяют высказать предположение о том, что у сльных с ревматическими пороками сердца развивается состоиние воеобразного иммунодефицита. Не исключено, что характер иммуноло-ических нарушений влияет на хроническое, прогрессирующее течение евматизма.

11. Под влиянием лечения плафэроном у больных с ревматически-и пороками сердца отмечается положительная динамика нарушенных ммунологических показателей, а также факторов естественной резис-ентности. Отмечается повышение до того сниженного числа Т-хелпер-их лейкоцитов, I» -клеток и естественных киллеров, концентрации [ммуноглобулинов класса о и А в сыворотке крови, происходит акти-|ация специфически сенсибилизированных лимфоцитов по реакции тор-южения миграции лейкоцитов, повышается фагоцитарная активность [ейкоцитов, уровень СЗ фракции комплемента сыворотки крови, интер-^ероновая реакция лейкоцитов.

12. Плаферон проявляет выраженные иммуномодулирующие способ-юсти при ревматических пороках сердца и можно его рекомендовать

> комплексе терапии ревматизма, как юдауноыорулирующее средство.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Некоторые иммунологические сдвиги при сердечной недостатс ности//Сообщение Академии наук Грузинской ССР, 1981, Тбилиси,

с.481-483, т.101, Г-2.

2. Иммунологические сдвиги у больных при сердечной недостатс ности//Иммунологические аспекты атеросклероза и ишемической болег ни сердца. Материалы симпозиума, Тбилиси, 1983, с.129-132.

3. T-Cell Subpopulationa in Patients with Rheumatic ïever and Rheumatic Heart Disease//Abstract. XVIIth International Congress of Internal Medicine, 1984, Kyoto, p.322.

4. -Immunogenetic aspects oí rheumatic heart disease //Современные методы диагностики и лечения в диабетологии, кардиологии i геп'атологии//Материалы научно* конференций/Тбилиси, 1984, с.197-198 (в соавторствечс Н.И.Татишвили, Л.О.Киласония).

5. Патогенетические значение иммунорегуляторных нарушений при ревматизме и ревматоидном артрите//Профилактика, диагностика и лечение аутоиммунных заболеваний и "вторичных имиунодефицитов/ Тезисы докладов Всесоюзной конференции, Новосибирск, 1985, с .7879 (в соавторстве с Н.И.Татишвили, Л.О.Киласония, Н.Ш.Татишвили, Н.Г.Багишвили).

6. Изучение иммунорегуляторных Т-сублопуляций лимфоцитов у больных ревматизмом/Дезисы докладов научной сессииДбилиси, 1985; с.392-393 (в соавторстве с Н.И.Татишвили, В.И.Бахуташвили, Б.М.Корсаниия, Л.О.Киласония, Н.Ш.Татишвили).

7. Влияние плаферона на иммунорегуляторные лимфоциты у боль них ревматическими заболеванияни//Материалы Всесоюзной конферен-

ции "Итоги и перспектива теоретических и практических (клинических) исследований по проблеме интерферона"/Тбилиси, IS85; с.101 (в соавторства с Н.И.Татилшили, Л.О.КилаСония).

8. Imunologic"! indices in joint dieeases//xvth Sr^pcfiuni of the Buropean Society of Oateoarthrology, KUopio, 1986, p.2L" O'fith tf.I.Tatishvili, V.G.Tsitloaadze, L.O.Kilasonia, G.V.Simonis, li.SlwTatiahvili).

9. I.Tsunogsnetic aspects of rheunatlc fever and rheumatoid arthritic//Aspects of Sixth International Congreja of Iramuaolcgy, 1985, "ci-oato, Caneda,p.3S4 (with H.I.Tatishvili, L.O.Kilasonia).

1С. Изучение ¡"«»унного статуса больных сердечной недзстаточ-ноотьи/Сборнпк трудов, НИН экспериментальной и клинической терапии, Тбилиси, I9G7, с.130-139 (в соавторстве с Н.Я.ТатипБИли).

11. Система ПЬА у больных рэвматк:»";* ь ..•епматичесюрли по-poK.U'H сердца/Сборник научных трудов - Тбилисский государственна медицинский институт, Тбилиси, 1987, C.2C4-2I3 (з соавторстве

а К.И.Тат.каг'лк, Д.О.Ниласоняя, Н.М.Махатадзо, М.ГЛугуаи, 3.11. Микадзв).

12. Использование ллаферсна для местного лечения ревматоир-ного артрита и сс.теоартрита//Материалы УШ стода терапевтов Грузии, Кутаиси, 1958, c,40b~407 (d соавторстве с Н.И.Татновили,

В .И .Бэхутошиш:, Н.^.Гр.'гии.били, ^.ц.Топурия).

13. Опыт местного применения плафероня в ревматологической клинпта/'/^лтерналк I Гс-сд> ¿ликанского съезда ревматологов Групии, Тбилиси, 1989, с.61-82 (в соавторстве с Н.Н.Татипвили, В.И.Баху-тчяйигч, Н.Д.Тагкпсил:;, Н.И.Кобидзе).

1-Х. Ьгтрийур.^тичес!"1е свойстзй грспаратз, пла$орон«//Всесопэ-ныХ с-»мишч: сердечной нрдостаточ::ост'л"/Тсзи- .

- за -

сы докладов, Тбилиси, 1989, c.II-13 (в соавторстве с В.И.Бахутап-Biuii!, Н.Н.Нарсия, М.Г.Авалкшвилц, Э.Н.Ыикадэе, Г.В.Сиаонил, Т.И.Чиковани).

15. oqóQO^nSol) ^ЭпйЗьойпЬ BOÜJOÍO2'0 '>009's6m4nüot)rt d^nGo-jaBn. bfi;;rfoóíWiobm •»íOtjGngorfSiSjncim^oob оЛтЬцдЭойо»ciSfKJ.Tbn,

i'V?Q, ¿C'v' (OtiS »¿^«¿sir« *. ¿J , o. г.»;:-;'пй ,

;¡ütí;¿;io¿-,//Cco¿ ?t, ... ¡, [Ü03, „Vi, c.I57~KL, '

17. UoUeo«- i'íoü'f-^Óo^ PiPjoinb

qv^b. ''1 ^Що , 1994, ¿a.tU-S.?.'

ЗВ."1Ъ.о oiicai pl.<rca од i;~u¡noio¿;is¿I iadio.u ¿a pz-

tíeatu v/ith í-.fJjr .;jo//l;iteriuticAal Jcu--ua1 oí Зслы«-rpliabilltatic;';. .'„t t.í tho I Interna tioata Coasreao ca

loaaacrohabilitatica» 1534, suaber I, auppl.Sochi> oh.348-349 (сoaauth.íJ.I.?ьt ia fcvili 3.