Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Часторецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки: факторы, способствующие формированию, и тактика лечения

На правах рукописи

ХАКИМОВА Диана Рафиковна

ЧАСТОРЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ЯЗВЫ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ: ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ФОРМИРОВАНИЮ, И ТАКТИКА

ЛЕЧЕНИЯ

14.00.47 - гастроэнтерология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

РГБ ОД

о 4 МАР 200/,

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шептулив Аркадий Александрович

Официальные оппоненты:

до!стор медицинских наук, профессор Маев Игорь Вениаминович доктор медицинских наук, профессор Махов Валерий Михайлович

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.040.10 при Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (119992, Москва, Б.Пироговская, 2, стр. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан «_»_ 2004 г.

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Эрдес

Светлана Ильинична

Общая характеристика работы

Актуальность темы диссертационной работы определяется сохраняющейся высокой заболеваемостью язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), ее длительным, многолетним течением с развитием повторных рецидивов, а нередко и осложнений, обусловливающих необходимость хирургического лечения и ведущих порой к преждевременной инвалидизацнн пациентов. Крайне важной остается задача совершенствования существующих сейчас методов её консервативного лечения (Ивашкин В.Т., Лапина T.JI., 2002).

В последние годы появились работы, свидетельствующие о снижении заболеваемости язвенной болезнью при одновременном увеличении заболеваемости гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Если прежде распространенность язвенной болезни среди населения оценивалась в пределах 7-10%, то в 1998 г. в США, например, она составила уже 2,5% при показателях смертности от язвенной болезни - 1,74 на 100000 населения. Тем не менее, расходы, связанные с язвенной болезнью, остаются, по-прежнему, высокими и достигают в США 3,1 млрд. долл. в год, складываясь из расходов на госпитализацию и лекарственные препараты. В стоимостном отношении среди всех гастроэнтерологических заболеваний язвенная болезнь находится на 4-м месте после гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, заболеваний желчного пузыря и колоректального рака (Laine L, 2002).

Отмечающееся во многих странах уменьшение числа госпитализируемых больных с неосложненными формами язвенной болезни сочетается с увеличением частоты язвенных кровотечений. В США в 1997 г. было госпитализировано 140000 больных с желудочно-кишечными кровотечениями (Laine L, 2002). Сходная динамика частоты язвенных кровотечений наблюдается и в нашей стране. В 1999 г. в России было госпитализировано 64045 больных с желудочно-кишечными кровотечениями, что почти в 2,2 раза превышало число пациентов (28913), госпитализированных с указанными осложнениями в 1990 г. ("Здоровье населения России и деятельность учреждений здравоохранения в 1999 г." Статистические материалы МЗ РФ, 2000). Этот значительный рост частоты

язвенных кровотечений однозначно связывается с всё увеличивающимся потреблением нестероидных противовоспалительных препаратов.

Одной из проблем, связанных с лечением ЯБДПК, остается часторецидивирующее течение заболевания. Под ним, согласно классификации А.Л.Гребенева и А.А.Шетулина (1989), понимаются формы язвенной болезни с частотой рецидивов 2 раза в год и чаще. Такое течение заболевания рассматривается хирургами как показание к оперативному лечению больных (Черноусое А.Ф., Богопольский Н.М., 2000).

Между тем, факторы, определяющие часторецидивирующее течение ЯБДПК, остаются недостаточно изученными, а опубликованные в литературе данные о влиянии отдельных факторов на частоту рецидивов заболевания носят противоречивый характер. Все это обусловливает необходимость дальнейшего изучения факторов, способствующих возникновению рецидивов язвенной болезни.

Цель диссертационной работы заключалась в изучении факторов, способствующих формированию часторецидивирующего течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, и разработке тактики лечения таких больных.

В задачи исследования вошли:

сравнительное изучение частоты различных этиологических факторов в двух группах больных - с часторецидивирующим течением ЯБДПК и с обычной частотой рецидивов;

изучение особенностей клинической картины часторецидивирующих форм ЯБДПК;

совершенствование тактики обследования больных с часторецидивирующим течением ЯБДПК;

оптимизация консервативного лечения пациентов с часторецидивирующими формами ЯБДПК.

Научная новизна диссертационной работы связана с комплексным характером исследований проблемы часторецидивирующих форм ЯБДПК. Впервые в сравнительном аспекте была изучена частота различных факторов, влияющих на частоту рецидивов дуоденальных язв (анамнестических данных, этиологических факторов, уровня желудочного кислотобразования, инфицированности Helicobacter pylori (Hp), морфологических изменений

слизистой оболочки желудка и др.), в двух группах больных ЯБДПК - с частыми рецидивами заболевания и с обычной частотой рецидивов (1 раз в год и реже), что позволило выделить факторы, определяющие часторецидивирующее течение заболевания.

Практическая значимость проведенных исследований заключается в том, что на основании полученных результатов определена тактика обследования и лечения больных с часторецидивируюццши формами ЯБДПК, позволяющая снизить риск возникновения обострения заболевания и улучшить отдаленные результаты лечения.

Показана целесообразность применения у больных с часторецядивирующими формами ЯБДПК нескольких методов тестирования на Нр, если результаты одного метода исследования (чаще всего - быстрого уреазного теста) оказываются отрицательными. Установлено, что увеличение длительности антигеликобактерной терапии до 10 дней вместо 7 позволяет повысить частоту достигаемой эрадикации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Часторецидивнрующая форма язвенной болезни двенадцатиперстной кишки не является изначально «запрограммированным» вариантом течения заболевания. Ее необходимо рассматривать как следствие неадекватного консервативного лечения, не соответствующего современным подходам.

2. Для выявления инфицированности слизистой оболочки желудка Нр у больных ЯБДПК во избежание ложноотрицательных результатов необходимо параллельное использование одновременно нескольких методов диагностики.

3. Эффективность 10-дневного курса антигеликобактерной терапии значительно выше курса эрадикации, проводимого в течение 7 дней. Контроль полноты эрадикации также должен проводиться с одновременным использованием нескольких методов диагностики инфекции Нр.

4. Успешная эрадикационная терапия позволяет снизить частоту рецидивов в течение года у больных с часторецидивирующим течением ЯБДПК до 5%. При неэффективности эрадикации частота рецидивов в течение года в этой группе больных продолжает оставаться высокой.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, на 9 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, октябрь 2003), 31-й Научной конференции гастроэнтерологов (Смоленск, май 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, иллюстрирована 44 таблицами, 27 рисунками, 3 клиническими наблюдениями. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 220 источников (из них - 55 отечественных и 165 зарубежных).

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 87 больных ЯБДПК, имевших длительность язвенного анамнеза 1 год и более и находившихся на обследовании и лечении в терапевтическом и гастроэнтерологическом отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и тепатологии ММА им.И.М.Сеченова (директор клиники - академик РАМН В.Т.Ивашкин) в период с 2000 по 2003 год. Основную группу составили 44 пациента ЯБДПК с часторецидивирующим течением заболевания (обострения два раза в год и чаще - ЯБЧР). Контрольная группа состояла из 43 больных ЯБДПК с обычной частотой рецидивов (один раз в год и реже - ЯБОР).

В работе применялись следующие методы исследования:

сбор анамнеза с тщательным анализом жалоб больных и возможных этиологических факторов заболевания;

объективное исследование больного (осмотр, пальпация, перкуссия, аускультация);

лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, анализ мочи, анализ кала, определение группы крови и резус-фактора, уровня сывороточного гастрина и кальция);

ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости; (проводилось совместно с заведующим кабинетом ультразвуковых исследований клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им.И.М.Сеченова Т.Л.Леминой);

суточное мониторирование интрагастрального рН с использованием прибора "Гастроскан-24" (НПО "Исток", Фрязто);

эзофагогастроскогшя (проводилась совместно с заведующим эндоскопическим кабинетом клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им.И.М.Сеченова М.Ю.Коньковым) с биопсией слизистой оболочки (СО) фундального и антрального отделов желудка, выполнявшаяся до начала лечения, повторно через 2-4 недели для контроля рубцевания язвы и через 6 недель после окончания терапии для контроля эффективности эрадикации;

быстрый уреазнын тест, проводившийся перед началом лечения и через 6 недель после его завершения для контроля эрадикации;

гистологическое исследование биоптатов СО фундального и антрального отделов желудка с оценкой степени обсеменённости Hp, активности и выраженности воспалительных изменений, атрофии и кишечной метаплазии (проводилось совместно с доцентом кафедры патологической анатомии ММА им.И.М.Сеченова О.АСклянской);

полимеразная цепная реакция (ПЦР) для определения ДНК Hp в биоптатах и кале пациента, проводившаяся в НПФ "Литех";

бактериологический метод исследования, проводившийся с целью определения чувствительности Hp к антибиотикам (в НПФ "Литех");

генотипирование генов вирулентности Hp (CagA, VacA, IceA, BabA) с использованием олигонуклеотидных праймеров (в НПФ "Литех").

Статистическая обработка данных с целью выявления различий по клиническим, лаборагорно-диагностическим данным и результатам инструментального исследования между группами больных проводилась с использованием программы «Statistica V5.5A for Windows»; при статистической обработке данных использовались методы параметрической статистики с определением t критерия Стыодента, вычислением доверительных интервалов

средних величин и отрицания вероятности нулевой гипотезы; критерий X2; корреляционный анализ Пирсона; парный критерий Вилкоксона; построение диаграмм осуществлялось в программе «Microsoft Excel 7.0» и «Statistica V5.5A for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты исследования не выявили достоверных половых различий между группами наблюдавшихся больных. Различия по возрасту между больными обеих групп (как в подгруппах мужчин, так и в подгруппах женщин) оказались недостоверными.

Было установлено, что у больных ЯБЧР, заболевание начиналось достоверно в более раннем возрасте (30,80±11,68 лет), чем у больных ЯБОР (35,88±11,40 лет), р=0,04.

При сравнении частоты наследственной отягощённости по язвенной болезни раздельно в подгруппах мужчин и женщин с ЯБЧР и ЯБОР также не было выявлено достоверных различий. Характерно, что и в группе ЯБЧР, и в группе ЯБОР частота наследственной отягощённости то язвенной болезни у женщин была выше, чем у мужчин (соответственно, 62,5% и 40,0%; 47,0% и 38,5%), но эти различия не оказались статистически достоверными.

При оценке связи между конституциональным типом больного и характером течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки достоверной зависимости не выявлено. И в группе ЯБЧР, и в группе ЯБОР преобладали больные с нормостеничсским типом телосложения (соответственно 65,9% и 58,1%).

При оценке возможной зависимости между характером течения заболевания и той или иной группой крови статистически достоверных различий не выявлено. Наиболее часто обследованные больные Я БД ПК имели I и Д группу крови.

Оценка резус-принадлежности больных показала, что и в группе ЯБЧР, и в группе ЯБОР большинство пациентов имели положительный резус-фактор (соответственно 76,9% и 91,4%). Более высокая частота больных с отрицательным резус-фактором в группе ЯБЧР (23,1% и 8,6%) была статистически недостоверной.

И в той, и в другой группе больных наиболее значимым этнологическим фактором оказался психоэмоциональный стресс, причём у больных ЯБЧР (по всей группе в целом) его частота была выше, чем у пациентов с ЯБОР (соответственно 86,4% н 62,8%) (1=2,129; р<0,05). При оценке таких этнологических факторов, как физическое перенапряжение и алиментарные погрешности, не было выявлено статистически достоверных различий в частоте указанных этиологических факторов.

Сравнительный анализ частоты злоупотребления алкоголем и курения показал, что как в группе ЯБЧР, так и в группе ЯБОР, у мужчин эти вредные привычки встречались чаще, чем у женщин. И мужчины и женщины в группе ЯБЧР в 2 раза реже злоупотребляли алкоголем (30,0% и 12,5%) по сравнению с больными группы ЯБОР (65,4% и 35,3%); но эти различия не оказались статистически достоверными (р=0,1 и р=0,4).

Курение в группе ЯБОР отмечалось чаще, чем в группе ЯБЧР как среди мужчин (соответственно у 76,9% и 60,0% больных), так и среди женщин (у 29,4% и 20,8% пациенток), но эти различия оказались статистически недостоверными.

Как известно, формированию часторецидивирующего течения язвенной болезни может способствовать систематический приём НПВП. Несмотря на то, что частота приёма НПВП в группе ЯБЧР оказалась вдвое выше, чем в группе ЯБОР, различия не были статистически достоверными (1=0,569; р=0,6).

И у мужчин, и у женщин в группах ЯБЧР и ЯБОР отмечались сопутствующие заболевания. Больные ЯБОР чаще больных ЯБЧР страдали такими заболеваниями, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (46,5% и 31,8% соответственно), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (9,3% и 4,5%), болезни лёгких (11,6% и 2,3%), гипертоническая болезнь (30,2% и 18,2%), ишемическая болезнь сердца (11,6% и 6,8%), нейро-циркуляторная дистония (20,9% и 11,4%), остеохондроз позвоночника (16,3% и 4,5%). У больных ЯБЧР чаще, чем у больных ЯБОР, отмечались такие сопутствующие заболевания, как цирроз печени (соответственно 4,5% и 0%), ахалазия кардии (2,3% н 0%), железодефицитная анемия (4,5% и 0%). Но каких-либо достоверных различий в частоте сопутствующих заболеваний между группами больных выявить не удалось.

При оценке сравнительной частоты осложнений в течении ЯБДПК выявлено, что общая частота всех осложнений (кровотечений, перфорации, пенетрации и т.д.) в группе ЯБЧР оказалась значительно более высокой (1=1,876; р<0,05), чем в группе ЯБОР (соответственно 45,4% и 11,6% случаев), рисунок 1.

Рисунок 1. Сравнительная общая частота осложнений ЯБДПК в группах ЯБЧР и ЯБОР

0% 20% 40% 60% 60% 100%

В структуре осложнений преобладали язвенные кровотечения, которые отмечались у 27,3% больных ЯБЧР и 6,9% больных ЯБОР; пенетрация выявлялась у 2,4% больных ЯБЧР; прободение и стеноз привратника встречались приблизительно одинаково часто в обеих группах (соответственно у 2,4% и 2,3%: 2,4% и 2,3% пациентов). Стеноз луковицы двенадцатиперстной кишки встречался лишь в группе ЯБЧР в 11,4% случаев. Различия в частоте отдельных осложнений в группах больных ЯБЧР и ЯБОР не были достоверными.

При изучении анамнестических данных проводилась оценка предшествующего обследования и лечения каждого из пациентов. Оказалось, что лишь у 18,2% больных с ЯБЧР (2 мужчин и 6 женщин) и 11,6% пациентов с ЯБОР (4 мужчин и 1 женщины) до поступления в клинику была проведена эрадикационная терапия. Различия в частоте её проведения в обеих группах были недостоверны (t=0,335; р=0,7). Контроль эрадикационной терапии не проводился ни в одном из случаев. Предварительными методами диагностики инфекции Helicobacter pylori, как правило, служили быстрый уреазный тест (CLO-тест), и реже - иммуноферменгный метод (определение IgG в сыворотке крови).

Таким образом, недостаточно квалифицированное обследование и лечение больных язвенной болезнью, не соответствующее современным подходам (прежде всего, в отношении проведения исследования на Hp и эрадикационной терапии),

является главным фактором, способствующим развитию повторных обострений язвенной болезт!, в том числе и часторецидивирующему течению заболевания.

Анализ клинических проявлений обострений язвенной болезни показал, что по таким параметрам, как интенсивность болей, их локализация, связь с приемом пищи, характер болей, частота различных диспепсических жалоб (тошноты, рвоты, отрыжки и др.), больные ЯБЧР и ЯБОР существенно не различались между собой. В то же время, ночные боли у женщин с ЯБЧР встречались достоверно чаще, чем у женщин с ЯБОР (соответственно в 86,5% и 52,9% случаев; р<0,05). Кроме того, в группе пациентов с ЯБЧР достоверно более высокой, чем у больных с ЯБОР, оказалась и частота общих жалоб (слабости, утомляемости, снижения работоспособности и др.), выявлявшихся соответственно у 77,3% и 53,3% пациентов (р<0,05).

Сравнительный анализ частоты одиночных и множественных (2 н более) язвенных дефектов в двух группах больных показал, что у пациентов с ЯБЧР множественные язвенные дефекты встречались чаще (36,4%), чем у пациентов с ЯБОР (16,3%), рисунок 2. Выявленные различия оказались статистически достоверными (1=1,844; р<0,05).

Рисунок 2. Сравнительная частота одиночных и множественных язвенных дефектов в луковице ДПК в группах ЯБЧР и ЯБОР (по данным ЭГДС)

□ Один □Два и более

Статистически достоверных различий в площади язвенных дефектов у больных ЯБЧР и ЯБОР, а также в подгруппах мужчин и женщин выявлено не было (р=0,6;р=0,7;р=0,1).

При анализе сезонности обострений было установлено, что сезонные обострения язвенной болезни (весна, осень) встречались у больных ЯБЧР

40 ;

35

30

2 20 -о | 5 15 1—

5 -О I-

значительно чаще, чем у больных ЯБОР (соответственно 72,7% и 18,6% случаев); выявленные различия оказались статистически достоверными (р<0,05).

При оценке результатов исследования гуморальных факторов, стимулирующих кислотообразующую функцию желудка у больных ЯБЧР и ЯБОР, было выявлено, что различия в среднем уровне сывороточного гастрииа в группах ЯБЧР и ЯБОР (соответственно 98,49±39,48 пг/мл и 92,75±37,1 пг/мл) оказались статистически недостоверными.

При оценке содержания кальция в сыворотке крови было установлено, что у больных с ЯБЧР отмечался более высокий средний уровень сывороточного кальция (2,45±0,16 ммоль/л), чем у больных ЯБОР (2,40±0,12 ммоль/л), но выявленные различия не были статистически достоверными.

При оценке результатов суточного мониторлрования интрагастрального рН было обнаружено, что в обеих группах больных отмечалось высокое кислотообразование.

У больных ЯБЧР было выявлено более выраженное ночное кислотообразование, чем у больных ЯБОР. Средние значения процента времени суток, когда рН в теле желудка имел значения ниже 1,5, были в группе ЯБЧР недостоверно выше (53,2±23,8%), чем в группе ЯБОР (43,6±21,2%). Средние значения базального рН в теле желудка в группе ЯБЧР были недостоверно ниже (0,95±0,59), чем в группе ЯБОР (1,12±0,47). Средние значения максимальных и минимальных показателей рН в теле желудка были также ниже у больных ЯБЧР (соответственно 6,95±0,52 и 0,49±0,53), чем у больных ЯБОР (8,0±1.08 и 0.58±0,66), хотя эти различия не были статистически достоверными, (рисунок 3).

Показатели рН в антральном отделе в ночное время суток у больных ЯБЧР были также ниже (3,3±0,09), чем у больных ЯБОР (3,91±0,32), хотя обнаруженные различия не были статистически достоверными. Минимальные и максимальные средние значения рН в антральном отделе в обеих группах практически не различались и составили соответственно 8,4±0,36 и 0,54±0,26 в группе ЯБЧР н 8,48±0,52 и 0,54±0,28 в группе ЯБОР. Средний уровень базального рН в антральном отделе в группе ЯБЧР также был ниже, чем в группе ЯБОР (1,12±0,59 и 1,28±0,44 соответственно). Разница между показателями базального рН в антральном отделе желудка и базальным рН в теле желудка в группе ЯБЧР

составила 0,17, в группе ЯБОР - 0,16, что отражало повышенное кнслотообразование и состояние декомпенсации кислотонейтрализующей функции желудка (продукция слизи, бикарбонатов) в обеих группах больных. Средние значения времени консумцин у больных ЯБЧР (35,3±25,4мин) также были тисе, чем у больных ЯБОР (52,0±14,7), что указывало на недостаточное ощелачивающее действие пищи, выраженное у больных ЯБЧР в большей степени, чем у больных ЯБОР, и обусловленное более высокой продукцией соляной кислоты.

Рисунок 3. Показатели суточного мониторирования интрагастрального рН у больных ЯБЧР и ЯБОР (по оси ординат - рН в единицах)

1,4

1,2 1

0,8 0,6 0,4 0.2 0

В ЯБЧР □ ЯБОР

Базальный рН в Базальный рН в Мт рН в теле геле желудка ангральном отделе желудка желудка

М1п рН в антральнои отделе желудка

Таким образом, у больных обеих групп отмечалось повышенное кнслотообразование наряду с понижением ощелачивакнцей (нейтрализующей) способности желудка, причём в группе ЯБЧР эти изменения были более выраженными. Однако статистически значимых различий между группами ЯБЧР и ЯБОР выявить не удалось.

При гистологическом исследовании биоптатов СО а игрального отдела и тела желудка и у больных ЯБЧР, и у больных ЯБОР выявлялась картина выраженного антрального гастрита (в основном с умеренной степенью активности) с незначительно выраженными атрофическими изменениями слизистой оболочки. У части больных ЯБЧР (17,4%) отмечались признаки кишечной метаплазии. Какие-либо достоверные различия в частоте изменений СО антрального отдела желудка у больных ЯБЧР н ЯБОР отсутствовали.

У всех больных ЯБЧР н ЯБОР обнаруживались признаки умеренно выраженного и выраженного хронического гастрита в теле желудка, активность

воспалительных изменений была незначительной или умеренно выраженной. Атрофические изменения СО тела желудка в обеих группах больных встречались редко (соответственно у 13,7% и 15,8% пациентов) и были незначительно выраженными. Различия в частоте указанных изменений в группах больных ЯБЧР и ЯБОР оказались статистически недостоверными.

У большинства больных обеих групп до лечения отмечалась высокая (Н-Ш) степень обсеменённости СО антрального отдела желудка Нр, но какие-либо статистически достоверные различия между группами больных ЯБЧР и ЯБОР в частоте той или иной степени обсеменённости отсутствовали.

Лишь у 17,2% больных ЯБЧР и 10,5% больных ЯБОР до начала лечения при микроскопии не удавалось выявить Нр в слизистой оболочке тела желудка. У большинства больных обеих групп (соответственно 44,8% и 36,8%) отмечалась минимальная (I) степень обсеменённости Нр, реже определялись II и III степени обсеменённости. Статистически достоверные различия между группами больных ЯБЧР и ЯБОР в частоте той или иной степени обсемешшости Нр отсутствовали.

Успешная эрадикационная терапия сопровождалась у наблюдавшихся больных положительной динамикой гистологических изменений СО антрального отдела и тела желудка. Если до лечения изменения СО у больных ЯБЧР и ЯБОР были в основном выраженными, то после лечения они стали преимущественно умеренно выраженными (соответственно у 40,0% и 53,8% пациентов) или незначительно выраженными (у 53,4% и 38,5% больных). После проведённого лечения менее выраженной стала активность воспаления: она отсутствовала у 60,0% больных ЯБЧР и 46,2% больных ЯБОР. У 40,0% больных ЯБЧР и 53,8% больных ЯБОР хронический актральный гастрит был I и И степени активности, а III (максимальная) степень активности не отмечалась в обеих группах ни у одного больного. Частота и выраженность атрофических изменений СО антрального отдела желудка у больных ЯБЧР и ЯБОР после лечения не изменились. Статистически достоверных различий между группами пациентов с ЯБЧР и ЯБОР в частоте и выраженности гистологических изменений антрального отдела желудка обнаружено не было.

Положительная динамика на фоне лечения была характерной и для изменений СО тела желудка. Так, если до лечения в группе больных ЯБЧР

преобладали умеренно выраженные и выраженные (II и III) степени хронического гастрита, то после лечения степень выраженности воспалительных изменений СО тела желудка стала у основной части больных незначительной. У большинства пациентов с ЯБЧР и ЯБОР (соответственно 83,3% и 84,6%) исчезли признаки активности воспаления. Частота и выраженность атрофических изменений СО тела желудка в обеих группах больных после лечения существенно не изменились. Каких-либо статистически достоверных различий между группами больных ЯБЧР и ЯБОР в частоте обнаруженных после лечения изменений СО тела желудка выявлено не было.

После проведённой терапии Нр в СО антрального отдела желудка при гистологическом исследовании не выявлялся у 80% больных с ЯБЧР и 92,3% больных ЯБОР. У 20% больных с ЯБЧР и у 7,7% больных с ЯБОР Нр в СО антрального отдела желудка после лечения по-прежнему сохранялся.

У 83,3% больных с ЯБЧР и 92,3% больных с ЯБОР Нр в гистологических препаратах СО тела желудка после лечения не обнаруживался. У 16,6% больных с ЯБЧР и 7,7% больных с ЯБОР при гистологическом исследовании биоптатов СО тела желудка Нр по-прежнему определялся, отражая неэффективную эрадикационную терапию у этих пациентов.

С помощью парного критерия Вилкоксона была проведена оценка влияния эрадикационной терапии на состояние СО антрального отдела и тела желудка и степень обсеменённоста Нр у больных ЯБЧР и ЯБОР: и у больных ЯБЧР и у больных ЯБОР эрадикационная терапия способствовала не только достоверному уменьшению обсеменённоста СО антрального отдела и тела желудка Нр, но и статистически значимому уменьшению активности и выраженности воспалительных изменений. Лишь частота и выраженность атрофических изменений СО антрального отдела и тела желудка в результате проведённой эрадикационной терапии существенно не изменились.

Исследование инфицированное™ Нр СО желудка у части больных ЯБЧР и ЯБОР проводилось с использованием нескольких методов одновременно: ПЦР в кале и биоптате, CLO-теста, гистологического метода и бактериологического метода с определением чувствительности штаммов Нр к антибиотикам. После

получения биологической культуры Нр у некоторых пациентов удалось провести генотипирование её штаммов.

Результаты уреазного теста коррелировали со степенью обсеменённости слизистой оболочки антрального отдела желудка Нр (коэффициент корреляции Пирсона 1=0,86; р=0,001) - CLO-тесг был положительным в 100% случаев у больных обеих групп при II-III степени обсеменённости СО антрального отдела желудка Нр и не принимавших до этого ингибиторы протонной помпы. При I степени обсеменённости результаты CLO-теста оказались положительными лишь у 25% больных ЯБЧР и лишь у 29% больных ЯБОР. При приёме ингибиторов протонной помпы до проведения диагностики на Нр CLO-тест при любой степени обсеменённости в обеих группах оставался отрицательным.

При проведении ПЦР в кале ДНК Нр была обнаружена у 80,8% больных ЯБЧР и 88,0% больных ЯБОР. При проведении ПЦР в биоптатах СО желудка ДНК Нр удалось выявить у 83,3% больных ЯБЧР и 89,4% больных ЯБОР. Таким образом, чувствительность метода определения ДНК Нр при проведении ПЦР в кале и биоптатах слизистой оболочки желудка в обеих группах больных оказалась достаточно высокой.

Результаты одновременного использования 4 диагностических методов в первоначальной диагностике Нр представлены в таблице 1.

Таблица 1. Частота положительных результатов выявления Нр у больных ЯБЧР и ЯБОР при одновременном применении нескольких (4) методов исследования

Применявшиеся методы Группы больных

Больные ЯБЧР, п=24 Больные ЯБОР, п=19

Число больных % Число больных %

СШ-тест 15 62,5 12 63,1

СЬО-тест + гистологический метод 21 87,6 18 94,7

СЬО-тест + гистологический метод + ПЦР в кале или биоптате 23 95,8 19 100

Как видно из таблицы, при использовании только СЬО-теста удалось обнаружить Нр лишь у 62,5% больных ЯБЧР и у 63,1% больных с ЯБОР.

Одновременное применение СЬО-теста и гистологического метода исследования обсеменённости СО желудка Нр увеличило частоту положительных результатов до 87,5% у больных с ЯБЧР и до 94,7% у больных с ЯБОР. Одновременное использование 3 методов исследования (СЬО-теста, гистологического исследования обсеменённости СО желудка Нр и ПЦР в кале или биоптате) повысило частоту выявления инфекции Нр у больных ЯБЧР до 95,8% и у больных с ЯБОР - до 100%. Если вышеперечисленные методы дополнялись бактериологическим исследованием, частота инфицированности Нр составила 100% и у больных с ЯБЧР.

Сопоставление результатов, полученных при применении различных методов, показало, что результаты ПЦР в кале коррелировали с показателями обсеменённости Нр в СО желудка в гистологических препаратах (коэффициент корреляции Пирсона г=0,5б; р<0,05). Очевидно, что для получения наиболее точных результатов исследования инфицированности СО желудка Нр не следует назначать больным ингибиторы протонной помпы и Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов последнего поколения до проведения тестирования на Нр.

Бактериологический метод исследования применялся у 30 больных (18 больных с ЯБЧР и 12 больных с ЯБОР). У 10 больных с ЯБЧР и 5 больных с ЯБОР удалось высеять культуру Нр и определить чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам: у 4 из 10 пациентов с ЯБЧР встречались штаммы Нр, одновременно чувствительные к кларитромицину и не чувствительные к метронидазолу; штаммы, одновременно не чувствительные ни к метронидазолу, ни к кларитромицину, определялись у 2 больных, и штаммы, чувствительные к метронидазолу и кларитромицину, были обнаружены у 4 пациентов. У 4 из 5 больных с ЯБОР выявлены штаммы Нр, чувствительные к кларитромицину и не чувствительные к метронидазолу, у 1 больного выявлены штаммы Нр, не чувствительные ни к кларитромицину, ни к метронидазолу. Таким образом, штаммы, чувствительные к кларитромицину, в обеих группах встречались у подавляющего большинства больных. А штаммы, не чувствительные к метронидазолу, встречались у 6 из 10 больных с ЯБЧР и у всех пациентов с ЯБОР (суммарно по обеим группам - в 73,3% случаев).

Генотипирование выращенной культуры Helicobacter pylori оказалось успешным у 5 пациентов (3 больных с ЯБЧР и 2 больных с ЯБОР), таблица 2.

Таблица 2. Данные генотипирования культур Helicobacter pylori у некоторых больных с ЯБЧР и ЯБОР

Б. А (ЯБЧР) +М+К- Тело: VacAS2/m2, СасА+, IceA-Антрум: VacAS2/m2, СасА+, IceAl, BabA+

Б. В (ЯБЧР) +М+К- VacASl/ml, СасА+, IceAl, BabAl

Б. С (ЯБЧР) +М+К+ VacASl/mlm2, СасА+, IceAIА2, BabA+

Б. М (ЯБОР) +М+К- VacASl/mlm2, CacA+, IceAl, BabA+

Б. Н (ЯБОР) +М+К-+ VacASl/m2, CacA+, IceAlA2, BabA+ (до лечен.) VacASl/m2, CacA+, IceA-, BabA- (после лечен.)

Как видно га приведённых данных, у всех больных при генотипированни выявлялся полный спектр генов патогенности Нр.

Всем наблюдавшимся больным назначалось консервативное лечение, включавшее в себя диетическое питание (стол 1), базисную антисекреторную терапию, проведение эрадикации Нр.

Эрадикационная терапия, в ходе которой применялась основная тройная схема, рекомендованная Маастрихтским консенсусом II (2000) (омепразол в дозе 20мг 2 раза в сутки +- амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки + кларнтромищш в дозе 500 мг 2 раза в сутки), преследовала цель снижения частоты рецидивов язвенной болезни.

На фоне проводившейся терапии в течение 1 недели боли были купированы у 93,2% больных ЯБЧР и у всех больных ЯБОР (100%); в течение 2 недель - у 97,7% больных ЯБЧР и в течение 3 недель - у всех больных ЯБЧР (100%).

Анализ частоты рубцевания язв у наблюдавшихся больных показал, что за 2 недели лечения язвы зарубцевались у 20,5% больных ЯБЧР и 17,1% больных ЯБОР, за 3 недели - у 86,3% больных ЯБЧР и 90,4% больных ЯБОР, за 4 недели - у 93,1% больных ЯБЧР н 97,6% больных ЯБОР, за 5 недель лечения - у всех больных ЯБЧР и ЯБОР. Раздельная оценка частоты рубцевания язв в указанные сроки лечения в подгруппах мужчин к женщин с ЯБЧР и ЯБОР каких-либо достоверных различий не выявила, (таблица 3).

Таблица 3. Сравнительная частота лечения у мужчин н женщин с ЯБЧР и ЯБОР

заживления язв в различные сроки

Сроки заживления язвенных дефектов Группы больных Р

Больные ЯБЧР, л=44 Больные ЯБОР, п=41

мужчины, п=20 женщины, п=24 мужчины, п=25 женщины, П—16 ГР1-3, муж Гр 2-4 жен

2 недели 4 (20,0%) 5 (20,8%) 4 (16,0%) 3 (18,8%) Р=0,9 Р>1

3 недели 17 (85,0%) 21 (87,4%) 22 (88,0%) 15 (93,8%) Р=0,8 Р=0,5

4 недели 18 (90,0%) 23 (95,7%) 24 (96,0%) 16 (100,0%) Р=0,5 Р=0,3

5 недель 20 (100,0%) 24 (100,0%) 25 (100,0%) —

Эраднкационная терапия была проведена у всех больных ЯБЧР и 41 больного ЯБОР и сопровождалась в ряде случаев появлением побочных эффектов. Побочные эффекты возникали обычно на 2-3 день эрадикационной терапии, и их частота не зависела от продолжительности эрадикации (7 или 10 дней). В группе ЯБЧР побочные эффекты (тошнота, учащение стула, кожный зуд) во время проведения эрадикационной терапии отмечались у 22,7% больных, в группе ЯБОР

- у 19,5% больных. Тошнота наблюдалась у 15,9% больных ЯБЧР и 12,2% больных ЯБОР; учащение стула - у 4,5% больных ЯБЧР и 7,3% больных ЯБОР; кожный зуд

- у 2,3% больных ЯБЧР. Суммарная частота побочных эффектов в группе ЯБЧР составила 22,7%, в группе ЯБОР - 18,6%. Ни в одном случае возникшие побочные эффекты не требовали преждевременного прекращения эрадикационной терапии. Побочные эффекты самопроизвольно исчезали после её окончания.

Контроль эрадикационной терапии также проводился с использованием СЬО-теста, методов ПЦР (в кале и биотатах), гистологического исследования. При проведении контроля эрадикации через 6 недель после лечения СЬО-тест оставался положительным лишь у 16,7% больных ЯБЧР и 7,7% больных ЯБОР, хотя, как показали результаты других методов оценки инфицированное™ Нр, у ряда больных результаты СЬО-теста были ложноотрицателькыми.

Одной из целей исследования являлось сравнение эффективности 7-дневного и 10-дневного курса эрадикационной терапии. Эраднкационная терапия

длительностью 7 дней в группе ЯБЧР проводилась у 34 больных (77,3%), 10 дней -

у 10 больных (22,7%). В группе ЯБОР "7-дневная эрадикация проводилась у 27

больных (62,8%) и 10-дневная - у 14 больных (32,6%). Элиминация Нр была

достигнута у 25 из 44 больных ЯБЧР (56.8%) и 32 из 41 пациента с ЯБОР (78,0%).

Данные по сравнительной эффективности 7- и 10-дневного курса эрадикационной

терапии, подтверждённые контрольными исследованиями и динамическим

наблюдением за больными в течение года, представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительные показатели эффективности 7 и 10-дневных курсов эрадикационной терапии у больных ЯБЧР и ЯБОР с применением омепразола. амоксициллина, кларнтромицина в стандартных дозировках

Продолжительность курса эра дика циоп. Терапии Группы больных

Больные ЯБЧР Больные ЯБОР

Число больных Эффекгив. эрадикация % Число больных Эффекгив. эрадикация %

7 дней п=34 17 50,0 п-21 19 70,3

10 дней п=10 8 80,0 п=14 13 92,8

Эффективность 10-дневного курса эрадикационной терапии оказалась достоверно выше эффективности 7-дневного курса эрадикации (р=0,01) и достигла тех показателей (80%), когда терапия может считаться успешной.

При динамическом наблюдении за больными с часторецидивирующим течением язвенной болезни, у которых была успешно проведена эрадикационная терапия (подтверждённая 4 диагностическими методами), оказалось, что рецидив заболевания, после успешно проведённой эрадикационнной терапии, наблюдался у 1 из 20 больных с ЯБЧР (5%).

5 больным (3 женщинам и 2 мужчинам) с часторецидивирующим течением заболевания, у которых не произошла эрадикации Нр после первого курса, проводилась терапия второй линии включавшая в себя омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день, метронидазол в дозе 500 мг 3 раза в день, тетрациклин в дозе 500 мг 4 раза в день и де-нол в дозе 120 мг 4 раза в день, однако, переносимость её оказалась хуже. Лишь 3 из 5 пациентов (2 мужчин и 1 женщина) смогли закончить курс эрадикации второй линии, остальные прекратили её из-за выраженных побочных эффектов (диарея, рвота). После завершения терапии II линии контроль осуществлялся методом ПИР в кале, результаты которого у всех 3 пациентов

оказались отрицательными. При дальнейшем наблюдении ни у одного из этих пациентов возникновения рецидивов заболевания в течение года отмечено не было.

У больных с часторецвдивирующим течением заболевания, у которых с помощью эрадикационной терапии не удалось достичь полной элиминации Hp, рецидивы заболевания в течение года были отмечены у 10 из 17 пациентов (58,8%). Различия в частоте рецидивов язвенной болезни у больных, у которых была достигнута эрадикацкя, и пациентов, у которых эрадикационная терапия оказалась безуспешной, были статистически достоверны (р<0,05).

Выводы

1. Группы больных с часторецидивирующим течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБЧР) и обычной частотой рубцевания (ЯБОР) существенно не различаются между собой по полу и возрасту, а также распространенности таких этиологических факторов, как наследственная предрасположенность, курение, злоупотребление алкоголем, алиментарные погрешности, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

2. У больных ЯБЧР по сравнению с больными ЯБОР выявлена более высокая частота осложнений течения язвенной болезни (желудочно-кишечных кровотечений, прободения язв и др.), составившая соответственно 45,4% и 11,6%. Основным фактором, способствовавшим возникновению обострений заболевания в обеих группах пациентов, было неадекватное предшествующее лечение язвенной болезни, выражавшееся в отсутствии исследования инфицированное™ Helicobacter pylori (Hp) и проведения эрадикационной терапии.

3. Клинические проявления обострений язвенной болезни и эндоскопическая картина существенно не различаются у больных ЯБЧР и ЯБОР за исключением ночных болей, которые у женщин с ЯБЧР встречаются достоверно чаще (86,5%), чем у женщин с ЯБОР (52,9%), а также множественной локализации язв, которая у больных ЯБЧР наблюдается чаще (36,4%), чем у пациентов с ЯБОР (16,3%). У больных ЯБЧР язвенная болезнь начинается в более молодом возрасте, чем у больных ЯБОР.

4. И у больных ЯБЧР, и у больных ЯБОР, по данным суточного мониторирования инграгастрального рН, отмечается повышение желудочного кислотообразования и снижение нейтрализующей функции желудка. Изменения рН-метрических показателей в группе больных ЯБЧР выражены в большей степени, чем в группе пациентов с ЯБОР, хотя выявленные различия недостоверны. Средний уровень сывороточного гастрина у больных ЯБЧР н ЯБОР несколько повышен по сравнению с нормальными показателями и не различается в обеих группах пациентов.

5. У больных обеих групп отмечаются умеренно выраженные и выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки (СО) антрального отдела и тела желудка с умеренной степенью активности, сопровождающиеся обсеменённостью СО Нр различной степени. Атрофические изменения (в основном незначительно выраженные) обнаруживаются лишь в СО антрального отдела желудка. Эрадикацнонная терапия приводила к уменьшению выраженности и активности воспалительных изменений СО и существенно не влияла на степень атрофии. Статистически достоверных различий в частоте обнаруженных гистологических изменений СО и их динамике на фоне эрадикационной терапии между группами больных ЯБЧР и ЯБОР не выявлено.

6. Применение для диагностики инфекции Нр только быстрого уреазного теста позволяет обнаружить Нр лишь у 62,5% больных ЯБЧР и 63,1% больных ЯБОР. При сочетанном применении быстрого уреазного теста и гистологического метода частота положительных результатов выявления Нр повышается соответственно до 87,6% и 94,7%, а при дополнительном применении третьего метода (ПЦР в кале или биоптате) - до 95,8% и 100%. Таким образом, во избежание ложноотрицательных результатов исследования на Нр при негативных данных уреазного теста необходим контроль инфицированное™ Нр другими методами.

7. При применении стандартной тройной схемы (блокаторы протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин) эрадикация Нр была достигнута у 56,8% больных ЯБЧР и 78,0% больных ЯБОР. При этом эффективность 10-дневного курса терапии оказалась достоверно выше 7-дневного как у больных ЯБЧР (соответственно 80,0% и 50,0% эрадикации), так и у пациентов с ЯБОР (92,8% и

70,3%). Во избежание ложных заключений об эффективности эраднкации ее контроль целесообразно проводить параллельно несколькими методами.

8. Успешная эрадикационная терапия, подтвержденная несколькими диагностическими методами, позволяет снизить частоту рецидивов в течение 1 года в группе больных ЯБЧР до 5%. Напротив, при неэффективности эраднкации частота рецидивов в течение года в этой группе пациентов остается достаточно высокой (58,8%). Это дает основание считать проведение адекватной эрадикационной терапии основой противорецидивного лечения у больных ЯБЧР.

Практические рекомендации

1. Предупреждение формирования у больных язвенной болезнью часторецидивирующего течения заболевания предполагает, в первую очередь, обязательное исследование пациентов на наличие инфекции Нр и проведение в случаях положительного результата эрадикационной терапии в соответствии с современными схемами.

2. Изолированное применение у больных язвенной болезнью с часторецидивирующим течением для диагностики инфекции Нр только уреазного теста нередко дает ложноотрицательный результат, что может быть обусловлено низкой степенью обсемененности слизистой оболочки желудка Нр и самостоятельным приемом больными блокаторов протонного насоса. Для повышения точности обнаружения инфицированности Нр в случае отрицательных результатов уреазного теста желательно дополнительное применение морфологического метода и проведение ПЦР в кале и биогтгате.

3. Обнаруженная у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с часторецидивирующим течением высокая чувствительность штаммов Нр к кларитромицину и низкая чувствительность к метронидазолу оправдывает применение с целью эраднкации схемы, включающей блокаторы протонного насоса, кларитромицин и амоксициллин, и делает нецелесообразным применение тройных схем, содержащих метронидазол.

4. В случаях неэффективности применения у больных язвенной болезнью с часторецидивирующим течением схемы тройной терапии, включающей блокаторы

протонного насоса, кларкгромицин и амоксициллин, успешная эрадикация может быть достигнута при применении квадротерапии, включающей блокаторы протонного насоса, тетрациклин, метронидазол и препараты висмута, которая, однако, сопряжена с высокой частотой побочных эффектов и худшей переносимостью.

Список печатных работ

1) Ивашкин В.Т., Шепгулин A.A., Баранская Е.К., Лапина Т.Л., Хакнмова Д.Р. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей). -М., 2002.-30 с.

2) Хакимова Д.Р.. Шешулин A.A., Ивашкин В.Т. Особенности часторецидивирующей язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Тезисы Девятой Российской Гастроэнтерологической недели. Рос. журнал гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. - 2003. - №5. - приложение 21. - стр.55.

3) Хакимова Д.Р.. Шепгулин А А., Ивашкин В.Т. Сравнительная эффективность 7-и 10-дневных курсов эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Там же, стр.55.

4) Шешулин A.A. Хакимова Д.Р. Алгоритм лечения больных язвенной болезнью // Русский медицинский журнал - 2003,- Т11, №2 -С.59-61.

5) Шепгулин A.A. Хакимова Д.Р. Язвенные кровотечения: факторы риска и возможности профилактики // Материалы конференции «Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезни органов пищеварения и отягощение их другой патологией; различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии» -Смоленск, 2003 - С. 336-340.

6) Шешулин A.A. Хакимова Д.Р. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта // Там же, С. 71-74.