Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Азитромицин в терапии гонореи

?Г6 ОД

-VI НОи '^¿3 ГАЗАРЯН Ирина Юрьевна

Нл правах рукописи

АЗИТРОМИЦИН В ТЕРАПИИ ГОНОРЕИ 14.00.11 —кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1996 г.

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском кожно-венерологнческом институте Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор М. М. Васильев, доктор биологических наук, профессор Г. А. Дмитриев.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. Л. Машкиллейсон, доктор медицинских наук В. Ф. Салов.

Ведущая организация: Российский Университет Дружбы Народов.

Защита диссертации состоится 1996 г. на

заседании Специализированного совета Д.074.10.01 Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИКВИ МЗ РФ.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат медицинских наук

Н. К. Иванова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Несмотря на значительные достижения в области диагностики, лечения и профилактики заболеваний, передаваемых половым путем (ЗГ1ЛП), уровень ЗППП остается высоким и имеет тенденцию к росту как за рубежом, так и в нашей стране.

На Всемирном конгрессе, посвященном ЗППП и СПИДу, IUVDT (Международный союз против венерических болезней и трепонематозов), проходившем в Сингапуре в марте 1995 года, было сообщено, что ежегодно в мире ЗППП заболевает более 250 млн. человек, две трети больных - люди моложе 25 лет. Для женщин ЗППП представляют особу ю1-проблему, так как предрасполагают к возникновению различных осложнений, таких, как воспалительные заболевания органов малого таза, следствием которых могут явиться бесплодие и внематочная беременность.

Поэтому приходится констатировать, что по-прежнему важными медико-социальными задачами остаются сокращение сроков и повышение точности диагностики, оптимизация схем лечения и усиление профилактики ЗППП (Борисенко К.К., 1993; Кубанова A.A., 1993; Аковбян В.А., 1995; Кисина В.И. и соавт., 1995; Скрипкин Ю.К., 1996).

Лечение и профилактика ЗППП очень важны также и с точки зрения предотвращения распространения ВИЧ-инфекции.

По данным Всемирной организации здравоохранения в 1994 г. было зарегистрировано 121 670 ООО новых случаев заболевания гонореей. Как видно, гонорея остается одним из наиболее распространенных заболеваний урогенитального тракта. Однако в настоящее время она все реже протекает как моноинфекция, что затрудняет диагностику, изменяет клиническое течение заболевания, приводит к неуспеху лечения, развитию постгонорейных воспалительных процессов, а также рецидивированию гонореи (Глозман В.И., 1986; Евстигнеева Н.П., 1987; Борисенко К.К., 1988; Васильев М.М., 1988; Будиев А.Ю., 1989; Миптиньш А.П., 1991; Делекторский В.В., 1993; Саммак У.Г., 1993).

В настоящее время для лечения гонококковой инфекции применяются различные антибактериальные препараты (пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, цефалоспорины, макролиды, рифампицины, фторхинолоны и другие (Антоньева H.A., 1983; Бакалова Л.А., 1992; Айвазян Р.В., 1993; Кисина В.И., 1993). Однако в последние

годы отмечается рост устойчивости гонококка к антибиотикам (Навашин С.М., 1991), что является одним из выражений биологического закона приспособляемости возбудителей к новым условиям существования. Наблюдается рост пенициллиназопродуцирующих штаммов гонококка (Беднова Q.H., 1983). По данным Sherrard J. (1993) в Великобритании гонорея, вызванная продуцирующими пенициллиназу Neisseria gonorrhoeae приобрела в настоящее время эпидемический характер.

Зарегистрированы различные постгонорейные осложнения у больных, получавших лечение тетрациклином, вибрамицином, рондомицином (Скуратович А.А., 1979; Сазыкин Ю.О., 1993), что привело к необходимости проведения дополнительной терапии.

Tanaka М., Kumazawa J. (1994) отмечают снижение чувствительности Neisseria gonorrhoeae к фторхинолонам. В связи с побочными эффектами фторхинолоны не применяют при лечении гонореи у детей и беременных.

Вышеизложенное обуславливает наш интерес к антимикробным препаратам нового поколения, производным эритромицина, таких, как азитромицин (сумамед) и эрацин (ацетилэритромицин - стеарат).

Имеются сообщения об эффективности азитромицина при гонококковой (Steingrimsson О., 1990; Odugbemi Т., 1993; Waugh М.А., 1993) и при хламидийной (Машкиллейсон А.Л. и соавт., 1992; Гомберг М.Г., 1993; Lauharanta J., 1993; Slaney L., 1990) инфекциях. Однако, вопрос о дозах и режимах применения этого препарата при различных формах гонореи в нашей стране остается открытым.

Одним из способов повышения эффективности терапии гонококковой инфекции является применение наряду с антибактериальными препаратами местных средств лечения: лигентен, каталитин, терридеказа (Бакалова Л.А., 1992; Айвазян Р.В., 1993; Перепанова Т.С., 1993). В последние годы созданы новые эффективные вагинальные препараты, в частности, "Полижинакс" (Audebert A.J.M., 1989).

Вышеизложенное свидетельствует об актуальности исследований, направленных на разработку эффективных комплексных методов терапии гонококковой инфекции, заключающихся в применении антибактериальных и местнодействующих препаратов.

Цель исследования.

Разработка комплексных научно обоснованных высокоэффективных методов лечения урогенитальной гонореи мужчин и женщин.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных гонококковой и сочетанных инфекций урогенитального тракта,

включающее бактериальное выделение гонококка с определением чувствительности штаммов к изучаемым лекарственным препаратам: азитромицину, эрацину и эритромицину.

----------2. Изучить фармакокинетику азитромицина и эрацина и их воздействие на гонококк и клетки организма хозяина на субмикроскопическом уровне в процессе терапии.

3. Провести сравнительный клинико-лабораторный анализ эффективности методов лечения гонореи азитромицином, эрацином и эритромицином и представить рекомендации по их применению.

^ Разработать режим комплексной терапии больных свежей и хронической гонореей с применением антибактериальных и местнодействующих средств: вагинальных капсул "Полижинакс".

Научная новизна.

Разработаны и внедрены в практику здравоохранения новые эффективные комплексные методы лечения урогенитапьной гонореи азитромицином и эрацином и дополнительно местно у женщин вагинальными капсулами "Полижинакс".

2. Впервые показано, что азитромицин при однократном применении в дозе 1 г создает концентрацию антибиотика в крови в течение суток достаточную для достижения бактерицидного эффекта и элиминации гонококка из урогенитальных очагов поражения.

Впервые показано преимущество азитромицина (ПЛИВА) при лечении гонореи в сравнении с отечественным эритромицином и эрацином (Финляндия) и возможность применения при сочетанных инфекциях.

4. На субмикроскопическом уровне показан механизм действия азитромицина и эрацина, который заключается в подавлении биосинтеза белка бактериальной клетки (обнаруженные гонококки Ьмели разреженную цитоплазму).

Практическая ценность работы.

Разработаны эффективные, научно обоснованные методы лечения урогенитальной гонорейной инфекции азитромицином и эрацином в сочетании с местнодействующим препаратом "Полижинакс".

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института МЗ РФ, кафедры кожных и венерических болезней Российского

государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова МЗ РФ 2 мая 1995 г., г. Москва;

• симпозиуме "Сумамед в лечении урогенитальных инфекций", 24 ноября 1995 г., г. Москва;

• научно-практическом семинаре "Папилломавирусные инфекции. Микоплазменные инфекции урогенитального тракта", 5-7 декабря 1995 г., г. Звенигород.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 9е 9 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы (108 отечественных и 95 зарубежных источников).

Работа иллюстрирована 2- таблицами, £ рисунками и 15 микрофотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования.

В процессе выполнения работы под нашим наблюдением находилось 183 больных гонореей: 157 (85,79%) женщин и 26 (14,21%) мужчин в возрасте от 16 до 45 лет. Большинство пациентов -131 (71,58%) - находились в активном сексуальном и детородном возрасте, т.е. от 16 до 30 лет. У 106 (57,92%) пациентов гонорея протекала как моноинфекция, у 77 (42,08%) она сочеталась с хламидиозом, уреаплазмозом, трихомониазом, бактериальным вагинозом.

Основная группа больных, получавших азитромицин, включала 50 человек: 14 (28%) мужчин и 36 (72%) женщин, которые по возрасту распределялись следующим образом: 16-20 лет - 22 (44%) женщины; 21-25 лет - 15 (30%) человек, из них 4(8%) мужчины и 11 (22%) женщин; 26-30 лет - 9 (18%) человек, из них 8(16%) мужчин и 1 (2%) женщина; 31-43 года - 4 (8%) человека, из них 2(4%) мужчин и 2 (4%) женщины. Свежая острая гонорея была диагностирована у 32 (64%) больных: 14 (28%) мужчин и 18 (36%) женщин, свежая торпидная гонорея у 4 (8%), хроническая у 14 (28%) женщин. Длительность наблюдения за больными в этой группе составила 2-3 месяца.

В первой группе сравнения, включавшей 40 больных (12(30%) мужчин и 28 (70%) женщин), получавших эрацин, свежая острая гонорея

была выявлена у 24 (60%) человек: 12 (30%) мужчин и 12 (30%) женщин, свежая торпидная у 4 (10%), хроническая у 12 (30%) женщин. По возрасту бопьные распределились следующим образом: 16-20 лет - 6 (15%) женщин; 21-25 лет - 16 (40%) человек, из них 4(10%) мужчины и 12 (30%) женщин; 26-30 лет - 6 (15%) человек, из них 4(10%) мужчины и 2 (5%) женщины; 31-43 года - 12 (30%) человек, из них 4(10%) мужчины и 8 (20%) женщин.

Во вторую группу сравнения вошли 29 женщин, больных гонореей, получавших эритромицин. Свежая острая гонорея была диагностирована у 12 (41,38%), свежая торпидная у 3 (10,34%), хроническая у 14 (48,28%) женщин. По возрасту больные распределились следующим образом: 1620 лет - 5 (17,24%) женщин; 21-25 лет - 8 (27,59%) женщин; 26-30 лет - 9 (31,03%) женщин; 31-43 года - 7 (24,14%) женщин.

Для лечения кольпитов и эндоцервицитов у 38 женщин, перенесших гонорею, применяли гинекологические капсулы "Полижинакс".

С целью сравнительной оценки клинической эффективности применения "Полижинакса" 26 женщинам проводилось местное лечение препаратами серебра (Sol.Collargoli - 3%, Sol. Protorgoli - 3%).

Диагноз устанавливался на основании клинической картины заболевания, выявления гонококка из урогенитальных очагов при микробиологическом исследовании. До лечения всем больным обязательно была проведена диагностика заболеваний, передаваемых полопым путем: хла-мидиоз, уреаплазмоз, трихомониаз, бактериальный вагиноз, кандидоз.

Используемые методы диагностики изложены в "Методических материалах по этиологии, эпидемиологии, клинике, диагностике, лечению и профилактике болезней, передаваемых половым путем" (1995 г.) и в "Методических указаниях по лабораторной диагностике гонореи и трихо-мониаза" (1986 г.).

После антибиогикотерапии в течение 3 дней проводилось контрольное обследование, при необнаружении гонококка критерии изле-ченности устанавливали через 7-10 дней.

Эффективность проведенной терапии оценигзали на основании следующих объективных критериев: времени исчезновения гонококка (у 35 больных) в почасовых мазках, ближайших и отдаленных результатов бактериоскопического, бактериологического методов исследования, а также переносимости проводимой терапии.

Фармакокинетику азитромицина и эрацина определяли в сыворотке крови 28 и 30 больных соответственно микробиологическим методом диффузии в агар (Навашин С.М. и соавт., 1982). Взятие крови

производили из локтевой вены в количестве 5,0 мл через 1; 3; 6; 8; 12; 24 часа после принятия азитромицина в дозе 0,25 г у 5; в дозе 0,5 г у 9 и в дозе 1 г однократно у 14 больных, также у 30 больных через 1; 2; 3; 4; 5; 6 часов после приема 400 мг эрацина. Полученные данные по фармакокине-тики обрабатывались статистически с последующим определением критерия Стьюдента.

Чувствительность гонококков к антибактериальным препаратам исследовалась методом диффузии в агар с применением стандартных бумажных дисков, пропитанных соответствующими антибиотиками. Оценка чувствительности микробов к лекарственным препаратам производилась с учетом задержки роста вокруг нанесенных на плотную питательную среду дисков.

Исследование структурной организации микроорганизмов и клеток эукариотов, а также их взаимодействие (фагоцитоз) проводилось с помощью зпектронномикроскопического метода ультратонких срезов с последующим изучением материала отделяемого уретры, цервикального канала до лечения, в процессе лечения и после лечения на электронном микроскопе JEM -100S (Япония) с разрешающей способностью 0,5 нм.

Было обработано 60 блоков, включая 22 блока до лечения, 22 в процессе лечения, 16 после лечения. Причем 35 блоков было обработано « на материале больных, леченных азитромицином, 25 блоков - на материалах больных, леченных эрацином.

Обработка материала и дальнейшее изучение его на субмикроскопическом уровне проводилось по методике, описанной ранее (Дмитриев Г.А.,1976).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выбора оптимальной методики лечения гонореи исследована концентрация азитромицина и эрацина в сыворотке крови больных гонореей.

Первоначальная доза азитромицина составила 1 г, так как при введении 0,25 г и даже 0,5 г препарат в крови определялся не у всех больных. Средние показатели концентрации азитромицина в сыворотке крови после приема 1 г препарата составили: через 1 час - 0,3 мкг/мл, через 3 часа определялась максимальная концентрация препарата, которая составила 0,75 мкг/мл, продолжая сохраняться через 6 и 8 часов на уровнях 0,65 и 0,56 мкг/мл соответственно, постепенно снизилась через 12 и 24 часа до уровней 0,21 и 0,18 мкг/мл соответственно. Учитывая, что гоноцидная концентрация азитромицина составляет 0,05 мкг/мл,

полученный уровень концентрации препарата, сохранявшийся в крови больных гонореей на протяжении суток, достаточен для достижения бактерицидного эффекта.

Концентрация эрацина нами была исследована в сыворотке крови у 30 пациентов, больных гонорей. Средняя концентрация эрацина в сыворотке крови больных через 1; 2; 3; 4; 5; 6 часов после приема 400 мг препарата составила 0,30; 2,36; 1,70; 1,60; 1,50; 1,00 мкг/мл соответственно. Таким образом, максимальная концентрация эрацина в крови достигается через 2 часа после приема препарата, значительно снижаясь к 6 часу. Так как МИК эрацина для гонококка составляет 0,25 мкг/мл, а терапевтическая концентрация в крови должна превышать МИК в 3-4 раза для достижения бактерицидного эффекта (Навашин С.М. и соавт., 1982), то можно считать, что в крови пациентов после приема 400 мг эрацина на протяжении 6 часов концентрация поддерживается на достаточном уровне. В то же время, чтобы не допустить снижения концентрации препарата ниже 1 мкг/мл, эрацин необходимо вводить 4 раза в сутки.

При сравнении результатов фармакокинетики эрацина и эритромицина (Афанасьев Б.А., 1973; Навашин С.М. и соавт., 1982) можно заключить, что эритромицин создает более высокие концентрации в крови (через 2 часа после приема 400 000 ЕД эритромицина концентрация препарата составила 3,39 мкг/мл, через 3 часа - 3,91 мкг/мл, через 4 часа -3,28 мкг/мл, резко снизилась через 6 часов до уровня 0,55 мкг/мл, что весьма неблагоприятно для достижения бактерицидного эффекта).

Исследования концентрации эритромицина в сыворотке крови показали, что различия в значениях средней концентрации препарата в крови (Стес^) для сравниваемых препаратов довольно существенны. Через 3 часа после введения антибиотиков Стес| в случае эритромицина превысила тот же показатель для азитромицина в 5,2 раза (3,91 и 0,75 мкг\мл), и для эрацина в 2,3 раза (3,91 и 1,70 мкг/мл). Однако через 6 часов Сте(] для эритромицина была ниже таковой для азитромицина в 1,2 раза (0,55 и 0,65 мкг/мл) и для эрацина в 1,8 раза (0,55 и 1,00 мкг/мл).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о существенном преимуществе азитромицина при сравнении с эритромицином и эрацином по основному показателю - продолжительности поддержания терапевтических концентраций препарата в сыворотке крови людей после однократного приема антибиотика.

В связи с этим нами была предложена следующая методика лечения азитромицином: первый прием 1 г, затем каждые 24 часа по 0,25 г до достижения курсовой дозы при свежей острой гонорее 1,5 г, при

свежей торпидной и хронической - 2 г.

Эрацин применяли по 0,4 г 4 раза в сутки до достижения курсовой дозы при свежей острой гонорее 8 г, при свежей торпидной и хронической -11,2 г.

Элиминация гонококка под воздействием азитромицина в почасовых мазках происходила быстрее, чем при применении эрацина и эритромицина. Так, через 2-4 часа после приема азитромицина в дозе 1 г у 5 больных из 15 гонококк уже не был обнаружен, в то же время как после приема 400 мг эрацина или 400 000 ЕД эритромицина через 4 часа только у 1 из 10 больных гонококк не определялся. Через 8 часов гонококк отсутствовал у 93,3% (у 14 из 15) больных, принимавших азитромицин, у 80% (у 8 из 10) - эритромицин и у 70% (у 7 из 10) - эрацин. Через 24 часа гонококк отсутствовал у всех больных, принимавших азитромицин и эритромицин, у 2 больных после приема эрацина гонококк определялся и через 24 часа после приема препарата. Штаммы гонококка, выделенные от этих больных, имели высокую чувствительность к эрацину (24мм) и эритромицину (также 24 мм) и не были чувствительны к пенициллину. Наряду с гонококком в патологическом материале был выявлен стафилококк. При изучении штаммов стафилококка, выделенных из сопутствующей микрофлоры данных больных, было отмечено отсутствие чувствительности к эрацину, эритромицину и пенициллину. Данные штаммы стафилококка продуцировали бета-лактамазу. Полученные результаты позволяют предположить наличие у этих штаммов стафилококка ферментов или каких-либо других субстратов, инактивирующих эрацин, что могло привести к неудаче лечения больных данным препаратом.

В процессе определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам нами было выделено 60 чистых культур гонококка от больных свежей и хронической гонореей, которые имели типичные морфологические и тинкториальные свойства.

В результате проведенных исследований было установлено, что в настоящее время в изучаемой популяции чувствительность штаммов гонококка к азитромицину составила 96,2%, в то же время сохраняется высокая чувствительность штаммов гонококка к отечественному эритромицину • 94,3%, чувствительность же к эрацину составила 83,3% штаммов гонококка. Зона задержки роста гонококка вокруг дисков с азитромицином колебалась от 8 до 39 мм, с эритромицином - от 10 до 33 мм, с эрацином - от 8 до 30 мм.

В процессе разработки методики лечения азитромицином кроме вышеуказанных исследований проводили субмикроскопическое

исследование отделяемого больных до и в процессе терапии.

Морфологическая картина отделяемого больных гонококковой инфекцией до начала терапевтического вмешательства представляет собой большое количество гонококков, находящихся в различных стадиях жизнедеятельности: кокки, диплококки, делящиеся формы; расположенных преимущественно внеклеточно, хотя встречаются отдельные внутриклеточные экземпляры.

Структурная организация гонококков типична для грамнегативной бактериальной клетки; большинство микроорганизмов нензменено и имеет клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму с рибосомами и/или полирибосомами, нуклеоид с нитями, содержащими ДНК (электронноплотные, осмиофильные), неотграниченными от остальной цитоплазмы. Гонококки, находящиеся в отделяемом, в отличие от культу-ральных штаммов, покрыты округлыми, сходными с фрагментами мембран, образованиями. Клеточная стенка некоторых бактерий, как правило при хронической гонорее, покрыта осмиофильным веи.^ством, которое можно расценить как аналог микрокапсулы, что, как известно, свидетельствует в пользу патогенности и вирулентности микроба. -*

Кроме микроорганизмов отделяемое больных содержит поли-морфноядерные лейкоциты - "профессиональные" фагоциты при гонококковой инфекции и другие клетки-эукариоты, главным образом эпителиальные. Наибольший интерес представляет собой взаимодействие по-лиморфноядерных лейкоцитов - фагоцитов и гонококка, поскольку именно оно дает понимание динамики инфекционного патологического процесса. Уже до начала терапии часть микробов проникает в фагоцит и в ряде случаев прослеживаются стадии фагоцитоза: захват псевдоподиями лейкоцита бактериальной клетки, аттракция, образование впячивания мембраны, формирование фагосомы, слияние фагосомы и лизосом (гранул лейкоцита) и образование фаголизосомы - критического момента взаимодействия. Введение азитромицина активизирует процесс фагоцитоза и приводит к лизису внеклеточно расположенных микроорганизмов.

При острой гонококковой инфекции через 24 часа от начала терапии азитромицином наблюдается значительное количество гонококков с разреженной, электроннопрозрачной цитоплазмой, что свидетельствует о блокировании биосинтеза белка бактериальных клеток. Отмечается значительная активизация переваривания гонококка лейкоцитами. На этой стадии большая часть микробов лизирована. В ряде случаев через 24 часа от начала терапии мы наблюдали в отделяемом больных острой гонореей колонии грамположительных ' и

грамотрицательных кокков, при отсутствии патогенного возбудителя, что может свидетельствовать о сохранении резистентной микрофлоры в процессе терапии азитромицином.

Морфологическое проявление действия азитромицина в этот период при хронической гонорее в основном аналогично. Вместе с тем, через 24 часа от начала лечения иногда наблюдаются малоизмененные гонококки и разрушенные фагоциты (лейкоциты), что свидетельствует в пользу продолжения терапии. Следует отметить, что гонококки, подвергшиеся действию субоптимальной дозы азитромицина (или другого препарата), в дальнейшем могут привести к рецидивированию инфекционного процесса.

Важным критерием эффективности проведенного лечения является разрешение клинических проявлений заболевания.

На фоне приема азитромицина у 13 (92,86%) мужчин из 14 (100%) исчезли явления острого переднего уретрита. До лечения у 32 (88,89%) из 36 (100%) женщин, больных гонореей, был диагностирован уретрит, у 36 (100%) - вульвовагинит, у 36 (100%) - эндоцервицит, у 7 (19,44%) - эрозия шейки матки, у 5 (13,89%) - сапьпингоофорит, у 5 (13,89%) - проктит, у 2 (5,56%) - бартолинит. После приема азитромицина уретрит, бартолинит, проктит разрешились у всех женщин. Не наблюдалось положительной динамики поражения шейки матки у 4 (11,11%) женщин, сохранялись явления вульвовагинита у 7 (19,44%), из них у 4 (11,11%) был выражен эндоцервицит.

После окончания лечения по предложенной методике рецидив отмечался в 1 случае у больной хронической гонореей, что составило 2%.

Таким образом, этиологическая эффективность терапии урогенитальной гонореи азитромицином по предложенной методике составила 98%, клиническая - 84%.

У 12 (100%) из 50 больных, принимавших азитромицин, гонорея сочеталась с хламидиозом. У 11 человек эффективность лечения была подтверждена культуральным иследованием, у 1 (8,3%) пациента через 1 месяц вновь были обнаружены хламидии. Таким образом, этиологическая эффективность лечения предложенным методом хламидийной инфекции составила 91,7%. Из 5 (100%) человек с гонорейно-уреаплазменной инфекцией положительные результаты лечения уреаплазмоза были достигнуты у 4, что составило 80%.

В связи с тем, что методом электронной микроскопии было проведено сравнительное изучение действия препаратов азитромицин и эрацин, а также то, что последний вводится 4 раза в сутки, мы сочли

целесообразным наблюдение материала через 1 сутки от начала терапии, т.е. после введения 1,6 г зрацина. К этому периоду подавляющее большинство гонококков находилось внутриклеточно и было частично или полностью лизировано. От многих микробов остались лишь "тени" или фрагменты гонококка. ЖизнеспособныхГ т.е. морфологически неизмененных патогенных микроорганизмов через 24 часа от начала терапии выявить не удалось. Отмечена высокая переваривающая (литическая) активность полиморфноядерных лейкоцитов.

Морфологическое проявление действия эрацина через 24 часа от начала терапии больных хронической гонореей мало чем отличалось от описанной для острого инфекционного процесса. В отделяемом больных наблюдались полиморфноядерные лейкоциты с огромным количеством вакуолей, фаголизосом, в которых обнаружены лизированные (частично или полностью) гонококки и другие микробы. Сохранившихся гонококков нами не было найдено. Другими словами, после введения 1,6 г эрацина как при острой, так и хронической гонорее наблюдается литическое действие на гонококки и активизация фагоцитарной реакции, что свидетельствует об эффективности разработанной схемы лечения эрацином.

Клиническое обследование 28 (100%) женщин, принимавших эра-цин, позволило установить: уретрит у 21 (75%); эндоцервицит у 26 (92,86%); вульвопагинит, кольпит у 26 (92,86%); сальпингоофорит у 6 (21,43%); эрозию шейки матки у 8 (28,57%); бартолинит у 2 (7,14%); проктит у 4 (14,29%). У всех 12 (100%) мужчин данной группы были выражены явления острого переднего уретрита. Гонорея протекала как моноинфекция у 18 (45%) больных, как смешанная - у 22 (55%) больных (у 6 (15%) гонорейно-хламидийная; у 2 (5%) гонорейно-уреаплазменная; у 2 (5%) гонорейно-трихомонозная; у 6 (15%) гонорея и бактериальный вагиноз; у 2 (5%) гонорейно-кандидозная; у 2 (5%) гонорейно-уреаплазменная сочеталась с бактериальным вагинозом; у 2 (5%) гонорейно-трихомонадная сочеталась с бактериальным вагинозом). После проведенного лечения эрацином по разработанной схеме через 1 месяц у 2 (16,67%) мужчин было выявлено повышение количества лейкоцитов в мазке из уретры, у 4 (14,29%) женщин в отделяемом вагины, у 5 (17,90%) женщин - в отделяемом цервикального канала. При дообследовании у 1 (8,33%) мужчины вновь выявлена уреаплазма, а у 1 (8,33%) - катаральный простатит; у 5 (17,87%) женщин сохранилась эрозия шейки матки, у 1 (3,57%) вновь обнаружены хламидии, у 2 (7,14%) - грибы рода Candida, у 1 (3,57%) - значительное количество стафилококков, грамположительных палочек. В про-

цессе лечения у 3 (7,5%) больных (1 (8,33%) мужчины и 2 (7,14%) женщин) не наступило элиминации гонококка.

Таким образом, этиологическая излеченность гонорейной инфекции после приема эрацина составила 92,5%, хламидийной - 83,3%, уреаплазменной - 75%. Клиническая эффективность составила 72,5%.

Группа сравнения представляла собой 29 больных свежей и хронической гонореей, леченных отечественным эритромицином. Поскольку препарат применяется на протяжении многих лет и хорошо изучен, часть лабораторных исследований: фармакокинетика, электронномикроскопи-ческое изучение не проводились. Этиологическая излеченность эритромицином установлена в 93,1% случаев, клиническая излеченность составила 65,5%.

Все пролеченные больные достаточно хорошо переносили азитро-мицин: незначительные побочные явления отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта: из 50 больных 4 (8%) беспокоила легкая тошнота, 2 (4%) - боли в эпигастральной области, 1 (2%) - диарея. Жалобы носили кратковременный характер, самопроизвольно прекращались через 6-8 часов и не требовали отмены курса терапии.

Более выраженные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта проявлялись при приеме эритромицина: из 29 пациентов, леченных эритромицином, 3 (10,34%) женщин беспокоили боли в эпигастральной области, тошнота; 2 (6,9%) - диарея. Эти явления носили умеренный характер, что не потребовало отмены препарата. У 1 (3,45%) больной выраженные боли в эпигастральной области и тошнота сохранялись более 2 суток, что потребовало отмены препарата. Дальнейшее лечение было проведено цефобидом согласно Методическим рекомендациям по лечению и профилактике гонореи МЗ РФ (1993 г.). Данная больная было исключена из контрольной группы.

Эрацин переносился лучше эритромицина. Но степень побочных явлений при приеме эрацина более выражена, чем при приеме азитроми-цина. Так, из 40 больных, леченных эрацином, 2 (5%) больных в течении первых суток беспокоили боли в эпигастральной области, 4 (10%) - тошнота. Жалобы носили умеренный характер и не потребовали отмены препарата.

Вместе с тем, в ряде случаев, особенно при хронической гонорее женщин, даже после адекватно проведенной терапии, наступлении этиологической излеченности, микробиологически в материале от больных обнаруживается значительное количество условно-патогенной микрофлоры. Это корригировало, как правило, с чувством дискомфорта,

1Э

незначительными выделениями и другими клиническими проявлениями.

Нами был применен недавно созданный препарат местного действия "Полижинакс" (Франция). Для сравнительной оценки терапевтической эффективности вагинальных капсул "Полижинакс" и препаратов серебра (Sol. Collargoli 3% и Sol. Protorgoli 3%) проводили наблюдение за двумя группами больных (38 и 26 женщин соответственно). Нами было установлено, что использование вагинальных капсул "Полижинакс" способствует более быстрому регрессу воспалительного процесса вульвы, влагалища, шейки матки, исчезновению лейкоцитоза в отделяемом цервикального канала у женщин. Клиническая эффективность применения "Полижинакс" превосходит тот же показатель для препаратов серебра и составляет 89,5% и 73% соответственно.

Таким образом, с помощью комплексных кпинико-лабораторных и электронномикроскопических методов исследования научно обоснованы, разработаны и внедрены в практику методы тзрапии больных различными формами гонореи, заключающиеся в применении производных эритромицина: азитромицина (сумамеда) и эритромицина ацистрата (эрацина) в комплексе с местнодействующими гинекологическими капсулами "Полижинакс", отмечена высокая этиологическая и клиническая излеченность, особенно при применении азитромицина.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны и внедрены в практику эффективные методы лечения свежей и хронической урогенитальной гонореи, основанные на применении азитромицина по схеме: при свежей острой гонорее первый день - 1 г однократно, последующие 2 дня по 0,25 г каждые 24 часа до достижения курсовой дозы 1,5 г, при свежей торпидной и хронической гонорее по той же схеме до достижения курсовой дозы 2 г; или эррцина по 0,4 г 4 раза в сутки до достижении курсовой дозы 8 г при свежей острой и 11,2 г - при свежей торпидной и хронической гонорее.

2. Изучена фармакокинетика азитромицина у 28 больных гонореей, что позволило определить его первоначальную дозу 1 г, причем в течение 24 часов концентрация препарата в крови больных сохранялась на высоком уровне (через 1 час средняя концентрация составила 0,3 мкг/мл, через 3 часа - 0,75 мкг/мл, через 6-8-12 и 24 часа - 0,65-0,56-0,21 и 0,18 мкг/мл соответственно), в то время как минимальная ингибирующая концентрация азитромицина для гонококка - 0,05 мкг/мл.

В связи с наличием у большинства больных постгонорейного воспалительного процесса в урогенитальном тракте на 2-3 день после приема 1 г азитромицина решено было проводить дополнительное назна-

чение препарата в дозе 0,25 г в течение 2-4 дней в зависимости от формы заболевания.

3. Впервые показано преимущество азитромицина при лечении гонореи в сравнении с эритромицином и эрацином, заключающееся в том, что этиологическая излеченность азитромицином составляет 98%, эрацином - 92,5"%, эритромицином - 9Д/%, а также сокращаются сроки лечения, уменьшается число приемов антибиотика до 1 раза в сутки вместо 4 или 5-6 раз.

4. Показана эффективность применения азитромицина при соче-танных инфекциях: гонорейно-хламидийной (этиологическая излеченность хламидиоза - 91,7%), гонорейно-уреаплазменной (этиологическая излеченность уреаплазмоза - 80%), что особенно важно при установленной нами высокой частоте смешанной инфекции (42,08%).

5. Предложен комплексный метод терапии гонореи азалидами и макролидами в сочетании с применением вагинальных капсул "Пслижинакс", что позволило снизить частоту остаточных воспалительных явлений до 10,5%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка эффективности азитромицина (сумамеда) в терапии больных гонококковой инфекцией II Актуальные проблемы дерматовенерологии . -Днепропетровск, 1994. - С.19.

2. Способ терапии гонококковой инфекции II Актуальные вопросы дерматовенерологии. - Астрахань - Москва, 1995. - С.113-114. - Соавт. Т.И. Новолоцкая.

3. Клинико-лабораторная оценка азитромицина (сумамеда) при гонококковой инфекции // Вестник дерматологии и венерологии. - 1995. -№6. - С.14-17. - Соавт. М.М. Васильев, Т.И. Новолоцкая, Е.Е. Брагина, Т.Г. Коликова, Г.А. Дм.:.риев.

4. Сумамед в лечении урогенитапьных инфекций II Антибиотики и химиотерапия. -1996. №2. - С.9-13. - Соавт. М.М.Васильев.

5. Клинико-лабораторная оценка эффективности эрацина при гонококковой инфекции II Тезисы докладов VII Российского съезда дерматологов и венерологов. - Казань, 1996. - Ч. III. - С. 94-95. - Соавт. М.М.Васильев.