Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Анестетическое прекондиционирование центральной нервной системы при операциях с искусственным кровообращением

На правах рукописи

ШАЙБАКОВА ВЕРОНИКА ЛЕОНИДОВНА

АНЕСТЕТИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2014

г АПР 201

005547559

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте общей реаниматологии имени В.А. Неговского» Российской академии медицинских наук.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук

Лихванцев Валерий Владимирович Заржецкий Юрий Витальевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Тимербаев Владимир Хамидович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения анестезиологии ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В.Склифосовского ДЗ г. Москвы» Овезов Алексей Мурадович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель анестезиолого-реанимационной службы ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.В. Владимирского»

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пиро-гова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « » Ы¿^-¿¿1^2014 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д001.051.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А.Неговского» Российской академии медицинских наук по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25 стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А.Неговского» Российской академии медицинских наук по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25 стр. 2 и на сайте: www.niiorramn.ru.

Автореферат разослан «_»_2014г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Решетняк В. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одной из актуальных проблем современной анестезиологии-реаниматологии является профилактика повреждений головного мозга при операциях с искусственным кровообращением (ИК) (Мороз В .В. и соавт., 2008; Мозалёв A.C. и соавт. 2006). Совершенствование хирургической техники и методик искусственного кровообращения снизило общую частоту тяжелых мозговых осложнений у кардиохирур-гических больных (Светлова Н.Ю. 2009). Тем не менее, делирий и другие расстройства высшей нервной деятельности у этой категории больных занимает второе по частоте место в структуре послеоперационных осложнений (Козлов И.А. и соавт., 2002; Смулевич А.Б. и соавт., 2005).

Вопросы патогенеза, своевременной диагностики и профилактики делирия у больных в критических состояниях сохраняют неприходящую актуальность (Мороз В.В., 2005; Barr J. и соавт., 2013). Согласно современным данным, делирий является значимым фактором, удлиняющим период интенсивного лечения, повышающим риск летальности и госпитальных и постгоспитальных когнитивных нарушений, вплоть до деменции в отдаленном периоде (Ely E.W., 2001; 2004; Jackson J.C., 2004; Ouimet S. et al., 2007; Rockwood К., 2002). По данным ряда авторов, 30-80% пациентов, перенесших операцию на сердце, страдают от когнитивного дефицита (Shaw P.J. 1989; Boeken U. et al., 2005; Мозалёв A.C., 2009).

Из большого разнообразия методов и фармакологических препаратов, применяемых для защиты мозга при операциях с искусственным кровообращением (ИК) наиболее активно применялись гипотермия и фармакологическая нейропротекция с помощью барбитуратов и натрия оксибутирата (Островская Р.У., 2003; Nussmeier N.A., 1986). Однако эти профилактические и лечебные меры не обеспечивают надежной профилактики когнитивных нарушений и делирия (Hanning С. D., 2005). Значительно более перспективным представляется использование ингаляционных анестетиков (Замятин М.Н., 2012; Лихванцев В.В., 2013), в частности, севофлурана. Применение последнего в качестве нейропротектора - относительно новое направление, которое только начинает разрабатываться в зарубежной и отечественной литературе. В экспериментальных исследованиях получены

данные о высокой нейропротекторной активности севофлурана (БИеп X., Х1а М.Б. и соавт., 2013). Если эти свойства препарата подтвердятся в клинике, представится уникальная возможность использовать нейропротекторный эффект севофлурана, который и без того необходим для проведения, собственно, анестезии, т.е. эффект «два в одном».

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения, уменьшив выраженность послеоперационного делирия путем применения анестетического прекондиционирования севофлураном. В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. В хроническом эксперименте на модели тотальной ишемии у крыс изучить темп восстановления неврологического статуса в зависимости от использования анестетического прекондиционирования севофлураном.

2. Выполнить оценку степени повреждения головного мозга у больных, оперированных с искусственным кровообращением, путем оценки выраженности послеоперационного делирия по диагностической шкале (шкала ММБЕ) и определения белка БЮОВ при использовании тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола или ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном.

3. Оценить нейропротекторные эффекты ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана в сравнении с анестезией на основе пропофола у больных с эпизодами церебральной десатурации во время искусственного кровообращения.

4. Обосновать и внедрить методику анестезиологического пособия, предусматривающую реализацию эффекта анестетического прекондиционирования головного мозга севофлураном, при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением.

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:

Впервые доказано наличие нейропротекторного эффекта анестезии на основе севофлурана в хроническом эксперименте у крыс на модели остановки кровообращения с последующей реанимацией.

В клинике впервые удалось установить связь между эпизодами церебральной десатурации и развитием послеоперационного делирия, определить

диагностическую ценность маркера повреждения центральной нервной системы белка Б100В в крови больных.

Впервые обоснована и внедрена модифицированная методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи се-вофлурана, предохраняющая ЦНС больных, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения, от повреждающего воздействия интрао-перационной церебральной десатурации в результате реализации эффекта анестетического прекондиционирования.

Практическая значимость

Метод остановки кровообращения с последующей реанимацией может быть использован в лабораторных исследованиях сходной направленности для оценки влияния анестетиков на скорость восстановления неврологического статуса и основных жизненных функций.

Выявлено, что уровень белка БЮОВ на 2-е сутки после операции может служить прогностическим критерием возникновения послеоперационного делирия после операции на сердце, выполненной в условиях искусственного кровообращения.

Выявлено, что частота развития послеоперационной делирия связана с эпизодами непреднамеренной церебральной десатурации - это подтверждает диагностическую ценность интраоперационной церебральной оксиметрии.

Модифицированная методика анестезиологического пособия, заключающаяся в использовании ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана, позволяет реализовать эффект анестетического прекондиционирования ЦНС севофлураном при кардиохи-рургических операциях.

Положения, выносимые на защиту

Методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме позволяет уменьшить выраженность послеоперационного делирия и уменьшить длительность пребывания в отделение реанимации кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

Методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме способствует

уменьшению ишемических и гипоксических повреждений головного мозга при проведении кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения, что отражается в уровне и динамике маркера повреждения ЦНС белка S100B в раннем послеоперационном периоде.

Взаимосвязь частоты развития послеоперационного делирия с эпизодами непреднамеренной церебральной десатурации позволяет рекомендовать применение церебрального оксиметра во время операции с целью своевременной коррекции церебральной десатурации и снижения частоты делирия в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на 13-й Всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2013), на XIII сессии МНОАР (г. Голицыно, 2012), XIII-м съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (г. Санкт-Петербург, 2012), на XIV Выездной сессии МНОАР (Москва, март 2013), на XII Международном медицинский конгрессе «Euro-medica» (Ганновер, 2013), на 2-м Съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2013), ESA (Барселона, 2013).

Реализация работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику и находят применение в работе отделения анестезиологии-реаниматологии № 52 для больных с сердечно-сосудистой патологией ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы, отделения анестезиологии ГБУЗ «ГКБ №81» г. Москвы и отделения №19 ФГКУ «Главный клинический военный госпиталь ФСБ РФ».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 10 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических реко-

мендаций. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 16 таблицами. Литературный указатель содержит 40 наименования отечественных и 273 - иностранных источников.

Конкретное участие автора в получении научных результатов

Анализ данных литературы по теме исследования, набор материала, статистическая обработка полученных данных их анализ и интерпретация, а также написание научных работ выполнено автором лично.

СТРУКТУРА РАБОТЫ Материалы исследования

Экспериментальная часть. Исследование проводилось на базе ФГБУ «НИИОР» РАМН. Работа выполнена на 39-ти белых крысах самцах. Использовали модель временной остановки кровообращения в организме путем пережатия сосудистого пучка сердца. Время остановки кровообращения -10 мин. Оживление крыс проводили с помощью ИВ Л воздухом в режиме гипервентиляции аппаратом «Animal Respirator» фирмы «SMT Geratehandel» и наружного массажа сердца с внутритрахеальным введением адреналина в дозе 0,1мг/кг. Животные были разделены на 4 группы. Крысам 1-й группы за 10 минут до моделирования клинической смерти вводили внутрибрюшинно хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг массы тела. Животных 2-й группы помещали в эксикатор, насыщенный парами севофлурана. После введения в наркоз крыс интубировали, переводили на ИВЛ воздухом и продолжали введение севофлурана через интубатор в дыхательные пути в течение 15 минут со скоростью 0,1 мл/мин, что позволяло создавать концентрацию севофлурана порядка 2,0—2,5 МАК. Затем моделировали остановку кровообращения в организме. Животные 3-й и 4-й групп являлись ложно-оперированными: крысам 3-й группы вводили внутрибрюшинно хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг массы тела, а 4-й группы — проводили наркоз севофлу-раном по описанной выше методике. Функциональное состояние реанимированных животных оценивали по времени восстановления эффективной сердечной деятельности, самостоятельного дыхания, роговичного рефлекса, величине неврологического дефицита в баллах, суммарному значению этого показателя в виде суммы баллов по суткам до полного восстановления неврологического статуса.

Клиническая часть исследования. Исследование проведено у 55 больных, которым выполнили кардиохирургические операции: аорто-коронарное шунтирование (АКШ), протезирование клапанов сердца, в условиях искусственного кровообращения (ИК), в период с 2011 по 2012 гг. Все больные находились на лечение в отделении анестезиологии и реанимации для больных с сердечно-сосудистой патологией ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы. По возрастным и антропометрическим характеристикам группы сопоставимы и однородны (таблица1).

Из исследования были исключены больные, которым выполнялась операция на работающем сердце, больные со стенозами брахицефальных артерий (БЦА) более 70% и/или перенесшие операции на сонных артериях; инсульт, ранее 6 месяцев до выполнения настоящей операции, больные с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Больные с психиатрическими заболеваниями; больные, которые набрали при тестировании по шкале краткого исследования психического статуса (Mini Mental State Examination - MMSE) суммарный клинический бал (СКБ) менее 26 баллов а также исходно низкие абсолютные значения церебральной сатурации (40% и ниже).

Таблица 1

Распределение пациентов по группам в зависимости от метода анестезии (М±о)

Показатели Значение показателей в группах

ИИПА ТВА

Количество 27 28

Мужчины/Женщины 24/3 24/4

Возраст, лет 58,8±8 61,54±8

Все больные проходили предоперационное клиническое обследование, включающее ЭКГ, ЭХО-КГ, коронароангиографию, УЗДГ и УЗДС БЦА и артерий нижних конечностей, осмотрены неврологом, оценен исходный когнитивный статус с использованием шкалы ММБЕ. По целому ряду клинических показателей, характеризующих состояние пациентов до операции, выделен-

ные группы больных были однородны. Структура основной и сопутствующей патологи исследованных групп отражена в таблице 2.

В зависимости от метода анестезии участники исследования распределены на две группы методом «закрытых конвертов»: 1 - пациенты, которым анестезию проводили на основе севофлурана - это группа ингаляционной индукции и поддержания анестезии (ИИПА), 2 - пациенты, которым анестезию проводили на основе пропофола - группа тотальной внутривенной анестезии (ТВА).

Таблица 2

Структура основной и сопутствующей патологии

Вид патологии Группа ИИПА (п=27) Группа ТВА (п=28)

Стенокардия напряжения III-IV ФК п=24 (88,8%) п=23 (82,1%)

ПИКС п=18 (66,6%) п=17 (60,7%)

Нарушение ФВ: меньше 40% 40-50% п=1 (3,7%) п=9 (33,3%) п=0 п=7 (25%)

Артериальная гипертензия п=17 (62,9%) п=24 (85,7%)

Стеноз БЦА 30-40% 41-50% 51-60% 61-70% п=5 (18,5%) п=3 (11,1%) п=0 п=2 (7,4%) п=9 (32%) п=5 (17,8%) п=0 п=1 (3,6%)

Сахарный диабет п=3 (11,1%) п=5 (17,8%)

Аритмия п=2 (7,4%) п=5 (17,8%)

Аутоиммунный тиреоидит п=1 (3,7%) п=0

Заболевания легких п=2 (7,4%) п=6 (21,4%)

Заболевания почек п=3 (11,1%) п=3 (10,7%)

EuroScore II,% (М±о) 1,45±0,5 1,79±0,73

Примечание: ФК - функциональный класс стенокардии, ФВ- фракция выброса левого желудочка, ПИКС -постинфарктный кардиосклероз, Еигойсоге II - шкала оценки риска неблагоприятного исхода коронарного шунтирования.

В группе ИИПА вводный наркоз проводили севофлураном, используя максимальную концентрацию препарата (8 об%) с первым вдохом, без предварительного заполнения дыхательного контура до потери сознания пациента. Дальнейшее насыщение проводили до достижения глубины анестезии соответствующей BIS менее 50 отн. ед., используя концентрацию севофлурана 4 об%.

Далее, для анальгезии, вводили фентанил в дозе 3 мкг/кг, с целью мио-плегии вводили пипекурония бромид в дозе 0,05 - 0,1 мг/кг болюсно, внутривенно и интубировали трахею. Искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили кислородно-воздушной смесью Fi02=50%, наркозно-дыхательным аппаратом Drager Primus, Германия.

В контрольной группе (ТВА) вводный наркоз проводили, используя пропофол 1-2 мг/кг, мидазолам 0,1 мг/кг, фентанил 5-6 мкг/кг, до снижения BIS менее 50 отн. ед. Миорелаксацию перед интубацией проводили при помощи пипекурония бромида 0,1 мг/кг. Для поддержания анестезии в группе ИИПА использовали: севофлуран 1,8-2,0 об%, фентанил 2,5-3 мкг/кг/ч и пипекурония бромид 0,015 мг/кг/ч каждые 60 мин. В контрольной группе поддержание анестезии проводили введением пропофола 3-5 мг/кг/час, фен-танила 4-5 мкг/кг/ч и пипекурония бромида 0,02 мг/кг/ч каждые 60 мин.В исследуемой группе на момент индукции и до начала искусственного кровообращения повышали концентрацию ингаляционного анестетика в выдыхаемой смеси (ETanesth) до 2,0 МАК на 5 мин. В группе ТВА имитировали "прекон-диционирование" кислородно-воздушной смесью.

Искусственное кровообращение проводилось по стандартной методике при умеренной гипотермии (32-34°С). Объемная скорость перфузии 2,0-2,5 л/мин/м2. Защита миокарда: антеградная, кардиоплегия раствором «Консол» или «Кустодиол». Активированное время свертывания поддерживалось для ИК больше, чем 400 с. После окончания операции все больные переводились в отделение реанимации, где регистрировались: объем кровопотери, нарушения ритма, длительность ИВЛ. Операции, выполненные больным и некоторых показатели послеоперационного периода представлены в таблице 3.

Методы исследования

Во время анестезии проводили стандартный мониторинг безопасности: АД инвазивное и неинвазивное, среднее АД, ЧСС, ЭКГ, Sp02 на мониторе ItelliVue МР60, фирмы PHILIPS. Мониторинг безопасности также включал контроль фракции ингаляционного анестетика на вдохе (Fianest), выдохе (ETanesth), фракции кислорода на вдохе (FÍ02) и фракцию углекислого газа на выдохе (etC02), контроль глубины анестезии прибором BIS VISTA, фирмы Aspect Medical Systems, (США).

Таблица 3

Выполненные операции и показатели послеоперационного периода

(М±о)

Показатели Значение показателей в группах

ИИПА, (п=25) ТВА, (п=25)

АКШ п=17(68%) п=22 (88%)

Протезирование клапанов п=4 (16%) п=2 (8%)

АКШ+резекция аневризмы с пластикой ЛЖ п=2 (8%) п=1 (4%)

АКШ+пластика МК+резекция аневризмы с пластикой ЛЖ п=2 (8%) п=0

Длительность ИВЛ более 8 ч, (р=0,02) 1/25 7/25*

Длительность пребывания в реанимации, (р=0,02) 2,08±0,76 2,6±0,82*

Доза галоперидола, мг (р=0,004) 5,0±0 10,7±1,9*

Длительность ИВЛ, часов 6,28±1,9 7,0±1,7

Объем кровопотери, мл 490±50 520±75

Примечание: МК - митральный клапан, ЛЖ - левый желудочек, * — р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в группе больных ИИПА.

Мониторинг церебральной сатурации проводили интраоперационно непрерывно прибором 1ЫУ08 5100В, фирмы БОМАЫЕТГС. Церебральная десатурация (ЦД) была определена как снижение уровня насыщения кислородом ткани мозга ниже 75% от исходного уровня в течение 1 минуты и более.

В процессе исследования проводился анализ лабораторных данных.

Содержание белка Б100В определяли в венозной крови на следующих эта-

11

пах: после интубации пациента, после сведения грудины, в конце операции, через 24 и 48 ч после операции. Данные были предоставлены лабораторией коррекции метаболизма критических состояний, ФГБУ «НИИОР» РАМН, руководитель лаборатории д.м.н. Белобородова Н.В.

Когнитивный статус оценивали за 3-4 дня до и на вторые сутки после операции. Применяли краткую шкалу исследования психического статуса (MMSE), согласно которой уровень умственных возможностей пациента характеризуется суммарным клиническим баллом. Возрастной нормой считается оценка 26 баллов и более. В соответствии с критериями National Clinic Guideline Centre (NCGC) диагноз послеоперационный делирий (ПОД) выставлялся после осмотра больного и тестирования по шкале MMSE (при снижение СКБ по шкале MMSE на 20% и более от исходных значений).

Для анализа данных была использована программа Statistica 8.0. При сравнении характеристик массивов использовали как параметрические (ANOVA), так и непараметрические (Вилкоксона-Манна-Уитни) критерии различий между выборками. Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними (М) и стандартными отклонениями (о). Во всех видах статистического анализа различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05. Графическая и статистическая обработка произведена на персональном компьютере. Работа выполнена в текстовом редакторе Microsoft Office Word для Windows 7РС.

Результаты исследования. Экспериментальная часть

Результаты функционального восстановления реанимированных животных показали, что у крыс, анестезию которым проводили севофлураном, в отличие от животных с введением хлоралгидрата, наблюдалось более раннее восстановление самостоятельного внешнего дыхания и роговичного рефлекса при близких сроках восстановления эффективной сердечной деятельности (табл. 4). Учитывая близкие сроки восстановления эффективной сердечной деятельности в сравниваемых группах, можно полагать, что у крыс, анестезию которым проводили хлоралгидратом, задержка в восстановлении функций ЦНС в пределах первого часа после оживления была обусловлена продолжительностью действия наркоза. Вместе с тем более позднее восстанов-

ление функций нервной системы у животных 1-й группы по сравнению со 2-й группой наблюдалось и после выхода из наркоза, в последующие 2-е суток после реанимации, в виде больших величин неврологического дефицита, связанных, в основном, с двигательными расстройствами.

Таблица 4

Показатели функционального восстановления животных, перенесших

10-минутную остановку кровообращения в организме (М±а)

Группа Время восстановления, мин Неврологический дефицит, баллы Суммар ный невроло ги- ческий дефицит

Сердечной деятельности Дыхания Рогович-ный рефлекс 1-е сутки 2-е сутки 3-й сутки

Хлоралгидрат, п=10 1,3±0,6 8,4±2,5* 46,5±15,2* 9,6±2,84 3^1,3* 0,6±0,9 13,4±4,7 *

Севофлу-ран, п=9 1,0±0,0 6,1±0,9 17,2±1,2 5,1± 2,4 1,6±1,2 0,0±0,0 6,7±3,6

Примечание, п — число наблюдений; * — р<0,05 по сравнению с соответствующим показателем в группе животных с введением севофлурана.

В описанных выше различиях в величинах и динамике неврологического восстановления между сравниваемыми группами реанимированных животных нельзя исключить участие прекондиционирующих свойств севофлурана.

Результаты исследования. Клиническая часть

Комплексную оценку нейропротекторных свойств метода ИИПА на основе севофлурана у кардиохирургических больных, оперированных в условиях ИК проводили, путем оценки динамики маркера повреждения нервной ткани белка Б100В и частоты и выраженности ПОД.

Оценка динамики протеина Б100В в зависимости от анестезиологического пособия показала, что уровень белка Б100В до операции не имел зна-

чимых отличий между группами (р=0,2) и составил 0,08±0,06 мкг/л и 0,11±0,09 мкг/л для групп ИИПА и ТВА соответственно (рис.1).

На этапе сведения грудины в обеих группах больных отмечалось увеличение концентрации белка 5100В в группе ИИПА до 1,03±0,72 мкг/л, в группе ТВА до 1,01±0,42 мкг/л различия между группами недостоверны (р=0,94). В дальнейшем, до конца наблюдения, в обеих группах происходило постепенное снижение концентрации белка 8100В, однако, темп снижения в выделенных группах был неодинаков. Через 24 и 48 ч после операции изучаемый показатель в группе ТВА составил 0,32±0,25 мкг/л и 0,19±0,08 мкг/л, тогда как в группе ИИПА 0,13±0,04 мкг/л и 0,10±0,02 мкг/л, соответственно.

Рисунок 1. Динамика белка Б100В в крови больных, оперированных на сердце в условиях ИК.

Примечание: знаком ^ - обозначены достоверные изменения по отношению к группе сравнения.

Рисунок 1 наглядно демонстрирует, что интенсивность поступления белка БЮОВ в кровь через 24 и 48 ч достоверно ниже в группе ИИПА. Таким образом, независимо от метода анестезии было отмечено повышение уровня белка 8100В во время операции, но уже в 1-е сутки послеоперационного периода отмечается более быстрая нормализация концентрации изучаемого белка в группе ИИПА (р=0,0006), по сравнению с группой ТВА. Уровень белка в 2,46 раза меньше в группе больных ИИПА. Через 48 ч концентрация белка БЮОВ в группе ТВА была в 1,9 раза больше, чем в группе ИИПА

14

(р=0,000001). Эпизод подъема концентрации белка во время операции в обеих группах, вероятно, связан с поступлением белка из операционной раны. В группе ТВ А более высокая концентрация белка 8100В через 24 и 48 ч по сравнению с группой ИИПА, возможно, объясняется продолжающимся его поступлением из нервной ткани в результате повышенного синтеза белка клетками глии как реакция на воздействие повреждающих факторов ИК. Данные результаты могут быть обусловлены наличием у севофлурана нейро-протекторных свойств. Таким образом, уровень белка в периоперационном периоде зависит от метода поддержания анестезии.

Послеоперационный делирий в обследуемой популяции больных (п=50) отмечен у 54% случаев (п=27). В группе ТВ А у 15 больных, в группе ИИПА у 12 больных развился ПОД. Исследование когнитивных функций больных, в группах ИИПА и ТВ А показало, что в исходе больные обеих групп имели близкие показатели при оценке по шкале ММ8Е(рис. 2).

Рисунок 2. Значение СКБ по шкале ММБЕ в зависимости от метода анестезии до и после выполнения операции в условиях ИК.

Примечание: ^^достоверность отличий между группами на 2-е сутки.

На вторые сутки после операции больные группы ТВ А получили, в среднем, 20,84±3,7 балла, тогда как в группе ИИПА 23,36±4,34 балла (р=0,032). При этом степень снижения СКБ у больных группы ТВА была более выраженной, чем у больных сравниваемой группы (табл. 5). Таким обра-

зом, степень ухудшения когнитивных функций в группе ТВА была более выражена, чем в группе ИИПА.

Таблица 5

Снижение СКБ ко 2-м суткам по отношению к исходным значениям этого показателя (М±а)

Показатель Значение показателя в группах

ИИПА ТВА

Изменение СКБ 4,92±3,8* 7,16±3,6

Примечание: * - р=0,032, СКБ-суммарный клинический балл.

Таким образом, анестезия на основе севофлурана способствовала уменьшению повреждений со стороны ЦНС по сравнению с анестезией на основе пропофола.

Одной из возможных причин повреждений мозга во время ИК являются наблюдаемые у части больных эпизоды снижения ЦС. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов ЦЦ на показатели повреждения ЦНС. Было установлено, что частота этого осложнения в группе ИИПА составила 48% (п=12) и в группе ТВА 44% (п=11). Таким образом, частота развития эпизодов церебральной десатурации не зависит от метода анестезиологического пособия.

Анализ взаимоотношений ПОД и церебральной сатурации показал, что в исследуемой популяции больных ПОД развивался в 91,3% случаев у пациентов с эпизодами снижения церебральной сатурации (табл. 6).

Таблица 6

Частота ПОД в зависимости от степени снижения церебральной сатурации

Все больные Степень снижение rS02 во время операции

Делирий Менее 25% Более 25% Всего

Нет 21 (77,8%) 2 (8,7%) 23

Да 6 (22,2%)* 21 (91,3%) 27

Примечание: * р=0,00001

Таким образом, послеоперационный делирий чаще развивается у больных с эпизодами снижения церебральной сатурации во время ИК. При этом эпизоды снижения церебральной сатурации во время ИК способствуют раз-

витию делирия в раннем послеоперационном периоде в обеих исследуемых группах.

Так, при сравнении подгрупп больных с эпизодом снижения ЦС в группах ИИПА и ТВА было выявлено, что делирий в раннем послеоперационном периоде развился в 100% (11/11) случаев в группе ТВА и 83,3% (10/12) случаев - в группе ИИПА (р=0,76) (табл. 7, 8).

Таблица 7

Снижения СКБ в зависимости от показателей церебральной сатурации в группе ТВА

Группа ТВА Степень снижения гБ02 во время операции

Снижение СКБ Менее 25% Более 25% Всего

Менее 20% 10(71%) 0 10

Более 20% 4 (29%)* 11 (100%) 15

Всего 14 (100%) 11 (100%) 25

Примечание: * -р=0,003

В то время как у больных без значимого снижения уровня церебральной сатурации во время ИК делирий развился лишь в 29% случаев (4/11) в группе ТВА и в 15% случаев (2/12) в группе ИИПА (табл. 7, 8).

Таблица 8

Снижения СКБ в зависимости от показателей церебральной сатурации в группе ИИПА

Группа ИИПА Степень снижения г802 во время операции

Снижение СКБ Менее 25% Более 25% Всего

Менее 20% 11 (84,6%) 2 (16,7) 13

Более 20% 2 (15,4%)* 10(83,3%) 12

Всего 13 (100%) 12(100%) 25

Примечание: * - р=0,001

Данный факт свидетельствует о том, что эпизоды гипоксии головного мозга во время ИК — это не единственная причина возникновения делирия в послеоперационном периоде. Таким образом, независимо от используемого вида анестезии на развитие делирия оказывает влияние степень снижения церебральной сатурации во время ИК. Вместе с тем, у больных с эпизодами ЦД

в группе ИИПА степень ухудшения когнитивных функций была менее выражена, чем у больных с эпизодами ЦД в группе ТВА (табл. 9).

Таблица 9

Снижение СКБ на 2-е сутки по отношению к исходным значениям у больных с эпизодом церебральной десатурации (М±с)

Показатель Значение показателя в группах

ИИПА ТВА

Изменение СКБ 6,08±3,4* 10,0±4,9

Примечание: * - р=0,04, СКБ-суммарный клинический балл.

Нами была оценена взаимосвязь между суммарным клиническим баллом в послеоперационном периоде и уровнем белка Б100В через 48 ч. В подгруппе больных с эпизодами снижения церебральной сатурации, анестезию которым проводили на основе пропофола, выявлена тенденция к взаимосвязи, между концентрацией белка и.СКБ, и коэффициент корреляции г= -0,59 (р=0,05).

Можно предположить, что уровень белка БЮОВ в раннем послеоперационном периоде, а именно, через 48 ч после кардиохирургической операции в условиях ИК «прогнозирует» уменьшение СКБ по шкале ММБЕ и, следовательно, вероятность развития делирия в послеоперационном периоде. В подгруппе десатурированных больных, анестезию которым проводили на основе севофлурана и фентанила, коэффициент корреляции составил г = -0,07 (р=0,8). По-видимому, в данном случае, реализуется последовательный процесс: анестетическое прекондиционирование севофлураном защищает клетки глин и нейроны от гипоксического повреждения, что подтверждается динамикой содержания белка Б100В в крови на 1-2 сутки послеоперационного периода.

При исследовании взаимосвязи церебральной сатурации во время ИК и концентрацией белка Б100В выявлено, что между церебральной сатурацией во время ИК и плазменной концентраций белка Б100В только в группе ТВА, и только через 48 ч существует отрицательная умеренная корреляционная связь, коэффициент корреляции Спирмена г = -0,48 (р=0,01) (рис. 3).

0,45 & 0,40 0.35 2 0,30 | 0.25 от 0.20

I °'15 Ш 0,10 0,05 0,00 -0.05

30 40 50 60 70 80 90 100

ЦО,% ИК

Рисунок 3. Взаимосвязь между церебральной оксигенацией и концентрацией белка Б100В в группе ТВ А через 48 ч.

В группе ИИПА взаимосвязь между церебральной оксигенацией и плазменной концентрацией белка БЮОВ не выявлена, г= -0,13 (р=0,52).

Результаты исследования продемонстрировали, что показатели церебральной сатурации (эпизоды церебральной десатурации) в группе больных ТВ А влияют на уровень белка Б100В через 48 ч после операции. Вероятно, это связано с отсутствием (или менее выраженным по сравнению с севофлу-раном) нейропротекторным эффектом пропофола. Напротив, в группе ИИПА такой взаимосвязи не выявлено, что заставляет предположить наличие защитных свойств у севофлурана.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наше исследование было направлено на изучение предполагаемых нейропротекторных свойств у ингаляционного анестетика севофлурана. Результаты экспериментальной части работы продемонстрировали, что метод анестезии на основе севофлурана снижает выраженность постреанимационных нарушений, возможно, это связано с инициацией севофлураном процессов ишемического прекондиционирования. Результаты клинического исследования показали, что метод анестезии у больных, оперированных на сердце в условиях ИК, влияет на динамику уровня белка Б100В в 1-2-е сутки послеоперационного периода: отмечается более быстрая нормализация концентрации белка БЮОВ в группе ИИПА по сравнению с группой ТВ А.

Исследование частоты и выраженности ПОД показало, что данное осложнение развивается в сравниваемых группах с одинаковой частотой, но

у больных в группе ИИПА снижение когнитивного дефицита было выражено в меньшей степени.

Одной из возможных причин повреждения мозга во время ИК являются наблюдаемые у части больных эпизоды ЦД. Поэтому нами было проведено исследование влияния эпизодов снижения ЦС на показатели повреждения ЦНС. Установлено, что метод анестезии не влияет на частоту развития эпизодов ЦЦ. Вместе с тем, у больных с эпизодами снижения ЦС более 25% от исходных значений, в группе ИИПА степень ухудшения когнитивных функций была менее выражена, чем у больных с эпизодами ЦЦ в группе ТВ А. Проведенное исследование показало также, что развитие ПОД может быть обусловлено рядом других причин, приводящих к повреждению ЦНС. Таким образом, севофлуран «смягчает» или предупреждает негативное влияние гипоксии на ЦНС.

В результате проведенных исследований, возникла гипотеза о следующей последовательности событий, инициирующих развитие ПОД: церебральная десатурация, которая развивается вследствие воздействия повреждающих факторов ИК (гипоперфузия, непульсирующий кровоток, микроэмболия, системный воспалительный ответ), приводит к отеку головного мозга. Отек мозга усугубляет ишемию, оказывая патологическое воздействие на ЦНС, приводя к диффузному повреждению нейронов и клеток глии, которые реагируют повышением синтеза белка 8100В. Также ИК приводит к повышению проницаемости ГЭБ. Данное явление отражается в увеличении концентрации белка Б100В в.крови во время, после окончания ИК и в раннем послеоперационном периоде. Диффузное повреждение нервной ткани клинически проявляется в развитии послеоперационного делирия в раннем послеоперационном периоде и, возможно, сохранением когнитивной дисфункции в дальнейшем. Конечно, строить гипотезу, на основании изучения течения периоперационного периода у ограниченного контингента больных (50 человек) рискованно. Поэтому требуются дальнейшие исследования для подтверждения или опровержения высказанной гипотезы.

выводы

1. Анестетическое прекондиционирование севофлураном снижает степень неврологического дефицита у крыс после десятиминутной клинической смерти на 4,5 балла (р<0,05) через 24 ч и на 1,6 балла (р<0,05) через 48 ч, в сравнении с животными, у которых аналогичный эксперимент проводили на фоне введения хлоралгидрата.

2. Ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном у кардиохирургических больных в сравнении с анестезией на основе пропофола уменьшает выраженность послеоперационного делирия на 2,6 балла (р<0,05) по шкапе ММБЕ и снижает содержание в крови маркера повреждения головного мозга белка Б100В в 2,46 раза (р<0,05) через 24 ч после операции и в 1,9 раза (р<0,05) через 48 ч.

3. У кардиохирургических больных, перенесших эпизоды церебральной десатурации со снижением насыщения гемоглобина кислородом в ткани мозга более чем на 25% от исходного уровня, ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном в сравнении с пропофоловой анестезией уменьшает выраженность послеоперационного делирия на 4 балла (р<0,05) по шкале ММБЕ, снижает содержание в крови белка БЮОВ в 2,5 раза (р<0,05) через 24 ч после операции и в 1,8 раза (р<0,05) через 48 ч.

4. Модифицированная методика анестезиологического обеспечения на основе ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме обеспечивает реализацию эффекта анестетического прекондиционирования центральной нервной системы при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением, о чем свидетельствует меньшая степень повреждения головного мозга, в том числе у больных, перенесших эпизоды церебральной десатурации.

5. Модифицированная методика анестезиологического обеспечения на основе ингаляционной индукции и поддержания анестезии севофлураном с инсуффляцией анестетика в импульсном режиме улучшает результаты лечения больных оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения, что отражается в уменьшении выраженности послеоперационного делирия, меньшей дозе галоперидола в 2 раза (р<0,05) и в уменьшении длительности пребывания в отделении реанимации в 1,25 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод остановки кровообращения в организме экспериментальных животных с последующей реанимацией для оценки влияния различных препаратов на скорость восстановления неврологического статуса и основных жизненных функций может быть использован в лабораторных исследованиях сходной направленности.

2. Рекомендуется проводить измерение белка S100B интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования развития послеоперационного делирия.

3. Во время кардиохирургических операций с искусственным кровообращением необходимо проводить мониторинг церебральной оксигенации с целью ранней коррекции эпизодов церебральной десатурации и профилактики послеоперационного делирия.

4. Рекомендовано использовать метод ингаляционной индукции и поддержания анестезии с импульсным режимом подачи севофлурана у пациентов, оперируемых на сердце в условиях искусственного кровообращения с целью снижения выраженности послеоперационного делирия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шайбакова В .Л. Биомаркеры повреждения мозговой ткани при кардиохирургических операциях / Левиков Д.И., Шайбакова В.Л., Борисов К.Ю., Шрадер Н.И., Шмелева Е.А., Лихванцев В.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013. - X. - № 1. - С. 38-47.

2. Шайбакова В.Л. Механизмы фармакологического прекондицио-нирования мозга и сравнительная эффективность препаратов - ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы-3 бета прямого и непрямого действия (экспериментальное исследование) / Лихванцев В.В., Гребенчиков O.A., Плотников Е.Ю., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Шапошников A.A., Черпаков P.A., Шмелева Е.В. // Общая реаниматология. 2012. - VIII. - № 6. - С. 37-42.

3. Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое преконди-ционирование / Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков O.A., Гороховат-

скнй Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. // Общая реаниматология. 2011. - VII. - № 6. - С. 59-65.

4. Шайбакова В.Л. Ишемическое и фармакологическое преконди-ционирование / Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков O.A., Гороховат-ский Ю.И., Заржецкий Ю.В., Тимошин С.С., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л. // Общая реаниматология. 2012. - VIII. - №1. - С. 61-66.

5. Шайбакова В.Л. Анестетическое прекондиционирование миокарда в некардиальной хирургии / Лихванцев В.В., Тимошин С.С., Гребенчиков O.A., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Габитов М.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2011. - VIII. - №6. - С. 4-10.

6. Шайбакова В.Л. Минимальная альвеолярная концентрация ингаляционных анестетиков / Гребенчиков O.A., Козлова Е.М., Мироненко A.B., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012.-IX,-№ 1,-С. 48-52.

7. Шайбакова В.Л. Влияние севофлурана на функциональное восстановление животных, перенесших системную остановку кровообращения / Заржецкий Ю.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков O.A., Шайбакова В.Л., Левиков Д.И., Лихванцев В.В. // Общая реаниматология. 2012. - VIII. - № 2. - С. 15-19.

8. Шайбакова В.Л. Послеоперационный делирий и маркер повреждения ЦНС как показатели эффективности анестетической защиты мозга при церебральной десатурации: сравнение тотальной внутривенной анестезии и ингаляционной индукции и поддержания анестезии / Шайбакова В.Л., Левиков Д.И., Борисов К.Ю., Шмелева Е.А., Клыпа Т.В., Лихванцев В.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013. - X. - №2. - С. 9-15.

9. Шайбакова В.Л. Послеоперационный делирий как показатель эффективности защиты мозга при церебральной десатурации / Шайбакова В.Л., Левиков Д.И., Борисов К.Ю., Черпаков P.A., Лихванцев В.В. // Материалы XIV сессии МНОАР 2013.- С. 46.

10. Шайбакова В.Л. Неврологические осложнения аортокоронарного шунтирования / Шрадер Н.И., Шайбакова В.Л., Лихванцев В.В, Левиков Д.И., Левин О.С. // ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 2012. - №3. -С. 76-81.

11. Шайбакова В.Л. Анестетическое прекондиционирование сево-флураном головного мозга. Экспериментальное исследование/ Лихванцев В. В., Гребенников О. А., Заржецкий Ю. В., Борисов К.Ю. Шайбакова В. Л., Ле-виков Д. И. // Актуальные вопросы интенсивной терапии. 2012. - №29. - С. 711.

12. Шайбакова В.Л. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохимические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после операций аортокоронарного шунтирования / Мороз В.В., Гребенников O.A., Левиков Д.И., Борисов К.Ю. Шайбакова В.Л., Черпаков P.A., Лихванцев В.В. // Общая реаниматология. 2013. - IX. - № 5. - С. 29-35.

13. Шайбакова В.Л. Анестезия у больных с сопутствующими цереб-роваскулярными заболеваниями; нейропротекция и нейротоксичность ингаляционных анестетиков / Лихванцев В.В., Гребенчиков O.A., Шмелева Е.К., Шайбакова В.Л., Левиков Д.И., Борисов К.Ю. // Вестник интенсивной терапии. 2012. - №4. - С. - 28-34.

14. Шайбакова В.Л. Влияние севофлурана на функциональное восстановление животных, перенесших системную остановку кровообращения / Гребенчиков O.A. Борисов К.Ю. Шайбакова В.Л. // Материалы XIII сессии МНОАР, г.Голицыно, 2012. - С. 39.

15. Шайбакова В.Л. Эффективность анестетического прекондицио-нирования мозга на экспериментальной модели ишемии-реперфузии / Гребенчиков O.A. Заржецкий Ю.В. Борисов К.Ю. Шайбакова В.Л. // Тезисы XIII-го съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. — г. Санкт-Петербург, 2012. - С. 51.

16. Шайбакова В.Л. Ингаляционная индукция и поддержание анестезии / Под ред. профессора В.В. Лихванцева. - M.iOOO «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2013. 320 с.

ВАБК

БЦА

ГЭБ

ИВЛ

ИК

МАК

под

УЗДГ УЗДС

чсс цнс цс цд

BIS rS02

ETanesth

Fianest

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

внутриаортальная баллонная контрпульсация; брахицефальные артергш гематоэнцефалический барьер искусственная вентиляция легких искусственное кровообращение минимальная альвеолярная концентрация; послеоперационный делирий ультразвуковая доплерография; ультразвуковое доплеровское сканирование; частота сердечных сокращений центральная нервная система церебральная сатурация церебральная десатурация bispectral index; биспектральный индекс; regional cerebral oxygen saturation, церебральная сатурация;

end tidal anesthetic, концентрация ингаляционного анестетика в выдыхаемой смеси; fraction of the inspiratory anesthetic, фракция ингаляционного анестетика во вдыхаемой смеси;

Подписано в печать: 08.04.14 Тираж: 100 экз. Заказ № 1114 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский проспект, д. 74 (495)790-47-77; www.reglet.ru