Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Аллоиммунизация групповыми антигенами эритроцитов (индивидуальные и популяционные особенности)

ДИССЕРТАЦИЯ
Аллоиммунизация групповыми антигенами эритроцитов (индивидуальные и популяционные особенности) - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Аллоиммунизация групповыми антигенами эритроцитов (индивидуальные и популяционные особенности) - тема автореферата по медицине
Липатова, Ирина Степановна Москва 2009 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.29
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Аллоиммунизация групповыми антигенами эритроцитов (индивидуальные и популяционные особенности)

На правах рукописи

Липатова Ирина Степановна

003468884

АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ ГРУППОВЫМИ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ)

14. 00. 29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 4

! -М

Москва, 2009

003468884

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале «Дзержинская станция переливания крови» Государственного учреждения здравоохранения «Нижегородская областная станция переливания крови им. Н. Я. Климовой»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

С. И. Донсков, кандидат медицинских наук В. И. Червяков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Р, С. Сахаров, доктор биологических наук Е. Г. Хамаганова

Ведущее учреждение: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург

Защита диссертации состоится: аГ*/» 2009 г. в_часов на заседании

диссертационного Совета Д. 001. 042. 01 в Гематологическом научном центре РАМН по адресу: 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан Ж _о±_ 2009 г. Ученый секретарь

диссертационного совета кандидат медицинских наук

Е. Е. Зыбунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Антителообразование в ответ на иммунизацию аллоантигенами эритроцитов изучено во многих аспектах. В отечественной и зарубежной литературе представлен огромный материал о различии иммуногенных свойств антигенов эритроцитов, сроках появления антител, характере их реагирования in vitro и in vivo, частоте распределения и многих других параметрах (М. А. Умнова, 1965 - 1970; Р. М. Уринсон, 1967 - 1970; П. Н. Косяков, 1974; К. Н. Климова и др., 1973; Р. С. Сахаров, 1970 - 1974; А. Г. Башлай, 1970 - 1977; С. И. Донсков, 2005 - 2006; А. А. Рагимов, Н. Г. Дашкова, 2000 - 2002; Ж. Доссе, 1959; Mollison, Engelfriet, Contreras, 1987; Issitt, Anstee, 1999; Daniels, 2002 и др.).

Несмотря на это, ряд вопросов, связанных с аллоиммунизацией как частным явлением и как глобальным популяционным процессом, нуждается в более детальном исследовании.

Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о том, какого класса и в какой последовательности вырабатываются антитела при первичной аллоиммунизации и как они трансформируются при реиммунизации? Большинство авторов полагает, что при иммунизации вначале появляются полные, IgM-антитела, которые при последующей антигенной стимуляции заменяются неполными, IgG-антителами (М. А. Умнова, 1967; Р. М. Уринсон с соавт, 1972; Mollison et al., 1997). Вместе с тем имеются данные о том, что иммунный ответ при аллоиммунизации антигенами эритроцитов реализуется непосредственно выработкой неполных, IgG-антител, которые более эффективны в плане элиминации соответствующих антигенов, чем полные, IgM-антитела [Issitt, Anstee, 1999].

В связи с указанным выше первая часть наших исследований касалась изучения индивидуальных и групповых особенностей антителообразования при реиммунизации доноров-добровольцев антигенами эритроцитов.

Особый интерес представляли случаи образования так называемых спонтанных антиэритроцитарных антител, возникающих в отсутствие антигенной стимуляции.

Второй аспект исследований определен тем интересом, который в последние годы вызывает аллоиммунизация антигенами эритроцитов не как частное явление, индивидуализированное у конкретных лиц, а как глобальный популяционный хронобиологический процесс, отличающийся своеобразием в отдельных расах и этнических группах, населяющих различные географические зоны. Изучение этого ранее малоисследованного аспекта аллоиммунизации представляется особенно важным как для совершенствования прикладной трансфузиологии, так и для установления общих популяционных проявлений антителообразования.

Носители аллоиммунных антиэритроцитарных антител зарегистрированы практически во всех географических зонах земного шара. Что касается Российской Федерации, то население России в виду многонационального состава и обширности территории проживания остается наименее исследованным и наиболее трудным для изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить индивидуальные и популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации доноров, ранее иммунизированных в результате беременностей и/или гемотрансфузий.

2. Исследовать случаи образования спонтанных резус-антител.

3. Изучить распределение антигенов эритроцитов и особенности аллоиммунизации к антигенам эритроцитов среди жителей Среднего Поволжья (Нижегородской области), создать региональный регистр доноров, фенотипированных по антигенам системы ABO, Резус и Келл, а также регистр лиц, сенсибилизированных к трансфузионно опасным эритроцитарным аллоантигенам.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлены некоторые частные и групповые особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации. Показана способность иммунной системы реиммунизируемых лиц переключать синтез антител IgG на IgM и наоборот, IgM на IgG. Повторные многократные воздействия иммуногена (реиммунизация) на фоне уже имеющихся неполных антител приводят в ряде случаев к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

Впервые в Российской Федерации выявлено и проанализировано два случая образования антиэритроцитарных антител (анти-Е и анти-С) в отсутствие антигенной стимуляции.

Сформулировано новое научное положение о возможном механизме происхождения спонтанных антиэритроцитарных антител: спонтанные антитела могут вырабатываться антителообразующими клетками матери, которые попадают в организм плода во время родов, подобно тому, как проникают резус-антитела в плод при резус-конфликтной беременности.

Получены данные о возможности существовании еще одного механизма возникновения спонтанных антител. В действительности эти антитела имеют

хотя и необычное, но алпоиммунное происхождение. Они возникают не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, проникшими в организм плода в процессе беременности или родов.

Установлены популяционные особенности алпоиммунизации антигенами эритроцитов в Российской Федерации. Индекс сенсибилизации населения является, очевидно, константной величиной для каждого отдельно взятого региона. Вместе с тем он характеризуется неравномерностью в разных географических зонах, и особенно высок в районах, представляющих собой геногеографические стыки (зоны генопенетрации).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Антителообразование при реиммунизации характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствуют различная степень выраженности иммунного ответа, а также различная динамика образования и длительность циркуляции антител у реиммунизированных.

2. Спонтанные антиэритроцитарные антитела могут возникать вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

3. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как глобальный популяционный процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, высоким уровнем в зонах генопенетрации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Данные об особенностях антителообразования при реиммунизации антигенами эритроцитов используются при получении аллоимунной плазмы для производства иммуноглобулина антирезус, стандартных сывороток и реагентов. Полученные сыворотки и реагенты используются в учреждениях службы крови Нижегородской области и других регионов России (Хабаровский край, Кемеровская, Ростовская области и др.), в республиках Татарстан, Хакасия, Кабардино-Балкария.

Созданный региональный регистр фенотипированных доноров позволил обеспечить переливание эритроцитсодержащих компонентов крови, идентичных по трансфузионно опасным антигенам эритроцитов, у 70 % реципиентов.

Данные о частоте антигенов эритроцитов, фенотипов и антиэритроцитарных антител используются как научное обоснование управленческих решений, направленных на обеспечение иммунологической безопасности гемотрансфузионной терапии.

Полученные данные уточняют геногеографическую карту России, создают предпосылки организации специализированной службы патронирования сенсибилизированных лиц. Объектом такой профилактической системы

являются дети аллоиммунизированных женщин, поскольку они могут содержать спонтанные антиэритроцитарные антитела и пополнять группу риска поспрансфузионных и акушерских осложнений.

Результаты исследований использованы при составлении «Инструкции по предупреждению поспрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Kell и c(hr' )», утвержденной приказом Минздрава России № 2 от 9 января 1998 года.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на Всероссийском декаднике по вопросам изосерологии в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (г. Санкт-Петербург, 1994); третьем Международном семинаре «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине» (г. Екатеринбург, 1995); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 1995); Всероссийской конференции «Трансфузиология и служба крови» (Москва, 1998); научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); съезде гематологов и трансфузиологов (Москва, 2006); используются в лекциях по клинической трансфузиологии и иммуносерологии на циклах повышения квалификации трансфузиологов и других специалистов учреждений службы крови.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук, Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале «Дзержинская станция переливания крови» Государственного учреждения здравоохранения «Нижегородская областная станция переливания крови им. Н. Я. Климовой».

Отдельные разделы работы выполнены совместно с С. И. Донсковым, В. И. Червяковым, А. Г. Башлай, А. М. Махиной, JI. Н. Поляшовой и другими исследователями, за что автор выражает им искреннюю признательность.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 102 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения, указателя литературы, включающего 197 отечественных и 48 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 4 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследований служили сыворотки 102 реиммунизированных лиц (78 женщин и 24 мужчин), сыворотки крови и эритроциты 62408 доноров, 14490 беременных и больных.

Изучение антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации проводили на протяжении 23 лет (с 1984 года по настоящее время).

Проведено 455 курсов реиммунизации, из них донорам с антителами анти-D - 279, анти-DC - 125, анти-DE - 4, анти-с - 10, анти-Е - 14, анти-К - 23 курса. Реиммунизацию проводили путем внутривенного введения эритроцитной массы в количестве от 1 до 10 мл. Число инъекций на один курс составило от 1 до 3, количество курсов - от 1 до 15.

Исследование сывороток на специфичность, форму и титр антител проводили за 2 дня до реиммунизации, через 10 - 20 дней после последней инъекции и перед каждой донацией крови в течение 2-15 лет.

Индивидуальные и групповые особенности антителообразования оценивали по динамике титра антител, специфичности и форме антител. Уровень антителообразования оценивали по числу ступеней разведения сыворотки.

Частоту групп крови по системе ABO устанавливали по результатам обследования 18007 доноров: 10813 мужчин и 7194 женщин.

Фенотип по системе Резус исследовали у 11052 доноров, по системе Келл -у 16682, по системам Даффи, MNS и другим - у 132 доноров.

Частота антител к антигенам эритроцитов исследована среди 216 аллоиммунизированных лиц, выявленных среди 62408 доноров и 14490 беременных и больных.

Индекс сенсибилизации населения в регионе подсчитывали за 10 и 20 лет (с 1987 по 1997 и с 1987 по 2007 годы).

При изучении индекса сенсибилизации населения в разных географических зонах Российской Федерации использовали собственные данные, данные, полученные в результате совместных исследований с другими исследователями, и имеющиеся в литературе (А. Е. Скудицкий, Л. М. Костина, Н. М. Михайлова, Н. Д. Герасимова, Н. Н. Меркулова, Н. В. Веснина).

Фенотипирование эритроцитов по системам ABO, Резус, Келл проводили с использованием стандартных изогемагглютинирующих сывороток, реагентов на основе моноклональных антител, универсальных стандартных сывороток и реагентов анти-D, -DC, -DCE, -С, -Е, -с, -Kell собственного производства, а также производства ООО «Гематолог», «Гемостандарт», «Dia-Med».

Скрининг аллоиммунных антител и определение их специфичности проводили с использованием стандартных нативных и консервированных эритроцитов собственного производства, а также 3-клеточной и 11-клеточной панелей Dia-Med (0,8% суспензии нативных эритроцитов и 0,8% суспензии папаинизированных эритроцитов). Для титрования антител использовали как нативные эритроциты, так и обработанные протеазой-С.

В работе использовали общепринятые методы исследования эритроцитарных антигенов и антител (Иммуносерология, нормативные

документы, 1998), гелевый метод Dia-Med (Швейцария, инструкция по применению, 1997), метод адсорбции-элюции (Техническое руководство ААБК, 2000), двухступенчатую ферментную технику (Методические рекомендации, 1993).

Достоверность различий в сравниваемых выборках оценивали с применением метода %2, углового преобразования <р Фишера, точного критерия Р Фишера. Использованы следующие формулы:

у2 (критерий «хи-квадрат») = -(да/ Ъс)п--_

антигенпозитивных лиц в одной выборке, b - частота лиц, не содержащих антиген в той же группе, с - частота антигенсодержащих лиц во второй группе, d - частота не содержащих антиген в другой выборке.

Результаты оценивали по специальной таблице. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 и ниже (3,84 и более при наличии одной степени свободы).

С этой же целью использовали угловое преобразование Фишера:

р_—(ñ—<Рг1—; где (р1 _ 2 aresin (pi); <pi - 2 aresin (p2); где p¡ - частота (^njX^+nj)

антигена в долях единицы в первой из сравниваемых групп, р2 - частота антигена во второй группе; n¡ — число лиц в первой группе; п2 - число лиц во второй из сравниваемых групп. Различия считали достоверными при Р=1,96 и выше (что соответствует р<0,05 и ниже).

Расчеты различных генетических и иммуногематологических параметров проводили, используя следующие формулы.

Частоту гена определяли по формуле для полиаллельных систем как q = 1 - ^ß-Q > где Q - частота антигена в долях единицы.

Частоту возможной иммунизации различными эритроцитарными антигенами рассчитывали по формуле: /' = q(l-Q), где i - частота возможной иммунизации, q - частота гена, Q - частота антигена в долях единицы.

Ni

Ожидаемое число специфических антител определяли по формуле « = —,

где N - общее число выявленных специфических антител, I - суммарная частота возможной иммунизации данными эритроцитарными аллоантигенами в популяции.

Для каждого антигена рассчитывали индекс иммуногенности (К) по формуле К = > где А - частота сенсибилизации к антигену, В - его

частота (в %) в рандомизированной выборке.

Вычисление частоты генов ABO проводили, по формулам, предложенным F. Bernstein (1928) для трехаллельных генетических систем. Частоты генов 0, А и В в данном случае принято обозначать буквами r,pnq.

1. г-VÖ;

2. р = -JOTB ;

3. q= NlO + A;

где 0, Aw В - частоты лиц с группами 0(1), А(Н) и В(Ш) в долях единицы соответственно.

Частоту генов и гаплотипов системы Rh рассчитывали, используя следующие формулы:

1. D = 1 - 4di ;

2. С- 1 -

3. Е= 1 -

4. с — I - -Jcc;

5. е= 1 - VfiJ,

где D, С, Е. с, е - частота генов, dd, сс, ее, СС и ЕЕ - частота соответствующих фенотипов в долях единицы. Расчет частоты гаплотипов системы Rh проводили по формулам, предложенным Mourant (1954):

1. r(cde) = -Jccddee ;

Ccddee

2. r' (Cde) =•

3. r"(cdE) = 4. R"(cDe) =

2cde ccddEe .

2c¿e ccDee . 2cde

5. R2 (cDE) = JccDEE+cdE2 -

6. R' (CDe)= JCCDee + Cde1 - Cde;

где ccddee, Ccddee, ccddEe, ccDee, CCDee и ccDEE - частота соответствующих фенотипов в долях единицы.

Частоту генов G (система Rh), ЛТ и Fy" (системы Kell и Duffy соответственно) рассчитывали по приведенной выше универсальной формуле для многоаллельных систем.

При подсчете частоты антигенов и генов учитывали ошибку по формуле:

м= IP(IOO-P)

п

где Р - частота антигена в %, л - количество обследованных в выборке. Индекс сенсибилизации, 5/, рассчитывали по формуле, предложенной С. И. Донсковым с соавт. (1998):

51=— х 100% N

где п - число лиц, имеющих антитела; N — общее количество обследованных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ГРУППОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ АЛЛОИММУНИЗАЦИИ

По способности реагировать на вторичный антигенный стимул люди, ранее сенсибилизированные антигенами эритроцитов, разделяются на 5 групп (типов):

- первый тип - инертный (титр при реиммунизации не меняется);

- второй тип - с низким уровнем активности (повышение титра на 1 - 2 ступени);

- третий тип - со средним уровнем активности (повышение титра на 3 - 4 ступени);

- четвертый тип - с высоким уровнем активности (повышение титра на 5 - 6 ступеней);

- пятый тип - со сверхвысоким уровнем активности (повышение титра на 7 и более ступеней).

По динамике титра антител реиммунизированные разделяются на 4 группы (рис. 1).

месяцы после начала реиммунизации

» постепенное повышение —и—быстрое повышение

— -—без изменений_—'-—* снижение титра_

Рис. 1. Динамика антителообразования при реиммунизации

Первая группа лиц характеризовалась постепенным повышением титра антител; вторая быстрым повышением титра; третья - отсутствием динамики тира антител (титр оставался без изменений); в четвертую группу были отнесены лица с парадоксальной реакцией: вместо повышения титра антител после бустовой инъекции они реагировали снижением титра антител.

Рис. 2. Варианты продолжительности циркуляции антител.

По продолжительности циркуляции антител в кровяном русле реиммунизированные делились на две группы: лица со стабильным типом (титр антител сохранялся на одном уровне в течение года и более) и лица, у которых характер циркуляции антител можно было квалифицировать как нестабильный, или преходящий. У этих лиц титр антител в течение года резко снижался или убывал постепенно (рис. 2).

Уровень антителообразования при реиммунизации эритроцитами ссБее, ссБЕе, ссБЕЕ, СсБее, ССБее и СсЭЕе был неодинаков (табл. 1).

Таблица 1

Уровень антителообразования при реиммунизации антигеном Б

Число инъекц ий Фенотип эритроцит ов Количест во доноров Число доноров, имеющих тип антителообразования

инертный низкий средний высокий сверхвысок ий

1 ссОее 13 0 4 9 0 0

ссОЕе ссБЕЕ 4 0 0 0 4 0

СсОее ССОее 2 0 1 1 0 0

Всего 19 0 5 10 4 0

2 ссБее 15 0 3 3 \ 5

ссБЕе ссБЕЕ 9 2 г 3 2

СсОее 2 0 0 0 1 1

Всего 26 0 5 5 8 8

ссБее 10 0 1 1 2 6

ссОЕе ссОЕЕ 12 0 1 3 4 4

3 CcDee CCDee CcDEe 5 0 1 1 2 1

Всего 27 0 3 5 8 11

Итого 72 0 13(18%) 20(27,8%) 20(27,8%) 19(26,4%)

После введения эритроцитов ссОее ни у одного из 13 реиммунизируемых не отмечался высокий и сверхвысокий уровень антителообразования. У 9 доноров уровень антителообразования был средним, у 4 - низким.

При введении эритроцитов, содержащих помимо антигена D Е-антиген (фенотипы ccDEe, ccDEE), у 4 доноров наблюдали высокий уровень антителообразования (повышение титра антител на 5 - 6 ступеней), что могло быть обусловлено гомозиготностью доноров эритроцитов по гену D (D/D) и, соответственно, двойной дозой иммуногена.

Для сравнения: частота гомозигот D/D среди лиц, имеющих фенотип cDe, составляет около 3%, у лиц ccDEe - около 7%, у лиц ccDEE - более 86%.

Отмечена зависимость уровня антителообразования от кратности антигенной стимуляции. Если при однократной антигенной стимуляции сверхвысокий уровень иммунного ответа не отмечали ни у одного из 19 доноров, то при 2-кратной стимуляции у 8 из 26, а при 3-кратной стимуляции у 11 из 27 доноров титр антител повысился на 7 и более ступеней.

Не установлено зависимости уровня антителообразования от количества вводимых эритроцитов в интервале от 1 до 10 мл.

При реиммунизации некоторых доноров наблюдали феномен перекрестного усиления. Так, у доноров с антителами анти-DC при введении эритроцитов CCdee и Ccddee происходило повышение титра анти-С-антител и праллельно повышение титра анти-Б-антител (рис. 3).

128 128 128

16 17 20 37 65/19 86/40

номер донора

□ татр анти-С до реиммунизации птитр анта-С после реиммунизации

Я татр анта-0 до реиммунизации и татр анта-й после реиммунизации

Рис. 3. Перекрестное усиление антителообразования

Феномен перекрестного усиления имел место и при введении эритроцитов ссёёЕе. Так, у лиц, содержащих комбинированные а нти-БЕ-антитела, наряду с повышением титра анти-Е-антител, отмечали увеличение титра антител анти-Б-специфичности.

При введении донорам, имеющим антитела анти-Б и анти-БС, эритроцитов различного фенотипа у 18 из 90 человек (в 20 % случаев) появились антитела другой специфичности (табл. 2).

Таблица 2

Образование антител другой специфичности

№ К» Антитела, Количест Фенотип Антитела, появившиеся

п/п прото имевшиеся до во курсов эритроцитов, после реиммунизации

кола реиммунизаци и использованных для рсиммунизации

анти-С анти-Е

1 21 Б 1 ссОЕе 1:2

2 23 О 1 ссОее Ц*

3 49/3 О 1 ссОее 1:4

4 67/21 О 1 ссОее Ц

5 99/53 Э 1 ссОЕЕ/ссЭее 1:2

6 63/17 О 2 ссОее, ссОее 1:2

7 66/20 Э 2 ссОее, ссОее 1:2

8 15 И 3 ссОее, СаМее, ссОее 1:2

9 18 О 3 ссОЕе, ССОее. ссОее 1:2

10 22 Б 3 СсОее, ссОЕе, ссРЕе 1:4

11 72/26 Э 3 СсОее, ссОее, ссОее 1:2

12 98/52 О 9 ссБее, ссОее, ссБЕе, ссОее. ссОЕе, ссОее, ссОее, ссОЕе, ссБЕЕ 1:8

13 58/12 Э 3 ссОЕЕ, СсОЕе, СсОЕе 1:2 1:8

14 76/30 Э 6 ссс1<1Ее, ccddEe, ccddEe, ccddEe, ссОее, ccddEe 1:2 1:2

15 94/48 БС 1 ссОЕЕ 1:2

16 59/13 ОС г ссОЕЕ, ccddEe 1:16

17 50/4 ОС 3 ссРЕЕ, ссОЕе, ссОЕе 1:32

18 95/49 ОС 4 ccDEE/ccddEe, ^аЕе, ссОЕЕ, ccddEe/CCDee 1:2

* Ц - антитела выявлены в цельной сыворотке.

Впервые на подобное явление (появление дополнительных антител) обратили внимание Waller a. Waller еще в 1949 году. Эти авторы объясняли способность людей ccddee, иммунизированных эритроцитами D+C-, вырабатывать наряду с антителами анти-D антитела анти-С, наличием перекрестно реагирующего антигена G. Этот антиген присутствует на эритроцитах D+C- и на эритроцитах D-C+ и практически отсутствует у лиц ccddee. Антитела анти-G, нередко вырабатывающиеся параллельно с антителами анти-D (анти-D+G), реагируют с эритроцитами С+, создавая видимость анти-С-антител, в действительности отсутствующих.

Аналогичные результаты были получены Р. С. Сахаровым, Т. М. Пискуновой с соавт. (1974) при иммунизации добровольцев антигенами Резус.

Имеется точка зрения, что антиген G представляет собой базисную структуру, на которой происходит формирование антигенов D и С.

У 2 доноров, содержащих анти-О-антитела (строки 13 и 14), появились комбинированные антитела анти-СЕ-специфичности.

Дополнительные антитела анти-Е появились у четырех доноров, имевших анти-ОС-антитела, после введения им эритроцитов ccDEE, ccDEe, ccddEe, CcddEe.

Зависимость активности и титра вновь образовавшихся антител от фенотипа вводимых эритроцитов и кратности их введения не установлена. У 6 человек антитела появились после одного курса (табл. 2, строки 1,2, 3, 4, 5,15), у 3 - после двух курсов (строки 6, 7, 16), у 6 - после трех (строки 8, 9, 10, 11, 13, 17), у 1 - после четырех (строка 18), у 1 - после б (строка 14), у 1 - после 9 курсов реиммунизации (строка 12).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в отличие от искусственной иммунизации de novo, при которой получить антитела анти-С и анти-Е практически невозможно, при реиммунизации ранее сенсибилизированных лиц, такие антитела получить относительно легко. Так, антитела анти-Е выработались после второго и третьего курса реиммунизации.

Исследования формы аллоиммунных антител в процессе реиммунизации показали следующее. До начала реиммунизации полные антитела имелись только у 2 из 102 доноров. В процессе реиммунизации у 42 из 100 доноров (42%) образовались антитела полной формы (табл. 3).

Одной из отмеченных нами особенностей антителообразования при реиммунизации явилось то, что в 57% случаев выработка полных антител происходила в течение 1 месяца после начала реиммунизации.

Таблица 3

Протокол реиммунизации доноров, выработавших полные антитела той же специфичности

№ п/п № протоко ла Специфичн ость сыворотки Число инъекций Вновь образовавшиеся полные антитела

специфичность титр время образования (дни)

1 61/15 D 1 D 1:16 29

2 64/18 D 1 D 1:128 7

3 72/26 D 1 D 1:128 18

4 90/44 Б 1 Б 1:16 14

5 92/46 О 1 Б 1:16 90

6 101/55 Б 1 В 1:128 5

7 70/24 Б 1 Б 1:512 7

8 67/21 Б 2 Б Ц* 16

9 97/51 Б 2 Б 1:256 14

10 88/42 Б 2 Б 1:256 14

11 83/37 Б 2 Б 1:64 151

12 71/25 О 2 Б 1:64 47

13 69/23 О 2 Б 1:16 14

14 63/17 Б 2 Б 1:2 21

15 53/7 О 2 Б 1:1024 12

16 47/1 О 2 В 1:64 256

17 13 Б 3 Б 1:4 10

18 66/20 О 4 Б 1:128 488

19 78/32 О 4 Б 1:128 512

20 48/2 О 5 Б 1:16 285

21 18 Б 7 Б 1:8 210

22 49/3 О 4 С 1:256 920

23 76/30 Б 2 Е 1:8 29

9 Б 1:256 930

24 87/41 О 2 Б 1:256 8

2 С 1:8 8

25 58/12 О 4 Е 1:8 21

6 В 1:16 245

6 С 1:16 245

26 51/5 БС 1 С 1:2 7

27 54//8 ВС 1 с 1:16 7

28 57/11 ВС 1 с 1:8 17

29 85/39 ВС 1 Б 1:4 4

30 102/56 ВС 2 Б 1:32 16

31 59/13 ВС 2 Е 1:2 24

32 50/4 ВС 4 Е 1:16 115

33 95/49 ВС 4 Б 1:256 325

34 65/19 ВС 7 С 1:8 965

35 17 ВС 12 С 1:8 270

36 16 ВС 16 С 1:8 360

37 73/27 ВС 1 Б 1:32 14

2 С 1:32 14

38 86/40 ВС 2 С 1:128 57

Б 1:16 57

39 94/48 ВС 2 С 1:8 14

5 Е 1:32 220

40 74/28 БЕ 2 Б 1:4 32

41 24 Е 7 Е 1:4 360

42 31 с 4 с 1:4 270

* Ц - антитела выявлены в цельной сыворотке.

Появление полных антител на 5 — 10 день составило 21%, на 11 - 20 день - 12% и на 21 - 31 день - 24%. В остальных 43% случаев время появления антител варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Какой-либо зависимости срока появления или исчезновения полных антител от фенотипа и количества вводимых эритроцитов, а также кратности антигенной стимуляции не установлено.

Продукция неполных антител считается более совершенной формой гуморального иммунного ответа, чем выработка полных антител. Неполные антитела имеют небольшую молекулу, способны проникать через биологические мембраны, благодаря чему быстрее реагируют с клетками, несущими соответствующие антигены. Существенным моментом, подтверждающим указанное положение о большей эффективности неполных антител, является также и то обстоятельство, что неполные антитела вырабатываются и, соответственно, встречаются значительно чаще, чем полные.

Полученные нами данные позволяют полагать, что переключение синтеза антител, как и другие элементы, характеризующие аплоиммунизацию как сложный, в полной мере еще не познанный биологический феномен, также вариабельно. Способность иммунной системы переключать синтез антиэритроцитарных IgM-антител на IgG-антитела той же специфичности и, наоборот, IgG-антител на IgM-антитела той же специфичности, очевидна. По-видимому, первичная иммунизация запускает кратковременный синтез полных антител с последующим переключением на неполные антитела. Повторные многократные воздействия иммуногена (реиммунизация) на фоне уже имеющихся неполных антител приводят к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

СПОНТАННЫЕ АНТИЭРИТРОЦИТ АРНЫЕ АНТИТЕЛА

В зарубежной литературе (Race a. Sanger, 1950; Grove-Rasmussen a. Levine, 1954) описаны случаи образования резус-антител, появившихся без каких-либо видимых причин (при отсутствии беременностей и гемотрансфузий).

В нашей практике было выявлено два таких случая.

Случай 1.

В январе 1994 года при исследовании крови доноров Дзержинского центра крови на наличие аллоиммунных антиэритроцитарных антител методом конглютинации с 10% раствором желатина нами были выявлены два донора, в сыворотке которых имелись антитела анти-Е. Обратило на себя внимание то, что их фамилии одинаковы. Оказалось, что это мать и сын.

Мать, П-ва, 1947 года рождения, A(II) ccDee, была зачислена в доноры аллоиммунной плазмы в 1984 году. В сыворотке ее крови содержались анти-Е-антитела: полные с титром 1:2, неполные - в неразведенной сыворотке. Акушерский анамнез: первая беременность в 1972 году закончилась выкидышем; вторая беременность в 1974 году закончилась рождением здорового ребенка; третья беременность в 1975 году также закончилась рождением здорового ребенка. Гемотрансфузий не было.

Отец, П-в, А(П) ccddEe. Аллоиммунные антиэритроцитарные антитела в сыворотке его крови отсутствовали.

Первый сын, П-в С., 1974 г. p., O(I) ccDee, впервые стал донором в январе 1994 года. В сыворотке его крови были выявлены неполные антитела анти-Е в титре 1: 2, полные - в титре 1:4. В анамнезе гемотрансфузий нет.

Второй сын, П-в А., 1975 г. р., А(П) ссОее. В сыворотке его крови присутствовали антитела анти-Е полной формы.

Нами были обследованы ближайшие родственники: бабушка (мать П-вой) и две ее родные сестры на наличие антител к антигенам системы Резус. Аллоиммунных антител у них не обнаружено.

При исследовании обращало на себя внимание большое сходство групповых антигенов крови матери, отца и сыновей:

мать - А ссБсе кк Крь Дк" Ьеь Ьиь М в Иу'

отец - А саМЕе кк Крь Лс' 1кь Р Ьеь Ьи" М N к Б/ Бу"

1 сын - 0 ссБее кк Крь 1ка 1кь Ьеь Ьиь М N в Ру1 Руь

2 сын - А ссОее кк Крь 1кь Р Ьеь Ьиь М N в Ру* Руъ

Различие матери и отца по антигену Е могло стать причиной сенсибилизации матери. Можно предположить, что анти-Е-антитела у матери образовались после первой беременности, закончившейся выкидышем.

Происхождение антиэритроцитарных антител, появившихся без специфической антигенной стимуляции, до настоящего времени не имело какого-либо удовлетворительного объяснения. Мы полагаем, что их возникновение может быть обусловлено проникновением антителпродуцирующих клеток из кровотока матери в кровоток плода во время родов с последующим приживлением их в кроветворных органах ребенка.

Не исключено, что подобный механизм возникновения спонтанных антител является общебиологическим феноменом и в действительности не столь редок, как это может представиться на первый взгляд. Этот феномен, по-видимому, может носить как позитивный характер - обеспечивает противо-бактериальную и противовирусную защиту новорожденного, так и негативный характер - пополняет контингент лиц с повышенным риском посттрансфузионных осложнений.

Случай 2.

При плановом скрининге антител в сыворотке крови беременной Б-й, 1977 года рождения, выявлены анти-С*-антитела. В акушерском анамнезе Б-й пять беременностей. Первая — в 1997 году закончилась рождением ребенка с геморрагическим синдромом, на третьи сутки ребенок умер. Вторая - в 1998 году закончилась на раннем сроке выкидышем, третья - в 1998 году закончилась медицинским абортом, четвертая - в 2000 году закончилась рождением здорового ребенка, пятая - в 2004 году закончилась медицинским абортом. Гемотрансфузии в анамнезе отрицает.

А(П), СсОее, кк

Рис. 4. Групповая принадлежность членов семьи Б-й.

Антиген С™ присутствовал только у матери пробанда (рис. 4). Эритроциты мужа, дочери и брата не содержали антигена С4'. Антитела анти-С" в титре 1:2 имелись только у Б-й. У ее матери, брата, мужа и дочери анти-С*-антител не обнаружено.

Таблица 4

Протокол титрования сыворотки Б-й с эритроцитами, обработанными протеазой-С

Фенотип энзимированных эритроцитов Агглютинация эритроцитов

с сывороткой пробанда в разведении с сывороткой АВ(1У) в разведении 1:2 с 0,9% раствором N301

2 4 8 16 32 64

сс(1с1ее (Б-й) - - - - - - - -

СсЦее (матери) +++ +++ ++ ++ + - - -

С^ссМее * +++ +++ ++ + - - - -

С"С(Мее* +++ +++ ++ ++ + - - -

СсИее (мужа) - - - - - - - -

СсВее (дочери) - - - - - - - -

СсБее (брата) - - - - - - - -

ССЭее* - - - - - - - -

ссёёее* - - - - - - - -

* эритроциты доноров, +++ агглютинация лепестковая, ++ крупнозернистая, + мелкозернистая, - агглютинация отсутствует.

Сыворотка Б-й с тремя образцами (^-положительных эритроцитов, в том числе матери, в ферментном методе реагировала в разведении 1:16 - 1:32 (табл. 4). С собственными эритроцитами, эритроцитами мужа, брата и дочери, а также другими эритроцитами, не содержащими антигена С1", сыворотка не реагировала, что еще раз подтверждало отсутствие антигена С™ в эритроцитах близких родственников за исключением матери.

Адсорбция сыворотки эритроцитами, содержащими антиген С™, приводила к полному истощению анти-С^антител (табл. 5). Адсорбция сыворотки эритроцитами, не содержащими антиген С*, практически не сказывалась на активности анти-С^антител, присутствующих в сыворотке.

Таблица 5

Протокол адсорбции сыворотки Б-й эритроцитами С№+ и С*-

После адсорбции эритроцитами Агглютинация эритроцитов

сс(Иее СсОее(мужа) С^сБее С^СБее

Л - - - -

с™- - - + +

До адсорбции - - + +

+ агглютинация присутствует, - агглютинация отсутствует.

Результаты проведенного исследования позволили заключить, что анти-С^-антитела, обнаруженные у Б-й, появились вследствие аллоиммунизации ее антигеном Cw, присутствующим в эритроцитах матери. Однако эта аллоиммунизация носит необычный характер и, по-видимому, относится к редкому, еще не описанному в литературе типу сенсибилизации.

Попавшие в процессе родов в кровоток Б-й гемопоэтические клетки матери могли создать в ее костном мозге очаг кроветворения, продуцирующий эритроциты Cw+. Последние, видимо, и послужили причиной ее аллоиммунизации.

В рассматриваемом случае иммунологическая толерантность пробанда по отношению к антигенам матери, формируемая, как считается, в период эмбрионального развития, могла быть преодолена в более позднем, постнатальном, или близком к пубертатному, периоде в результате выброса в кровоток большого количества эритроцитов Cw+, продуцируемых пережившим клоном гемопоэтических клеток матери. Анти-С^-антитела, выработавшиеся у пробанда в ответ на сильный антигенный стимул, очевидно, привели к элиминации указанного клона, продуцирующего эритроциты Cw+, в то время как антителогенез в отношении антигена С сохранился.

Вышеизложенное положение, а именно аллоиммунизация не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, проникшими в организм плода, находит подтверждение в многочисленных случаях трансплантации аллогенного костного мозга. В результате репопуляции пересаженной костномозговой ткани, продуцирующей эритроциты донорского фенотипа, происходит аллоиммунизация реципиента. Описаны случаи (JI. П. Порешина, 2004), когда появившиеся противоэритроцитарные антитела полностью подавляли клоны гемопоэтических клеток, послуживших причиной образования этих антител.

Следует упомянуть, что антигены Резус, в том числе Cw, кроме эритроцитов человека в окружающей природе не встречаются, поэтому иммунизация Сч'"'-антигеном не аллогенного происхождения практически исключена.

Описанные нами случаи помимо теоретического интереса имеют, на наш взгляд, прикладное значение. Перед проведением гемотрансфузий исследование сывороток на наличие аллоиммунных антител у доноров и реципиентов должно быть обязательным независимо от возраста, пола, трансфузионного и акушерского анамнеза.

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АЛЛОИММУНИЗАЦИИ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ

Поскольку частота аллоиммунизации в определенной степени зависит от частоты встречаемости антигенов, мы изучили частоту групп крови в регионе Среднего Поволжья и сопоставили эти данные с аналогичными показателями по другим регионам Российской Федерации (табл. 6).

Таблица 6

Распределение фенотипов систем ABO, Rh и Келл среди населения некоторых регионов Российской Федерации

Фенотип Частота фенотипа (в %) в городах:

Дзержинск (собств. данные) Москва (Башлай А. Г., 1978) Сургут (Меркулова Н. Н„ 1999) Первоуральск (Скудицкий А. Е., 2000) Сыктывкар (Мороков В. А., 1992)

0 33,5+0,35 34,2 36,16*** 36,00*** 37,78***

А 35,4±0,36 37 з*** 3j 49*** 31,00*** 29,86***

В 22,4+0,31 20,8*** 23,33 24,00*** 25,02***

АВ 8,7±0,21 7,7** 9,03 9,00 7,33***

CcDee 36,2±0,5 34,3** 33,45*** 32,28*** 29,20***

CCDee 19,1 ±0,4 19,4 20,22*** 16,18*** 17,84**

CcDEe 14,6±0,4 14.9 19 29*** 20,78*** 18,04***

ccDEe 10,7±0,3 11,2 8,62* 11,45* 14,62***

ccDEE 1,7±0,3 2,49*** 0,54*** 0,18*** 4 35***

ccDee 1,9+0,1 2,21 1,87 2,21 1,44**

ccddee 14,1±0,3 12,71** 13,97 14,56 12,20***

Ccddee 1,2±0,1 1,89 1,67 1,44 0,69***

CCddee 0,1±0,03 0,03*** 0,02*** 0,18*** 0,02

ccddEe 0,2±0,04 0,07 0,19*** 0,22*** 0,16

CCDEe 0,2±0,04 0,07 0,009*** 0,54*** 0,09**

K+ 7,6+0,2 8,0 6,21*** 6,0*** 6,61**

K- 92,4+0,32 92,0 93,79* 92,00 93,39*

Примечание. Различия статистически значимы: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

Полученные данные свидетельствуют о том, что частота встречаемости групп крови ABO в Нижегородской области очень близка к частоте их распределения в Центральной России. Достоверно чаще, чем в районах Среднего Приобья (г. Сургут), Среднего Урала (г. Первоуральск), Республике Коми (г. Сыктывкар), в регионе Среднего Поволжья встречается группа А (31,49%, 31,%, 29,86% и 35,4% соответственно).

У D-положительных лиц чаще выявляется фенотип CcDee (36,21%), менее часто - фенотипы ccDee (1,9%) и ccDEE (1,67%). Фенотипы Ccddee, CCddee, ccddEe (соответственно у D-отрицательных лиц) составили 1,51%.

Частота фенотипа ccddee в Нижегородской области (14,08 %) совпадает с таковой в Первоуральске и Сургуте (14,56% и 13,97% соответственно), но несколько выше, чем в Сыктывкаре (12,21%). Фенотип CcDee встречался чаще (36,21%), чем в Сургуте (33,45 %) и Первоуральске (32,28%).

Частота фенотипа ccDEE (1,67%) в несколько раз выше, чем на Среднем Урале и в Нижнем Приобье (0,18% и 0,54% соответственно), но значительно ниже, чем в Коми ССР.

Частота встречаемости антигена К (7,6%) в Среднем Поволжье практически совпадает с частотой встречаемости этого антигена в Москве (8,0%) и несколько выше, чем в Сургуте, Первоуральске и Сыктывкаре (6,2%, 6,0%, 6,61% соответственно).

В табл. 7 показано распределение генов среди населения Среднего Поволжья, Центрального региона, Среднего Урала, Среднего Приобья, Республики Коми.

Таблица 7

Распределение генов систем ABO, Rh и Келл среди населения некоторых регионов Российской Федерации

Ген Частота генов (в %) в городах:

Дзержинск (собств. данные) Москва (Башлай А. Г., 1978) Сургут (Меркулова Н. Н., 1999) Первоуральск (Скудицкий А. Е„ 2000) Сыктывкар (Мороков В. А., 1992)

г 57,88 58,48 60,13*** 60,00*** 61,47***

Р 25,23 25,84 22,87*** 22,54*** 20,75***

4 16,99 15,44*** 17,75 18,15** 17,76

CDe 42,13 41,47 42,79 38,38*** 36,86***

cDE 12,77 15,42*** 11,28** 12,12 20,62***

cde 37,55 35,65** 37,38 38,16 34,92***

cDe 2,53 3,10** 2,50 2,90 2,06**

Cde 1,60 2.65*** 2,23*** 1,89 0,98***

cdE 0,27 0,36 0,25 0,29 0,21

CDE 0,02 0,01 0,01 0,70*** 0,12**

К 3,88 4,08 3,15** 4,08 3,36*

Примечание. Различия статистически значимы: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.

В Среднем Поволжье чаще встречаются аллели СОе, сс1с. Сйе; реже - сИЕ. Выявленные различия можно объяснить присутствием в выборках по Сыктывкару и Сургуту лиц других национальностей - коми, ханты и др.

В результате обследования 1350 доноров, имеющих разные фенотипы по системе Резус, нами установлена частота распределения антигена С (табл. 8).

Таблица 8

Частота антигена Cw у лиц с разным фенотипом Rh-Hr

Фенотип Количество лиц С w+ у доноров [в абс. ч. (в%)]в городах:

Дзержинск п=1350 Москва (СПК ДЗ) п=7489 Москва (ГНЦ РАМН) п=4650

CcDee 34 (2,51) 272 (3,63) 89(1,91)

CCDee 28 (2,07) 162 (2,16) 94 (2,09)

ccDEe 0 3 (0,04) 0

CCDEe 0 3 (0,04) 0

CcDEe 12(0,88) 0 26 (0,55)

CcDEE 0 1 (0,01) 0

ccDee 0 0 29 (0,62)

Ccddee 1 (0,07) 2 (0,02) 1 (0,02)

CCddee 0 5 (0,04) 0

ccddee 0 0 0

Всего: 75 (5,5) 448 (5,98) 239 (5,13)

Частота антигена С™ в Дзержинске (5,5%) и Москве (5,13%; 5,98%) примерно одинакова. Антиген С* существенно чаще встречался у лиц, имеющих антиген С в гомо- или гетерозиготной форме. У лиц, имеющих генотип с/с, антиген С™ нами не выявлен. Вероятно, локус Си', не являясь аллелем С, в то же время, как и С, чаще комбинируется с геном ЛЯД чем с геном ЯНСЕ.

Выявленные у жителей Среднего Поволжья антиэритроцитарные антитела распределялись по специфичности в последовательности: анти-Б - 81,5%, анти-БС - 5%, анти-Е - 4,2%, анти-с - около 2%., анти-С^' и анти-е - по 0,5%, анти-К - 6% (табл. 9).

Таблица 9

Распределение антиэритроцитарных антител по специфичности

Специфи Частота антител в городах:

чносгь Дзержинск (п=216) Москва (С. И. Донсков Первоуральск (А. Е.

антител абс. ч. % и др., 2004) Скудицкий, 2001)

% %

О 176 81,5 64,99 58

ОС 11 5,1 14,46 19,3

ОЕ 0 0 0,96 4,4

Е 9 4,2 3,9 2,2

С 0 0 0,57 1,7

с 4 1,9 3,77 3,7

е 1 0,5 0,43 0,6

С" 1 0,5 1,06

К 13 6,0 6,7 1,1

другие 1 0,5 1,36 8,9

Антитела анти-Е с одинаковой частотой встречались в Дзержинске и Москве (4,2% и 3,9%), в Первоуральске частота их была в 2 раза меньше - 2,2%.

В Дзержинске и Москве с одинаковой частотой встречались антитела антиК (6,0% и 6,7%), в Первоуральске они встречались в 6 раз реже (1,1%).

На основании наших наблюдений мы пришли к заключению, что аллоиммунизация антигенами эритроцитов (как, очевидно, и другими аллоантигенами клеток крови) имеет характерные популяционные отличия. Об этом свидетельствуют результаты сравнения индекса сенсибилизации населения (табл. 9) в различных географических зонах Российской Федерации: Среднем (Нижегородская область, г. Дзержинск) и Нижнем Поволжье (Саратовская область, г. Саратов), Москве и Московской области, Республике Коми (г. Сыктывкар), Приуралье (Свердловская область, г. Первоуральск), Среднем Приобье (Тюменская область, города Сургут и Нижневартовск).

Таблица 10

Индекс сенсибилизации населения в различных городах Российской Федерации

Город Число обследованных Число лиц с антителами йен Источник

Дзержинск 49190 42 0,08 собственные данные, 1998

Дзержинск 62408 58 0,09 собственные данные, 2007

Москва 90021 152 0,16*** собственные данные, 1998

Москва 1331612 2511 0,18*** собственные данные, 2006

Саратов 107675 192 0,18*** Л. С. Костина, 2001

Смоленск 14311 33 0,23*** Н. М. Михайлова, 2003

Сыктывкар 9546 15 0,16*** Н. Д. Герасимова, 2003

Первоуральск 460874 2235 0,49*** А. Е. Схудицхий, 2001

Сургут 88832 330 0,37*** Н. Н. Меркулова, 2006.

Нижневартовск 8182 48 0,58*** Н. В. Веснина и др., 2005

Примечание: различия достоверны при р<0,001.

Первая популяционная особенность аллоиммунизации заключается в том, что ее частота в каждом конкретном регионе представляет собой постоянную величину, подверженную, по-видимому, лишь незначительным колебаниям. Так, индекс сенсибилизации населения, установленный нами в разные годы, составил в г. Дзержинске 0,08% (1998 г.), 0,09% (2007 г.); в Москве - 0,16% (1998 г.), 0,18% (2006 г.). Эти различия не являются статистически значимыми, что позволяет полагать, что индекс сенсибилизации является постоянной величиной для данных территорий.

Второй особенностью аллоиммунизации как популяционного процесса является ее неравномерность (неодинаковая частота) от региона к региону.

В Среднем Поволжье индекс сенсибилизации населения составил 0,08%, в Нижнем Поволжье (г. Саратов) - 0,18%, в Центральном районе (г. Москва) -0,18%, г. Смоленск - 0,23%, в Северо-западном регионе (Республика Коми, г. Сыктывкар) - 0,16%.

Обращает на себя внимание высокое значение индекса сенсибилизации в Свердловской области (г. Первоуральск) и Тюменской области (гг. Сургут и Нижневартовск), где он составил 0,49%; 0,37% и 0,58% соответственно. Различия статистически достоверны.

Третья популяционная особенность аллоиммунизации, на наш взгляд, заключается в причинах ее неравномерности. Одним из объяснений неравномерности частоты аллоиммунизации населения на земном шаре может служить развиваемое нами (С. И. Донсков, И. С. Липатова, 2001) положение о зонах генопенетрации или зонах геногеографических стыков.

В России примером таких зон могут служить города Первоуральск -граница Европы и Азии, Сургут и Нижневартовск, характеризующиеся выраженной метизацией населения. Индекс сенсибилизации в этих районах особенно высок: 0,37% - 0,58%.

По-видимому, геногеографические стыки, зоны генопенетрации, служат источником необычных антител, увеличивая в целом индекс сенсибилизации населения данного региона. Уместно упомянуть, что антитела системы Diego (анти-Di3), антитела Sutter (анти-Js3) системы Kell и некоторые другие были открыты именно в таких зонах: Diego - в Венесуэле в семье европейки и индейца, Sutter - в США при переливании европейцу крови донора негра.

Характерно, что индекс сенсибилизации населения Российской Федерации возрастает по мере продвижения с Запада на Восток, что может быть связано с увеличением частоты смешанных браков представителей разных рас (европеоидов и монголоидов), существенно отличающихся по частоте распределения трансфузионно опасных антигенов эритроцитов.

ВЫВОДЫ

1. Антителообразование при реиммунизации антигенами эритроцитов характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствует различная степень выраженности иммунного ответа, динамика образования и длительность циркуляции антител.

2. Реиммунизированные лица по способности отвечать антителообразованием на антигенный стимул делятся на 5 групп (типов): с инертным, низким, средним, высоким и сверхвысоким уровнем активности антителообразования.

. 3. Уровень антителообразования зависит от фенотипа вводимых эритроцитов и кратности антигенной стимуляции. Высокий уровень иммунного ответа достигается при реиммунизации эритроцитами ccDEE, что, очевидно обусловлено двойной дозой иммуногена D, присутствующего в субстрате.

4. В процессе реиммунизации имеет место переключение синтеза антиэритроцитарных IgM-антител на IgG-антитела той же специфичности и, наоборот, IgG-антител на IgM-антитела той же специфичности. Антигенная стимуляция на фоне имеющихся неполных антител приводит к образованию полных антител в 42% случаев.

5. В отличие от искусственной иммунизации, при которой антитела анти-С, анти-Е практически не вырабатываются, при реиммунизации сенсибилизированных лиц такие антитела получить достаточно легко.

6. Впервые в РФ обнаружены спонтанные антиэритроцитарные антитела и предложено объяснение механизма их происхождения. Антиэритроцитарные антитела могут вырабатываться без антигенной стимуляции вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

7. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как популяционный процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, повышенным уровнем в зонах геногеографических стыков (зонах генопенетрации).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Башлай А. Г., Донсков С. И., Мусатова В. С., Пискунова Т. М., Моргулис Н. Б., Бирюкова А. Г., Данилова Е. М„ Казаринова А. А., Каландаров Р. С., Червяков В. И., Липатова И. С. Частота аллоиммунизации к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. С. 61.

2. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов -глобальный популяционный процесс // Вестник службы крови России. М., 2001. №3. С. 18-24.

2а. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов -глобальный популяционный процесс // Проблемы гематологии и переливания крови. 2001. №3, С. 33-39.

3. Донсков С. И., Пискунова Т. М., Липатова И. С., Червяков В. И. Случай спонтанного антителообразования к антигенам системы Резус (возможный механизм феномена) // Вестник службы крови России. М., 1998. № 4. С. 24 -29.

4. Донсков С. И., Порешина Л. П., Липатова И. С., Червяков В. И., Зотиков Е. А. Выявление противоэритроцитарных антител у лиц, не имевших антигенной стимуляции // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Санкт-Петербург. 2000. С. 242 -243.

5. Донсков С. И., Башлай А. Г., Червяков В. И., Липатова И. С., Моргулис Н. Б., Бирюкова А. Г., Данилова Е. М., Мельникова Т. В. Сенсибилизация населения к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. С. 69.

6. Донсков С. И., Дубинкин И. В., Кравчук О. А., Голодная Ж. И., Данилова Е. И., Еремкина Е. И., Липатова И. С., Пискунова Т. М., Казаринова А. А. Распределение антигена СУ/ среди доноров крови Москвы и Дзержинска // Проблемы гематологии и переливания крови. М., 2005. № 1. С. 31.

7. Донсков С. И., А. Г. Башлай, Т. М. Пискунова, В. И. Червяков, И. С. Липатова. Инструкция по предупреждению посттрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Келл и с(Ьг') // Иммуносерология (нормативные документы). М., 1998. С. 140 - 141.

8. Донсков С. И., Липатова И. С. Необычный случай образования анти-С^ антител (о природе феномена спонтанных противоэритроцитарных антител) // Вестник службы крови России. М., 2007. № 3. С. 18 - 19.

9. Климова К. Н., Минеева Н. В., Мороков В. А., Барышев В. А., Червяков В. И., Липатова И. С., Махина А. М. Об определении резус-принадлежности крови человека //Гематология и трансфузиология. М., 1995. № 6. С. 38 - 40.

10. Липатова И. С., Донское С. И. Индивидуальные и групповые особенности антителообразования у доноров-добровольцев при реиммунизации антигенами Резус и Келл // Вестник службы крови России. М., 2007. № 2. С. 17 - 23.

П.Липатова И. С, Червяков В. И. Редкий случай аллоиммунизации к антигену rh' '(Е) системы Rhesus // Проблемы гематологии. 1998. № 2. С. 34.

12. Минеева Н. В., Климова К. Н., Червяков В. И., Липатова И. С. и др. Опыт организации работы по получению наборов антиэритроцитарных реагентов к минорным антигенам в условиях городской службы крови II Новое в трансфузиологии. М., 1995. № 10. С. 73 - 76.

13. Червяков В. И., Липатова И. С. Организация обязательного фенотипирования крови доноров по антигену Келл // 3-ий Международный семинар «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине». Тезисы докладов. Екатеринбург. 1995. С. 34 - 36.

14. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика постгрансфузионных осложнений, обусловленных фактором Келл // Новое в трансфузиологии. М., 1997. № 19. С. 52-55.

15. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика постгрансфузионных осложнений, обусловленных минорными антигенами эритроцитов // Новое в трансфузиологии. М., 1997. № 20. С. 60 - 63.

16. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А. Оптимизация подбора пар донор-реципиент // Проблемы гематологии. М., 2006. № 1. С. 85 - 86.

17. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А., Минеева Н. В. Некоторые аспекты работы центра крови по профилактике постгрансфузионных осложнений // Российская конференция «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии». Тезисы докладов. С - Петербург. 1995. С. 425 - 426.

 
 

Оглавление диссертации Липатова, Ирина Степановна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ КАК ЧАСТНОЕ ЯВЛЕНИЕ И КАК ПОПУЛЯЦИОННЫЙ ПРОЦЕСС

1.1. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов как частное явление.

1.2. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов как популяционный процесс.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава III. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ГРУППОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ АЛЛО-ИММУНИЗАЦИИ

3.1. Индивидуальные и групповые особенности антителообразования у доноров-добровольцев при реиммунизации антигенами Резус и Келл.

3.2. Редкие случаи образования резус-антител.

Глава IV. ОСОБЕННОСТИ АЛЛОИММУНИЗАЦИИ КАК ГЛОБАЛЬНОГО ПОПУЛЯЦИОННОГО ПРОЦЕССА

4.1. Распределение групп крови систем АВО, Резус и Келл у жителей Среднего Поволжья.

4.2. Частота антител к антигенам эритроцитов.

4.3. Индекс сенсибилизации населения.

 
 

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Липатова, Ирина Степановна, автореферат

Антителообразование в ответ на иммунизацию аллоантигенами эритроцитов изучено во многих аспектах. В отечественной и зарубежной литературе представлен огромный материал о различии иммуногенных свойств антигенов эритроцитов, сроках появления антител, характере их реагирования in vitro и in vivo, частоте распределения и многих других параметрах (М. А. Умнова, 1965 — 1970; Р. М. Уринсон, 1967 - 1970; П. Н. Косяков, 1974; К. Н. Климова и др., 1973; Р. С. Сахаров, 1970 - 1974; А. Г. Башлай, 1970 - 1977; С. И. Донсков, 2005 - 2006; А. А. Рагимов, Н. Г. Дашкова, 2000 - 2002; Ж. Доссе, 1959; Molli-son, Engelfriet, Contreras, 1987; Issitt, Anstee, 1999; Daniels, 2002 и др.).

Несмотря на это, ряд вопросов, связанных с аллоиммунизацией как частным явлением и как глобальным популяционным процессом, нуждается в более детальном исследовании.

Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о том, какого класса и в какой последовательности вырабатываются антитела при первичной аллоим-мунизации и как они трансформируются при реиммунизации? Большинство авторов полагает, что при иммунизации вначале появляются полные, IgM-антитела, которые при последующей антигенной стимуляции заменяются неполными, IgG-антителами (М. А. Умнова, 1967; Р. М. Уринсон с соавт, 1972; Mollison et al., 1997). Вместе с тем имеются данные о том, что иммунный ответ при аллоиммунизации антигенами эритроцитов реализуется непосредственно выработкой неполных, IgG-антител, которые более эффективны в плане элиминации соответствующих антигенов, чем полные, IgM-антитела [Issitt, Anstee, 1999].

В связи с указанным выше первая часть наших исследований касалась изучения индивидуальных и групповых особенностей антителообразования при реиммунизации доноров-добровольцев антигенами эритроцитов.

Особый интерес представляли случаи образования так называемых спонтанных антиэритроцитарных антител, возникающих при отсутствии антигенной стимуляции.

Второй аспект исследований определен тем интересом, который в последние годы вызывает аллоиммунизация антигенами эритроцитов не как частное явление, индивидуализированное у конкретных лиц, а как глобальный по-пуляционный хронобиологический процесс, отличающийся своеобразием в отдельных расах и этнических группах, населяющих различные географические зоны. Изучение этого ранее малоисследованного аспекта аллоиммунизации представляется особенно важным как для совершенствования прикладной трансфузиологии, так и для установления общих популяционных проявлений антителообразования.

Носители аллоиммунных антиэритроцитарных антител зарегистрированы практически во всех географических зонах земного шара. Что касается Российской Федерации, то в виду обширности территории и многонационального состава население России остается наименее исследованным и наиболее трудным для изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить индивидуальные и популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации доноров, ранее иммунизированных в результате беременностей и/или гемотрансфузий.

2. Исследовать случаи образования спонтанных резус-антител.

3. Изучить распределение антигенов эритроцитов и особенности аллоиммуни-зации к антигенам эритроцитов среди жителей Среднего Поволжья (Нижегородской области), создать региональный регистр доноров, фенотипированных по антигенам системы АВО, Резус и Келл, а также регистр лиц, сенсибилизированных к трансфузионно опасным эритроцитарным аллоантигенам.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлены некоторые частные и групповые особенности антителооб-разования к антигенам эритроцитов при реиммунизации. Показана способность иммунной системы реиммунизируемых лиц переключать синтез антител IgG на IgM и, наоборот, IgM на IgG. Повторные многократные воздействия иммуноге-на (реиммунизация) на фоне уже имеющихся неполных антител приводят в ряде случаев к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

Впервые в Российской Федерации выявлено и проанализировано два случая образования антиэритроцитарных антител (анти-Е и анти-Сш) в отсутствие антигенной стимуляции.

Сформулировано новое научное положение о возможном механизме происхождения спонтанных антиэритроцитарных антител: спонтанные антитела могут вырабатываться антителообразующими клетками матери, которые попадают в кровоток плода во время родов, подобно тому, как проникают резус-антитела в плод при резус-конфликтной беременности.

Получены данные о возможности существовании еще одного механизма возникновения спонтанных антител. В действительности эти антитела имеют хотя и необычное, но аллоиммунное происхождение. Они возникают не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, проникшими в организм плода в процессе беременности или родов.

Установлены популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов в Российской Федерации. Индекс сенсибилизации населения является, очевидно, константной величиной для каждого отдельно взятого региона. Вместе с тем он характеризуется неравномерностью в разных географических зонах, и особенно высок в районах, представляющих собой геногеографические стыки (зоны генопенетрации).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Антителообразование при реиммунизации характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствуют различная степень выраженности иммунного ответа, а также различная динамика образования и длительность циркуляции антител у реиммунизированных.

2. Спонтанные антиэритроцитарные антитела могут возникать вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

3. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как глобальный популяционный процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, повышенным уровнем в зонах генопенетрации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Данные об особенностях антителообразования при реиммунизации антигенами эритроцитов используются при получении аллоимунной плазмы для производства иммуноглобулина анти-резус, стандартных сывороток и реагентов. Полученные сыворотки и реагенты используются в учреждениях службы крови Нижегородской области и других регионов России (Хабаровский край,

Кемеровская, Ростовская области и др.)> в республиках Татарстан, Хакасия, Кабардино-Балкария.

Созданный региональный регистр фенотипированных доноров позволил обеспечить переливание эритроцитсодержащих компонентов крови, идентичных по трансфузионно опасным антигенам эритроцитов, у 70 % реципиентов.

Данные о частоте антигенов эритроцитов, фенотипов и антиэритроцитар-ных антител используются как научное обоснование управленческих решений, направленных на обеспечение иммунологической безопасности гемотрансфу-зионной терапии.

Полученные данные уточняют геногеографическую карту России, создают предпосылки организации специализированной службы патронирования сенсибилизированных лиц. Объектом такой профилактической системы являются дети аллоиммунизированных женщин, поскольку они могут содержать спонтанные антиэритроцитарные антитела и пополнять группу риска по-сттрансфузионных и акушерских осложнений.

Результаты исследований использованы при составлении «Инструкции по предупреждению посттрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Kell и c(hr')», утвержденной приказом Минздрава России № 2 от 9 января 1998 года.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на Всероссийском декаднике по вопросам изосерологии в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (г. Санкт-Петербург, 1994); третьем Международном семинаре «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине» (г. Екатеринбург, 1995); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 1995); Всероссийской конференции «Трансфузиология и служба крови» (Москва, 1998); научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); съезде гематологов и трансфузиологов (Москва, 2006); используются в лекциях по клинической трансфузиологии и иммуносерологии на циклах повышения квалификации трансфузиологов и других специалистов учреждений службы крови.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале «Дзержинская станция переливания крови» Государственного учреждения здравоохранения «Нижегородская областная станция переливания крови им. Н. Я. Климовой». Отдельные разделы работы выполнены совместно с С. И. Донсковым, В. И. Червяковым, А. Г. Башлай, А. М. Махиной, JI. Н. Поляшовой и другими исследователями, за что автор выражает им искреннюю признательность.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 102 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения, указателя литературы, включающего 197 отечественных и 48 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 4 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Аллоиммунизация групповыми антигенами эритроцитов (индивидуальные и популяционные особенности)"

ВЫВОДЫ

1. Антителообразование при реиммунизации антигенами эритроцитов характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствуют различная степень выраженности иммунного ответа, динамика образования и различная длительность циркуляции антител.

2. Реиммунизированные лица по способности отвечать антителообразованием на антигенный стимул делятся на 5 типов (групп): с инертным, с низким, средним, высоким и сверхвысоким уровнем активности антителообразования.

3. Уровень антителообразования зависит от фенотипа вводимых эритроцитов и кратности антигенной стимуляции. Высокий уровень иммунного ответа достигается при реиммунизации эритроцитами ccDEE, что, очевидно обусловлено двойной дозой иммуногена D, присутствующего в субстрате.

4. В процессе реиммунизации имеет место переключение синтеза антиэритро-цитарных IgM-антител на IgG-антитела той же специфичности и, наоборот, IgG-антител на IgM-антитела той же специфичности. Антигенная стимуляция на фоне имеющихся неполных антител приводит к образованию полных антител в 42% случаев.

5. В отличие от искусственной иммунизации, при которой антитела анти-С, ан-ти-Е практически не вырабатываются, при реиммунизации сенсибилизированных лиц такие антитела получить достаточно легко.

6. Впервые в РФ обнаружены спонтанные антиэритроцитарные антитела и предложено объяснение механизма их происхождения. Антиэритроцитарные антитела могут вырабатываться без антигенной стимуляции вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

7. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как глобальный популяцион-ным процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, повышенным уровнем в зонах географических стыков (зонах генопенетрации).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерес к изучению аллоиммунизации антигенами эритроцитов продиктован прежде всего тем, что антиэритроцитарные антитела играют ведущую роль в возникновении посттрансфузионных реакций и осложнений, а также развитии гемолитической болезни новорожденных.

Аллоиммунизация как частное явление изучено во многих аспектах. Основными причинами ее возникновения являются переливания крови и ее компонентов и/или беременности. Однако известны случаи образования антител, когда явная связь с гемотрансфузиями и беременностями отсутствовала, а иные пути аллогенной стимуляции не прослеживались. Данных о возможном механизме образования таких спонтанных антител в литературе нами не найдено.

В практической работе иммуносерологов службы крови, занимающихся получением аллоиммунной плазмы для производства иммуносерологичских стандартов, возникают вопросы, связанные с особенностями антителообразования при реиммунизации доноров-добровольцев.

Остается дискуссионным вопрос о том, какие антитела вырабатываются при иммунизации и как они трансформируются при реиммунизации, каковы групповые и индивидуальные особенности антителообразования при реиммунизации антигенами эритроцитов.

Аллоиммунизация может рассматриваться также не только как частное проявление, но и как популяционный процесс, имеющий свои характерные черты в различных географических зонах среди представителей различных рас и народов.

Следует отметить, что вопрос об исследовании аллоиммунизации как глобального популяционного процесса в отечественной и зарубежной литературе не ставился, хотя он представляет чрезвычайный научный интерес.

Помимо научного интереса изучение аллоиммунизации как глобального популяционного процесса имеет, несомненно, огромный практический интерес для специалистов службы крови, производственников и организаторов транс-фузиологической помощи населению.

Исходя из вышеизложенного, нами была поставлена цель: установить индивидуальные и популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов.

В задачи исследования входило:

1. Изучить особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации доноров, ранее иммунизированных в результате беременностей и/или гемотрансфузий.

2. Исследовать случаи образования спонтанных резус-антител.

3. Изучить распределение антигенов эритроцитов и особенности аллоиммунизации к антигенам эритроцитов среди жителей Среднего Поволжья (Нижего родской области), создать региональный регистр доноров, фенотипированных по антигенам системы АВО, Резус и Келл, а также регистр лиц, сенсибилизированных к трансфузионно опасным эритроцитарным аллоантигенам.

Данные реиммунизации свидетельствуют о том, что люди по способности реагировать на вторичный антигенный стимул (по высоте иммунного ответа) делятся на 5 групп (типов): первый тип — инертный (титр при реиммунизации не изменялся); второй тип - с низким уровнем активности (титр повышался на 1-2 ступени); третий тип - со средним уровнем активности — повышение титра на 3—4 ступени; четвертый тип - с высоким уровнем активности — повышение титра на 5 — 6 ступеней; пятый тип - со сверхвысоким уровнем активности (повышение титра на 7 и более ступеней).

По динамике нарастания титра антител реиммунизированные разделялись на 4 группы.

Первая группа лиц характеризовалась постепенным повышением титра антител; вторая — быстрым повышением титра; третья — отсутствием динамики титра антител (титр оставался без изменений); в четвертую группу были отнесены лица с парадоксальной реакцией: вместо повышения титра антител после бустовой инъекции они реагировали снижением титра антител.

По продолжительности циркуляции антител в кровяном русле реиммунизированные делились на 2 группы: лица со стабильным типом (титр антител сохранялся на одном и том же уровне в течение года и более) и лица с нестабильным типом. У последних титр антител в течение года резко снижался или убывал постепенно. ^

Нами показано, что уровень антителообразования зависит от фенотипа вводимых эритроцитов.

После введения эритроцитов cDe ни у одного из 13 доноров не отмечался сверхвысокий и высокий уровень антителообразования. У 9 доноров уровень антителообразования характеризовался как средний, у 4-х - как инертный.

При введении эритроцитов, содержащих помимо D-антигена Е-антиген, у 4 доноров наблюдали высокий уровень антителообразования (повышение титра антител на 5 — 6 ступеней), что могло быть обусловлено гомозиготностью доноров эритроцитов по гену D (D/D).

Отмечена зависимость уровня антителообразования при реиммунизации от кратности антигенной стимуляции.

Если при однократной стимуляции сверхвысокий уровень антителообразования не отмечали ни у одного из 19 доноров, то при 2-кратной стимуляции у 8 из 26, а при 3-кратной стимуляции у 11 из 27 доноров титр антител повысился на 7 и более ступеней (сверхвысокий уровень антителообразования).

При реиммунизации некоторых доноров мы наблюдали феномен перекрестного усиления антителообразования.

Так, у доноров с антителами анти-DC при введении эритроцитов Ccddee, не содержащих антигена D, происходило повышение титра анти-С-антител и одновременно повышение титра анти-О-антител. Феномен перекрестного усиления имел место и у лиц с комбинированными антителами анти-DE.

При введении донорам, имеющим антитела анти-D и анти-DC, эритроцитов различного фенотипа у 18 из 90 человек (в 20% случаев) появились антитела новой специфичности: анти-С у 12, анти-Е у 4, анти-СЕ — у 2 доноров. При этом 7 из 12 доноров, выработавших антитела анти-С, не получали инъекций эритроцитов, содержащих С-антиген.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что в отличие от искусственной иммунизации de novo, при которой получить антитела анти-С и анти-Е практически невозможно, при реиммунизации, такие антитела получить относительно легко. Так, антитела анти-Е выработались уже после второго и третьего курса реиммунизации.

Исследование формы аллоиммунных антител показало следующее. До начала реиммунизации полные антитела имелись только у 2 доноров. В процессе реиммунизации еще у 42 из 100 доноров (в 42% случаев) образовались антитела полной формы.

Одной из отмеченных нами особенностей антителообразования при реиммунизации явилось то, что в 57% случаев выработка полных антител происходила в течение 1 месяца после начала реиммунизации.

В остальных 43% время появления антител варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Таким образом, способность иммунной системы переключать синтез антител IgG на IgM и, наоборот, IgM на IgG, очевидна. Повторные многократные воздействия иммуногена на фоне уже имеющихся неполных антител приводили к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

В зарубежной литературе (Race a. Sanger, 1950; Grove-Rasmussen a. Levine, 1954) описаны случаи образования резус-антител, появившихся без каких-либо видимых причин (при отсутствии беременностей и гемотрансфузий).

В нашей практике было выявлено два таких случая.

В первом случае антитела анти-Е были обнаружены у женщины и двух ее сыновей. У женщины и одного из сыновей присутствовали полные и неполные антитела анти-Е. У второго сына - только полные антитела анти-Е. Гемотрансфузий у женщины и сыновей не было. В акушерском анамнезе женщины три беременности: первая окончилась выкидышем; вторая и третья - рождением здоровых детей.

При исследовании обращало на себя внимание большое сходство групповых антигенов крови матери, отца и сыновей. Различие матери и отца по антигену Е могло стать причиной сенсибилизации матери. Можно предположить, что анти-Е-антитела у матери образовались после первой беременности, закончившейся выкидышем.

Анти-С^антитела были выявлены нами в сыворотке крови беременной. В акушерском анамнезе женщины 5 беременностей, гемотрансфузий не было.

Антиген Cw присутствовал только у матери пробанда. Эритроциты мужа, дочери и брата не содержали антигена Cw.

Происхождение спонтанных резус-антител, не связанных с гемотрансфузиями или беременностями до настоящего времени не имело какого-либо удовлетворительного объяснения.

Мы полагаем, что в первом случае их возникновение могло быть обусловлено трансплацентарным переходом антителпродуцирующих клеток из кровотока матери в кровоток плода с последующим приживлением их в костном мозге ребенка.

Во втором случае появление антител связано с тем, что попавшие в процессе родов в кровоток пробанда гемопоэтические клетки матери могли создать в ее костном мозге очаг кроветворения, продуцирующий эритроциты Cw+. Последние, видимо, и послужили причиной ее аллоиммунизации, когда она была ребенком.

Анти-С^-антитела, выработавшиеся у пробанда в ответ на сильный антигенный стимул, привели к элиминации указанного клона, продуцирующего эритроциты Cw+.

Вышеизложенное положение, а именно: аллоиммунизация не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, находит подтверждение в случаях трансплантации костного мозга. Описаны случаи, когда появившиеся противоэрит-роцитарные антитела полностью подавляли клоны гемопоэтических клеток, послуживших причиной образования этих антител.

При изучении аллоиммунизации как популяционного процесса нами была исследована, частота антиэритроцитарных антител (индекс сенсибилизации населения), а также частота распределения групп крови систем АВО, Резус и Келл в различных регионах Российской Федерации.

Полученные данные свидетельствуют о том, что частота встречаемости групп крови АВО в Нижегородской области очень близка к частоте их распределения в Центральной России. Достоверно чаще, чем в районах Среднего Приобья (г. Сургут), Среднего Урала (г. Первоуральск), Республике Коми (г. Сыктывкар), в регионе Среднего Поволжья встречается группа А (31,49%, 31,%, 29,86% и 35,4% соответственно).

У D-положительных лиц чаще выявляется фенотип CcDee (36,21%), менее часто - фенотипы ccDee (1,9%) и ccDEE (1,67%). Фенотипы Ccddee, CCddee, ccddEe (соответственно у D-отрицательных лиц) составили 1,51%.

Частота фенотипа ccddee в Нижегородской области (14,08 %) совпадает с таковой в Первоуральске и Сургуте (14,56% и 13,97% соответственно), но несколько выше, чем в Сыктывкаре (12,21%). Фенотип CcDee встречался чаще (36,21%), чем в Сургуте (33,45%) и Первоуральске (32,28%).

Частота фенотипа ccDEE (1,67%) в несколько раз выше, чем на Среднем Урале и в Нижнем Приобье (0,18% и 0,54% соответственно), но значительно ниже, чем в Республике Коми.

Частота встречаемости антигена К (7,6%) в Среднем Поволжье практически совпадает с частотой встречаемости этого антигена в Москве (8,0%) и несколько выше, чем в Сургуте, Первоуральске и Сыктывкаре (6,2%, 6,0%, 6,61% соответственно).

В Среднем Поволжье чаще встречаются аллели CDe, cde, Cde; реже -cDE. Выявленные различия можно объяснить присутствием в выборках Сыктывкара и Сургута лиц других национальностей - коми, ханты и др.

Частота антигена Cw в Дзержинске (5,5%) и Москве (5,98% и 5,13%) примерно одинакова. Антиген Cw существенно чаще встречался у лиц, имеющих антиген С в гомо- или гетерозиготной форме.

Выявленные у жителей Среднего Поволжья антиэритроцитарные антитела распределялись по специфичности в последовательности: анти-D - 81,5%, анти-DC — 5%, анти-Е — 4,2%, анти-с — около 2%., amn-Cw и анти-е — по 0,5%, анти-К — 6%

Антитела анти-Е с одинаковой частотой встречаются в Дзержинске и Москве (4,2% и 3,9%), а в Первоуральске частота их в 2 раза меньше - 2,2%.

В Дзержинске и Москве с одинаковой частотой встречаются антитела ан-ти-К (6,0% и 6,7%). В Первоуральске они встречаются в 6 раз реже (1,1%).

Шкала приоритета трансфузионно опасных антигенов применительно к Нижегородской области соответствует характерной для Центральной России последовательности:

D > К (с) > с (К) > Е (Cw) > Cvv (Е) > е > С

При изучении аллоиммунизации антигенами эритроцитов как глобального популяционного процесса выявлены характерные особенности.

Первая популяционная особенность аллоиммунизации заключается в том, что ее частота в каждом конкретном регионе представляет собой постоянную величину, подверженную лишь незначительным колебаниям.

Так, в Дзержинске индекс сенсибилизации населения составил 0,08% в 1998 году и 0,09% в 2007 году; в Москве - 0,16% в 1998 г. и 0,18% в 2006 году.

Второй особенностью аллоиммунизации как глобального популяционного процесса является ее неравномерность от региона к региону.

В Нижнем Поволжье (г. Саратов) индекс сенсибилизации населения составил 0,18%, в Центральном районе (г. Москва, г. Смоленск) - 0,18%, и 0,23% соответственно, в Северо-западном регионе (Республика Коми, г. Сыктывкар) -0,16%. Однако указанные различия оказались статистически незначимыми (р>0,05). Таким образом, в европейской части России индекс сенсибилизации населения примерно одинаков (г. Дзержинск представляет исключение).

В европейской части России индекс сенсибилизации населения существенно ниже (р<0,001), чем в азиатской: в Свердловской и Тюменской областях (гг. Первоуральск, Сургут, Нижневартовск) он составил 0,49%; 0,37% и 0,58% соответственно.

Третья популяционная особенность аллоиммунизации, на наш взгляд, заключается в причинах ее неравномерности. Одним из объяснений неравномерности частоты аллоиммунизации населения на земном шаре может служить развиваемое нами положение о зонах генопенетрации, или зонах геногеографи-ческих стыков. В России примером такой зоны может служить Приуралье — граница Европы и Азии.

Геногеографические стыки, зоны генопенетрации могут служить источником необычных антител, увеличивают в целом индекс сенсибилизации населения данного региона и, соответственно, риск осложнений при оказании трансфузиологической помощи населению.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Липатова, Ирина Степановна

1. Абдина А.С. Группы крови у хакасов (гемотрансфузионные и этногео-графические вопросы). Диссертация к. м. н. Москва. 2000. 135 с.

2. Авдеева Р. А. К вопросу о толерантности матери к резус-фактору // Проблемы гематологии. 1961. № И. -С. 24.

3. Аграненко В. А., Скачилова Н. Н. Гемотрансфузионные осложнения. М., Медицина, 1986. 235 с.

4. Ашкенази А. Я. О массовом определении резус-фактора (получение больших количеств универсальной сыворотки антирезус и экспресс-метод определени резус-фактора). Диссертация к. м. н. Мурманск-Ленинград. 1964.217 с.

5. Барбер X. Р. К. Иммунобиология для практических врачей. М., Медицина. 1988.

6. Батиашвили И. А., Элаама М., Лембер С., Мусатова В. С. Сравнение DiaMed гелевой технологии и желатинового метода при скрининге антител // Гематология и трансфузиология. 1998. № 6.-С. 44-45.

7. Башлай А. Г. Трансфузионная реакция, связанная с антителами анти hr' (с') // Проблемы гематологии. 1963. № 2.-С. 58-59.

8. Башлай А. Г. Об ускоренном определении резус-фактора и иммунных резус антител методом конглютинации с желатином // Проблемы гематологии. 1960. № 7. -С. 56-58.

9. Башлай А. Г. Изготовление сывороток для идентификации изоантигенов эритроцитов человека и методы их использования. Диссертация к. м. н. М., 1978.

10. Ю.Башлай А. Г. Распределение групп крови АВО, Rh-Hr, K-k по данным о первичных донорах г. Москвы // 7-ой Международный конгресс антропологических и этнографических наук. Труды. М., 1968. 1. -С. 491-495.

11. П.Башлай А. Г., Бабичева М. М., Моргулис Н. Б. Индивидуальный подбор крови как способ профилактики посттрансфузионных осложнений //Актуальные вопросы иммуногематологии., Л., 1977. -С. 13-18

12. Башлай А. Г., Вербицкий М. Ш., Моргулис Н. Б., Бабичева М. М. Получение высокоактивной сыворотки антирезус путем направленной иммунизации доноров-добровольцев // Проблемы гематологии. 1977. № 10. -С. 54-56.

13. Башлай А. Г., Донсков С. И. Иммуносерология (нормативные документы) М., 1998. 196 с.

14. Башлай А. Г., Киссельгоф А. М. Два случая выявления антител анти-Келл // Проблемы гематологии. 1966. № 5. -С. 58-60.

15. Белкина Е. В., Оловникова Н. И., Чертков И. Л. Система резус: у кого и как определять резус-принадлежность // Гематология и трансфузиология: 1993. №3.-С. 46-48.

16. Белозерова В. И. Получение иммуноглобулина антирезус и применение его для профилактики сенсибилизации к резус — фактору // Диссертация к. м. н. 1977.

17. Беневоленская Ю. Д. О характере полиморфизма популяций человека по системе резус. // Антропология и генография. М., 1974. -С. 103-135.

18. Бирюкова Л. С., Казаринова А. А., Тимохов В. С., Фетисова Е. В. Гемо-трансфузионное осложнение и острая почечная недостаточность при изо-сенсибилизации к фактору rh' (с) // Проблемы гематологии. 1996. № 4. -С. 39-41.

19. Бутина Е. В., Зайцева Г. А., Хрусталев С. В., Трофимова Н. П. Иммунологическая безопасность гемотрансфузионной терапии. // Всероссийскаяконференция "Трансфузиология и служба крови". Тезисы докладов. М., 1998. -С. 62.

20. Бушмарина Т. А., Карелина Г. В., Орлюков Ю. И. Опыт применения ге-левого теста для иммуногематологических исследований // Материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии". Санкт-Петербург, 2000. -С. 240.

21. Васильева 3. Ф., Кузнечикова В. В., Матвеева О. В. Посттрансфузионные реакции у женщин, сенсибилизированных антигенами эритроцитов. // Проблемы гематологии. 1970. № 5. -С. 14-17.

22. Васильева 3. Ф., Шабалин В. Н. Иммунологические основы акушерской патологии. М., Медицина. 1984.

23. Веснина Н. В. Новицкий В. В., Уразова О. И., Брюхов А. Н. Сенсибилизация населения по антигенам системы Резус в Северном регионе. // Вестник службы крови России. 2005. № 3. -С. 5-6.

24. Волкова JI. С. Иммуногематология в акушерской практике. // Проблемы гематологии и переливания крови. 1961. № 1. -С. 6-10.

25. Герасимова Н. Д. Распределение эритроцитарных антигенов и антител у онкологических больных. Автореферат диссертации к. м. н. М. 2003. 16 с.

26. Герасимова Н. Д., Мороков В. А., Донсков С. И. Особенности распределения антигенов системы Rh у онкологических больных // Вестник службы крови России. 2003. № 4. -С. 36-41.

27. Герасимова Н. Д., Мороков В. А. Аллосенсибилизация к эритроцитарным антигенам среди онкологических и онкогематологических больных. // Вестник службы крови. 2002. № 3. -С. 21-25.

28. Глинн Л., Стюард М. Образование антител. М., Мир. 1983.

29. Глинн Л., Стюард М. Структура и функции антител. М., Мир. 1983.

30. Грехова В. Н., Суворов А. В. Распределение групп крови среди населения Удмурдской республики // Всероссийская конференция «Трансфузиоло-гия и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 66.

31. Дашкова Н. Г. Система обеспечения иммунологической безопасности ге-мокомпонентной терапии. Автореферат д. м. н. М., 2006.

32. Дегтерёва И. Н., Литманович К. Ю., Данилова Т. Н., Григорян М. Ш. Организационные вопросы иммунологической безопасности гемотрансфу-зионной терапии // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 6.

33. Добронравов А. В., Зингер Т. И. К диагностике гемолитической болезни новорожденных на почве hr' (с) конфликта // Проблемы гематологии. 1976. № 1.-С. 53.

34. Донсков С. И. Приостановить выдачу Келл-положительной крови в больницы — лучший способ предупреждения посттрансфузионных осложнений по фактору Келл // Новое в трансфузиологии. 1993. № 2. -С. 21-23.

35. Донсков С. И. Предупреждение посттрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Келл и c(hr') // Новое в трансфузиологии. 1996. № 13. -С. 65-67.

36. Донсков С. И. Некоторые теоретические и практические аспекты учения о резус-факторе. (Обзор литературы). // Лабораторное дело. 1972. № 7. -С. 387-390.

37. Донсков С. И. Специализированная служба иммунологического типиро-вания доноров крови и костного мозга. Диссертация д.м.н. М., 1987.

38. Донсков С. И. Группы крови в биологии человека — факты и предположения. // Вестник службы крови России. 2001. № 1. -С. 21-23.

39. Донсков С. И. Группы крови системы Rhesus. Теория и практика. М. , ВИНИТИ РАН. 2005. 392 с.

40. Донсков С. И. Как обеспечить безопасность переливания эритроцитов (к 80-летию Института переливания крови имени А. А. Богданова ГНЦ РАМН) //Вестник службы крови России. 2006. № 1. -С. 3-6.

41. Донсков С. И., Башлай А. Г., Кравчук О. А. и др. К вопросу о пересмотре концепции иммунологической совместимости эритроцитов // Новое в трансфузиологии. 2002. № 31. -С. 58-59.

42. Донсков С. И., Башлай А. Г., Судейкина Н. Н., Зингерман Б. В. Современный взгляд на концепцию совместимой крови // Вестник службы крови России. 2004. № 1.-С. 15-20.

43. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов глобальный популяционный процесс // Вестник службы крови России. 2001. №3. -С. 18-24.

44. Донсков С. И., Липатова И. С. Необычный случай образования анти- Cw антител (о природе феномена спонтанных противоэритроцитарных антител) // Вестник службы крови России. 2007. № 3. -С.

45. Донсков С. И., Пискунова Т. М., Липатова И. С., Червяков В. И. Случай спонтанного антителообразования к антигенам системы Резус (возможный механизм феномена) // Вестник службы крови России. 1998. № 4. -С. 24 29.

46. Донсков С. И., Червяков В. И., Пискунова Т. М. Пути обеспечения иммунологической безопасности переливания эритроцитов // Новое в трансфузиологии. 1998. № 21. -С. 21-29.

47. Доссе Ж. Иммуногематология. М., Мед. гиз.1959. 638 с.

48. Ефашкина Т. А. К вопросу о необходимости обследования реципиентов перед переливанием крови на Келл фактор // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 71.

49. Жученко П. Т. Иммуногенетика беременности и токсикозов. Киев. Здо-ров'я. 1977.

50. Жибурт Е. Б., Попова В. И., Иванова И. В., Рейзман П. В. Скрининг анти-эритоцитарных антител и другие практические вопросы иммуносероло-гии // Трансфузиолгия. 2005. № 4. -С. 72-79.

51. Иванов JI. Н., Шувалов Б. А. Воздействие плазмафереза на титр резус — антител // Проблемы гематологии. 1970. № 4. -С.61-62.

52. Ионова А. И., Жибурт Е. А., Андреева JL С. и др. Рациональный подход к определению аллоантиэритроцитарных антител у доноров и реципиентов гемокомпонентов // Гематология и трансфузиология. 1999. № 2.-С. 38 -40.

53. Каландаров Р. С. Автоматические методы серологических исследований // Проблемы гематологии. 1998. №3. -С. 40-44.

54. Каландаров Р. С. Разработка автоматизированного метода определения группы крови и резус-фактора с применением ультразвука. Автореферат диссертации к.м.н. М., 1999. 23 с.

55. Калинина Н. С., Поздняков В. А., Резникова М. Б. Изосенсибилизация антигеном rh"(E) при повторных гемотрансфузиях // 43-ий Пленум ученого совета ЦОЛИГ и ПК. Тезисы докладов. М., 1967. № 1.-С. 151-152.

56. Калинина Н. С. Четыре случая сенсибилизации фактором hr' (с) // Проблемы гематологии. 1967. № 7. -С. 52-53.

57. Кленова А. Г., Неплюева Б. А., Григорьева Е. Г., Кисняшкина Н. Э. Гемо-трансфузионное осложнение по фактору hr'(c) // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 156.

58. Климова К. Н., Минеева Н. В., Мороков В. А., Барышев В. А., Червяков В. И., Липатова И. С., Махина А. М. Об определении резус принадлежности крови человека // Гематология и трансфузиология. 1995. № 6. -С. 38-40.

59. Климова К. Н. К вопросу об иммунизации доноров-добровольцев для получения больших количеств активных антирезусных сывороток // Проблемы гематологии и переливания крови. 1973. № 5. -С. 54-58.

60. Климова К. Н., Данилова Т. Н. Результаты определения некоторых показателей состояния здоровья доноров после резус-иммунизации // Проблемы гематологии. 1980. № 9. -С. 37-39.

61. Климова К. Н., Климова Н. Я. Ближайшие задачи службы крови по организации производства стандартных сывороток // Проблемы гематологии. 1977. № 10. -С. 46-47.

62. Климова К. Н., Минеева Н. В. Значение факторов, влияющих на реакцию гемагглютинации, для получения высокоактивных антиэритроцитарных сывороток и выявления аллоантител // Гематология и трансфузиология. 1986. № 12.-С. 40-46.

63. Климова К. Н., Минеева Н. В. Современные критерии оценки деятельности службы станции переливания крови // Гематология и трансфузиология. 1986. № 11. -С. 54-56.

64. Климова К. Н., Рафальсон Д. И. Маркенсон С. Н. и др. Получение сыворотки анти-Е путем искусственной иммунизации доноров // Проблемы гематологии. 1971. № 4. -С. 63-64.

65. Кочемасов В. В. Проблемы службы крови и пути их реализации // Новое в трансфузиологии. 1994. № 7. С . 25-28.

66. Косяков П. Н. Изоантигены и изоантитела человека в норме и патологии. М., Медицина. 1974. 360 с.

67. Косяков П. Н. , Муравьева JI. Н. Антигены групп крови в онтогенезе // Бюллетень экспер. биологии. 1962. № 9. -С. 78.

68. Липатова И. С, Червяков В. И. Редкий случай аллоиммунизации к антигену rh"(E) системы Resus // Проблемы гематологии. 1998. № 2. -С. 34.

69. Макарова JI. В. Наш опыт получения больших количеств сыворотки антирезус путем целенаправленной иммунизации доноров // Проблемы гематологии. 1975. № 7. -С. 56-57.

70. Макдевитт X., Лэнди М. Генетический контроль иммунного ответа. Связь с предрасположенностью к болезням. М., Медицина., 1977. 384 с.

71. Масик М. Г., Цаль Ю. А. Изоиммунные антитела при многократных трансфузиях // Тезисы 42 пленума Ученого Совета ЦОЛИГЖ «Иммунология и препараты крови». М., 1965.

72. Меркулова Н. Н. Распространенность, физиологические и иммуносероло-гические особенности естественных и иммунных групповых антител системы АВО у жителей Среднего Приобья. Диссертация к. б. н. М., 1999.

73. Миндлина Л. А., Неплюева Б. А. Организация изосерологической службы в Челябинской области // 2-ой Всероссийский съезд гематологов и транс-фузиологов. Тезисы докладов. Челябинск. 1986. -С. 42-43.

74. Минеева Н. В. Оценка способов приготовления и использования стандартных реактивов антирезус. Автореферат диссертации к. б. н. Л., 1984.

75. Минеева Н. В. Современная классификация антигенов эритроцитов // Новое в трансфузиологии. 1999. № 24. -С. 31-38.

76. Минеева Н. В. Посттрансфузионные гемолитические осложнения. Пособие для врачей. Санкт-Петербург. 1997. 50 с.

77. Минеева Н. В. Система обеспечения иммунологической безопасности гемотрансфузий с учетом антигенов эритроцитов донора и реципиента. Автореферат диссертации д. б. н. Л., 1991.

78. Минеева Н. В. Пути совершенствования иммунологической службы // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 79.

79. Минеева Н. В. Группы крови человека (основы иммуногематологии). Санкт-Петербург. 2004. 185 с.

80. Минеева Н. В., Андреева А. Ю., Приезжева Л. С. и др. Выбор совместимых по антигенам эритроцитов пар донор-реципиент // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Санкт-Петербург. 2000. -С. 246.

81. Минеева Н. В., Бодрова Н. Н., Гордеева Н. Ф. и др. Алгоритм исследования антигенов эритроцитов и антиэритроцитарных антител в слож-нодиагностируемых случаях. Методические рекомендации. Санкт-Петербург. 2000.

82. Минеева Н. В., Бодрова Н. Н., Трофимова С. А. Значение ферментного метода для выявления клинически значимых антиэритроцитарных антител // Новое в трансфузиолгии. 2000. № 26. -С. 55-58.

83. Минеева Н.В., Бодрова Н.Н., Маттикайнен П.Ю. Инструкция по применению идентификационных карт для выявления антител к антигенам эритроцитов в гелевом тесте микрометодом (ID карты DiaMed). 1997.

84. Минеева Н. В., Гордеева Н. Ф. Система контроля качества иммуноге-матологических исследований крови донора и реципиента // Тезисы конференции «Производственная трансфузиология на рубеже XXI века». М., 1999. -С. 60.

85. Минеева Н. В., Кирина О. Н. Эффективность использования метода агглютинации в геле для проведения изосерологических исследований // Новое в трансфузиологии. 1996. № 14. -С. 29-34.

86. Минеева Н. В., Кирина О.Н. Гемолитические трансфузионные реакции: причины возникновения, механизм развития, вопросы профилактики // Трансфузионная медицина. Санкт-Петербург. 1995. № 5. -С. 73-75.

87. Минеева Н. В., Кирина О. Н., Иванова Н. Е. Современные требования к обеспечению безопасности гемотрансфузий // Новое в трансфузиологии. 1995. № ю. -С. 3-7.

88. Минеева Н. В., Климова К. Н. Современные требования к организации проведения иммуногематологических исследований на СПК РСФСР // 2-ой Всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов. Тезисы докладов. Челябинск. 1986. -С. 38.

89. Минеева Н. В., Климова К. Н., Червяков В. И., Липатова И. С. и др. Опыт организации работы по получению наборов антиэритроцитарных реагентов к минорным антигенам в условиях городской службы крови // Новое в трансфузиологии. 1995. № 10. -С. 73-76.

90. Минеева Н. В., Трофимова С. А., Бодрова Н. Н. и др. Анализ результатов индивидуальных подборов крови по антигенам эритроцитов. // Новое в трансфузиологии. 1999. № 24. -С. 55-58.

91. Михайлова А. А., Климова К. Я. Случай резус-сенсибилизации у пер-вобеременых женщин // Проблемы гематологии. 1975. № 7. -С. 48-49.

92. Михайлова А. А., Климова Н. Я. О недопустимости иммунизации доноров генотипа CCddee эритроцитами генотипа ccDee // Гематология и трансфузиология. 1984. № 6. -С. 57-59.

93. Михайлова Н. М. Перекрестные реакции антигенов и антител системы АВО. Диссертация к. м. н. М., 2003. 96 с.

94. Мороков В. А. Профилактика посттраисфузионных осложнений, обусловленных минорными антигенами эритроцитов (научное и методическое обоснование). Диссертация д. м. н. М., 1992.

95. Мороков В. А. Типирование эритроцитов доноров как возможный способ профилактики посттраисфузионных осложнений // Гематология и трансфузиология . 1988. № 7-С. 54-57.

96. Мороков В. А. Случаи сенсибилизации резус-положительных реципиентов фенотипа антигенами CCDee эритроцитов // Гематология и трансфузиология. 1990. № 5. -С. 30-31.

97. Мороков В. А. Значение «минорных» эритроцитарных антигенов при формировании кадров доноров, дающих кровь для переливания больным // Гематология и трансфузиология. 1992. № 11/12. -С. 46-48.

98. Мороков В. А. Серология системы резус. М., 1995.

99. Мороков В. А., Баричева Е. А., Приезжева JI. Ф. Фенотипический подбор эритроцитов по системе резус // Гематология и трансфузиология. 1990. № 10. -С. 37-38.

100. Мороков В. А. Рациональный алгоритм первичного резус-типирования // Гематология и трансфузиология. 1991. № 3. -С. 32-33.

101. Мороков В. A., Pay И. В., Козлова Е. Р. Три случая аллоиммунизации антигеном с Rh4,hr', выявленных перинатально // Гематология и трансфузиология. 2002. № 5. -С. 44-46.

102. Насретдинова 3. М., Жибурт Е. Б., Сидоркевич С. В. и др. Контроль аллоимунизации антигенами эритроцитов // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 80.

103. Насырова Р. В., Федосова В. А., Степанова В. Т., Ихсанова Р. Ф. По-сттрансфузионное осложнение, обусловленное фактором hr'(c) // Новое в трансфузиологии. 1998. № 18. -С. 75-77.

104. Неплюева Б. А., Янина С. И., Григорьева Е. Г. и др. Из опыта работы резус лаборатории областной станции переливания // 3-ий Всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов. Тезисы докладов. Санкт-Петербург. 1996. -С. 104.

105. Нерсисян И. М., Мартиросян И. Г., Мусаелян Н. О., Карамян С. Г. Распределение антигенов системы АВО и Rhesus у больных армянской национальности с врожденными пороками сердца // Гематология и трансфузиология. 2000. № 5. -С. 23-26.

106. Нерсисян В. М., Шамирханян С. Т., Погасян А. С. и др. Изоиммуни-зация к форменным элементам крови при гемотрансфузиях и беременностях // Проблемы гематологии. 1971. № 8. -С. 18-21.

107. Нерсисян В. М., Щербакова JL Н., Бабаян Б. Г. и др. Результаты отдаленных наблюдений за иммунными донорами с резус-отрицательной кровью, подвергшимся иммунизации и реиммунизации резус-положительной кровью // Проблемы гематологии. 1975. № 7. -С. 50-51.

108. Никитова И.С. Совершенствование методики резус-иммунизации доноров. // 2-ой Всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов. Тезисы докладов. Челябинск. 1986. -С. 67-68.

109. Никитова И. С., Климова К. Н., Шулутко JI. С. Опыт использования криоконсервированных эритроцитов в качестве антигена при резус-иммунизации доноров // Труды 1 -ого Всероссийского съезда гематологов и трансфузиологов. Л., 1981. -С. 59-61.

110. Оловникова Н. И., Леменева Л. В., Чертков И. Л. Моноклональный иммуноглобулин анти-резус для профилактики гемолитической болезни новорожденых. //Новое в трансфузиологии. 1996. № 14. -С. 18-21.

111. Оловникова Н. И., Чертков И. Л. Еще раз о надежности определения группы крови АВО (Н) // Новое в трансфузиологии. 1997. № 17. -С. 5154.

112. Оловникова Н. И., Чертков И. Л. Моноклональные реагенты для определения группы крови (к вопросу о качестве используемых России реагентов) // Новое в трансфузиологии. 1996. № 13. -С. 28-31.

113. Осколков В. Г., Мороков В. А. Случай аллосенсибилизации анти-Келл в высоком титре, развившейся вследствие однократной гемотрансфузии // Гематология и трансфузиология. 1993. № 6. -С. 45-46.

114. Панченко О. Н., Абраменко Т. В., Мягкова М. А. Естественные антитела. Их биологическое значение и свойства // Гематология и трансфузиология. 2000. № 2. -С. 16-18.

115. Паркхаус Р. Биосинтез иммуноглобулинов. В книге Глина Л., Стюарда М. Образование антител. М., Мир. 1983. -С. 10-34.

116. Персианинов Л. С., Сидельникова В. М., Елизарова И. П. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Л., Медицина. 1987.

117. Петров Р. В. Иммунология. М., Медицина. 1987.

118. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Манько В. М. Контроль и регуляция иммунного ответа. М., Медицина. 1981.

119. Пискунова Т. М. Изучение некоторых изоантигенов крови человека и создание кадров доноров и резерва замороженной крови редких групп. Диссертация к. м. н. М.,1970.

120. Порешина JI. П. Эритроцитарный химеризм при аллогенной близкородственной трансплантации костного мозга. Диссертация д. м. н., М., 2005. 200 с.

121. Рагимов А. А., Дашкова Н. Г. Трансфузионная иммунология. М., ВУНМЦ. 2000. 283 с.

122. Pay И. В. Сенсибилизация беременных женщин и родильниц к антигенам систем АВО и Rh. Автореферат дисс. к. б. н. Сыктывкар. 2003. 23 с.

123. Румянцев А. Г., Аграненко В. А. Клиническая трансфузиология. Изд. ГЭОТАР МЕДИЦИНА. М., 1997. -С. 500-567.

124. Рычков Ю. Г., Жукова О. В., Шереметьева*В. А и др. В книге: Генофонд и геногеография населения. Т 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. Санкт-Петербург. Наука. 2000. 612 с.

125. Рычков Ю. Г., Жукова О. В., Шереметьева В. А. и др. В книге: Генофонд и геногеография населения. Т 1. Генофонд населения России и сопредельных стран. Санкт — Петербург. Наука. 2003. 670 с.

126. Сахаров Р. С. Применение протеолитических ферментов в изоимму-нологии и судебной медицине. Диссертация д. м. н. М.1988.

127. Сахаров Р. С. Определение антител к антигенам систем Rh, Lewis, Р двухступенчатой ферментной техникой (методические рекомендации). М., 1993. 6 с.

128. Сахаров Р. С., Кондратова И. В., Федулова М. В, Гургенидзе Е. В. Современные представления о структуре и функции эритроцитарных антигенов (обзор литературы к 100-летию открытия групп крови) // Судебно — медицинская экспертиза. 2001. № 5. -С. 38 43.

129. Сахаров Р. С., Пискунова Т. М., Чубшева М. Д. и др. К вопросу о специфичности антител, получаемых при иммунизации доноров с резус-отрицательной кровью эритроцитами группы cDe // Проблемы гематологии. 1974. № 4. -с. 28-34.

130. Сахаров Р. С., Пискунова Т. М., Чубшева М. Д. и др. О получении сывороток антирезус //Проблемы гематологии. 1975. № 7. -С. 26-30.

131. Сахаров Р.С., Поперечина И.О., Виха Г.В. Методы выявления эритроцитарных изоанти генов и изоантител с использованием положительноза-ряженных полимеров. // Лабораторное дело. 1986. № 11. -С. 666-670.

132. Селиванов Е. А. и др. Результаты деятельности службы крови России в 1996 году. // Вестник службы крови России.1997. № 2. -С. 6-8.

133. Селиванов Е. А., Данилова Т. Н. Современное состояние службы крови России и перспективы её развития // Новое в трансфузиологии. 1996. № 16. -С. 5-17.

134. Скачилова Н. Н., Умнова М. А., Ичаловская Т. А. и др. Гемотрансфузионные осложнения, обусловленные по фактору hr'(c) у больных с резус положительной кровью // Проблемы гематологии. 1980. №2. -С. 35-41.

135. Скачилова Н. Н., Умнова М. А., Морозова А. Д. и др. Гемотрансфузионные осложнения, обусловленные несовместимостью перелитой крови по фактору Келл // Проблемы гематологии. 1982. № 12. -С. 16-20.

136. Скосырев Г. В. Плоскостной поликатионный метод типирования эритроцитарных антигенов и антител. Автореферат диссертации к.м.н., М.,1998.

137. Скосырев Г. В., Сахаров Р. С. Поликатионный плоскостной экспресс-метод проведения пробы на совместимость // Проблемы гематологии и переливания крови. 1999. № 1. -С. 18-22.

138. Скудицкий А. Е. Из опыта работы резус-лаборатории Свердловской ОСПК по типированию крови активных доноров // Гематология и транс-фузиология. 1990. № 4. -С. 34-35.

139. Скудицкий А. Е. Обеспечение иммунологической безопасности при гемотрансфузиях // Российская конференция «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии». Тезисы докладов. С Петербург. 1995.-С. 104.

140. Скудицкий А. Е. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных групповыми антигенами эритроцитов. Дисс. к.м.н., М., 2001.

141. Скудицкий А. Е. Исследование аллоиммунных антиэритроцитарных антител в образцах крови доноров, больных и беременных // Гематология и трансфузиология. 2002. № 4. -С. 47-48.

142. Соловьева Т. Н. Резус-фактор и его значение в клинической практике. Ленинград. 1963. 85 с.

143. Сохин А. А., Чернушенко Е. Ф. Прикладная иммунология. Киев. Здо-ров'я. 1984.

144. Техническое руководство американской ассоциации банков крови. Перевод с английского. Милан, Европейская школа трансфузионной медицины, 2000. 1056 с.

145. Томпсон Р. А. Последние достижения в клинической иммунологии. М., Медицина, 1983, 496 с.

146. Трофимова С. А., Минеева Н. В. Опыт обеспечения совместимых по антигенам эритроцитов гемотрансфузий в условиях ОПК // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. -С. 88.

147. Умнова М.А. Из опыта работы по стандартизации сывороток и получение сывороток редких групп крови // Тезисы 42 пленума Ученого Совета ЦОЛИПК "Иммунология и препараты крови". М. 1965.

148. Умнова М. А. Изоиммунные свойства крови человека и их значение в клинической практике. Диссертация д.м.н. М., 1967.

149. Умнова М. А. Групповые системы крови человека и гемотрансфузи-онные осложнения. М., Медицина. 1989.

150. Умнова М. А. Учение о группах крови — изоиммунология. // Проблемы гематологии и трансфузиологии. 1976. № 1. -С. 165-191.

151. Умнова М. А., Ичаловская Т. А., Бейлина В. Б. и др. Особенности подбора крови и проведения пробы на совместимость у больных с транс-фузионными осложнениями // Проблемы гематологии. 1967. № 7. -С. 3-7.

152. Умнова М. А., Ичаловская Т. А., Пискунова Т. М. и др. Оптимальные условия изготовления сывороток редких групп // Проблемы гематологии. 1980. №9.-С. 29-32.

153. Умнова М. А., Ичаловская Т. А., Бейлина В. Б., Пискунова Т. М. Редкие случаи избирательной сенсибилизации к факторам системы резус // Проблемы гематологии. 1971. № 4. -С. 39-43.

154. Умнова М. А., Михайлова А. А. О Всесоюзном симпозиуме по изосерологии //Проблемы гематологии. 1971. № 4. -С. 39-43.

155. Урбах В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М., Медицина. 1975.

156. Уринсон Р. М., Зотиков Е. А., Донсков С. И., Егоров В. М., Чернышо-ва JI. Ф. Опыт приготовления сывороток для экспресс-метода определения резус-фактора из плазмы иммунизированных доноров // Лаб. дело. 1972. №2.-С. 116-117.

157. Успенская О. В. Материалы по увеличению ресурсов сыворотки антирезус, разработка методов определения резус-фактора и резус-антител и применение их в клинике. Автореферат диссертации к. м. н. М., 1966.

158. Фолк У. П., Джонсон П. М. Иммунологические исследования плаценты человека: теоретические и клинические аспекты. В книге Томпсона Р. А. Последние достижения в клинической иммунологии. М., Медицина. 1983.-С. 11-54.

159. Холодный Г. А., Кузьмин В. А. Анализ причин посттрансфузионных осложнений в РСФСР. Организационные мероприятия по их профилактике. В сборнике «Трансфузионная терапия организационные и клинические аспекты». Л., 1985. -С. 137-141.

160. Червяков В. И. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных антигенами Kell и hr'(c). Диссертация к. м. н. М., 2000. 103 с.

161. Червяков В. И., Липатова И. С. Организация обязательного феноти-пирования крови доноров по антигену Келл // 3-ий Международный семинар «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине». Тезисы докладов. Екатеринбург. 1995. -С. 34-36.

162. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных минорными антигенами эритроцитов // Новое в трансфузиологии. 1997. № 20. -С. 60-63.

163. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных фактором Келл // Новое в трансфузиологии. 1997. № 19. -С. 52-55.

164. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А. Оптимизация подбора пар донор-реципиент // Проблемы гематологии. 2006. № 1.-С. 85-86.

165. Шахсуваров В. Д. Анализ причин посттрансфузионных осложнений и пути // В сборнике «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии». М., 1988. -С. 144-147.

166. Шахсуваров В. Д., Афонин Н. И. Клинические и иммуносерологиче-ские аспекты профилактики гемотрансфузионных осложнений // Вестник службы крови России. 1998. № 4. -С. 21-23.

167. Allen F. Н., Tippett P. A. A new Rh blood type which reveals the Rh antigen G. //Vox Sang.- 1958.V. 3.- P. 321-330.

168. Bombail-Gurard D., Gurard M., Vanoverbeke O. Detection of red cell irregular antibodies with gel filtration techniques using pooled red cells (ab-stract)//Presented at the Regional Congress, International Society for Bloood Transfusion. Venice. 1995.

169. Bouden S. V.//Advances in Immunology. New York. 1966. Vol. 5. 1-28.

170. Bruce M., Hoppe P., Kochman S.A. et al. A report: "Reagents for the 1990's'V/Immunohematology. 1991. 7. 57-64.

171. Bromilow I. M., Adam К. E., Hope J., Eqqinaton J. A., Duquid J. К. M. Evalution of the ID-gel test for antibdy screening and identification. Trans-fusMed. 1991. 1. 159-161.

172. Chown В., Lewis M. The occurrence of an Rh haemagglutinin of specificity anti-Cw in the absence of known stimulation: suggestions as to cause. Vox Sang. 1954. 4. 41

173. Ceppellini R., Dunn L., Turri M. An interaction between alleles at Rh locus in man which weakens the reactivity of the Rh0 factor (Du). // Proc. Natl. acad. Sci. USA.- 1955.- V. 41. P. 123-124.

174. Cummins D., Downham B. Failure of DiaMed microtyping system to detect major ABO incompatibility (letter)//Lancet. 1994.343.1649-1650.

175. Eggington J. A., Bromilow I. M., Duguid J. K. The use of pooled red cells and column techniques for routine red cell antibody detection//Transfus. Med. 1996. 6.345-350.

176. Fitzsimmons J. M., Morel P.A. The effects of red blood cell suspending media on hemagglutination and the antiglobulin test//Transfusion. 1979.19.8185.

177. Holbum A.M. Quality assurance and standardisation in blood group serology. In: Cavil I., ed. Quality Control. Methods in hematology, vol.4.Edinburgh: Churchill Livingstone, 1982.34-50.

178. International reference polyspecific anti-human globulin reagents. ISBT/ICSH Working Party. International Society of Blood Transfusion. International Committee for Standardization in Hematology//Vox.Sangunis. 1987. 53.241-247.

179. Issitt P. D. Applied Blood Group Serology. -3-d ed. Montgomery Sc. Publ., Miami, USA, 1985. 683 P.

180. Issitt P. D, Anstee D. J. Applied blood group serology. 4 Ed. Montgomery Scientific Publications USA.- 1999, 1208 p.

181. Issitt P.D., Combs M.R., Bredehoeft S.J. et al. Lack of clinical significance of "enzyme only" red cell alloantibodies//Transfusion. 1993.33.284-293.

182. Kretschmer V., Heuckeroth A., Schulzki Т., Dietrich G. Superiority of gel centrifugation test in antibody screening and identification//Infusionsther Transfusionmed. 1992.19.226-230.

183. Konstad L.// Acta Obstet. Genekol. Scand. 1983. - Vol.62. - P.431-436.

184. Kornstad L., Ryttinger L., Hogman C. Two sera containing probably naturally occurrig anti-Cw, one of them also containing a naturally occurring anti-Wra. Vox Sang. 1960. 5. 330.

185. Grove-Rasmussen M., Levine P. Occurrence of anti-D and anti-E in absence of obvious antigenic stimuli. Am. J. Clinical pathology. 1954, v.24. p.145-149.

186. Layrisse M., Arends Т., S. Nuevo group sangvineo encontrado en de-scendientes de Indios. Acta Med. Venezol., 1955, v.3, № 4, p. 132-138.

187. Lilevang S.T., Georgsen J., Kristensen T. An antibody screening test basrd on the antiglobulin gel technique, pooled test cell and plasma//Vox. Sang. 1994.66.210-215.

188. Mollison P. L. Engelfriet P., Contreras M. Blood Transfusion in Clinical Medicine. 10th ed., Blackwell, Oxford, 1997.

189. Mourant A.E. The distribution of the human blood group. 1 vol.Blackwell saientific Publications. Oxford. 1954.

190. Phillips P., Voak D. Can pooled red cells be used fpr antibody screening of patiens' specimens (editorial)//Transfus. Med. 1996. 6.307-309.

191. Phillips P. K., Witton С. M., Lavin F. The use of the antiglobulin "gel test" for antibody detection//Transfus Med. 1992. 2. 111-113.

192. Phillips P. K., Voak D., Knowles S. et al. An exsplanation and the clinical significance of the failure of microcolumn tests to detect weak ABO and other antibodies // Transfus. Mtd. 1997. 7. 47-53.

193. Pinkerton P. H., Ward J., Chan R., Coovadia A. S. An evalution of gel technique for antibody screening compared with a conventional tube metod // Transfus Med. 1993. 3.275-279.

194. Poole G.D., Evans R.G.,Voak D. at al. Evaluation of six systems for the detection of red cell antibodies./VLondon, UK: Medical Device Agency, Department of Health. 1996.

195. Race R.R., Sanger R. Blood Group in Man. Oxford, England: Blackwell, 1950,218-221.

196. Race R.R., Sanger R. Blood group in man. 6-th ed. Blackwell. Oxford. 1975.

197. Recommendations for new evaluation, validation and implementation of new technigues for blood grouping, antibody screening and cross matching. British Committee for Standards in Hematology, Blood Transfusion Task Force // Transfus. Med.1995.5.145-150.

198. Rigan F., Ridman M., Contreras M. A prospective study of the incidence of post — transfusion red cell alloimmunisation. Europa Transfusion Medicine. 1995. 1. 652-655.

199. Schonewille H., Haak H., Van Zijl A. Alloimmunization after blood transfusion in patients with hematologic and oncologic diseases. Transfusion. 1999. 7. 763-771.

200. Simmons R. Т., Albery J. A., Morgan J. A., Smith A. J. Diego blood group: anti-Dia and the Di(a+) group antigen found in Caucasions. Med. J. Aust, 1968, v. 1, p. 406-407.

201. Voak D. Valudation of new technology for antibody detection by antiglobulin tests (editorial)//Transfus. Med. 1992.2.177-179.

202. Voak D. Valudation of new technology for antibody detection//Vox Sang.1994.3.113-115.

203. Voak D., Downie D.M., Haigh Т., Cook N. Improved antiglobulin test to detect difficult antibodies: detection of anti -Kell by LISS//Med.Lab.Sci. 1982.39.363-370.

204. Voak D., Downie D.M., Campbell G., Tolliday B. Optimal specification of AHG and microplate IAT for antibody detection with greater sensitivity than the DiaMed gel test (abstract)//Transfus Med. 1991.1 (Suppl 2). 37.

205. Voak D., Downie D.V., Moore B.P. et al. Qualitycontrol of anti-human globulin test: Use of replicate tests to improve performance/ZBiotest Bull.1986.1.41-52.

206. Voak D., Downie D.V., Moore B.P. et al. Replicate tests for the detections and correction of errors in anti-human globulin (AHG) tests: optimum conditions and quality control//Haematologia (Budap)/1988.21.3-16.

207. Voak D., Haigh Т., Downie D.M. et al. Ctil washing machines for atiglobulin tests. Replicate testing — a new method demonstrating the inefficiency of one widely used machine the Sorvall CWl-AF2//Report to the DHSS Technical Branch, February. 1981.

208. Voak D., Scott M.L. New technologies for pretransfusion testing 2.Clin.Lab.Hematol. 1994.16.322-326.

209. Walker R., Lin D., Hatvick M. Alloimmunisation following blood transfusion Arch. Pathol. Lab.Med. 1989,113, 254-261.

210. Waller R. K., Waller M. J. Lab. Clin. Med. 1949. - V. 34. - P. 270.

211. Ward H. K. The persistense of antibodies in absence of antigenic stimu-lus//Austral. J. Exper. Med. 1957. 35. 499.

212. Weisbach V., Ziener A., Zimmermann R. et al. Comparison of the performance of four microtube column systems in the detection of red cell alloan-tibodies //Transfusion. 1999. 39.1045-1.

213. Список работ, опубликованных по теме диссертации

214. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов — глобальный популяционный процесс // Вестник службы крови России. М., 2001. №3. С. 18-24

215. Донсков С. И., Пискунова Т. М., Липатова И. С., Червяков В. И. Случай спонтанного антителообразования к антигенам системы Резус (возможный механизм феномена) // Вестник службы крови России. М., 1998. № 4. С. 2729.

216. Донсков С. И., Башлай А. Г. , Пискунова Т. И., Червяков В. И., Липатова И.С. Инструкция по предупреждению посттрансфузионных осложнений,обусловленных факторами Келл и c(hr') // Иммуносерология (нормативные документы). М.,1998. С. 140-141.

217. Донсков С. И., Липатова И. С. Необычный случай образования анти-С^антител (о природе феномена спонтанных противоэритроцитарных антител) // Вестник службы крови России. М., 2007. № 3. С. 18-19.

218. Климова К. Н., Минеева Н. В., Мороков В. А., Барышев В. А., Червяков В. И., Липатова И. С., Махина А. М. Об определении резус принадлежности крови человека // Гематология и трансфузиология. 1995. № 6. С. 38 - 40.

219. Ю.Липатова И. С., Донсков С. И. Индивидуальные и групповые особенности антителообразования у доноров-добровольцев при реиммунизации антигенами Резус и Келл // Вестник службы крови России. М., 2007. № 2. С. 17-23.

220. П.Липатова И.С, Червяков В.И. Редкий случай аллоиммунизации к антигену rh"(E) системы Resus // Проблемы гематологии. 1998. № 2. С. 34.

221. Червяков В. И., Липатова И. С. Организация обязательного фенотипирова-ния крови доноров по антигену Келл // 3-ий Международный семинар «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине». Тезисы докладов. Екатеринбург. 1995. С. 34-36.

222. Червяков В. И., Липатова И.С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных фактором Келл // Новое в трансфузиологии. М., 1997.19. с. 52-55.

223. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных минорными антигенами эритроцитов // Новое в трансфузиологии. М., 1997. № 20. С. 60-63.

224. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А. Оптимизация подбора пар донор-реципиент // Проблемы гематологии. М., 2006. № 1. С. 85 — 86.