Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Теоретическое обоснование и практические принципы приготовления фармацевтических растворов и суспензий

(1 ¿й о а 9 >п ,

Всесоюзное объединение «Союзфармация» при Министерстве здравоохранения СССР

ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАЦИИ

На правах рукописи БОНДАРЕНКО Анна Ивановна

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАСТВОРОВ И СУСПЕНЗИЙ

15.00.01 — технология лекарств и организация фармацевтического дела

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

Москва — 1991

Диссертационная работа выполнена в Белорусском государственном ордена Трудового Красного Знамени институте усовершенствования врачей МЗ СССР.

Научный консультант — доктор фармацевтических наук,

профессор Алюшин М. Т.

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор Кондратьева Т. С. доктор фармацевтических наук, профессор Артемьев А. И. доктор фармацевтических наук, профессор Хмелевская С. С.

Ведущая организация — Харьковский государственный

фармацевтический институт.

Зашита состоится « Л/* ое&ам 199 ^года

в / 7 часов на заседании специализированного совета № Д 074.28.01 при Всесоюзном научно-исследовательском институте фармации (Москва, 117418, ул. Красикова, 34).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научно-исследовательского института фармации.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник

Л. М. БОБРОВА

" ОВДАЯ ХАРАКТШСША РАБОТЫ

Отдэл

туальНость проблемы. Обеспечить, потребность населения и лечебных учреждений страны в лекарственных средствах в настоящее время немыслима без экстемгорального приготовления, составляющего ещё болъгтой удельный вес в рецептуре аптек и исчисляющегося з стране миллионами упаковок в год. Это единственно возшгсный вариант для многих лекарственных йорм в связи с отсутствием способов изготовления и методов анализа, неустойчи -востью их при хранении или же-неритмичностью отставок в аптеки аналогичных препаратов заводркого производства. Между тем системные исследования з области экстемгорального приготовления лекарственных препаратов, в том числе и в технологии жидких лекарственных форм, несмотря на их важность, проводятся редко. В результате отсутствуют физико-химические параметры для многих лекарственных веществ, а способы приготовления лекарственных форм с ниш не содержат научного обоснования. Создание его относится на ближайшую перспективу я числу актуальных задач.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы является разработка теоретического и экспериментального обоснования способов приготовления фармацевтических растворов и суспензий и их стандартизация на основе физико-химических свойств лекарственных веществ.

Реализация поставленной цели требовала решения ряда конкретных задач :

- проведения оценки уровня общепринятых положений концепции приготовления жидких лекарственных форм в аптеках, выявления эмпирических решений в ней, их теоретического обоснования и экспв -риментальной проверки;

- установления отсутствующих в литературе физико-химических, параметров для лекарственных веществ, мспользупцикся з экстемго-

сальной рецептуре, внявле'.мя закономерностей в этих свойствах к методов их'прогнозирования ;

- обоснования пркнцмюв подбора вспомогательных веществ и лекарственных формах с нерастворимыми веществами;

- разработай новых технологических методов, показателей и устройств дяя их осуществления

- обоснования состава к рациональной технологии лекарственных форм с модельными лекарственными веществами;

- установления эффективности разработок к обоснования путей внедрения их в аптеках.

Научная новизна и теоретическая значимость. В результате исследования концепции приготовления жидких лекарственных форм кассообъёмннм способом в аптеках и собственных экспериментальных данных научно обоснованы, углублены и расширены ее основополагающие принципы.

Для большого чкела лекарственных веществ получены отсутствующие в литературе физико-химические параметры: плотность, коэффициенты увеличения объёма / КТО/, растворимость, кажуциевя цельные объёмы / дня 75 препаратов /, необходимые для развития тео-рш растворов и суспензий, создания баша данных и для приготовления окстемпоралъшх лекарственных форм в аптеках.

Изучение зависимости KJO от химической структура лекарственных веществ показало, что их ориентировочные значения ложно прогнозировать го групповым значениям. Сформировано 25 групп лекарственных веществ для водных растворов и 6 - для епмртовнх.Расчп-танн вклады отдельных заместителей в величину ПО и кажущегося мольного объёма.

Установлено,что адсорбционная активность к&учаогак нерастворимых в воде лекарственных веществ описывается 4 ттйщ изотер« адсорбции .свойства которых л«ш жяюльзовчгься при иодборе всей-

могательных веществ для стабилизации фармацевтических суспензий.

На основе анализа экспериментальных данных и данных литературы предложены новые для фармацевтической технологии термины: критическое поверхностное натяжение / КПН /, критическая кон -центрация смачивания / ККС /, критическая концентрация осаж- -дешя / ХЬЮ / и установлены их -числовые значения для ряда лекарственных и вспошгателъных веществ.,Составлен алгоритм, позволяющий использовать ККС и КПН при разработке про икс ей суспензионных лекарственных форм.

Исследование зависимости времени погрунения порошков лекарственных веществ различной массы в растворы поверхностно-активных веществ от концентрации последних легло в основу методики определения ККС.нерастворимых лекарственных веществ.

■ Установление зависимости между массово! и массооб-ьёмной концентрацией различных растворов лекарственных веществ позволило предложить форлуош и обосновать схемы перевода массовой концентрации на массообъёмнув / лекарственных и вкусовых сиропов, фармакопейных жидкостей и др. /.

Выяснено, что растворимость лекарственных веществ, часто встречающихся'в рецептуре аптек / кам|оры, анестезина, ментола, стрептоцида и др. /, характеризуется разными функциональными зависимостями, для которых выведены эмпирические формулы.

В основу приготовления жидких лекарственных форм с эфирными маслами положен новый технологический принцип, суть которого заключается в прямом растворении эфирного масла в воде.

Состав и рациональная технология отдельных модальных лекарственных форм / ароматных вод, препаратов гуминовых кислот и САСдеза, раствора спирта поливинилового 15% с антибактерааяъными 5яцествами и др. / , а также методики количественного содержания юставных компонентов в них обусловлены физико-химическими свой-

ствами исходных веществ.

Приоритет исследований защищен 5 авторскими, свдетельствами / № 811529, 1130803, 1286197, 554185, 12911'® /.

Практическая ценность. Результаты диссертационной работы позволили решить рад теоретических и практических вопросов приготовления жидких лекарственных фэрм, в частности :

- обеспечить полный переход в приготовлений жидких лекарственных форм на массо объёмный метод;

- пополнить банк данных физико-химическиш параметрами лекарственных вецеотз;

- усовершенствовать технологические процессы за счет введения новнх параметров объёмных свойств лекарственных веществ /КТО и кажущихся шльных объёшв /, инкрементов отдельных функциональных групп, а также понятий / ККС.КПН.КЯ) / и формул для расчётов в жидких лекарственных формах ;

-привести в систему технологический материал по приготовлению кидких лекарственных форм в аптеках, что существенно облегчает учебный процесс по. теме: "Технология жидких лекарственных форм " ;

-повысить производительность труда при приготовлении растворов и суспензий в аптеках с помощью .применения новнх кояМ'ициен тов увеличения объёма и других иредлоаенных констант лекарственных веществ, новых положений концепции массообъёмного приготовления кидких лекарственных форм;

- исключить потери, эфирных масел мяты перечной и укропной при переработке их в ароматные воды ;

-обеспечить эффективность лечебного процесса различными лекарственными. препаратами : ароматны?® водами в педиатрии, КАС в геюдезе в офтальмологии, раствором спирта поливинилового Ъ% о антибактериальными веществами в хирургии, гушшовыш кислотами

в онкологии / эксперимент на животных / - за счет повышения их качества ;

- разработать нормативные документы / методические указания, приказы, технические условия, информационные письма и др. / и внедрить кх в практику работы аптек и другие организаций.

Отдельные работы удостоены Почётной грамоты и диплома ВДНХ БССР. Устройство для определения коэффициентов увеличения объёма ■ растворов и суспензий лекарственных ведеств экспонировалось на ВДНХ СССР.

Внедрение результатов исследова-Hit,® основе проведенных исследований разработаны и внедрены :

- материалы да массообъёмному приготовлению жидких лекарственных форм / утверждены в 8/0 "Союзфармация " и внедрены в аптеках БелРГО "Фармация" МЗ БССР, Харьковского, Калининградского и Калинйнского ПО "Фармация", в учебном процессе на кафедрах технологии лекарств в Кишиневском, Иркутском и Рязанском медицинских институтах, BeJiTOT и других учреждениях; акты внедрения за [983-90 гг.; значительная часть табличных данных о физкко-химиче-:ких параметрах лекарственных веществ, преимущественно коэ#идиен-•ах увеличения объёма, включены в учебные руководства, практикумы

i др. издания IКондратьева Т.е. и соавт.,1986; Перцев И.М. и Чаго-ец P.A., 1987 и др.) , в приказы МЗ СССР » И4 от 30 января 1980 го-а и № 435 от II ноября 1990 года?;

- новая редакция Инструкции ро приготовлению жидких лекарст-енных препаратов в аптеках / разработана совместно с ХФИ.ВНИДО ; гверадена приказом МЗ СССР № 435 от II ноября 1990 года /;

-физико-химические величины : плотность, растворимость, крити-зская концентрация смачивания, критическая концентрация осаждения, также устройство для определения КТО / не пользуйте я в учебном

процессе я научных исследованиях на кафедре технологии лекарств БелГИКВ ; акты внедрения за 1Э83-88гг./ ;

- состав, приготовление и контроль качества раствора кислоты ацетилсалициловой с гемодезом для лечения травматических уве тов в виде субконъюнктивальнюс инъекций / разрешен ®К Минздрава СССР от 4 февраля 1988 года, протокол № 22 ; Инструкция да приготовлению и контролю качества 1% раствора кислоты ацетилсалицилово с геюдезом утверждена ГАПУ ИЗ БССР 19 ноября 198? г.; акты внедрения за 1988 г. У, а также в виде глазных капель /акт внедрения за 1988 г.;

-новая технология ароматных вод - мяты перечной к укропной / Методические указания ... утверждены в В/О "Союзфармация " к внедрены в аптеках БССР, Калининского.® "Фармация" и в учебном процессе на кафедре технологии лекарств БелГКУВ;. акты внедрения за 1989-90 гг. /;

- принципы основных расчётов при массо-объёмном изготовлении жидких лек а]эственных форм / внедрены в аптеках БССР,, в учебном процессе в БеЛГИУВ, кафедрах фармации для усовершенствования нро-визиров Пятигорского Фармацевтического института, Алма-Атинского института усовершенствования врачей, Рязанском, Кишиневском, Щкуч ском медицинских институтах и др. ; акты внедрения за 1986-68 гг./

-методика определения критической концентрации смачивания лекарственных веществ /внедрена в научных исследованиях и учебном процессе БелГКУВ; акты внедрения за 1980-84гг.; Риж МИ-в 1986г./;

- раствор спирта Ьоливинилового с антиб^кт ериальньши ве ществами / хирургическое отделение 4-ой клинической больницы г. Минска, 1204 Г./;

- состав и контроль качества ароматной дкстилляционной воды эликсира мятного а туалетной воды (-готной. / ТУ 64-0232-14-89, ТУ 64-0232-15-89, ТУ 64-0232-16-69 1ГО "Белмедпрепараты " /.

- 8 -На защиту выностя:

-теоретически и экспериментально обоснованные ; кон-

цепции приготовления жидких лекарственных форм массо-объёмннм методом в аптеках;

-результаты сравнительной оценки смачивающей активности поверхностно-активных веществ и основных растворителей в отношении различных лекарственных препаратов, новый подход к стабилизации суспензий ж подбору вспомогательных веществ для них ; .

- технологические параметры и области ах применения /критическое поверхностное натякение как мера смачиваемости поверхности гидрофобных лекарственных препаратов , критическая концентрация смачивания как показатель эффективности гидрофилизации гидрофобных лекарственных препаратов поверхностно-активными веществами, критическая концентрация осаждения как характеристика концентрации смешанных растворителей, ниже которой лекарственное вещество выделяется из раствора в осадок / ;

— физико-химические , объёмные и технологические свойства для лекарственных веществ, используемых в экстемпоральной рецептуре аптек ;

-рекомендации по прогнозированию величин коэффициентов увеличения объёма, установлению количества поверхностно-активных веществ для смачивания гидрофобных лекарственных препаратов, данные по растворимости и осаждению лекарственных веществ в растворах;

- математические соотношения ыеязду массовой и массообъём-ной концентрацией растворов лекарственных веществ, расчётные формулы определения плотности растворов, факторов плотности и др.;

-оптимальный состав и рациональная технология лекарственных форм : ароматных вод, КАСдезч, суспензии салазопиридазина 5%, раствора спирта поливинилового т&% с антибактериальными веществами, для профилактики бантериальных осложнений при операциях на желудоч-

цо- кишечном тракте, вкусовых и лекарственных сиропов и др.;

- алгоритмы приготовления экстемпоральных растворов и суспензий ;

- методики технологических исследований / определения КТО, ККС / и количественного определения эфирных масел в воде мяты перечной и укропной , а также в продуктах на их основе.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 46 работ, получено 5 авторских свидетельств на изобретения.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена на кафедре технологии лекарств с курсом фармакологии и фармакогнозии Белорусского ордена Трудового Красного Знамени государственного института усовершенствования врачей по плану научно- исследовательских работ .инети тута / & гос. регистрации 01.85.0 00-679 / в соответствии со Всесоюзной проблемой " Фармация" научного совета ¡« 48 "Фармация " АМН СССР, частной проблемой 48.02 " Технология и биофарлаци'я ".

Объём и структура диссертационно работы.

Диссертация изложена на 430 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований / 5 глав /. -заключения» общих выводов, снкска литературы и приложения.

Библиография включает 331 наименование, в том числе 55 иностранных авторов»

Работа иллюстрировала таблицами а Трясунками.

Во введении показана актуальность, новизна и фактическая значимость работы, сформулированы цели а задачи юследования.

В первой главе дал анализ современного состоя-шя технологии экстзшоралыох растворов и суспензий, выявлены зсновныз эмпирические положения, обоснована необходимость и пути ах теоретической и экспериментально! разработки.

Во второй главе описаны объекты и метода исследования.

Т о е т ь я глава посвящена дальнейшей разработке концепции массо-обьвмкого способа приготовления экстемпоральннх кпдких лекарствзнных форм, установлении и прогнозировании объемных характеристик лекарственных веществ, входящих в их состав.

Че г в в р т а я глава содержит экспериментальные данные по изучению технологических свойств порошкообразных и гадких'лекарственных веществ и разработке лекформ с ними.;

В пятой главе проводится анализ поверхностно-активных свойств вспомогательных веществ и их смачизаищв5 активности в отношении нерастворимых лекарственных веществ.

В шестой главе анализируются результаты системного изучения сорбционннх свойств нерастворимых лекарственных препаратов.

В седьмой главе обсуждаются данные биологичес-_ коП активности лекторы, рекомендованных дотя медицинской практики.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научло'-практических конференциях Минского городского

научного общества фармацевтов (Шнек, 1975-83 гг.), Ш,17, и 7 съездах фармацевтов, фармакологов я токсикологов Белорусское ССР (Минск,1977,1983, IS89 гг.), Ш (Кжщнев,1980 г.) а 17 (Казань, 1986г.) Всесоюзных съездах фармацевтов СССР, съезде фармацевтов Азербайджана (Баку,1963 г.) и Армении (Ереван,I9S5) заседании Проблемной комиссии "Фармация" Ученого Совета АМНСССР "Фармакология и фармация" (1987 г.)', итоговых конференциях Витебского медицинского института (1969-72 гг.)

СОДЕРЖАНИЙ РАБОТЫ

Теоретическое и экспериментальное обоснование концепция массообьешого приготовления фармацевтических растворов

Растворение лекарственного вещества сопровождается размерен ем молекул шш их части в полостях asypHoii структуры растворителя (при отсутствии полостей - после их образования). Изразместившаяся часть молекул дает увеличение объема раствора.

Один яз параметров, характерцзуэдих изменение объома раствора, именуется коэффициентом увеличения объема(К70).

Дяя определения КТО разработаны эгспресснке метод,: tci л ует-•ро.'югво дая ооущеотвленш: одной хз них (А. с .ПЗОЕОЗ ). 7становле-ны К70 дяя более чем 90 лекарственных веществ в водних, для ЗС в спиртовых и 6 в масляных растворах,, а тагше дта 22 - в ведчтгг, спиртовых а масляных суспензиях.

Валичаяк К70 - строго спещгТютескае соказател;: чзаг-стаз'с?-B2S лекарственных веществ с растворителяы - заносят от структ^-ры шункцдонатъных групп лекарственных веществ, природы растворителя (вода яютяллирозанноГ;, спирта этилового, пазвл раемгель-ных) я колеблится от 0,13 до 1,1 см3, г"1./ Сред;! твердых зеиестз отсутствует такие, которые ¿ь; полностью раз::есрл;;сь з пустое

структурной сетки вода /.

Неорганические молекулы лекарственных веществ компактны, лучше приспосабливаются к структуре растворителя и поэтому имеют значительно меньше КТО / менее 0,38 си/Р.г--1 /, чем органические / более 0,6 спР.г-* /. Самое низкое значение КТО у серебра нитрата, а самое высокое - у натрия тетрабората. КТО у солей двухзаряд-ных катионов тем меньше, чем больше заряд катиона в их солях / Са, 2н,Си /• Очень низкие - менее 0,2 с^.г"1 - КТО имеют сульфаты двухзарядных' катионов, за исключением магния сульфата. По сравнению с высушенными препаратами КТО кристаллогидратов более высокие на величину кристаллизационной влаги.

КТО органических веществ варьируют от 0,60 до 0,91 с^.г-1. У смешанных соединений наблюдается общая закономерность : натриевые соли органических кислот имеют КТО ниже 0,6 си/Р.г-1, а гидрохлорида и другие галогениды органических азотистых соединений -преимущественно более 0,7 сь^.г-*. Более узкий интервал свойственен солям алкалоидов и азотистых оснований - 0,73 - 0,89 с^.г^1 / при среднем значении 0,82 /.

Лекарственные вещества с большей молекулярной массой, как правило, имеют более высокие значения - КТО. Исключение составляет амидопирин и антипирин с близким КУО при разных молекулярных массах. Практически одинаковые КТО имеют этилморфина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, новокаин, хинина гидрохлорид, новокаин-амид, дикаин, дибазол, димедрол.

Замещение одних функциональных групп в молекулах лекарственных веществ другими неизменно сопровождается изменением КТО .Так, замещение водорода аминогруппы в антипирине на две метильнне /амидопирин / приводит к увеличению гидрофобноети вещества и одновременно сопровождается увеличением КУО. Замена водорода СВ^-группы

амидопирина на натрий-сульфэкатную группу / анальгин / вызывает уменьшение КТО на 28$. Аминогруппа, расположенная в пара-положении , изменяет КУО на 9,2% / ПАС-натрий в сравнении с натрия сали-цилатом /.

Увеличение числа гидрок сильных групп в бензольном кольце способствует повышению гидрофильности и уменьшению КТО. Так, у резорцина он на 11,9$, У гидрохинона'на 15,9$, а у танина'на 20,7 % ниже, чем у фенола.

У высокомолекулярных соединений КУО в значительной степени, хотя и непропорционально, зависит от молекулярной массы. Линейные полимер* с алифатическими цепями имеют меньшие значения КУО / крахмал, метилцеллшоза, спирт полинишшиный / ко сравнению с полимерама, содержащими в звеньях ценя гетердахя гидрофобной природа / поликинилтшрролидон /, несмотря на близкую молекулярную .массу. Разница составляет около 5% / Р<0,05;"¿соответственно 28, 16,6, 3,3/.

Экспериментальные данные дали возможность вычислить инкремента отдельных Функциональных'групп /вклад заместителя в объёмные свойства раствора / : фенольного гидроксила 0,11 сцр.г-1 / в феноле и резорцине /, изоамильной'группы 0,08 слР.г"1 или.56,71 ел? .юл/ барбамил натрия и барбитал натрия./, дкметиламино -группы 0,05 си?.г-1 шш 48,17 см3„шль-1/ амидопирин и антипирин/.

Размеры еольватной ячейки в органических растворителях меньше, чем в воде. Поэтому размещение молекул лекарственных веществ в них несколько отличается от размещения в воде. Из трёх десятков лекарственных веществ, прописываемых наиболее часто в спиртовых растворах, только з трёх ЕГО менее 0,4 с^.г"1 / калия бромид,натрия бромид, йод /, но они выше, чем в водных растворах.

Органические лекарственные вещества в спиртовых растворах имеет КТО не менее 0,6 см3.г"1. Ближе в нижнему пределу КУО у

гвдрофшгьныг лекарственных веществ ( сухие энстраты, танин е ДР.)

Лекарственные вещества с сильно выраженно5 гидрофобной природой (ментол, тимол, камфора) пмевт КУО вншэ единицы за счет щилического строения и гидрофобных функциональных групп-ме-тильных, ыетилизоцрошигьных л др. Ашщшсляческие спирты (ментол) тлеют значение КУО примерно на 105? больше, чем аналогичные фенолы (тимол) и сам фенол (окоябензол).

Чем больше гидрофильных функциональных груш у лекарственного вещества, тем более значительное сшиение КУО в спиртовых растворах (кислота бензойная - кислота салициловая, фенол-резорцин и гидрохинон).

Разшгда в ве.тдчинах К70 в спцрте этиловом различных кон-цектраци1(9б,90,7С$)ярактического значения не имеет.

Инкремент фенольного гидроксила в спирте этиловом также равен 0,1 см3.г~^ /кислота салициловая - кислота бянзо2ная, фенол-резорцш/, карбоксильной группы - 0,13 см3»г~^ /кислота салициловая - фенод/.

Незначительную перестройку молекул растворителя вызывает и молекулы лекарственных веществ в масляных растворах и суспензиях (водных, спиртовых к масляных). Изменение в объемах этих растворов и суспензий приближается к изменениям в спиртовых средах.

Обнаружены и некоторые другие закономерности.

В фармацевтической технологии КТО могут .быть использованы, во-перЕЫХ, для определения объема растворителя в сложных лекарственных формах, согласно предложенному алгоритму.

- 15 -

Алгоритм расчёта необходимого количества растворителя в жидких лекарственных формах массообъёмным методом

1.Расчёт объёма лекарственной формы / Т^ир/•

1а. Взли в лекарственной Форме тлеется только один растворитель /Т^-рнг/ и лекарственные вещества, подлежащие растворению, то У1. ф. равняется его объёму. Перейти к ух. 5. Иначе - к ук. 3. 16. Если в лекарственной форме, кроме основного растворителя, содержатся и другие жидкости /Уж./, то Уд.ф. определяется суммированием всех жидких компонентов. Перейти к ук. 2.

2. Определение суммарного объёма жидких компонентов / Уж.1 и объёма концентрированных растворов / Ук. /, которые берутся взамен порошков. .

Перейти н ук. 3.

3. Воли в прописи не остается порошков, подлежащих растворению, то перейти к ук. 5а, иначе - к ук. 4.

4. Определение суммарного количества лекарственных веществ, подлежащих растворению, в процентах.

4а. Бели суммарное содержание лекарственных веществ, подлежащих, растворению, не превышает 2-3%, то перейти .к ук, 5а, иначе - к ук. 46. 46. Если суммарное содержание лекарственных веществ .поддажа-щих растворению, составляет 3 и более процента, то перейти к ук. 56.

5.Расчёт объёма растворителя / Ур-рит/. 5а. "Ур.рит. = 1/д.ф. - Уж-Ук.

Перейти к ук. Б. 56. Ур-рит. - , Ук.-У^. - (КУО^.т,, Щ-т,*.^ Щ-«п„ ) где Ю01в КГО2, ...»КГОц- коэффициенты увеличешя объёма для ле-

карственшх веществ, подлежащих растворении, cnP/г; ГП - масса лекарственных веществ, подлежащих растворению, г.

Перейти к ук. 6. 6. Процесс решения задачи окончен,

Взли растворителями в лекарственной форме служат водные извлечения из лекарственного растительного сырья, галеновы и новогаленовы препараты, лекарственные и вкусовые сиропн, ароматные

«Г

вода, то КТО используются для расчёта объёма лекарственной формы, который составит :

тг+... КУОп-тп)

Наблюдения показали, что органические-вещества с высоким КТО при концентрациях лекарственных веществ менее Ъ% дают нередко существенные изменения в объёме растворов. Поэтому пре -яебрегать образующимся после растворения лекарственного вещества объёмом допустимо только, если концентрация его менее 2%. При концентрации лекарственного вещества 2-3$ удовлетворит ель ними будет основная масса растворов.

Во-вторых, КТО необходимы для ус^новленияг плотности растворов порошкообразных веществ : J¡=-1) ^

где 100 - объём раствора, мл; С,у0- массообьёмная концентрация,/?.

Для произвольного объёма / ~Y~ / раствора, содержащего tn v лекарственного вещества, плотность составит:

По приведенным формулам расчитаны и уточнены величины шгот-юстей 20 основных концентрированных растворов, требуемых при григотовлении больших объёмов растворов или необходимости дозиро-1ания компонентов раствора по массе / например, при температуре кружащей среды, отличагадейся от 20°С /.

Для кристаллогидратов в формулн должны вводиться КТО и концентрация, соответствующие безводным препаратам. В противном

-Г7 -

случае рассчитанные величины плотности будут завышены.

Преобразовав известное уравнение, расчет количества кристаллогидрата / X / южно произвести и другим способом :

Т ДМ*- d0Q Й|

А= iOOM-CfMi-M) w

где : С - массообъёмная концентрация раствора, % ;

M иМ^- молекулярные массы соответственно кристаллогидрата и обезвоженного препарата, г.

В третьих, КУО могут: использоваться для суждения о мольных свойствах лекарственных веществ в растворах / кажущихся, парциальных и предельных мольных объёмах /. В работе приведены кажущиеся малыше объёмы для 51 лекарственного вещества в воде, 19 - в спирте этиловом и 5 - в масле оливковом .

В четвертых, с лошадью КТО можво произвести пересчёт массо -вой концентраций /Ом/ растворов / например, вкусовых и лекарственных сиропов и др. / в массо объёмную /С к/о/. используя следующие соотношения : См/о = йм-JO

pHti- С» - IflD л,] n , Cm100-J>о

Формула ( 5 ) приемлема для водных растворов, в которых плотность для практических целей шжно принять за единицу /Vf -объём 100 v растворителя, m /. Формула (6) используется при плотности растворителя / j00 /, отличашейся от единицы.

При расчёте количества лекарственного вещества /X /»необходимого для приготовления произвольного объёма / V / раствора в массообъёмнои концентрации,формула (6) приобретает вид:

y_ Ьг-А-У__ . У

(100- Си} + КУ13 См-/о " - ¿- + КУ0" (7)

Ш}Ь Se

- 18 -

В тех случаях, когда в растворе находится нестандартное количество лекарственного вещества, обусловленное разрушением в процессе хранения или поставкой от промышленности / кислота хлороводородная, пергидроль' и др. /, когда величина плотности неизвестна, её можно расчнтать по формулам(8)и(91, используя факторы прироста плотности на единицу концентрации / градиент концентрации / и дополнительно формулы (10)и(ц^

Для растворов с более высоко! концентрацией в сравнении со стандартном плотность равна: +Р(С~ С ст) (8)

Для растворов с концентрацией ниже концентрации стандартного раствора она составит : ~Р(Сех_С) Г9) плотность стандартного раствора, г/см?; Сет - концентрация стандартного раствора, /?;(]- концентрация имеющегося раствора, % . Р можно раочитать по формуле : Г - "^о) /С (10) или водного раствора : Р * 0,/В ¿П)

Плотности водных растворов лекарственных веществ находятся в пряшпрогорциональнон зависимости от концентрации, их растворов в характеризуются уравнением : У- 0,99823 + (12)

В пятых, КТО позволяет произвести расчёт массообъёмной концентрации спиртовых растворов и количества спирта этилового для их приготовления. Необходимость в этом очевидна, поскольку основная масса спиртовых растворов готовится в настоящее время в массообъёмной концентрации, в частности галеновы препараты, спиртовые растворы то НГД, спиртовые растворы с указанием "ах1 ". • и " раствор .... спиртовый", а также спиртосодержащие растворы, поступающие по импорту. Трудоёмкость фармацевтической работы при этом практически не увеличивается, поскольку ежедневное число рецептов, в которых требуются расчёты в аптеках, колеблется от О до 5,5 / 2,1 ± 0,7 /.Эти данные получены после обработки

II 815 рецептов из 34 аптек за 93 месяца. Причем 9-12 дней в каждом месяце необходимости, в расчетах не бывает.

В шестых, КУО могут слукить для прогнозирования этих величин у других лекарственных веществ, для которых они экспериментально не установлены, цо групповым интервалам КУО. Выделена 21 группа лекарственных веществ с разной химической структурой и соответственно своим интервалом значений КУО в водных растворах а 5 групп - в спиртовых.

Обоснование способов введения в растворы лекарственных веществ с ограниченной растворимостью

Главному параметру,обеспечивающему высокую эффективность лекарственных форм - растворимости.в фармацевтических исследованиях уделяется недостаточно внимания. Б числе препаратов.для которых этот параметр изучен недостаточно, входят к:: ело та ацетилсалициловая (КАС), натрия бромид, калая бромид, кислоты зумияо-вые, эвтектические смеси, валидол, эфирные масла.

Растворимость КАО в воде невелика, та-с ка:: составляет 0,35-0,40$ /т.е.0,022 М.л"^/. Повшшше её путем сочетания Käß. с ашнокислотагж позволяет увеличить дозу для внутривенного введе ния при коррекции гомодинамических парущеки.и Однако получанннЛ раствор не обладает пролонгированным и дезинтоксикащюнным действием. Зти свойства придает ему далившшышрролидон (ПВП) и его препараты.

ЕЩП, снижая поверхностное натяжение (6$-ныЛ раствор ПВП снинает его на 14,35.10"*%/м), увеличивает, растворимость ГСАС пси 20° цо линейному уравнению: у=0,35 +• 0.0Е9 X (коэффициент корреляции равен 0,95). Уке в бЛ-ном растворе ПВП растворяется Q,SA% КАС. В гемодезе растворимость увеличивается до О.ЭЗГ;'

(0,052 Повказние температуры до 25° дает возможность

получить %,!% раствор, а до 37°С - 1,5%. Процесс носит эндотермический характер. Изменение концентрации ПВП приводит к снижению величины Габбса в 1,25 раза по сравнению с водными растворами KÄß, а в гемодезе - в 1,29 раза. Константа скорости растворения, выраженная тангенсом утла зависимости ^ 1=// Т-"'" /, наиболее .высокая при растворении KÄß в гемодезе, несколько низсе в растворе ПВП 6% л сачая низкая -"S воде. Существенно различаются Taitse величины дй°раст.нас. в воде, растворах ПВП 6% и гемодезе.

Таким образом, с термодинамической точки зрении дат растворения КАС лучшим растворителем является гемодез. Полученный раствор получил название КАСдез.

Ей ПВП, ни гемодез не ингябяруют гидролиза КАС в процесса стерилизации при 100° в течение 30 мин. или при 120° - 8 глин. Поэтому КАСдез готовится асептически без последующей стерилизации. _ .

Проведенное экспериментальное исследование позволяет'придти к выводу, что растворение низкомолекулярных лекарственных веществ, в растворах ВШ подчиняется прямопропорциояальноЗ зависимости рт концентрации BJC. Объемные свойства, в частности КУО, при этом не изменяются.

Если B'JC является лекарственным веществом и растворяется о помощью низкомолекулярных солпбилизаторов (гуминовые кислоты в растворе гвксаметилентетрамина 40$), то процесс также характеризуется прямопропорциональноЗ зависимостью.

Растворимость натрия бромида в спирто-водннх смесях подчиняется линейной, зависимости от их концентрации и выражается зм-перическим выражением: у=86,86 - 0,93 X при коэффициенте корре-

ляцаи равном 'единице, а калия бромида - У = 53,30 - 0,63 X (1 - концентрация спирта этилового в массовых процентах). При X = 0 численное значение растворимости у натрия бромида выше, чем у калия бромида. Более быстрое убывание растворимости с повышением концентрация спирта этилового наблюдается у натрия бромида.

Характер экстрактивных веществ галеновых препаратов, с которыми обычно сочетаются бромида, существенно не сказывается на раствортооти 'капая бромида. Различия в его растворимости в галеновых препаратах обусловлена колебанием концентрации спирта. Экстрактивные вещества но изшишг и<гличану К70.

Эвтектические смеси, представленные в данной работе 20 бинарными я транарннма смеояш (хлоралгидрат-ментол, йенилсалица-лат-каглоора, фенялсалшшлат-анестезин, камфора-ментол, кайора-фенол, ментол-анестезин, ментол-фенол, ментол-антипирин, хлорал гидрат-резорцдн, хлоралгпдрат-йешысалиццлат, камрора-фенплса-лицшгат-резорщщ и др.), имеют различное агрегатное состояние и различную растворимость в общепринятых вспомогательных еядкос-.тях (воде, спирте этечобом, глшщше, маслах вазелиновом, касторовом и персиковом).

В спирте этиловом растворяются все смеси, в воде - только смесь хлоралгидрата с резорцином. Более шеокая растворимая способность наблюдается у масла касторового по сравнено) с передковым, а самая низкая - у масла вазелинового. Повышение температуры, как правило, увеличивает растворимость смесей в маслах, спирте этиловом 96% и глицерине.

Если эвтектическая смесь растворяется в дисперсионной среде, то порядок введения её компонентов в лекарственны? Оормн не играет ролл. В противном случае необходимо использовать йракцц-

окное смешивание.

Достаточно привлекателен как с теоретической, таге и с практической точки зрения прогноз растворимости лекарственных веществ расчетными методами. Показательной функцией характеризу-. ется растворимость в спирто-водных смесях ментола (H=0,0298.X■!•,^4^) анестезина (Е= 0,03.Х1,450), кислоты салицаловоЗ (Н^О.г.Х1'1114), левомицетша (Н=0,ЗЗЗЗ.Х0'9025), стрептоцида Ш=0,588. Х° •3824) и эритромицина (Н=0,02.Х1,3938). -

Процесс осаждения лекарственных веществ-ментола, камфоры, анестезина, кислоты салициловой, стрептоцида, левомицетша, эрит- • ромицина - при разбавлении их спиртовых растворов водоЗ характеризуется гиперболами, специфичными для каждого из них.

Чем ниже растворимость лекарственного вещества в воде, тем выше ККО - концентрация, при которой оно выделяется из спиртового раствора. И, наоборот, при достаточно высокой растворит,гасти в воде, ККО существенно снижается. По этой причине яе достигается предел осагденая левомицетша из растворов 1-2%, стрептоцида 3% и эритромецина Перечисленные вещества в более высоких концентрациях, а также ментол, камфора, анестезин по достижению ККО в процессе разбавления растворов осаждаются, что является признаком физической несовместимости в лекарственной форме.

На графиках зависимости ККО от концентрации лекарственных веществ в спирто-водных смесях можно выделить две области: область осаздеаия и область растворения. Такие 1рафики весьма удобны дан практического использования. ...

Что касается валидола, то установлено, что он инкорпорируется галеновыми препаратами по-разному. Самое большое количество валидола инкорпорирует настойка боярышника и настойка велерианы (соответственно 3,47 и 3,27,?). Настойка ландыша и настойка лус-

тарника инкорпорирует его почти в 2 раза (1,79 и 1,73/0,а экстракт боярышника - почти в 10 раз меньше. Количество инкорпорированного валидола в спирте этиловом занимает промежуточное положение (2,75>). Эти.данные свидетельствуют о солюбллдзирупцем действии одних экстрактивных веществ (валерианы, например) а ин-гибирущем - других (ландыша, пустырника, боярышника).

Немало проблем возникает при необходимости приготовления ароматных вод. Известные способы их приготовления требуют применения вспомогательных веществ (талька, спирта этилового и др.) и большого избытка исходных компонентов. Ранее это было обусловлено несовершенством методов исследования ароматных вод, разработанные в настоящей работе методики анализа мяты перечной и укропное (соответственно йодхяорметрнческая: и адектрофотоколо-риметричсская) позволили установить стандартное содержание эфирного масла в ароматных водах и дали возмоззность анализировать их в аптеках.

На содержание эфирного масла в ароматной воде влияет температура воды, способ приготовления, природа носителя масла (тальк, натрия хлорид и клетчатка) а свойства фильтрующего материала (фильтровальная бумага и беззолыше фильтры).'

В ароматных водах, приготовленных по Ю УШ изд. .содержащие эфирных масел на 20-30;» меньше, чем в насыщенных растворах.

Изучение процесса приготовления ароматно"; вода с разлдчпым количеством эфирных масел по методике ГЗ ЛЕЕ изд.показало, что если количество добавляемого масла ке достигает насыщения воды, то оно полностью обнаруживается в растворе. При большем количестве масла образуется квазиэмульсдя, а затем двухфазные системы. В обоях случаях после фильтрования наблюдается поникеннов содержание эфирного масла. Квазиэмульсии масла мятн перечной гораздо

Золое устойчивы', чей масла феяхелевого.

При приготовлена ароматных вод по ГЗ УШ изд. с насыщающим • зоду количеством эфирного тела такие образуется продукты с _по-_ шкеншш содержанием эфирного масла за счет адсорбции на тальке, бумаге и за счет механического отделения на мокром фильтре.

Многостадийная технология ароматных вод путем истощения эфирного масла, остащегося на аальке и клетчатке, очень непроизводительна.

цобш метод производителен, дает существенная экономический ощект (на переработку I io? масла фенхеля экономится 764,3 р. и масла мяты перечно.; - 752,4 р.).

Главны?® компонентами ароматной воды мяты перечной являются ментол (64,5/0, ментилацетат (12,1$) и'ментоя (23,4%), apt-ропно! - аг.етол (55Й) и фенхоп (45/2). Остальные компонента содержатся в гораздо меньиих количествах.

Получении.« новым способом ароматные, воды укропная и мяты перечной, представляют собой бесцветные прозрачные жздкостя со спеццмяческшя запахом и вкусом и. содержанием эфирного масла соответственно 0,005 и 0,044^.

Так:л. образом, новый метод приготовления ароматных вод (А.с.1554165) позволяет произвести стандартизацию способа приго-тоблзния ароматных вод," обеспечить стандартное содержание эфирного масла в получаемом продукте, высокопроизводительную и высо-ЕоэЖект^шнуп технологию, высокое качество и достаточный срок хранения.

В процессе перегонка эфирных масел образуется насыщенный аг.яркым маслом водный г.онденсат, не использующийся в народном хозяйства. Еьл-ясследованне конденсата, получаемого при перегонке масла гака перечной показало, что основным компонентом а нем

также является ментол, на дола которого приходится 61,?;®. По составу он соответствует ароматвод воде, получаемой растворение* Конденсат хорошо хранится в течение 2 лет, оставаясь прозрачной и бесцветной кздкостьв с теш параметрами качества.

Теоретическое ж экспериментальное обоснованде количества вспомогательных веществ, снижащих поверхностное натяжение в суспензиях

При приготовлении, суспензий, гидрощобнкх лекарственных веществ переходного типа ванным вопросом является устаиовленде необходимого количества смачяващих ПАЗ. Используемые для этой цели до настоящего времени методам характеризуются условиями, отличаицимяся от условий приготовления, применения и хранения самой лекарственной формы. А принцип: чем больше, тем лучше -в лекарственных формах себя не оправдывает.

По простоте и сходству решаемых задач для определения концентрации ПАВ наиболее близка методика Складанного В.II. и соавт. (1973). Одаако, у фармацевтических порошков меньшая плотность, чем у технических порошков, а объемная масса их значительно бол± ше д поэтому! г ле помещается на поверхности I см2. Массу навески щжилось уменьшить до 0,02 г. Kpoi.:e того, при изучении сме чяваемостя фармацевтических порошков требуются более узкие инте| валы концентраций ПАВ, чтобы получить не столько резкий перегиб кривой, сколько более точную КЕС.

На примере погружения сульйадцме зияа в модельную среду-рас а вор твила-80 0,1% -установлена лрядапропорщональная зависимоси погругендя порошка от его массы, описываемая уравнением: у=100,41Х + 4,67 при коэффициенте корреляции 0,996.

Время погружения порошка в раствор специфически характеризует физико-хшлгческие свойства лекарственного вещества и завис!

от. концентрации по уравнению: у=(3 - Ах)//х. Оптимальное для смачавакяя фармацевтических порош »в количеств.0 ПАВ определяется на оси абсцисс. Это точка пересечения продолжения восходяще^ и нисходящей ветвей гиперболы, проецированная на ось абсцисс.

Для апробации методики в качестве ПАВ применялись твин-80, натрия лаурдлсульйат, ОП-7, этоняй» фосфатэды, лоляэтиленгликоль-300-монолаурат (ПЭГ-ЗОО-монолаурат).

Эксперцг.-.екталькые данные показали, что из перечисленных ПАВ лучгш гмдрофплнзаторои нерастворимых лекарственных вешэств (сульфадимезина, эгазола, салазопирадазияа, саяазодиметоксика, дауцафона и ксероформа) является ОП-7 в концентрации от 0,01 до 0,5;3 при наименьших величинах ЮС. Самая низкая КЫЗ для сз/льфа-димезина у ОП-7. Она в 4 раза меньшая, чем ЕИЗ сульфадимезина.. твяном-БО. За ОП-7 по величине ХКС следует натрия лауршюульфат, заязм ПЭГ-ЗОО-монолаурат, этоний. и далее твии-80 {табл. I).

В водных суспензиях в качестве глдрофплизаторов нз оправдывают себя фосфатиды.

Лучшм гэдрофшлдзатором лекарственного препарата является то ПАВ, КИЗ которого для данного вещества наименьшая, а прц оди-паиозо! ККС - то, Брама погружения порошка в раствор у которого меньшее.'

Таблица I

Величины критической концентрацда смахивания -лекарственных препаратов поверхностно-активными .веществами

Значение "тамчес1{о"_коктят£.^1ачпзаная^____

тзаяа-80! ОП-7 «натоа? дзумл-ШЭГ-ЗОО-! этояля ! '.сульоата Ьдополау-!

_______!_______Агзта.__!__

Сульфадимезин 0,1 0,023 0,05 0,0о ~ 0,05 ~

Наименование

лекарстзенмого

вещества

I 3___: !_ _ I! г

Этазол о.Г 0,045 ~ 0,08 0,05 0,05

Салазопжридазин од 0,045 0,055 ■ 0,14. 0,05

Салазодшетоксш 0,05 0,04 0,045 0,045 0,05

Диуцифон 0,04 0,04 0,035 - -

Ксероформ 1,3 0,06 0,26 0,12 0,07

Высокие ККО являются свидетельством того, что данные ПАВ 'для лекарственного вещества непригодны (например твш-80 для ксероформа), поскольку мокно обойтись другим ПАВ с меньшей КЕС (ОП-7 или этондем в случае ксероформа).

Наблюдения показали, что прд резком изгибе кривой смачивания КйС приближается к ШЛ. Плавная хрнва? указывает на отличие этих двух величин. Обычно значение ККС меньше критической кшие. рации шцеллообразования.

Поверхностное натяЕение ЛАВ при ККС следует именовать критическим поверхностным натяжением (ЖШ). Эта величина характера зует минимальное поверхностное натяжение, при котором происходи полное, смачивание лекарственного вещества.

Основываясь на полученных результатах,- составлен алгоритм для установления ККС и ШШ различных ПАВ.

Нерастворимые лекарственные вещества способны смачиваться не только ПАВ, но и различными растворителями. Так, спирт этило вв£, поверхностная активность которого описывается уравнением гиперболы: у=(17,385*02+ 719,71)/^ иди:

у-ав.аа.Х^ + 556,81) смачивает серу в концентрации не нике 54$. При более низких кои дентрацикх (ниге 50£) сера практически полностью флотирует.

Для этазола значение ККС спиртом этиловым составляет 4К£.

Остальные вещества смачиваются более низкими концентрациями спирта: норсульфазол - не ниже 23-24^, ксероформ - не ниже 20-21^, сульфадимезин - на ниже 18,5. Соответственно эти спирто- -•водные растворы имеют ГЛП для: серы ЗО.Ю~'"Н/м, этазола - 32.10 "'^л, норсульфазола - ЗЗ.а.КР^Г/м, ксероформа - 41.10~°Н/м, сулъфа-деиизина - 43,3.10-3Н/м.

Дамексад смачивает норсульфазол, сульфадимезин, этазол при содержании его в раствора да менее 56^, а серу и ксероформ - не менее 25%. При этом поверхностное натяжение его равно 43,И.10-3Н/м.

Выраженную поверхностную активность имеет я ПЭ0-400. Однако, в ¿-IO/J-ных растворах osia незначительна. Поэтому П50-400 можно использовать для лекарственных веществ с IŒH около 50.I0_3ÎÎ/m.

Глицерин снижает поверхностное натяжение еще в меньшей степени. Наибольшее снижение.наблюдается при содержании его в растворах 5-152. Поэтому глицерину в суспензиях должна отводится роль загустителя Си осмотически действующего компонента).

Несущественным понижением поверхностного натяжения обладают и лекарственные органические вещзства, пропясываеюе в суспензиях. Поэтому .ни одно из них, кроме атония, не может выполнять роль гздроуализатора суспендированных.веществ, Зтоний же ужз в концентрации 0,0I;i и более смачивает практически все нерастворимые лекарственные вещества. Его поверхностная активность описывается уравнением гиперболы: у=(22,52 X+• 0,2Э ) /X, где: л - концентрация этоняя,

г.еорганические вецестза, прописываемые в суспензиях, поеп-паит' (или из изменяют - в зависимости от концентрата) поверхностное натя^эмае и по это А прдчше не могут относиться к числу

гидрофилизаторов в суспензиях.

.Адсорбционные сво.кства нерастворимых лекарств енных-веществ е пути обеспечения устойчивости фармацевтических суспензий с нами

Адсорбционные свойства нерастворимых веществ весьма информативны, поскольку позволяй! получить ряд физико-химических параметров: массу адсорбированного пара, величину монослоя, локализацию точка Б, удельную поверхность, характер адсорбционной поверхности, степень фильаостп, объем микропор и др.

Дгш изучения адсорбционных свойств лекарственных веществ в качестве адсорбтива использовалась вода дистиллированная как основном растворитель в кидккх лекарственных формах.

Анализ экспериментальных данных показал, что тип изотерм адсорбции различных лекарственных веществ определяется природой адсорбционного процесса на их поверхности. Главные параметры адсорбшп для них расчитывались по уравнению прямой по теории БУГ.

Изучаемые лекарственные вещества по адсорбдаонной-способности и характеру адсорбционном поверхности относятся к разным типам. Среди них выделяются:

а) преимущественно гидрофильные пористые порошки с поверхностью, характеризующей, изотермами адсорбции, близкими к I типу (стрептоцид, норсульфазол, этазол, тальк);

б) гидрофобные кепористые порошки с поверхностью, характеризующейся изотермами адсорбции, относящимся к 1Н типу (сера, сульфадеиизин, сульфадиме токсин);

в) гидроЗдльные непорпстые порошки с поверхностьв, характеризующейся изотермами адсорбции близкими. ко П типу (глина белая, цинка оксид, ксероформг уросульфан, салазодиглетокспн);

г) гидрофильные пороша с поверхностью, характеризующейся язотерглами типа Яенгглюра (сульгин, дерматол).

Преимущественно гидрофильные пористые порошки с изотермами, близкими к I тдпу, имеют точно локализованную точку Б, лежащую з области применимости уравнения БЭТ. Только у талька точка Б не локализована (экспериментальные дашше отличаются от теоретически расчиташшх на 35;2), Точка Б изотерм адсорбщш препаратов это! группы находится в области относительных давления 0,15-0,2._ При этом заканчивается образование монослоя, состаняякдэго 0,043-0,055.Ю-3 моль/г. Зтазол л норсульфазол имеют практически одинаковую велпчшу .монослоя, стрептоцид - гораздо меньшую, а тальк несколько болкцгю (табл.2).

После крутого изгиба, характеризующего завериение образования монослоя, у всех препаратов этой группы начинается почти горизонтальное ядато. При р/р0 около 0,8 оно заканчивается я наступает иапил-.щрн^я конденсация, о которой судят по наличии криво"!, поднимающееся хруто вверх. Форш изотерм свидетельствует о гдалропористостн препаратов.

Таблица 2.

Параметры адсорбидя пароз воды нерастворимыми лекарствзшшш веществами

}е.<2«тза

;лол-ео адсоп-tбдадзаи.зодяно-,то"qapa, , S10"* г.юль/г

Кон-' ¡Удельная стан-¡поверх- " та С ¡кость ад-¡сорбе^та, ¡уд.,м"/г

Объем микропор,

10*"3моль/г

Глина белая U, со 116,4 22,6

¿есматол 0,53 122 4,02 0,013

^срсульуазсл 0,044 90,1 -i ÜÜ о о г.

Са"1азоди?.!втоксин 0,0£5 1032,8 5,40

3- ! _ 4- - у -

Стрептоцид 0,0025 500 2,85 0,8

Тальк 0,056 59,8 . 3,52 0,3

Нинка оксид 0,083 242,4 5122 0,05

Этазол 0,043 438,8 2,72 0,053

Гидрофобные непордетые порошки с изотермами -адсорбции Ш типа имеют кривые, выпуклые к оси абсцисс на всем пх протяжении. В области малых относительных даитенл! (ниже 0,15) наблюдается слабое взаимодействие с парами воды. До завервявндя .монослоя'молекулы воды прокотируют дальнейшую адсорбцию кооперативного xapaic-тера с образованием шлиюлекулярнызс слоев при р/р0 свыше 0,4. Эти:,! к обусловлена выпуклость изотерм к оси абсцисс. Области перегиба, равно как и плато, нет. Поэтому для серы и сульфадимезина следует констатировать наличие изотермы KL, а не У типа, Емкость монослоя по БЭТ определять невозможно, Taie как модель БЭТ для нше ыереатастдоеская. Константа С малая, что такав подтверждает отношение изотермы адсорбции к Ш типу.

Нелористие гидрофильные лекарственные вещества с изотермами' близкими ко П типу характеризуются крутым подъемом лзотермы вверх до р/р0, не превышающего 0,15. Далее изотер:® поднимаются медленнее. Точка Б расположена по разному. Точная локализация её наблюдается у цинка оксида, салазодиметоксина и ксероформа, постольку отличие экспериментального и теоретически расчиганного значения ыонослоя для них составляет 2,4-10$. У глины бело2 это отличие составляет 36^ (т.е. точка Б лежит за пределами применимости уравнения БЭТ).

Пологость изотерм у салазодаметоксина и ксероформа свидетельствует о некоторой мипропористости порошка.

Для дертгатола и сулышна характерны изотер.и Ленгмора, ха-рактерэзукщиеся интенсивно* адсорбцией паров воды, очень быстро достигающей предельной величины.

О фильностн можно судить также по изменении плотности воды в зависимости- от степени её связи с поверхностью порошка (ВоЛцеховсшй Р.3.,1951г.). Этот метод позволяет оценивать специфически! вклад функциональных групп в фильность ка-кдого из препаратов однородной группы. Например, по вкладу в гздрофнльность заместители мокко расположить в следупдиЗ ряд: ацдл фталевой кислоты (+ 32,3л) >остаток гуанядина (-10,7;?) >ацил карбаминовой кислоты (-12,25;1) >тиазолил. (-15,64^) >5-этил-1,2,4 - тиодиазо-лил (-52,65Я > 4,3-дшлет1штрщ.щдинил ( -106,37^).

Соответственно изучаемые сульфанилевгадные препараты по степени флльности (относительно стрептоцида) составляет ряд: фталазол (+40;2)> стрептоцид (+ 29,4;?) > сульгин (+12,71) >уросульфан (+11, Г,р^. норсульфазол (+7,7Я > этазол ('69,3%)^сульфадимезин (-83^). Дерглатол, кальция глицерофосфат, крахмал, кислота салициловая рт.ути оксид являются гидрофильными.

"ели гндро!ильноеть лекарственных препаратов оценивать по теплотам смач::ваная, рассчитанным по .количеству связашоЗ вода (^.шеглй A.B., Некряч Е.0,1.955), то окажется, что самые низкие взлнтшы теплот у крахмала, ртутл оксида, сульфатина и уросуль-'■атина. Пели сравнить оба рлда, то они не соответствуют друг дру-

гг Г -j •

Г.о вел::-::::гз ¿3 - ;с.'л:ости иегду тешготоЛ адсорбции паров ■ водн б мокослое и скрытом теплотой конденсации адсорбтдЕа 7 из 3 лекарственных препаратов гидрофильны, как имеющие полонитель-:ше значение Ü.E. Дерматол и глина белая шрет практически одинаковую степень гидрофильно с ти, талые - меньшую. Сульфадимезин лме-

ет отрицательное значение дЕ, что свидетельствует о его гидрофоб

НОСТЕ.

Гидрофобные заместители водорода в амидной. группе сульфаниламидов уменьшает гидрофплвность препаратов, а фталезая группа в сажазодаметоксине, наоборот, увеличивает её.

Определенна коэффициентов фильности нерастворимых лекарственных веществ по плотности порошков в воде и бензоле такке 'подтверждает гддрофпяьяость большинства из них. Однако полного соответствия мегдг этими данными и данными, полученными другими методами, кет.

Таким образом, из изученных методов, наиболее информативен метод БЭТ. При исследовании свойств лекарственных веществ он должен быть основным.

Стабилизация суспензий нераствори?,шх фармацевтических порошков производится чаще всего путем создаяия ка поверхности дасперс/но" фазы сольватннх и адсорбционно-сольватных слоев (по теории ДШЮ). Получают эти слои различными вспомогательными веществами, одновременно регулирующими эффективное высвобождение и действие лекарственных веществ: ПАВ, .ВЮ, аэросил?5''бентонитами и др.

Значительная часть ПАВ, добавляемая для стабилизации гидрофобных лекарственных веществ, дает недостаточно прочные стабилизирующие слои. Поэтому и для гидрофобных веществ, как и для гидрофильных, добавляются вещества, обеспечивающие вязкость дис персно£ системы.

Если количество ПАВ регулируется по величине КНС, то вязкостные стабилизаторы добавляются до получения относительной вязкости не более 5-7 (дня инъекционных суспензий - не более 2 сШ. Эта вязкость достаточна для всех лекарственных веществ

с учетом их плотности и дисперсности по закону Стокса.

Псгдаожзгш уоомулы для корректирования количества ПАВ в случае наличия поверхностно-активных свойств у веществ, обеспечивающих вязкость суспензий..

Для суспензий сульфаниламидов предложена пропись универсального раствора, обеспечивающего их стабильность, содержащего 0,5,1 ОПЗД и 0,1/5 твина-80.

Анализ биофармацевтических и биологических свойств наиболее элективных лекарственных форм

Обоснование массообъемного способа приготовления жидких лекформ а способов введения в них лекарственных веществ позволило получить ряд лекарственных препаратов, преде тавлялцих ее-. терес для медицины: суспензия сатазоляридазяна 5%, КАСдез. (раствор КАС 1% згемодезе), ароматные вода укропную и мяты перечной, растворы антибактериальных веществ в стандартном растворителе (растворе спирта полявинилозого 15%). ■

На примере изучения высвобождения салазопиридазяна из 5^-ной суспензии на дц'Муздонно.^ модели и-йЬа установлено, что модельная ср'еда?содержащая 0,52 ОПМЦ и 0,1,о.тзина-80, высвобождает сатазопнридазпн в 1,23 раза лучше, чем среда, предусмотренная В5С 42-1416-80. При этом время ресуспендирозания не превышает 15 с после хранения в течение I года. Зона отстоя суспензии объемом 100 мт через 2 суток после изготовления составляет 0,5см и не увеличивается в течение 3-5" суток в отличие от суспензия, приготовленной по ШС. Кроме того, суспензия по предлагаешь прописи содгптлпт меньшее количество вспомогательных вещестз ( з 4 раза гзпз-ЕО и в 12 раз вязкостного* вещества) и со уетоЗ-чи2сстп предпочтительнее суспензии, выпускаемо:! щюшпиекзосяьзз.

Таким образом, модельная среда заслуживает внимания как стабилизатор суспензий.

Оправдали себя и две последующие модельные среда.

Гег.юдез как дисперсионная: среда для КАС бьш использован Д1я обеспечения повышенной её дозы в тканях глаза при проникающих ранениях путем субконыпктивального введения более концентрированного, чем максимальная концентрация в воде, раствора. ; Еасдез, как показали экспержентальные^кллншеские исследования (Гюрдкян Т.А.,1982) ингабирует уровень простагландинов Е+А в 13 раз, группы - в среднем в 3,5 раза и прибгпкает л нормальному их содержанию в тканях глаза. Препарат обладает окудо-окуляряым действием, характеризующимся отсутствием симпатического воспаления в парном глазу. Воспалительные реакции в обоих глазах нивотных исчезают на 5-7 суткж от начала лечения, на роговице отсутствуют препшщтаты. Благодаря пролонгированному действию КАСдез вводится один раз в сутки в течение 5-7 дней. Побочных явлений у него не выявлено. .

Изучение высвобождения модельного., водорастворимого вещества-натрия салицилата-из стандартного пролонсирукщего растворителя 15,й-ного раствора спирта поливинилового проводилось -«г viho , При этом наблюдалась пряма? пропорциональная зависимость концентрации натрия сали^илата в диффузионной среде от времени диффузии (времени контакта со.средой). Высвобождение его настуйает сразу же после введения в среду и к моменту инфицирования бргош-но£ полости (через 6-9 часов после операции; Шотт A.B., Запорожец A.A. ,1982) составляет около 70%/А.с. iZ9H4fJ*

Практжчески полное высвобождение натрия салицилата наблюдается через 48 часов, что достаточно (Шотт A.B., Заяорог.ец A.A., Ешшель В.СД982-87) для предупреждения септического воспаления

бршноЛ полости после оперативного вмешательства на желудочно-кишечном тракте.

Ароматные вода укропная и мяты перечной, изготовлзнные по ново! технологии в асептических условиях,' микробиологически более устойчивы, что проявляется в отсутствии роста патогенных и яепатогенлых геирсорганизмов в них в течение 35 дней.

Таким образом, изучение свойств лекарственных веществ и их связи с технологическими процессами дали возможность достаточно легко получить адъективные лекфорглы малорастворимнх в воде лекарственных веществ.

' з ы в о I а

1. Теоретически и экспериментально обоснованы я углублены смиирические положения в концепция приготовления жидких лэкарст-ззялых "юрг.: массообъемпм способом.

2. Для управления поведением лекарственных веществ, исполь-зугзс-птсся в экстзмпоралъной рецептуре, в процессе их технологически.4 гзрз?сй>?яз определены отсутствуащие в литературе -Зизиео-Ю'лчзскпз хараэтзргстяза (птотяость, растворимость, смачпвэе-гасть, сорбг.тояяся активность, коо^пцаенты увеличения объема,

полышз ойъе::н и др.), обнаругзяп_за::о;:о?!9рно2т:1 з их -сгаас-цпдл элем-заты ах прогнозирования и анкремзнтп от;;с-.::->:.:-'-м "у::.- гиогатт-ятцс групп.

3. С -с*::: ¡2» С-зпг.о-хэичэстгдг свойств псходянх продуктов

неги- ггрякг'зз пудготоагеюи ародагннх вод, оптждздкй!.'. с5сга2 :: г ¿"гнонилън&ч сзннс.тогпя лгкарстаеншх препаратов разного г.гхкглег^г. (а;о\щсньх год глеи яврзч:-оЗ и ут-ротнюГ., препарата Г^Зд-з, ".спора иолизипетоеого спирта 15,'". с антибадт-зриальпыгс: зз'.г зтзам;.: :: расгзога г:," "позни касяот).

. 4. Для перевода различных растворов / сиронов, фармакопейных кидкостеи м растворов с высокой концентрацией дисперсной фазы/ с массовой концентрации на массообьёмную введены математические уравнения; установлены эмпирические зависимости, характеризующие растворимость лекарственных веществ в воде.и в водно-спиртовых смесях, смачиваемость их поверхностно-активными веществами, позволяющие при приготовлении жидких лекарственных форм использовать научно-обоснованные расчёты.

5. Доказана целесообразность применения новых параметров: критическая концентрация смачивания, критическое поверхностное натяжение, критическая концентрация осакдения,обеспечивающих системный подход к технологическим решениям, и разработаны способы и устройство для их определения.

6. Составлены алгоритмы приготовления растворов и суспензий, необходимые для интенсификации процесса обучения специалистов фармацевтического профиля и научных исследований.

7. Впервые предложенные способы приготовления и стандартизации ароматных вод мяты перечной и укропной, основанные на регистрации еумш компонентов эфирных масел в.них, просты,надёжны и доступны аптекам и контрольно-аналитическим лабораториям.

8.Установлено, что биологическая активность лекарственных форм: суспензии салазопиридазина 5%, ХАСдеза, раствора спирта поливинилового 15% о антибактериальными веществами,раствора гуминовых кислот в опытах *т г'Лю к ■ выше,чем использующихся в медицинской практике препаратов.

9.На основе проведенного теоретического и экспериментального исследования составлены и утверждены нормативные документы различного уровня /приказы,методические указания, методические рекоменда-.ции, технические условия и др./.которые используются в настоящее в ре мя в аптеках,промышленных предприятиях и лечебных учревдениях< .стран

Основные положения диссертация огранены в следующих работ

тах:

1. О способах.введения некоторых эвтектик в мази и суппозитории //Сб.науч.тр.Витебского мзд.та-та-1969.-Вып.13.-Кк.1 -С.41-43.

2. Взсденпе лекарствепшпс веществ, образующие эвтектики, в лвкарстпсншеч формы //Тез.докл.П съезда фармацевтов БССР. -Ул.-1970.-С.100-103.

3. Растпорхгость калия бромида в спиртовых средах //Здравоохранение Белоруссии.-1977. - '510. - С.£2.

4. Некоторые физические характеристики фармацевтических порогов //Натериатн 3-го съезда фармацевтов ECCP.-I977.-C.77-78.

5. Значение степени лиофнльпоста суль^анина.садшх препаратов в зависимости от их структура,// Там т.е.- С.91-93.

6. Изучение растворимости натрия бромида ^зависимости от концентрация спиртовых растворов я температура //Тан же. -

С.66-67. ■ '•••■..

7. йоэ^лпвнта увеличения объема для растворов и суопензн.1 но;»?ор'х лзкарстзекниге веществ //2артгап.яурл.-1978,-й 4. -С.С2-С4 (Сорзт.А.II.Осипович).

с. Способ сг{1б^х13агда суспензац салазопярлдазша //Материалу Л В?есогхг,сх<?зда' *а;к®асвтоз ССОР. - 1йппинэв.-1980.'- С,-

С. узолочвши объема для ряда лекарственных

Ч^яаглгов //Зарадег.-ДОеэ. -Н, - С.-71-72.

10. Зз.г:п:21п кос";/Г;1бкт'1в збиьщенкя об'яцу Д'К десяти Л1.чарьо::г: ггрепарат 1з у зодппх та еппртозих розчанах //¿армат'.

Г. - ГС. - С.С7-58.

11. Дополнение к приказу по МЗ СССР от 23.05.72г. ^ 412 "Об утверждении инструкции по приготовлению жидких лекарств ве-сообъешкм методом: Приказ И 114 от 30 января 1381 года /Состав,: А.И.Бондаренко, А.П.Осипович (БелГИУВ) и ШИТ©.-М.:МЗСССР, 1381. - С.2-4.

12. Метод определения концентрации поверхностно-активных Еепрств, необходимой дал смачивания гидрофобных преп^агов, по критической концентрации смачивания //Науч.-техн.прогресс на службе охраны труда п здоровья трудящихся: Из опыта работы Бело русского ин-та усовершенствования врачей по еспользое.изобретений и рац.предяож.в лечебной практике.-Ия.-1982. - С.45.

13. Коэффициенты увеличения объема лекарственных веществ , используемых дти приготовления растворов для инъекций и в глаз-пых лекарственных формах //Фармация. - 1981. - .'гб. - С.54.

14. К вопросу о степени дисперсности лекарственных веществ б фармацевтических суспензиях //Фармация, 1982. - № 4. - С.27-3

15. Определение'концентрации поверхностно-активных веществ необходимой для смачивания гдцрофобннх лекарственных препаратов //Фармация. - 1983. С .29-31.

16. О смешиваемости вардола с галеновыми препаратами // Тез.докл.II съезда фармацевтов, фармакологов и токсикологов БСС (дзк.1983 г.) - Ш. - 1983. - С.49-50.

17. Пути повышения качества диспергационннх суспензий' как лекаретвенноЗ формы //Там же,. - С.48-49.

18. Коэффициенты увеличения объема растворов некоторых лекарственных л вспомогательных веществ //Фармация.- 1983. 5,-С.83.

19. Исследование процесса получения стабильных растворов гуииновых кислот торфа //Тканевая терапия.2: Тез.науч.конф.

Применение тканевых препаратов в медицине и ветеринарии. - 1983,-С.196-197. ■

20. Разъяснение некоторых полокени.! приказа Минздрава СССР

.'.' 114 от 30 января 19С1 года и дополнение к приказу МЗ СССР 412 от 23 мая 1972г. /"Об утверждении инструкции по приготовлению кадких лекарств вессообъемним методом": Шгсьмо Главаптекоуправле-нля Минздрава БССР 17-02 Д от 9 октября 1981 года //Ияформ. письмо, ¡,1ч. - 1981. - Вып.4. - С.52-55.

21. Сравнительная гидросТ'илизирущач активность некоторых поверхностно-активных веществ в отношения гидрофобных лэкарсвэен-шпе препаратов //Материалы П съезда фарглацевтов Азербайджана. -Баку, 24-25 нояб.1983г. - Баку. - 1983. - С.149.

22. Определение коэффициентов увеличения объема растворов и суспензий лекарственных веществ //Фармация. -1984. 2. -С.61-63.

23. Особенности расчета количества растворителя в растворах, прлготовляешх весорбъешшл методом //Рекомендации по приготовлению л анализу лек.препаратов /ГАТТ/ '13 ПС?. -Г983. 4. - С.С7-

л о

24. К вопросу г.ассообьемпого изготовления Еку с о ле карст-венных слропов //Г'арматем,- - 19&4. - К 6. - С.70-71.

25. К вопросу изготовления раствора натрия тиосульфата по Демыгковичу //■«•армация. -1385. - Л I. - С.£0-81.

26. Некоторые аспекты введения труднораствормнх и нераство-риг-лх лекарственных вецеств в водоепдртовие растворы //Рекомендации по проверке деятельности апт.учрегатяний, приготовлению и анализу локарстз.препратов /ГАДУ МЗ БССР. - 1984. - Вкп.-С.52-60.

27. Некоторые современные проблемы приготовления экстемпо-ратгышх ^хдиис лекарств //Материалы Ш съезда фармацевтов Армении

(1-3 m« 1985 Г.) /МЗ Арм.ССР, ГАЛУ, HOS Армении. - Ереван. -С. эб.

26. Коэффициента прироста объема при добавлении-в растворители лекарственных веществ //Фармация. - 1986. - .'' 3. -С.75-76.

29..Приготовление в аптеках жидких лекарственных форм //Сб.науч.трудов ВНШ5- -I9SS. - Т.24. - C.S-2I. (Соавт.-.Седова К.Л., Перцев И.!,!., Горчакова В.К., Дегтярева Т.В., Шевченко Д,Д., Пшгько Е.К.)

30. Смачивающая активность этанола и демиксида по отношению к нзрастворишм лекарственным препаратам //©армация. -1986 .

4. - С. 31-32.

31. Свойства и биологическая активность, кислоты ацетилсалициловой в растворах поливинилпирролидона и в гемодезе //Депон. в ВИНИТИ 23.12.86 ü 8767-ВЕ6.

32. Методические реяомекдают по применении некоторых поверхностно-активных веществ в технологии экстемпоральннх лекарст венных форц.-ГЛинск: ГАПУ МЗ БССР, БелГИУВ, каф.технологии лекарств.-1979. -22 СХСоавт.:Комиссарчук A.A.., Осипович А.П.)

То же. - 2-ое изд.-19НЕ. -22 с..

33. Экстешоральное изготовление некоторых кддких лекарств в аптечной практике: Ыетод.рекомендации для слушателей факультетов усовершенствования провизоров. -Ш: Ш СССР.БелПСВ, каф. технологии лекарств. -1930. - 25 с. (Соавт.:Осипович А.П.,).

34. Принципы основных расчетов, используемых в аптечно:" тез нологнг.-Мзтод. рекомендации /ГАПУ МЗ £ССР//Наставлеяия л норма- _ тивные материалы по организации, учету и планированию апт.дела.-1985. - С.3-18. Вып.2.

35. Изучение сорбционНоД активности нерастворимых лекарст-

BCHHiDC вецеств в отношении даров води //Повышение качества лекарств .помочи амбулатор. и стационар.больным на основе ускорения науч.-тахи.прогресса в свете решений ХХУП съезда КПСС:Тез. доглДУ Всесовз.съезда фармацевтов.18-20 кояб.1986 г. - Казапь, IS85 г. - С.180.

36. A.c. Л- 8II529. Способ получения противоопухолевого средства /Соавторе :11аукова Г.В., Косоногова 1.В., Глебов К.А., Седнев D.M.). _

37. Способ лечения травматического увеита: A.c..'' I286I97 (Соавт.:1вялева КЛ., Ггордхян Т.А.)

38. A.c.Js II30803. Устройство для измерения коэффициента увеллчсния объема растворов и суспензий.

39. А.с..'Г- 1291148/ Способ профилактики бактериатьных осло--HCHiL; при оперших на келудочно-кишечном тракте' (Соавт.:2Ьтт A.B. £аяорог:зц A.A., Киштель В. И., Лившиц Г. Д. )

40. Соотношение лежду массовой и массообъемнол кошкнтраия-е2 та к называемых фармакопейных лнд:;остей //Фармация. - 1988.

.'S 5. - С.70-71.

41. О предельно?.! разбавзеяия спиртовых растворов лекарственных вещзста //Фармация.- 1989 г. - Л I. - C.59-GI.

42. йарпацсвтнческие несовместимости в лекарственных пропи-спх аптечного приготовления //Здравоохранение Белоруссия. -1987.

9. - С.47-50.(Соавт.:liipivieнок Л.Ii:, Полякова I.B.) '

43. Колдчеств-г-чэа о,тргделе;:пе чфарпого масла в укропной годе //Oapvamn. - 1980. - 6. - С.65. (Соавт .Еондареико ÏÏ.3.J

. 44. Количественное определение, эфирного масла в воде мяты перечно.'. /Дармацпя. - 198Э. - "> 3. - С.69-70.^Соавт.Бондареш:о

45. Коэффициенты увеличения объема и плотности растворов: ■

возможность использования в технологии экетемпоральных лекарственных препаратов //Бута улучшения организации и повышения качества лекарств, обзспечения населения:Тез.докл.У съезда фармацевтов БССР. - Ma?., 1989. - Часть 1. - C.I0I-I03.

46. О приготовлении и контроле качества ароматных вод // Там se. - С.103-105. (Соавт.:БоЦдаренко Е.В., Пзрцовски." A..ÏÏ.}.

47. Методические указания го приготовлению и контролю ка-

• чества вода мята перечной /Разраб.:А.И.Бондаренко, Н.В.Бокдарен-ко, А.И.Перцовскжй. -Гтв.Зам.Генерального директора В/О "Союз-фармация" МЗ СССР H.M.ilï-лакоЕЫМ 05.09.8Эг. - 7 с.

48. Методические указания по приготовлению ж контролю качества воды укролко:" /Разраб.:А.й.Бондаренко, Н.В.Боядаренко.А.Л. Перцовскпй. -Утв.Зам.Генерального директора В/О "Союзфармация" Ю СССР Н.М.Шмаковым 10.07.89г. -6с.-

49. Концепция глассообьешого способа приготовления кидких лекарственных форм в аптеках:Современное состояние и перспективы.

(Соавт.:Перцев И.М., Валевко С.А.- .в печати).

60. A.c. й I554I85. Способ приготовления ароматных вод^Соавт Е.В.Бондаренко, АД.Перцовский).

51. Инструкиця по приготовлению и контролю качества 1% раствора кислоты ацетилсалициловой с гемодезом дая лечения травматических увеитов в виде субко.ныоктиватьных инъекций //Лечение травматического увеита пролонгированным раствором кислоты ацетилсалициловой (Рекомендации).МЗ СССР, ХелГИУЗ, ГАНУ - Сост.А.И.Бон-даренко. - Ш.-1988. - С.6-14.