Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот

ДИССЕРТАЦИЯ
Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот - диссертация, тема по фармакологии
АВТОРЕФЕРАТ
Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот - тема автореферата по фармакологии
Гашкова, Оксана Владиславовна Пермь 2009 г.
Ученая степень
кандидата фармацевтических наук
ВАК РФ
15.00.02
 
 

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот

003485613

Гашкова Оксана Владиславовна

СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛАМИДОВ АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 3 дек 2009

Пермь-2009

003485613

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: зав. кафедрой органической химии

ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» доктор фармацевтических наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ Панцуркин Владимир Иванович

Научный консультант: зав. кафедрой физиологии и патологии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Борис Яковлевич

Официальные оппоненты: зав. кафедрой биологической химии ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» доктор фармацевтических наук, профессор Михалев Александр Иванович доктор химических наук, старший научный сотрудник Института технической химии УрО РАН г.Пермь Глушков Владимир Александрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный

медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертационной работы состоится 22 декабря 2009 года на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48, е-mail: perm@.pfa.ru факс: 2-12-90-06

С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА 22 ноября 2009 г. http://www.pfa.ru

Автореферат разослан «Zú> ноября 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.068.01, к.ф.н., доцент

Липатникова И.А.

Общая характеристика работы

Актуальность работы. В XXI столетии сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран мира. К тому есть ряд причин, одной из которых является возникающие аритмии сердечной деятельности. Различные по патогенезу аритмии требуют расширения поиска соответствующих антиаритмических средств.

Перспективным классом соединений для поиска веществ с разнообразной биологической активностью, в том числе и антиаритмической активностью, являются ариламиды аминокарбоновых кислот и их производные. Их расширенный синтез и исследование биологической активности начались с открытия присущей им анестезирующей активности. Результатом исследований явилось внедрение в 1948 году в медицинскую практику местного анестетика ксилокаина (лидокаина). В дальнейшем в СССР из соединений данной группы был внедрен в медицинскую практику местный анестетик тримекаин.

С момента выявления в 1950 году антиаритмической активности у лидокаина амиды аминокислот стали объектами изучения данного вида активности исследователями различных стран. Тримекаину также оказалась присуща антиаритмическая активность. В то же время было выявлено, что из-за быстрого разрушения лидокаина и тримекаина в печени терапевтический эффект их оказывается кратковременным.

Дальнейшими исследованиями различных авторов было показано, что получение на основе лидокаина, тримекаина четвертичных аммониевых производных (ЧП) приводит к повышению эффективности и длительности их антиаритмического действия. Помимо антиаритмической активности данным соединениям присуща и местноанестезирующая активность. Поэтому поиск новых соединений, обладающих значительной и длительной антиаритмической активностью, а также местноанестезирующим действием среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот и их солей является актуальным. Исходными веществами для синтеза ЧП послужили ранее выявленные в ходе научно-исследовательской работы ПГФА соединения, проявляющие выраженную антиаритмическую активность 2-метилфениламид диэтиламиноэтановой кислоты гидрохлорид (мономекаин), 2-метилфениламид морфолиноэтановой кислоты гидрохлорид (морфолид), а также 2'-бромфениламид 3-Ы,>1-диэтиламинопропановой кислоты (анилокаин).

Цель работы - осуществить синтез различных солей ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных, отличающихся структурой аминного фрагмента, а также длиной алкильной цепочки кислотной части. Исследовать их свойства, влияние структуры заместителя при аммонийном атоме азота, а также природы аниона кислоты на проявление биологической, и в частности, антиаритмической активности.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез четвертичных производных 2-метилфениламида N,>1-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида З-НЫ-диэтиламинопропановой кислоты;

2. Провести синтез различных солей 2-метилфениламида N,>1-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами;

3. Осуществить синтез солей 2,6-диметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида N,14-диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами;

4. Доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;

5. С целью выявления возможных факторов, влияющих на проявления биологической активности, исследовать зависимость структура-активность.

6. На основе анализа результатов биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных соединений для углубленного

изучения.

Научная новизна работы:

1. Синтезировано 85 соединений, из них 78 ранее не описанных в литературе;

2. Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;

3. Выявлены особенности влияния структуры синтезированных соединений на их свойства и биологическую активность;

4. Проведен анализ результатов скрининга острой токсичности, а также антиаритмической, местноанестезирующей, противомикробной, гипогликемической активности, влияние на гемостаз;

Практическая значимость. 1. Осуществлен направленный синтез 85 четвертичных производных, солей минеральных и органических кислот ариламидов аминокарбоновых кислот. 2. Рекомендованы для углубленных фармакологических исследований 2-метилфениламид 1М,М-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, №,>1-бис-(2-мстилфснилкарбамоил)-'Ы,1^-дитгиламмоний хлорид, К-(2-метилфеникарбамоилметил)-Ы-(21-метоксифенилкарбамоилметил)->),Ы-диэтиламмоний хлорид, проявляющие анти-аритмическую активность. 3. Даны рекомендации по синтезу биологически активных веществ. 4. Подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение о выдаче патента на изобретение.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и конференциях различного уровня. Среди них международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), межрегиональная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Молодежь и наука. Итоги и перспективы» (Саратов,

2006), XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва,

2007), конференция аспирантов, посвященная 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российская научно-практическая конференция ПГФА в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), украинская научно-практическая конференция «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» (Харьков, 2009).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 3 статьи в сборниках, 7

тезисов докладов на конференциях различного уровня, подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение о выдаче патента на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу и установлению структуры соединений, результатам изучения их биологической активности, а также главы, посвященной анализу структуры и биологической активности, заключения, рекомендаций, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 16 схемами, 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синтез и физико-химические свойства полученных соединений;

2. Структуры впервые синтезированных соединений, установленные на основе спектральных данных;

3. Анализ корреляционной зависимости токсичности и липофильных констант заместителей при аминном атоме азота;

4. Исследование природы аниона солей ариламидов аминокарбоновых кислот на распределение электронной плотности в молекуле и их токсичность.

5. Характеристика соединений с выраженной антиаритмической активностью, перспективных для внедрения в медицинскую практику.

С целью изучения влияния структуры заместителей при аминном атоме азота на проявление антиаритмической активности и в продолжение поиска антиаритмических средств были синтезированы четвертичные производные (ЧП) и соли минеральных, а также органических кислот 2-метилфениламида N,N1-диэтиламиноэтановой кислоты. Исходный 2-метилфениламид Ы,]^-диэтиламиноэтановой кислоты был получен путем ацилирования 2-метиланилина хлорангидридом хлорэтановой кислоты с последующим его аминированием и пропусканием сухого НС1 через его эфирный раствор. Далее гидрохлорид подвергался очистке путем перекристаллизации с последующим подщелачиванием и выделением 2-метилфениламида НЫ-диэтиламиноэтановой кислоты.

Алкилированием 2-метилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты различными галогенопроизводными алканов с нормальной цепью, алкенов, арилалканов при нагревании в среде ацетона получали четвертичные производные (ЧП) по схеме 1 :

1(б-т)

11= СН3-(1б); С2Н5-(1в, 1г); н-С3Н7-(1д); -СН2-СН=СН2 (1е, 1ж); н-С4Н9- (1з); н-С5Ни-( 1и); н-С6Н13-( 1й, 1к); бензил (1л); н-С9Н19-(1м); н-СюН21-( 1н);

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Схема 1 ЯХ

—снг'со мн-у_/

сн» (1о);

СР:

-СНг С О NN

—с^ссжн-^ 'ч сн'° (1п); (1р);

— СНгСОЫ

(к);

1п, 1р, 1с, 1т).

(1т). Х"= Г( 16,1г, 1д, 1ж, 1к); ВГ( 1в, 1е, 1з, 1и, 1й, 1м, 1н); СГ(1л, 1о,

Значительную антиаритмическую активность при малой токсичности проявил гидрохлорид 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты (морфолид). Учитывая структурную близость данного соединения к мономекаину, лидокаину и тримекаину, были получены на его основе четвертичные производные и исследована их биологическая активность.

Алкилированием 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, выделенного из гидрохлорида, различными галогеналкилпроизводными в среде ацетона при нагревании получали соответствующие четвертичные производные по схеме 2:

Схема 2

МаОН

\л />-МНСОСН,М

^СН,

о * н с i

/>-МНСОСН^

^СН,

гднсосн,и

И(б-н)

К = СНз-(Нб); С2Н5-(Нв, Иг); н-С3Н7-(Пд ); -СН2-СН=СН2 (Не, Иж); н-С4Н9- (Из); н-

С5Н„-( Ни); н-С6Н„-( Нк); бензил (1л); н-С9Н19-(Нм); сн; (Ин);

Х"= Г( Пб, Пг, 11д, Пж,); Вг"( Пв, Не, Из, Нк, Пи, Им); СГ(Нн).

С целью продолжения поиска соединений, проявляющих антиаритмическую активность, были синтезированы четвертичные производные 2'-бромфениламида 3-М,М-диэтиламинопропановой кислоты по следующей схеме:

Схема 3

/Г\ ЕХ

•V УмНСОСН2СН2Ы(С2Н5)2--

/Г~\ №ОН

V \ЬМНСОСН2СН2Ы(С2Н5)2* НС1-

Вг

Вг

(/ \-ШСОСН2СН2М(С2Н5)2

— вг " _

I (а-р)

11 = СНз-(П1а); С2Н5-(Шб, Шв); н-С3Н7-(Шг); -СН(СН)3(Шд); -СН2-СН=СН2 (1з, 1и); н-С4Н9- (ШеДПж); н-С5Н1Г( 1к); н-С6Н,3-( Шл, Шм); бензил (Шн);

—СН2СОМН-^ \ —СНгСОМН-^

снз (Шо); С| ~ (Шр); * (Шп). X" = I "(Ша, Шв,

Шг,Шд, Шж, Ши, Шм); Вг"( Шб, Ше, Шз, III к,Шл ); СГ(Шн, Шо, Шп, Шр).

Синтезированные вещества представляют собой бесцветные кристаллические соединения, растворимые в воде (соединения III избирательно), этаноле, ацетонитриле, ДМФА, не растворимые в гексане, бензоле, ацетоне. Структура соединений подтверждена с помощью ЯМР Н1-спектров.

С целью исследования влияния аниона кислоты на биологическую активность 2-метилфениламида М,М-диэтиламиноэтановой, 2-метилфениламида морфолиноэтановой, 2'-бромфениламида З-НЫ-диэтиламинопропановой кислот были получены соли хлороводородной, бромоводородной, йодоводородной, хлорной, азотной и фосфорной кислотами, а также соли некоторых органических кислот по схеме 4:

n=l, R= 0-СН3, R,=-N(C2H5)2: Х"=С1"(1а), Bf(Iу), I"(Iф),NOf( Ix), Н2Р04"( I ц),СЮ4"( 1ч) С7Н503-( 1ш).

n=l, R= о-СНз, Ri= -N(CH2CH2 )20: Г=СГ( Па),Вг-(Нн), I "(IIo), N03~( Пн), Н2РОЛ II р), С104" (Пс), С7Н5О3- (II т), С6Н707"(Ну), С6Н707" (Нф). n=2, R= o-Br, R,= -N(C2H5)2: Х"= СГ (Шс), Н2Р04" ( Шт), I " (Illy), Br (Шф); СЮ4" ( IIIx ), NOf ( Шц ), C7H50f (Шч),С6Н707- ( Шш).

В спектре ЯМР 'H (BS-567A,(100 МГц) в CDC13, DMSO, внутренний стандарт - гексаметилдисилоксан (ГМДС)) 2-метилфениламида НЫ-диэтиламиноэтановой кислоты наблюдаются полосы: триплет шести протонов этильного радикала в области 1,1-1,3 м.д., синглет трех протонов метальной группы ароматического кольца при 2,3 м.д., квадруплет четырех протонов СН2-группы этильного радикала при 2,5-2,8 м.д., синглет двух протонов СН2-группы углеродной цепочки при 3,1 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,9-7,4 м.д., уширенный синглет протона -NH-группы при 9,3 м.д.

В спектре ЯМР 'Н 2-метиланилида морфолиноэтановой кислоты имеются: синглет трех протонов метальной группы ароматического кольца при 2,263 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме азота морфолинового фрагмента N(ÇH2CH2)20 при 2,671-2,755м.д., синглет двух протонов СН2- группы углеродной цепочки при 3,265 м.д., мультиплет четырех протонов двух метиленовых групп при атоме кислорода морфолинового фрагмента N(CH7CH7)70 в области 3,728-3,812 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,808-7,986 м.д., синглет протона -NH-группы при 9,210 м.д.

В спектре ЯМР 'Н 2'-бромфениламида З-ЫЛЧ-диэтиламинопропановой кислоты имеются: триплет шести протонов двух СН3-групп этильного радикала при 1,05-1,30 м.д., в области 2,6- 3,1 м.д. прописывается квадруплет четырех протонов двух СН2-групп этильного радикала и синглет четырех протонов двух СН2-групп углеродной цепи, мультиплет четырех протонов ароматического кольца при 6,9-7,6 м.д., синглет протона NH-группы при 10,1 м.д.

Схема 4

НХ

H

Наличие в структуре соединений анионов кислот было доказано с помощью качественных реакций по Государственной фармакопее 11 издания.

С целью дальнейшего изучения влияния аниона на биологическую активность были получены соли минеральных и органических кислот 2,4,6-триметилфениламида 14,Ы- диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида 14,Ы- диэтиламиноэтановой кислоты по схеме 5:

Я = 2,4,6- триметил-: X' = СГ (1Уа), Вг"(1Уб), I ~ (1Ув), Ш3" (1Уг), Н2Р04~(1Уд), С104- (1Уе),С7 Н503~(1Уж), С6 Н707~(1Уз).

Я = 2,6- диметил-: Х*= СГ (Уа), Вг"(Уб), Г (Ув), Ж)3_(Уг), Н2РОДУд), С104"(Ус), С7Н503"(Уж), С6Н707"(Уз).

В спектре ЯМР 'Н 2,4,6-триметилфениламида НМ-диэтиламиноэтановой кислоты и 2,6-диметилфениламида НЫ-диэтиламиноэтановой кислоты имеются: триплет шести протонов этильного радикала в области 1,1-1,3 м.д., синглет девяти протонов метальных групп ароматического кольца при 2,3 м.д. (2,4,6-триметилфениламид Т^Ш-диэтиламиноэтановой кислоты) или синглет шести протонов метильных групп ароматического кольца при 2,3 м.д.(2,6-диметилфениламид Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты), квадруплет четырех протонов СН2-группы этильного радикала при 2,5-2,8 м.д., синглет двух протонов СНг-группы при 3,1 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца ариламида в области 6,9-7,4 м.д., уширенный синглет протона -МН-фуппы при 9,3 м.д., синглет протона кислоты при 10,3 м.д.

Наличие в структуре соединений анионов кислот было доказано с помощью качественных реакций.

Острую токсичность (кафедра физиологии и патологии ПГФА, доц. Рудакова И.П.)синтезированных соединений определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24 г при внутривенном введении. Вещества вводили растворенными в изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 0,1 мл на 10 г живого веса. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЬО50) при Р <0,05.

Антиаритмическую активность (доц. Рудакова И.П.) изучали на модели аритмии, вызванной внутривенным введением 2,8%-ного раствора хлорида кальция в дозе 280 мг/кг. Испытуемые вещества вводили за 2 мин до воспроизведения аритмии. Эффект оценивали по способности предупреждать смертельные нарушения сердечного ритма (ЕО50) при Р <0,05.

Местноанестезирующая активность (зав. кафедрой физиологии и патологии ПГФА, проф. Сыропятов Б.Я.).Активность соединений при поверхностной анестезии определяли на роговице глаза кролика по методу Ренье. Индекс Ренье-показатель глубины анестезии. Подопытных животных обоего пола

Схема 5

Н

Материалы и методы фармакологических исследований

массой 3,0-3,8 кг помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову, затем в конъюнктивальный мешок вводили по 2 капли 1% или 2% раствора исследуемого вещества и определяли время начала анестезии по исчезновению роговичного рефлекса. В качестве эталонов сравнения использовали 1% и 2% водные растворы тримекаина и лидокаина.

Влияние соединений на гемостаз (зав. кафедрой, проф. Сыропятов Б.Я.). Исследование влияния соединений на свертывающую систему крови проводили in vitro с помощью коагулометра "Минилаб 701". В опытах использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние на свертываемость крови определяли по времени рекальцификации. Активность соединений изучали в одинаковой концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови; эталон сравнения гемостатической активности — этамзилат в концентрации 1 мг/мл. Гипогликемическая акивность (зав. каф. фармакологии ПГФА Котегов В.П.). Опыты проведены на интактных (здоровых) нелинейных белых крысах самках весом 180-220 г. Сахароснижающее действие веществ изучали при их внутрибрюшинном введении в скрининговой дозе, равной 0,2 LDj0. В контрольной серии экспериментов инъецировали в эквиобъемном количестве 1% крахмальную слизь. Пробы крови забирали из кончика хвоста, уровень гликемии определяли глюкозооксидазным методом до, а также через 3 и 5 часов после начала опыта. В качестве препаратов сравнения использовали пероральные гипогликемические средства: гликлазид («Диабетон», Servier) и метформин («Сиофор», Berlin-Chemie). Противомикробная активность. Бактериостатическую активность определяли на кафедре микробиологии ПГФА (зав. кафедрой, проф. Одегова Т.Ф.) методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде по отношению к двум штаммам: S. aureus АТСС 6538-Р, Е. coli АТСС 25922. Исходная исследуемая концентрация соединений — 1000 мкг/мл. В качестве эталонов сравнения использовали фурацилин и диоксидин.

Результаты фармакологических исследований

Острая токсичность. Результаты определения средней смертельной дозы (LDS0) приведены в таблицах 1,2,3.

Таблица 1

Острая токсичность ЧП, минеральных и органических солей 2-метилфениламида ]\,1Ч-диэтиламиноэтановой и 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислот

+

<ч h-NHCOCH2N(C2H5)j

■СНз I _

X "

/>—nhcoch2n' ~СНЭ R

Соеди нение R X' LDso, мг/кг Соед инен ие R X" LD50, мг/кг

16 СН,- Г 29,3(21,0-40,0) Щ СНГ Г 32,5(28,0-38,0)

1в с2н5- Вг" 12,9(10,0-16,0) IIb С2Н5- Вг' 32,5(28,0-38,0)

1г С2Н5- Г 14,1(11,0-17,0) Пг с2н5- Г 103,0(88,0-118,0)

1д н-С,Н7- г 12,9(11,0-15,0) Нд Н-С3Н7- г 65,0(53,0-80,0)

1е -СН2-СН=СН2 Вг" 12,0(10,0-15,0) Не -СН2- сн=сн2 Вг" 30,0(24,0-38,0)

1ж -СНГСН=СН2 г 20,5(17,0-25,0) Нж -сн2-сн=сн2 г 28,2(23,0-34,0)

1з Н-С4Н9- Вг" 6,5(5,6-7,5) Ib Н-С4Н9- Вг- 73(53,0-100,0)

1и н-С5Н„- Вг" 16,3(14,0-19,0) Пи н-СзНп- Вг" 12,9(11,0-15,0)

И н-СШп- Вг" 6,84(5,6-6,5) Пк н-СбН13- Вг" 34,6(25,0-48,0)

1к н-СбН„- Г 4,6(3,3-6,3) 11л -ch2-Q сг 12,9(11,0-15,0)

1л -ch2-Q сг 6,5(5,6-7,5) Им Н-С9Н19- вг 69,0(50,0-95,0)

1м н-С9Н,9- вг 17,8(15,0-21,0) Пн сг 65,0(53,0-80,0)

1н Н-С10Н21- вг 32,5(28,0-38,0) IIa н сг 232,0(213,0-254,0)

1о —CH,CONH-^3 СН3 сг 32,5(28,0-38,0) IIo н Вг" 129,0(100,0-160,0)

In —CHjCONH-^3 СН3О сг 32,5(28,0-38,0) Нп н г 129,0(110,0-150,0)

Ia н сг 46,0(33,0-60,0) Пр н no3- 103,0(88,0-118,0)

iy Н Вг- 81,5(71,0-84,0) Не н Н2Р04' 178,0(150,0-210,0)

1ф Н I" 60,0(48,0-74,0) Ит н сю4- 258,0(210,0-320,0)

Ix Н NOf 65,0(56,0-75,0) Ну н с,н503- 146,0(110,0-200,0)

1ц н н2ро,- 44,7(37,0-59,0) Пф н С6н707' 65,0(56,0-75,0)

1ч н СЮ4- 89,0(75,0-106,0) ЛИДОКАИН 39,3(34,2-44,7)

1ш н C6H,Of 65,0(53-80) ТРИМЕКАИН 35,5(29,0-42,0)

Как видно из таблицы, природа аминного фрагмента существенно сказывается на биологической активности. При сравнении показателей острой токсичности производных 2-метилфениламида N,14-диэт илами I юэтано вой кислоты с производными 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты следует, что замена диэтиламиногруппы на морфолиновый фрагмент ведет к снижению токсичности.

Таблица 2

Острая токсичность ЧП, минеральных и органических солей 2'-бромфениламида 3-1Ч,М-диэтиламинопропановой кислоты

В! I? _I

Соединение Я X" 1^50, мг/кг

Ша СН3- г 16,3(14,0-19,0)

Шв с2н5- I" 32,5(26,0-40,0)

Шд (СН3)2СН- I" 36,8(26,0-50,0)

Ше Н-С4Н9- ВГ 32,8(24,0-56,0)

Шж Н-С4Н9- I" 32,5(28,0-38,0)

Шз -СН2СН=СН2 Вг" 16,3(14,0-19,0)

Ши -сн2-сн=сн2 I' 17,8(16,0-20,0)

Шк Н-С5Н11- Вг" 70,8(62,0-80,0)

Шл н-С6Н,з- Вг" 70,8(59,0-84,0)

Шм н-СбНп- Г 65,0(56,0-75,0)

Шн -сн СГ 30,0(24,0-38,0)

Шс н сг 65,0(53,0-80,0)

Шт н Н2Р04" 73,0(53,0-100,0)

Шу н г 70,8(62,0-80,0)

Шф н Вг" 60,0 (48,0-74,0)

Шх н СЮ4~ 65,0(53,0-80,0)

Шц н ЫОз" 36,8(26,0-50,0)

Шч н С7Н5О3- 62,0(51,0-79,0)

Шш н СбН707- 70,8(59,0-84,0)

ЛИДОКАИН 39,3(34,2-44,7)

ТРИМЕКАИН 35,5(29,0-42,0)

Как следует из таблицы 2, наименее токсичны по сравнению с лидокаином соли минеральных и органических кислот (Шс-Шш). Исключение представляет нитрат (Шц), токсичность которого находится на уровне эталона сравнения.

Таблица 3

Острая токсичность минеральных и органических солей 2,4,6-триметилфениламида Г^ГЧ-диэтиламиноэтановой и 2,6-диметифениламида 1Ч,]Ч-диэтиламиноэтановой кислот

^-МИСОСН^С.Н,), х'

И = 2,4,6- триметил- IV; Я = 2,6- диметил- V

X" 1В50, мг/кг

1Уб Вг" 65,0(53,0-80,0)

1Ув I" 35,5(31,0-40,0)

1Уг Шз"" 35,5(31,0-40,0)

1Уд Н2Р04' 65,0(53,0-80,0)

1Уе С104~ 60,0(48,0-74,0)

1Уж С7Н5О3" 32,5(26,0-40,0)

1Уз с6н7о7- 70,8(62,0-80,0)

Уб Вг" 47,7(38,0-60,0)

Ув I' 60,0(48,0-74,0)

Уг Юз" 35,5(31,0-40,0)

УД Н2Р04" 56,4(49,0-64,0)

Уе с юг 35,5(31,0-40,0)

Уж С7Н50Г 51,5(45,0-69,0)

Уз С6Н707" 44,7(37,0-59,0)

ЛИДОКАИН 39,3(34,2-44,7)

ТРИМЕКАИН 35,5(29,0-42,0)

Исходя из данных таблицы 3, следует, что соли минеральных и органических кислот 2,4,6 -триметилфениламида Ы,>1-диэтиламиноэтановой и 2,6-диметилфениламида К.М-диэтиламиноэтановой кислот обладают меньшей токсичностью, чем лидокаин и тримекаин или находятся на уровне эталонов сравнения.

Антиаритмическая активность. Противоаритмическая активность исследовалась у 85 соединений. Результаты исследований соединений, проявляющих выраженную антиаритмическую активность, представлены в таблицах 4,5,6,7,8.

Таблица 4

Антиаритмическая активность, антиаритмический индекс ЧП, минеральных

солей 2-метилфениламида 1Ч,1Ч-диэтиламиноэтановой кислоты

+

-инсосн2щсгн5). -сн3 I _

Соединение я X" ЕО50, МГ/КГ Антиаритмический индекс 1Л35о/ЕВ5о

16 СНз- I" 4,5(3,9-5,0) 6,5

1в С2Н5- Вг" 2,9(2,1-4,0) 4,4

1г С2Н5- I" 2,2(1,6-3,0) 6,4

1д Н-С3Н7- Г 3,5(2,5-4,8) 3,6

1е -СН2-СН=СН2 Вг" 2,3(1,7-3,2) 5,2

1ж -СН2-СН=СН2 Г 3,3(2,8-3,8) 6,2

1з Н-С4Н9- Вг" 2,2(1,8-2,7) 2,9

1и Н-С5Н11- Вг" 10,3(8,4-12,6) 1,6

1й н-С6Н,з- ВГ 1,8(1,6-2,0) 3,8

1л —С Н СГ 2,2(1,8-2,7) 2,9

1м Н-С9Н19- ВГ 1,8(1,5-2,1) 9,9

1о -С Н г С О N Н )/ СГ 1,4(1,2-1,7) 23,2

1п -С Н , С О N Н < С Н , О СГ 1,4(1,2-1,7) 23,2

1р —С И ;с О N Н С 1 СГ 10,8(7,3-16,0) 1,5

1с -С Н ,С О N Н В г СГ 6,8(4,6-10) 3,5

1т -С Н, СО NN /) 0 СГ 27,4(20,0-38,0) 3,8

1а Н СГ 1,4(1,1-1,7) 32,8

1У Н Вг" 17,8(15,0-21,0) 4,6

1ф Н I" 35,5(29,0-42,0) 1,7

1х Н ЫОз" 1,4(1,2-1,7) 46,4

I ц Н Н2Р04' 20,5(18,0-24,0) 2,2

1ч Н СЮ4" 5,6(4,9-6,4) 15,9

ЛИДОКАИН 7,7(5,9-9,4) 5,1

ТРИМЕКАИН 8,1(7,1-8,4) 4,4

Антиаритмическую активность проявляют все исследуемые соединения, но в разной степени. Так, ЧП 2-метилфениламида Ы^-диэтиламиноэтановой кислоты (соед. 1б-1м) проявляют высокую антиаритмическую активность, которая варьирует от 1,8 до 10,3 мг/кг. Более выраженную антиаритмическую активность, равную 1,4 мг/кг, проявляют соединения 1х, 1о,1п. Их активность значительно превышает активность эталонов сравнения.

Таблица 5

Антиаритмическая активность, антиаритмический индекс ЧП, минеральных и органических солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты

У-МНС0СН2Ы/ \>

Соединение Я X" ЕОзо, мг/кг Антиаритмический индекс ЬВуДШ^о

Иг С2Н5- I" 44,7(37-59) 2,3

Не -сн2-сн=сн2 Вг" 4,6(3,3-6,3) 6,5

Пж -сн2-сн=сн2 I" 5,5(4,0-7,5) 5,1

Ни Н-С5Н11- Вг" 6,0(4,8-7,4) 2,2

Нк н-СбН,з- ВГ 4,4(3,2-6,0) 8,2

Пл ~СН!~<0 СГ 5,5(4,0-7,5) 2,3

Им Н-С9Н19- вг 12,0(10,0-19,0) 5,4

Нн —СН2-СОМН-^^ сн, СГ 13,7(10,0-19,0) 4,7

Па Н СГ 6,4(4,1-9,9) 36,2

Но н вг 44,7(37,0-59,0) 2,9

Ип н I" 89,0(75,0-106,0) 1,4

Ир н Шз" 29,3(22,0-30,0) 3,5

Пс н Н2Р04' 54,7(40,0-75,0) 3,3

Пт н С104- 35,5(31,0-40,0) 7,2

пу н С7Н5О3" 11,2(9,2-13,4) 13,0

ЛИДОКАИН 7,7(5,9-9,4) 5,1

ТРИМЕКАИН 8,1(7,1-8,4) 4,4

Исходя из данных таблицы 5, можно сделать вывод о том, что четвертичные производные и соли 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты проявили антиаритмическую активность, но в разной степени.

Таблица 6

Антиаритмическая активность, антиаритмический индекс ЧП и минеральных солей 2'-бромфениламида 3-1Ч,]Ч-диэтилами11опропановой

кислоты

^ ^МНСОСН2СН2М(С2Н5)2 Вг И

Соединение К X" ЕО50, мг/кг Антиаритмический индекс ЫЗзо/ЕБзо,

Шв С2Н5- Г 4,5(3,9-5,0) 7,2

Шл н-С6Нп- Вг" 35,5(29,0-42,0) 1,9

Шс Н сг 17,2(13,0-24,0) 3,8

Шу Н I" 22,4(19,0-25,0) 3,2

Шх н СЮ4" 34,6(25,0-48,0) 1,9

Шц н N03" 6,5(5,8-8,0) 5,7

Шш н СбН707~ 12,0(10,0-15,0) 5,9

ЛИДОКАИН 7,7(5,9-9,4) 5,1

ТРИМЕКАИН 8,1(7,1-8,4) 4,4

Четвертичные производные и соли 2'-бромфениламида З-ЫДЧ-диэтиламинопропановой кислоты уступают по антиаритмической активности эталонам сравнения за исключением соединений Шв, Шц.

Таблица 7

Антиаритмическая активность, антиаритмический индекс минеральных и органических солей 2,4,6-триметилфениламида !Ч,1Ч-диэтш1аминоэтановой и 2,6-диметиламиноэтановой кислоты

* +

МНСОСН2М(С2Н5)

н

Я = 2,4,6- триметил- IV; Я = 2,6- диметил- V

Соединение X" ЕО^о, мг/кг Антиаритмический индекс ЬБ5о/Е05О,

1Уг Ш3" 7,1(5,9-8,4) 5,0

1Уд Н2Р04" 8,7(6,3-12,0) 7,5

1Уз С6Н707" 27,4(20,0-38,0) 2,6

Уб Вг" 6,9(5,0-9,5) 6,9

Ув I" 17,2(13,0-24,0) 3,5

Уг Шз" 6,9(5,0-9,5) 5,1

Уд Н2РО„" 8,9(7,5-12,0) 6,3

Уе СЮ4" 6,9(5,0-9,5) 5,1

ЛИДОКАИН 7,7(5,9-9,4) 5,1

ТРИМЕКАИН 8,1(7,1-8,4) 4,4

Из группы соединений, приведенных в таблице 7, более выраженную антиаритмическую активность проявили соединения 1Уг, Уб, Уг, Уе, активность которых превышает эффективность лидокаина и тримекаина.

Местноанестезирующая активность. Результаты исследования активности веществ при поверхностной анестезии представлены в таблице 8.

Таблица 8

Местноанестезирующая активность 1% и 2% водных растворов ЧП и

минеральных солей 2-метилфениламида 1Ч,1Ч-диэтиламнноэтановой кислоты

+

ЫНСОСН2М(СгН5) г X'

Сое дин R X" 1% 2%

Индекс Ренье Продол, анестезии Индекс Ренье Продол, анестезии

1д Н-С3Н7- I" 1208±30,5 85,0±2,9

1з Н-С4Н9- Вг" 1300,0±0,0 86,3±3,2

1и Н-С5Н11- Вг" 355,0±31,8 31,7±2,3 1300,0±0,0 115,0±2,3

1й н-СбН,3- Вг" 1155,1±55,2 78,1±3,5 1300,0±0,0 130±0,0

1л ~1С "i-'O* СГ 1044,2±57,3 62,5±1,9 1300,0±0,0 111,3±2,7

1а Н сг 344,5±20,6 27,8±1,8 795,6±45,1 50,0±3,8

IV н Вг" 207,8±11,8 26,7±1,3 874,8±69,4 62,5±2,8

1х н N03" н/а 0 123,5±5,8 17,0±2,1

Тримекаин 559,0±26,1 31,8±4,4 616,0±20,2 41,25±1,4

Лидокаин 831,7±55,6 37,8±3,7 980,0±91,5 53,8±2,7

Как видно из таблицы 8, среди ЧП выявлены 4 вещества, индекс Ренье и продолжительность анестезии которых превышают соответствующие показатели лидокаина и тримекаина. Удлинение вводимого алкильного фрагмента способствует возрастанию местноанестезирующей активности и продолжительности анестезии (1з, 1и, Ш, 1л). На проявление активности солей влияет также природа аниона. Вещества, содержащие в качестве аниона бромид-ион и хлорид-ион, проявляют высокую анестезирующую активность.

На проявление местноанестезирующей активности влияет и природа аминного фрагмента. Так, замена диэтиламиногруппы на морфолиновый фрагмент приводит к потере у ариламидов аминоуксусных кислот местноанестезирующей активности.

Влияние соединений не гемостаз. Исследованию подверглось 33 соединения. Четвертичные производные и минеральные соли 2-метилфениламида N,14-диэтиламиноэтановой кислоты не проявляют данного вида активности. Результаты влияния на свертывающую систему крови представлены в таблице 9.

Таблица 9

Влияние на гемостаз ЧП и минеральных солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты

<\ V"ШСОСИ^' \> X ^СН3 /

Соединение Время свертывания, Изменение Р

Я X" сек свертывае-

контроль опыт мости крови, %

Пб с2н5- Вг" 27,4±1,71 27,5±0,98 -0,4 >0,05

Пв С2н5- г 23,3±0,56 27,ЗИ,69 -17,2 <0,05

Ид Н-Сзн?- г 28,4±2,62 30,2±3,29 -6,3 >0,05

Не -сн2-сн=сн2 Вг" 70,7±4,48 74,1±4,74 -4,8 >0,05

Пж -сн2-сн=сн2 I" 76,2±4,50 71,4±2,53 +6,3 >0,05

Из Н-С4Н9- Вг" 25,0±1,48 25,6±1,98 -2,4 >0,05

Ни Н-С5Н11- Вг" 29,1±2,18 30,6±1,43 -5,1 >0,05

Пк н-СбНи- Вг" 19,2±1,41 18,2±0,18 +5,2 >0,05

Пл -сн2-0 сг 22,0±1,26 22,5±1,00 -2,2 >0,05

Им Н-С9Н19- Вг" 62,4±3,09 5 7,6± 1,43 +7,7 >0,05

Ин —СН2СОШ-^} сн3 сг 25,8±1,66 29,1±1,97 -12,8 >0,05

На н сг 33,2±1,18 28,0±1,43 +15,7 <0,02

По н Вг' 39,8±1,00 37,3±1,55 +6,3 >0,05

Нп н г 35,7±2,47 31,5±1,56 +11,8 >0,05

Пр н 93,4±5,16 88,8±4,64 +4,9 >0,05

Ис н Н2Р04" 79,7±4,52 78,8±1,55 +1,1 >0,05

пу н С7Н503- 40,4±1,87 36,1±1,12 +10,6 >0,05

Гепарин 29,9±0,48 36,6±1,82 -22,4 <0,01

Этамзилат 28,9±1,11 24,5±0,94 +15,2 <0,01

Исследования влияния на гемостаз четвертичных производных и минеральных солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты показывают, что соединение Ив снижает свертываемость крови на 17,2%, но это влияние меньше, чем действие гепарина, соединение На увеличивает свертываемость крови на 15,7%, проявляя эффект близкий к эталону сравнения этамзилату.

Гипогликемическая активность Результаты изучения гипогликемической активности ЧП и солей 2-метилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты представлены таблице 10.

Таблица 10

Влияние ЧП и минеральных солей 2-метилфениламида N,14-диэтиламиноэтановой кислоты на содержание сахара в крови

NHCOCH сн.

N (С 2Н

I

Серия опытов Уровень гликемии, ммоль/л Изменение гликемии, % от исх.

Соединение R (X) исходи. 3 час 5 час 3 час 5 час

1а Н(СГ) 5,25±0,1 5,10+0,10 5,0710,18 -2,911,7 -3,4+1,9

16 СН,- (Г) 5,15+0,24 5,75+0,31 6,0310,27 + 11,712,Г +17,1 ±2,4"'

Контроль 1 4,72+0,15 4,70±0,19 4,4210,21 - 0,413,2 - 6,4+3,6

1г С2Н5-(1 ) 5,08+0,18 5,73±0,29 6,1010,19 + 12, Sil, Т" + 20,1±2,$"'

1д н-С,Н,-(Г) 4,98+0,23 5,25±0,23 4,65+0,19 + 5,4+4,2 • 6,6+4,3

Контроль 2 5,07+0,21 4,87+0,10 4,8010,27 - 3,9+2,7 - 5,3+2,6

1е -С Н2СН=СН2 (Bf) 5,12+0,16 5,18+0,44 5,5010,19 + 1,2+7,1 + 7,4±1,1"

1й н-С(,Нц- (Bf) 4,88±0,15 4,77±0,21 4,6310,16 - 2,3+3,7 -5,1+3,8

Контроль 2 5,07+0,21 4,87±0,10 4,8010,27 - 3,9+2,7 - 5,312,6

1ч Н (СЮ4~) 5,27+0,18 5,43+0,15 5,5810,11 + 3,0+2,0 + 5,9±2,6'

1ц Н (Н2Р04) 5,12±0,П 5,22±0,13 4,7510,15 + 2,0±3,5 - 7,2+3,4

Контроль 1 4,72±0,15 4,70±0,19 4,42Ю,21 - 0,4+3,2 - 6,4+3,6

1х Н (NOf) 5,30±0,16 5,30+0,13 4,97+0,16 014,6 - 6,2+2,6

1ф Н(П 5,13+0,16 4,7810,15 4,3510,23 -6,8+1,3 - 15,2±2, Г

Контроль 2 5,07+0,21 4,87+0,10 4,8010,27 - 3,9±2,7 - 5,3±2,6

Гликлазид 4,64+0,17 4,0610,17 3,4810,29 -12,5+4,7 -25,0±5,4"

Метформин 4,92+0,12 5,0610,10 5,1610,15 +2,8±1,5' +4,9±0,8'

Контроль 2 5,07±0,21 4,8710,10 4,8010,27 - 3,9+2,1 - 5,312,6

Примечание: достоверность отличий по сравнению с контролем при р<0,05 - *, р<0,01 -р<0,001 - ***.

Достоверное сахароснижающее действие отмечено у соединения 1ф, уменьшавшего уровень гликемии в конце 5-часового эксперимента на 15,2%. Выраженным гипергликемическим эффектом обладали соединения 16 и 1г, повышавшие содержание сахара в крови животных через 3 часа после введения на 11,7-12,8%, а спустя 5 часов опыта - на 17,1-20,1%. Умеренное гипергликемическое действие отмечено у соединений 1е и 1ч, вызывавших увеличение уровня гликемии на 5,9-7,4% лишь в конце 5-часового наблюдения. В этих условиях препарат сравнения из группы препаратов сульфонилмочевины гликлазид снижал уровень сахара крови за 5 часов опыта на 25,0%, тогда как бигуанидный антидиабетический препарат метформин на протяжении всего исследования действовал гипергликемически, повышая содержание глюкозы в крови интактных животных на 2,8-4,9%.

Противомикробная активность. Исследованию на наличие противомикробной активности в отношении S. aureus, Е. coli подверглось 16 соединений из ряда 2-метилфениламида НЫ-диэтиламиноэтаиовой кислоты. Из них в отношении S. aureus и Е. coli все 16 соединений являются неактивными.

Анализ результатов изучения биологической активности исследуемых

соединений

Структуры соединений четвертичных производных в каждом ряду отличаются структурой заместителя при аммонийном атоме азота. Учитывая проявляемое различие биологической активности и, в частности, острой токсичности соединений, можно было полагать, что природа заместителя, в частности, его липофильность скажется на результатах токсичности.

С этой целью была исследована корреляционная зависимость значений ^ 1/С (ЬО50) от липофильных констант (я) заместителей четвертичных производных 2-метилфениламида 1Ч,М-диэтиламиноэтановой кислоты. Экспериментальные точки удовлетворительно располагаются вблизи линии регрессии. Корреляционное уравнение

1/С 1Л}5о= 0,393 ж- 1,617; г = 0,873; б = 0,109 ; п = 7 подтверждает зависимость ^ 1/С (1ЛЭ50) - л. Данные корреляционной зависимости свидетельствуют о том, что при возрастании значений л заместителя возрастает токсичность четвертичных производных.

Учитывая коррелируемые параметры (биологический отклик, структура) и полученный коэффициент корреляции (г = 0,873) можно сказать, что липофильность алкильного заместителя при аммонийном атоме азота является определяющей при проявлении соединением острой токсичности. Природа аниона в ЧП практически не сказывается (соед. 1в, 1г) или сказывается минимально (соед. 1е, 1ж) на проявлении токсичности.

Аналогичная зависимость данных острой токсичности и липофильных констант заместителей при аммонийном атоме азота согласно уравнению ^ 1/С 1ЛЭ50 = 0,219 я + 1,107; г = 0,714; б = 0,125; п = 7 проявляется и для ЧП орто-броманилидов Р-диэтиламинопропионовой кислоты.

Соли 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты являются менее токсичными по сравнению с токсичностью солей 2-метилфениламида N,>4-диэтиламиноэтановой кислоты и ряда 2'-бромфениламида З-^М-диэтиламинопропановой кислоты, а также с эталонами сравнения. Одной из возможных причин этого может быть образование внутримолекулярной водородной связи между водородом при аминном атоме и кислородом морфолинового цикла, вследствие чего водород (тоже возможный центр связывания) с рецептором блокируется.

II „

N—С—С—N

Н.

Ю

В качестве предположения для объяснения различия в токсичности солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты можно выдвинуть следующее. Для проявления биологической активности веществом важны ряд факторов, определяющим из которых является соответствующее распределение электронной плотности в молекуле. Одним из центров связывания молекулы с рецептором в структуре данных соединений может выступать кислород карбонильной группы и, соответственно, величина на нем электронной плотности. Косвенно об этой

величине можно судить по химсдвигу рядом расположенной метиленовой группы. Смещение химсдвига метиленовой группы в более сильное поле свидетельствует о возрастании на ней и, соответственно, кислороде карбонила электронной плотности, что усиливает связь вещества с рецептором и, соответственно, возрастанию их токсичности. Исследование графика корреляционной зависимости ^ 1/С - 5СН2 для солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты показывает, что при возрастании значений 5СН2, то есть при уменьшении электронной плотности на метиленовой группе и, соответственно, можно полагать на кислороде карбонила, происходит уменьшение токсичности.Это подтверждается уравнением ^ 1/С ЬО50= - 1,355 5 + 3,553; г = -0,991; э = 0,024; п = 4.

В минеральных солях, производных галогеноводородных кислот, природа аниона - галогена сказывается на распределении электронной плотности в молекуле, в частности, на химсдвиге протонов метиленовой группы (5 СН2) и, соответственно, на проявлении соединением острой токсичности.

Анализ результатов изучения антиаритмической активности синтезированных соединений свидетельствует о том, что большинство из них проявили антиаритмическую активность. Что касается исследования зависимости антиаритмической активности от липофильных констант заместителей при аммонийном атоме азота 2-метилфениламида М,Т4-диэтиламиноэтановой кислоты, то данная зависимость имеет менее выраженный характер по сравнению с токсичностью. Можно сказать, что имеется определенная тенденция к проявлению зависимости структура - липофильность, однако не только, видимо, липофильность заместителя влияет на проявление антиаритмической активности.

Заключение

Алкилированием 2-метилфениламида М,М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'- бромфениламида М.Ы-диэтиламинопропановой кислоты различными галогенопроизводными при нагревании в среде ацетона получены их четвертичные производные.

Проведен синтез солей 2-метилфениламида М,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида 3-14,N - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами, а также осуществлен синтез солей 2,6-диметилфениламида 1Ч,М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-

триметилфениламида 1Ч,1Ч-диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью ЯМР 'Н спектроскопии.

У полученных веществ исследованы острая токсичность, а также наличие антиаритмической, местноанестезирующей, гипо- и гипергликемической, противомикробной активности, влияние на гемостаз.

Исследования свидетельствуют, что более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноуксусной кислоты.

Проведен анализ зависимости структура-активность полученных соединений. Для ЧП 2-метилфениламида КК-диэтиламшюэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами заместителей при аммонийном атоме азота. Увеличение липофильности заместителя способствует увеличению токсичности.

Аналогичная зависимость данных острой токсичности и липофильных констант заместителей при аммонийном атоме азота проявляется и для ЧП 2-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты.

Природа аниона кислоты сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении биологической активности. Так, для солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между хим. сдвигом 5 СН2 и данными острой токсичности. При уменьшении абсолютной величины 5 СН2, то есть при возрастании на мстиленовой группе электронной плотности токсичность соединения увеличивается. Можно полагать, что аналогичное увеличение электронной плотности скажется и на кислороде карбонильной группы, который может выступать в качестве одного из центров связывания с рецептором.

Что касается корреляционной зависимости данных антиаритмической зависимости и липофильных констант заместителей ЧП 2-метилфениламида диэтиламинопропановой кислоты, эта зависимость менее выражена, можно отметить, что имеется лишь тенденция. Очевидно, кроме липофильных констант на активность влияют и другие факторы.

В ходе исследования выявлено 19 соединений, имеющих преимущество по антиаритмической активности перед аналогами сравнения лидокаином и тримекаином при большей безопасности их практического применения.

Для дальнейшего более широкого исследования рекомендуются 2-метилфениламвд М,1Ч-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, КМ-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-М,1Ч-диэтиламмоний хлорид, >Ц2-метилфенил-карбамоилмстил)-Н-(21-метоксифенилкарбамоилметил)-К,М-диэтиламмоний хлорид, проявляющие выраженную антиаритмическую активность при хлоридкальциевой аритмии. Они имеют большую широту терапевтического действия по сравнению с препаратами этого ряда, применяемыми в практике, и, таким образом, более безопасны при практическом применении.

Исследована местноанестезирующая активность некоторых синтезированных соединений. Выявлено 3 соединения из ряда 2-метилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты с максимальной поверхностноанестезирующей активностью и длительным сроком действия.

Изучено влияние на гемостаз ЧП и солей минеральных кислот некоторых синтезированных соединений. Выявлены два соединения из ряда 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, одно из которых снижает свертываемость крови, другое увеличивает свертываемость крови, проявляя эффект близкий к эталону сравнения этамзилату.

Проведены исследования гипогликемической активности ЧП и солей минеральных кислот 2-метилфениламида Ы,14-диэтиламиноэтановой кислоты. Результаты исследования показывают, что ЧП проявляют тенденцию к гипергликемии, тогда как соли минеральных кислот проявляют

гипогликемическую активность.

Таким образом, исследование свидетельствует, что поиск новых соединений с выраженной биологической и, особенно, антиаритмической и анестезирующей активностью в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот продолжает оставаться актуальным.

Выводы

1. Осуществлен синтез 85 четвертичных производных и солей ариламидов диэтиламиноэтановой, морфолиноэтановой, Р-диэтиламинопропановой кислот, из которых 78 не описаны в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие выраженную антиаритмическую активность.

2. Природа аминного фрагмента влияет на проявления биологической активности исследуемых соединений. Более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноэтановой кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноэтановой кислоты.

3. Переход к четвертичным производным р-диэтиламинопропионовой кислоты приводит к увеличению водонерастворимых соединений, что может быть связано с возрастанием гидрофобных свойств соединений.

4. Структура аммонийного фрагмента существенно сказывается на проявлении острой токсичности и антиаритмической активности. Так, в ряду ЧП орто-толуидидов диэтиламиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами (л) заместителей при аммонийном атоме азота. Возрастание липофильности заместителя способствует возрастанию токсичности соединений. С меньшим коэффициентом корреляции проявляется зависимость липофильность антиаритмическая активность соединений этого ряда.

5. Анион кислоты влияет на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявление биологической активности солей ариламидов аминокарбоновых кислот. Так, для солей орто-толуидидов морфолиноэтановой кислоты, а также солей аналогов лидокаина выявлена корреляционная зависимость между хим сдвигом 8 СН2 и данными острой токсичности. При смещении 5 СН2 в более слабое поле происходит уменьшение токсичности соли.

6. Соединения 2-метилфениламид Н>)-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, N,>1-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-1Ч,М-диэтиламмоний хлорид, N-(2-метилфс11Илкарбамоилметил)-Ь'-(2|-метоксифснилкарбамоилметил)-К.^'-диэтиламмоний хлорид, проявившие значительную антиаритмическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.

Рекомендации

1. Поиск соединений, обладающих антиаритмической активностью, целесообразен в ряду четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

2. Для углубленных фармакологических исследований рекомендованы 3 соединения с выраженной антиаритмической активностью.

3. В ряду четвертичных производных 2-метилфениламида М,М-диэтиламиноэтановой кислоты поиск веществ с местноанестезирующей активностью целесообразен.

4. Среди четвертичных производных 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты является перспективным поиск соединений, замедляющих свертывание крови.

5. Не целесообразен поиск соединений, проявляющих гипогликемическую активность среди четвертичных производных и солей минеральных кислот 2-метилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты.

6.Не перспективен поиск соединений с противомикробной активностью среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Гашкова О.В. Синтез и антиаритмическая активность четвертичных производных и минеральных солей орто-толуидида диэтиламиноуксусной кислоты / О.В. Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.51 Сыропятов, М.И. Вахрин // Хим.-фарм. журнал,- 2008,- № 12,- С.20 - 22.

2.Решение о выдачи патента на изобретение № 2008101073/04(001173) от 09.01.2008.

2-метилфениламид морфолиноэтановой кислоты салицилат, проявляющий антиаритмическую активность / Панцуркин В. И., Гашкова О.В., Рудакова И. П., Сыропятов Б. Я., Вахрин М. И.

3. Гашкова О.В. Синтез и острая токсичность солей минеральных и органических кислот орто-толуидида морфолиноуксусной кислоты/ О.В.Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств: Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА (2728 ноября 2007г). - Пермь. - 2007,- С.22-24.

4.Гашкова О.В. Синтез, острая токсичность и антиаритмическая активность четвертичных производных и минеральных солей 2'-броманилида 3-N,N-диэтиламинопропановой кислоты / О.В. Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно-практической конференции ПГФА (14-я международная выставка « Медицина и здоровье», 13-15 ноября 2008г).- Пермь. - 2008. - С.218-221.

5. Гашкова О.В. Синтез, острая токсичность и антиаритмическая активность четвертичных производных орто-толуидида морфолиноуксусной кислоты / О.В. Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения: Материалы Российской научно-практической конференции ПГФА (14-я международная выставка « Медицина и здоровье», 13-15 ноября 2008г). - Пермь. -2008. - С.221-223.

6. Щербакова О.В. Сравнительная активность местных анестетиков и впервые синтезированных алифатических и гетероциклический аминов / О.В. Щербакова, Д.В. Калинин, С.А. Устинова, A.A. Краснова, О.В. Гашкова // Вестник ПГФА. -2008.- № 4.-С.164-165.

7. Гашкова О.В. Синтез и биологическая активность четвертичных производных мономекаина / О.В. Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин // ХГУ российский национальных конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса. - Москва. - 2007.- С. 276.

8. Щербакова О.В. Местноанестезируюшая активность солей К,Ы-диэтил-Ы-алкил-]ч"-(2-метилфенил)амида этановой кислоты с неорганическими кислотами./ О.В. Щербакова, Д.В. Калинин, С.А. Устинова, A.A. Краснова, О.В. Гашкова // «Молодежь и наука. Итоги и перспективы». Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Изд-во Саратовского медицинского университета.- 2006. - С. 151-152.

9. Щербакова О.В. Местноанестезирующая активность солей КМ-диэтил-М-алкил-Ы'-(2-метилфенил)-амида этановой кислоты с неорганическими кислотами./ О.В. Щербакова, Д.В. Калинин, С.А.Устинова, А.А.Краснова, О.В. Гашкова //«Знанием

объединимся» Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке ». - Москва.- 2006,- С.582-583.

10. Щербакова О.В. Местноанестезируюшая активность четвертичных солей аммония / О.В. Щербакова, Д.В. Калинин, С.А. Устинова, A.A. Краснова, О.В. Гашкова // Вестник РГМУ. - Москва. - 2007,- № 2,- С.334.

11. Щербакова О.В. Изучение местноанестезируюшей активности четвертичных солей аммония / О.В. Щербакова, Д.В. Калинин, С.А. Устинова, A.A. Краснова, О.В. Гашкова // Украинский научно-медицинский молодежный журнал. - Киев. -2007,- № 3. - С.259-260.

12. Гашкова О.В. Синтез и биологическая активность ариламидов аминокарбоновых кислот / О.В. Гашкова, В.И. Панцуркин, И.П. Рудакова, Б.Я. Сыропятов, М.И. Вахрин П

«Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций». Сборник материалов Украинской научно-практической конференции. - Харьков. - 2009. - С.46.

Автор выражает благодарность зав. кафедрой физики и математики ПГФА, доц. Вахрину М.И. за запись ЯМР 1 Н-спектров, доц. кафедры физики и математики ПГФА Данилову Ю.Л. за исследование корреляционной зависимости, доц. кафедры физиологии и патологии ПГФА Рудаковой И.П. за исследование острой токсичности и антиаритмической активности, зав. кафедрой фармакологии ПГФА, проф. Котегову В.П. за исследование гипогликемизирующей активности, зав. кафедрой микробиологии ПГФА, проф. Одеговой Т.Ф. за исследование противомикробной активности.

Подписано в печать 17.11.2009 Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1,44 Заказ № 294/2009.

Отпечатано на ризографе в типографии ГОУ ВПО ПГФА 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46, тел./факс. 8-901-266-59-37, (342) 282-57-92

 
 

Оглавление диссертации Гашкова, Оксана Владиславовна :: 2009 :: Пермь

Введение.

Глава 1. Поиск биологически активных соединений в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот и их производных (обзор литературы).

1.1. Антиаритмические средства, применяемые в практике.

1.2. Экспериментальный поиск антиаритмических средств.

1.3. Зависимость структура- активность в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.4. Четвертичные производные ариламидов аминокарбоновых кислот.

1.5. Методы синтеза ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных.

Глава 2. Синтез производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

2.1. Синтез четвертичных производных 2-метиланилида-Ы,Ы-диэтил-аминоэтановой кислоты.•.

2.2. Синтез минеральных и органических солей 2-метиланилида-М,]М-диэтиламиноэтановой кислоты.

2.3. Синтез четвертичных производных 2-метилфениламида морфолино-этановой кислоты.

2.4. Синтез минеральных и органических солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты.

2.5. Синтез четвертичных производных 2'-бромфениламида З-ГчГДчГ-диэтиламинопропановой кислоты.

2.6. Синтез минеральных и органических солей 2'-бромфениламида З-^И-диэтиламинопропановой кислоты.

2.7. Синтез минеральных и органических солей

2,4,6- триметилфениламида N,>1- диэтиламиноэтановой кислоты.

2.8. Синтез минеральных и органических солей 2,6- диметилфениламида

И,И- диэтиламиноэтановой кислоты.

Глава 3. Экспериментальная химическая часть.

Глава 4. Методы исследования биологической активности.

4.1. Острая токсичность.

4.2. Антиаритмическая активность.

4.3. Местноанестезирующая активность.

4.4. Влияние соединений на гемостаз.

4.5. Гипогликемическая активность.

4.6. Противомикробная активность.

Глава 5. Результаты исследования биологической активности.

5.1. Острая токсичность.

5.2. Антиаритмическая активность.

5.3. Местноанестезирующая активность.

5.4. Влияние соединений не гемостаз.

5.5. Гипогликемическая активность.

5.6. Противомикробная активность.

Глава 6. Анализ результатов изучения биологической активности исследуемых соединений.

6.1. Острая токсичность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида Н,]М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-1Ч,]Ч-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты.

6.2. Антиаритмическая активность четвертичных производных, минеральных и органических солей 2-метилфениламида К[Д<[-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида 1М,]Ч-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,6-диметилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Гашкова, Оксана Владиславовна, автореферат

Актуальность работы. В начале XXI столетия сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности населения большинства развитых стран Европы. За последние, 30 лет картина практически не изменилась и число больных с сердечно-сосудистой патологией продолжает увеличиваться, то есть распространение сердечнососудистых заболеваний приобрело практически эпидемический характер. По данным Всемирной организации здравоохранения каждый третий больной с сердечно-сосудистой патологией страдает нарушениями ритма сердца. Поэтому актуальным вопросом современной кардиологии, имеющим большое теоретическое и практическое значение, является лечение нарушений ритма сердца. Нарушение ритма угрожает не только здоровью, но и жизни больного, являясь основным фактором риска внезапной смерти.

В настоящее время существует много подходов к лечению нарушений сердечного ритма, однако лекарственная терапия остается самым распространенным методом. В тоже время применяющиеся современные средства не в полной мере отвечают требованиям клиницистов. Разные механизмы возникновения аритмий требуют расширения списка антиаритмических средств. Поэтому разработка более совершенных, эффективных и менее токсичных, а также экономически более доступных антиаритмических препаратов является приоритетным направлением в области современной фармацевтической химии.

Перспективным классом соединений для поиска веществ с разнообразной биологической активностью, в том числе и антиаритмической активностью, являются ариламиды аминокарбоновых кислот и их производные. Их расширенный синтез и исследование биологической активности начались со случайного открытия в 1937 году присущей им анестезирующей активности. В последующие годы исследователями Швеции Егётап Н. и Lofgren N. осуществлен синтез целой группы соединений этого ряда. Результатом исследований явилось внедрение в 1948 году в медицинскую практику местного анестетика ксилокаина (лидокаина). В последующем соединения данного ряда становятся объектами пристального внимания химиков-синтетиков и фармакологов практически всего мира. Поиск веществ с местноанестезирующей активностью среди них продолжается. В последующем в СССР из соединений данной группы был внедрен в медицинскую практику местный анестетик тримекаин.

С момента последующего выявления в 1950 году антиаритмической активности у лидокаина амиды аминокислот стали объектами изучения данного вида активности исследователями различных стран. Тримекаину также оказалась присуща антиаритмическая активность. В то же время было выявлено, что из-за быстрого разрушения лидокаина и тримекаина в печени терапевтический эффект их оказался кратковременным.

Дальнейшими исследованиями различных авторов было показано, что получение на основе лидокаина, тримекаина четвертичных аммониевых производных приводит к повышению эффективности и длительности их антиаритмического действия. Помимо антиаритмической активности данным соединениям присуща и местноанестезирующая активность. Поэтому поиск новых соединений, обладающих значительной и длительной антиаритмической активностью, а также местноанестезирующим действием среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот и их солей является перспективным.

В 80-90-х годах прошлого столетия среди производных различных органических соединений начался интенсивный поиск веществ с гипогликемизирующей активностью, то есть способных задержать прогрессирование сахарного диабета. Перспективность таких исследований в настоящее время показана также и среди ариламидов аминокарбоновых кислот.

Цель работы - осуществить синтез различных солей ариламидов аминокарбоновых кислот и их четвертичных производных, отличающихся структурой аминного фрагмента, а также длиной алкильной цепочки кислотной части. Исследовать их свойства, особенности структуры заместителя при аммонийном атоме азота, влияние природы аниона кислоты на проявление биологической активности.

Задачи исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Осуществить синтез четвертичных производных 2-метилфениламида

МЛЧ-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2-бромфениламида 3-М,Идиэтиламинопропановой кислоты;

2. Провести синтез различных солей 2-метилфениламида 14,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой г кислоты, 2 -бромфениламида З-Ы^ - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами;

3. Осуществить синтез солей 2,6-диметилфениламида }\Г,1\Г-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами.

4. Доказать структуру синтезированных соединений спектральными методами анализа;

5. С целью выявления возможных факторов, влияющих на проявления биологической активности исследовать зависимость структура-активность.

6. На основе анализа результатов биологической активности синтезированных соединений провести отбор перспективных веществ для углубленного изучения.

Научная новизна работы:

1. Синтезировано 85 соединений, из них 78 ранее не описанных в литературе;

2. Изучены физико-химические свойства, а также спектральные особенности структуры синтезированных соединений;

3. Выявлены особенности влияния структуры синтезированных соединений на их свойства и биологическую активность;

4. Проведен анализ результатов скрининга острой токсичности, а также антиаритмической, местноанестезирующей, противомикробной, гипогликемической активности, влияния на гемостаз;

Практическая значимость. 1. Осуществлен направленный синтез 85 четвертичных производных, солей минеральных и органических кислот ариламидов аминокарбоновых кислот. 2. Рекомендованы для углубленных фармакологических исследований 2-метилфениламид 14,14диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, М,М-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-^Ы-диэтиламмоний хлорид, К-(2-метилфенилкарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-Г4,14-диэтиламмоний хлорид, проявляющие антиаритмическую активность. 3. Даны рекомендации по синтезу биологически активных веществ. 4. Подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конгрессах и конференциях различного уровня. Среди них международная научно-практическая конференция «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006), межрегиональная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Молодежь и наука. Итоги и перспективы» (Саратов, 2006), XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007), конференция аспирантов, посвященная 70-летию ПГФА (Пермь, 2007), Российская научно-практическая конференция ПГФА в рамках 14-ой международной выставки «Медицина и здоровье» (Пермь, 2008), конференция «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008), украинская научно-практическая конференция «Проблемы синтеза биологически активных веществ и создание на их основе лекарственных субстанций» (Харьков, 2009).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 научных работ: 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК, 3 статьи в сборниках, 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня, подано 3 заявки на получение патентов, 1 решение на получение патента на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных синтезу и установлению структуры соединений, результатов изучения их биологической активности, а также главы, посвященной анализу структуры и биологической активности, заключения, рекомендаций, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 16 схемами, 28 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 96 работ отечественных и зарубежных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Синтез, свойства и биологическая активность производных ариламидов аминокарбоновых кислот"

Выводы

1. Осуществлен синтез 85 четвертичных производных и солей ариламидов диэтиламиноуксусной, морфолиноуксусной, Р-диэтиламинопропионовой кислот, из которых 78 не описанных в литературе. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, проявляющие выраженную антиаритмическую активность.

2. Природа аминного фрагмента влияет на проявления биологической активности исследуемых соединений. Более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноуксусной кислоты.

3. Переход к четвертичным производным Р-диэтиламинопропионовой кислоты приводит к увеличению водонерастворимых соединений, что может быть связано с возрастанием гидрофобных свойств соединений.

4. Структура аммонийного фрагмента существенно сказывается на проявлении острой токсичности и антиаритмической активности. Так, в ряду ЧП орто-толуидидов диэтиламиноуксусной кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами (тс) алкильных заместителей при аммонийном атоме азота. Возрастание липофильности заместителя способствует возрастанию токсичности соединений. С меньшим коэффициентом корреляции проявляется зависимость липофильность алкильного заместителя - антиаритмическая активность соединений этого ряда.

5. Анион кислоты влияет на распределение электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении биологической активности солей ариламидов аминокарбоновых кислот. Так, для солей орто-толуидидов морфолиноуксусной кислоты, а также солей аналогов лидокаина выявлена корреляционная зависимость между химсдвигом 5 СН2 и данными острой токсичности. При смещении 5 СН2 в более слабое поле происходит уменьшение токсичности соли.

6. Соединения 2-метилфениламид МДчГ-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, Ы,1Ч-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-К,Ы-диэтиламмоний хлорид, (2-метилфенилкарбамоилметил)-Ы-(2'-метоксифенилкарбамоилметил)-Ы,Ы-диэтиламмоний хлорид, проявившие значительную антиаритмическую активность, рекомендуются для углубленных фармакологических исследований.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поиск соединений, обладающих антиаритмической активностью, целесообразен в ряду четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

2. Для углубленных фармакологических исследований рекомендуются 2-метилфениламида Ы,Ы-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, Ы,Ы-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-1Ч,]\[-диэтиламмоний хлорид, Ы-(2-метилфенилкарба-моилметил)-М-(21-метоксифенилкарбамоилметил)-К,Ы-диэтиламмоний хлорид, обладающие антиаритмической активностью и большой широтой терапевтического действия.

3. В ряду четвертичных производных 2-метилфениламида 1ч[,]М-диэтиламиноэтановой кислоты поиск веществ с местноанестезирующей активностью целесообразен.

4. Среди четвертичных производных 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты является перспективным поиск соединений, замедляющих свертывание крови.

5. Не целесообразен поиск соединений, проявляющих гипогликемичеескую активность среди четвертичных производных и солей минеральных кислот 2-метилфениламида М,1Ч-диэтиламиноэтановой кислоты.

6. Не перспективен поиск соединений с противомикробной активностью среди четвертичных производных ариламидов аминокарбоновых кислот.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Алкилированием 2-метилфениламида Ы,]М-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2'-бромфениламида М,1Ч-диэтиламинопропановой кислоты различными галогенопроизводными при нагревании в среде ацетона получены их четвертичные производные.

Проведен синтез солей 2-метилфениламида Ы,]\Г-диэтиламиноэтановой кислоты, 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, 2 -бромфениламида 3-14,N - диэтиламинопропановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами, а также осуществлен синтез солей 2,6-диметилфениламида 1\Г,>Т-диэтиламиноэтановой кислоты, 2,4,6-триметилфениламида ИД^-диэтиламиноэтановой кислоты с некоторыми неорганическими и органическими кислотами, и некоторых их четвертичных производных. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью ЯМР 'н спектроскопии.

У полученных веществ исследованы острая токсичность, а также наличие антиаритмической, местноанестезирующей, гипо- и гипергликемической, противомикробной активности, влияние на гемостаз.

Исследования свидетельствуют, что более выраженную антиаритмическую активность проявляют четвертичные производные (ЧП) ариламидов диэтиламиноуксусной кислоты, менее активны ЧП ариламидов морфолиноуксусной кислоты.

Проведен анализ зависимости структура-активность полученных соединений. Для ЧП 2-метилфениламида Ы^-диэтиламиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между данными острой токсичности и липофильными константами алкильных заместителей при аммонийном атоме азота. Увеличение липофильности заместителя способствует увеличению токсичности. При этом природа аниона практически не сказывается на данных острой токсичности ЧП.

123

Аналогичная зависимость данных острой токсичности и липофильных констант алкильных заместителей при аммонийном атоме азота проявляется и для ЧП 2 -бромфениламида 3-Ы,Ы-диэтиламинопропановой кислоты.

В солях природа аниона кислоты сказывается на распределении электронной плотности в молекуле и, соответственно, на проявлении биологической активности. Так, для солей 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты выявлена корреляционная зависимость между химсдвигом 5 СН2 и данными острой токсичности. При уменьшении абсолютной величины 8 СН2, то есть при возрастании на метиленовой группе электронной плотности токсичность соединения увеличивается. Можно полагать, что аналогичное увеличение электронной плотности скажется и на кислороде карбонильной группы, который может выступать в качестве одного из центров связывания с рецептором.

Что касается корреляционной зависимости данных антиаритмической активности и липофильных констант алкильных заместителей ЧП 2-метилфениламида М,М-диэтиламиноэтановой кислоты, то эта зависимость менее выражена. Можно лишь отметить, что имеется тенденция. Очевидно, кроме липофильных констант на активность влияют и другие факторы.

В ходе исследования выявлено 19 соединений, имеющих преимущество по антиаритмической активности и острой токсичности перед аналогами сравнения лидокаином и тримекаином.

Для дальнейшего более широкого исследования рекомендуются 2-метилфениламид М,М-диэтиламиноэтановой кислоты нитрат, М,1\[-бис-(2-метилфенилкарбамоил)-Ы,М-диэтиламмоний хлорид, ]М-(2-метилфенилкарба-моилметил)-Ы-(21-метоксифенилкарбамоилметил)-Н,Ы-диэтиламмоний хлорид, проявляющие выраженную антиаритмическую активность при хлоридкальциевой аритмии. Они имеют большую широту терапевтического действия по сравнению с препаратами этого ряда, применяемыми в практике, и более безопасны при практическом применении.

Исследована местноанестезирующая активность некоторых синтезированных соединений. Выявлено 3 соединения из ряда 2-метилфениламида Ы,К-диэтиламиноэтановой кислоты с максимальной поверхностноанестезирующей активностью и длительным сроком действия.

Изучено влияние на гемостаз ЧП и солей минеральных кислот некоторых синтезированных соединений. Выявлены два соединения из ряда 2-метилфениламида морфолиноэтановой кислоты, одно из которых снижает свертываемость крови, другое увеличивает свертываемость крови, проявляя эффект близкий к эталону сравнения этамзилату.

Проведены исследования гипогликемической активности ЧП и солей минеральных кислот 2-метилфениламида ИДЧ-диэтиламиноэтановой кислоты. Результаты исследования показывают, что ЧП проявляют тенденцию к гипергликемии, тогда как соли минеральных кислот проявляют гипогликемическую активность.

Исследования свидетельствуют, что поиск новых соединений с выраженной биологической и, особенно, антиаритмической и анестезирующей активностью в ряду ариламидов аминокарбоновых кислот продолжает оставаться актуальным.

 
 

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Гашкова, Оксана Владиславовна

1. Авакаян A.C. Синтез и антиаритмическая активность N-l-(l,4-бензодиоксан-2-ил)этил.амидов N-замещенных а-окси-Р-аминопропионовых кислот / A.C. Авакаян, С.О. Вартанян, Э.А. Маркарян и др. // Хим. -фармацевтический журнал. 1994.- №4.- С. 19-21.

2. Аветисян A.C., Погосян A.B., Маркарян Э.А. // Арм. химический журнал. -1981. Т.34. - №12. - С.1007-1010.

3. Алексюк М.П., Залукаев Л.П. // Электроника и химия в кардиологии.-Воронеж. 1968.-Выпуск 4,-С. 166-168.

4. Ардашев В.Н., Ардашев A.B., Стеклов В.И. Лечение нарушений сердечного ритма. Москва: Медпрактика-м. - 2005. - С.227.

5. Аритмии сердца. / Под. редакцией Б.С. Утешева. Москва: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 1999.-С.224.

6. Бердяев С.Ю. Бонекор новый антиаритмический препарат. / С.Ю. Бердяев, В.В. Лысковцев, З.П. Сенова и др. // Фармакология и токсикология. - 1990.-53(3).-С.33-35.

7. Берлянд A.C. Синтез и изучение антиаритмической активности новых биологически активных веществ доноров калия и магния. / А.С.Берлянд,

8. А.А.Прокопов, А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов Хим.- фармацевтический журнал. -2007- № 12-С.13 -15.

9. Генденштейн Э.И. Сравнительные исследования противоаритмической активности длительно действующих четвертичных аммониевых производных тримекаина и лидокаина. / Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Фармакология и токсикология. 1987. - №6. - С.45-47.

10. Генденштейн Э.И. Противоаритмическая активность тримекаина при экспериментальных аритмиях и его влияние на проводящую систему сердца.

11. Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Фармакология и токсикология. 1976.-№ 4.- С.426-428.

12. Генденштейн Э.И. Противоаритмическая активность тримекаина при желудочковых аритмиях. / Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин // Кардиология. -1976.- Т.1. С.128-130.

13. Генденштейн Э.И. Эффективность тримекаина нового противоаритмического средства./ Э.И. Генденштейн, Я.В. Костин, И.Е. Галенина, Л.М. Кукуй, А.П. Цыбусов // Клиническая медицина. - 1980. - № 6. - С.47-50.

14. Генденштейн Э.И. Некоторые местные анестетики и их четвертичные производные как противоаритмические вредства/ Э.И. Генденштейн, А.П. Цыбусов // Фармакология и токсикология. 1985. - № 1. - С. 112-117.

15. Генденштейн Э.И. Фармакологическое изучение некоторых четвертичных производных тримекаина /Э.И. Генденштейн, А.П. Цыбусов, Л.Н. Жукаускайте, А.П. Станкевичус, Ф.Ф. Букаускас, В.А.Мизерас // Фармакология и токсикология. 1983. - № 4. - С.36-40.

16. Горбунова B.B. Сравнительное изучение активности антиаритмических средств при хлоридкальциевой аритмии у мышей. / В.В. Горбунова, Н.П. Горбунов // Фармакология и токсикология.- 1983.- №3.- С.48-50.

17. Государственная фармакопея СССР.- 11 изд.- Выпуск 1. -Москва «Медицина»,- 1987.- С.334.

18. Думпис М.А. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизм действия. / М.А. Думпис, Н.И. Кудряшова // Хим. -фармацевтический журнал. 1983. - №10. - С. 1159-1165.

19. Жукаускайте Л.Н., Станкевичус А.П., Цеплене B.C. Всесоюзный симпозиум по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ. 3-й выпуск. Рига. - 1979. - С.47.

20. Жукаускайте Л.Н. Синтез и фармакологическое исследование противоаритмической активности четвертичных производных тримекаина. / Л.Н. Жукаускайте, А.П. Цыбусов, Э.И. Генденштейн, А.П. Станкевичус,

21. B.C. Цеплене, A.A. Лубас // Хим.- фармацевтический журнал. 1984.- № 6.1. C. 43-48.

22. Иоффе С.Л., Селективное восстановление алифатических функциональных соединений / С.Л. Иоффе, В.А. Тартаковский // Успехи химии. 1966. - 35(1). - С.43-69.

23. Каверина H.B. Антиаритмические средства: итоги и перспективы. / Н.В.Каверина // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1994. -№6.-Т. 57.-С.12-15.

24. Кудряшов H.H. Ариламиды диалкиламиноуксусных кислот/ Н.И. Кудряшов, A.JI. Ремизов, Н.В. Хромов-Борисов // Журнал общей химии. — 1959. Т. 29. - №1. - С. 1240-1244.

25. Кушаковский М.С. Аритмии сердца / Руководство для врачей. Издание 2-е дополненное, расширенное и частично переработанное. — СПб.: ИКФ «Фолиант». 1998. - С. 640.

26. Лукевиц Э. Синтез производных 1,4-дигидропиримидина / Э. Лукевиц // Химия гетероциклических соединений. 1995. - № 6. - С. 723-734.

27. Машковский М.Д. Лекарственные средства. / Пособие для врачей. -Издание 14: «Новая волна».- 2000. Т.1 - С. 540.

28. Метелица В.Н. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. Москва: Медпрактика. - 1998.- С.784.

29. Мешков А.П. Аритмии сердца: диагностика и лечение. Н. Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии. -2003.-С.136.

30. Минина С. А. Аммониевые производные аймалина: синтез и экспериментальное исследование антиаритмической активности. / С.А. Минина, Я.В. Костин, Е.И. Молохова // Хим. фармацевтический журнал. - 1994.-№3.-С.16-18.

31. Минина С.А. Синтез и исследования противоаритмической активности 1Ч(4)-пропилаймалинбромида / С.А. Минина, Я.В. Костин, Э.И. Генденштейн, Е.И. Молохова // Хим.- фармацевтический журнал. 1987. - № 5.-С.559-561.

32. Мотовилов П.Е. Сравнительная характеристика анестетиков ксилокаинового ряда / П.Е. Мотовилов // Фармакология и токсикология. -1958. № 2. - С.40-46.

33. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы./ Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 4-8.

34. Олейников В.Э. Лечение нарушений сердечного ритма тримекаином и пути повышения его эффективности./ В.Э. Олейников // Дисс. канд. мед. наук. Пенза .-1985. - С.221.

35. Падейская, E.H. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойных инфекций / E.H. Падейская // Инфекция и антимикробная терапия. 2001. -№5.-С. 150-155.

36. Панцуркин В.И., Алексеева И.В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике / Монография. Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава». - 2006. - С. 174.

37. Панцуркин В.И Синтез, свойства и зависимость между структурой и биологической активностью амидов диарилгликолевых, бензойных, аминокислот./ В.И. Панцуркин // Автореферат дисс. док. фарм. наук. -Москва.-1993.- С.65.

38. Петюнин П.А. Реакции магнезиламинов. X. Магнезиламинный метод получения ариламидов аминокислот / П.А. Петюнин, Ю.В. Кожевников, А.И. Тетюева // Журнал органической химии. 1963. - Т. 33. - № 4. С.1261-1263.

39. Петюнин П.А. Синтез и биологическая активность арилидов (3-аминопропионовых кислот / П.А. Петюнин, М.Е. Коншин, В.В. Машевский,

40. B.П. Кобелева // Хим.- фармацевтический журнал. 1969.- Т.З.- № 9. -С.30-32.

41. Прянишникова Н.Т. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение / Н.Т. Прянишникова, Н.А. Шаров. Москва: «Медицина».-1967.-С.239.

42. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективное дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.M Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - №4. — С.497-502.

43. Родионов А.П. Сб. «Боннекор» / А.П. Родионов. НИИ фармакологии РАМН.- Москва,- 1993. - С.95-99.

44. Романова JI.H. Аритмии: диагностика и лечение. / JI.H. Романова // Лечащий врач.- 2003. № 6. - С.39-41.

45. Самвелян В.М. Пиромекаин новое противоаритмическое средство / В.М. Самвелян, М.В. Львов // Хим. - фармацевтический журнал. - 1989.- № 1.1. C.115-118.

46. Седова В.Ф. Синтез и антиаритмическое действие 4-арил-5-нитро-6-фенил-3,4-дигидро-(1Н) пиримидинонов-2 / В.Ф. Седова, Т.В. Воевода, Т.Г. Толстикова, О.П. Шкурко // Хим.- фармацевтический журн. - 2002. - № 6. -С.4-7.

47. Сернов Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н.Сернов, В.В.Гацура Москва. - 2000. - С. 456.

48. Сколдинов А.П. Синтез и антиаритмическая активность 3-алкоксикарбониламино -5-ациламинодибензилы. / А.П. Сколдинов, А.Н.

49. Гриценко, X. Вундерлих // Хим. фармацевтический журнал. - 1990. -24(12).-С.51-53.

50. Сметнев A.C. Антиаритмические препараты: классификация, механизмы действия, принципы выбора препаратов в клинической практике. / A.C. Сметнев, Н.М. Шевченко, A.A. Гросу // Кардиология. 1993. - №1. - Т 33. -С.7-11.

51. Сыропятов Б .Я. Синтез, антиаритмическая и антиагрегационная активность амидинокислот ряда 3,4-дигидроизохинолина. / Б.Я. Сыропятов, A.A. Горбунов, B.C. Шкляев, Ю.В. Шкляев, Е.С. Бороненкова // Хим.-фармацевтический журнал. 1996.- № 11.-С.13-14.

52. Франков И. А. Синтез и противоаритмические свойства солей аминоспиртов циклогексанового ряда./ И.А.Франков, И.К. Крапивко, К.А. Жавнерко, В.М. Прищепенко, Л.С. Каташ, Н.С. Козлов // Хим.-фармацевтический журнал. 1991.- № 3. - С.35-38.

53. Фогорос Р.Н. Антиаритмические средства. / Р.Н. Фогорос Москва: БИНОМ. - 1999. -С. 189.

54. Ханина Е.Л. Синтез и фармакологичнские исследования некоторых производных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты/ Е.Л. Ханина, Г.О. Силиниеце, Я.Я. Озол // Хим. фармацевтический журнал. -1978.- 12(10). - С.72-74.

55. Цыбусов А.П. Противоаритмическая активность четвертичных производных тримекаина. / Дисс. канд. мед. наук. Саранск. -1981. - С. 180.

56. Цюхно З.И. Функциональные методы исследования в эндокринологии / З.И.Цюхно, В.Н.Славнов-Киев : Здоровье. 1981. - С.238.

57. Чазов Е.И. Роль лекарственных средств в терапии сердечно-сосудистых заболеваний./ Е.И.Чазов, В.И. Метелица // Хим. фармацевтический журнал.- 1979.- 13(10).-С.3-12.

58. Шебатин Р.В. Синтез и противоаритмическая активность солей N(4)-пропилаймалиния. / Р.В. Шебатин, Д.П. Севбо, Е.Е. Лесиовская // Хим.-фармацевтический журнал. 2002 - №4 - СЛ6-18.

59. Шкляев B.C. Зависимость структура-острая токсичность, антиаритмическая активность в ряду орто-толуидидов амино-, алкиламино- и диэтиламиноуксусных кислот / B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, В.Н. Рязанов,

60. B.B. Горбунова, A.A. Суханов, А.П. Мороз, А.П. Иванова, Н.И. Вахрина // Хим.- фармацевтический журнал. 1992.- № 4.- С.51-55.

61. Шкляев B.C. ИК-,ПМР- спектры и константы ионизации анестетиков ряда замещенных анилидов диэтиламиноуксусной кислоты/ B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин, Н.И. Вахрина, М.И. Вахрин // Хим.- фармацевтический журнал. 1980.- № 4.- С.49-55.

62. Шкляев В.С.Передача электронных эффектов в орто- и пара-замещенных ариламидах диэтиламиноуксусной кислоты/ B.C. Шкляев, В.И. Панцуркин,

63. B.Н. Рязанов, Н.И. Вахрина// Журнал органической химии. 1983.- № 1.1. C.153-157.

64. Шувалова С.Д. Синтез и антиаритимическая активность 3 а-амино-5а-андростан-2р-ол-17-она / С.Д. Шувалова, Н.И. Меньшова, Г.С. Гриненко, К.А. Зайцева, М.Д. Машковский // Хим.- фармацевтический журнал. — 1986. -№ 3. С.286-289.

65. Яхонтов JI.H. Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. / JI.H. Яхонтов, С.С. Либерман // Хим. фармацевтический журнал. - 1985. -№ 11. - С.1306-1317.

66. Blicke F.F. Органические реакции. Т.1.- Москва :« ИЛ». - 1948.

67. Byrnes E.W. New Antiarrhythmic Agents. 1. Primay a-amino anilides / E.W.

68. Byrnes, P.D. Mc. Master, E.R. Smith, M.R. Blair, R.N. Boyes, B.R. Duce, H.S. Feldman, G.H Knonberg., B.H. Takman, P.A. Tenthorey // J. Med. Chem. 1979. -Vol.22.- №10. -P.l 171-1176.

69. Corwin H. «Aromatic» Substituent Constant for Structure Activity Correlations / H. Corwin, A. Leo, S.H. Unger, Ki H. Kim, D. Nikaitani, E. J. Lien // Journal of Medicinal Chemistry.- 1973.-Vol. 16. -№ 11.- P. 1207- 1216.

70. Erdman H., Lofgren N. Uber eine neue Gruppe von lokanasthetisch wirksamen

71. Verbindugen // Svenks. Kemisk Tidskruff.- 1937.- Vol 49. № 1. - P. 163 - 176.t i t

72. Foye W.O. Lokal Anesthetics: 2-N, N-Dialkylaminoacyl-2-methil ( or 2 , 6-dimethyl) 4-butylaminoanilides / W.O. Foye , C.M. Jan, B.H. Takman // J.of Pharmaceutical Sciences. -1982. - Vol.71. - № 6. - P.680-686.

73. Gimeno A.L., Vang W., Gimeno M.F. In: Experimental Cardiac arrtythymias and Antiarrhytmic Druds. - Budapest. - 1971. - P.352.

74. Lofgren N. Studies on Lokal Anesthetics. Xylocain a new syntethic drug / N. Lofgren // Ivar Haeggstroms. Stockholm. - 1948. - P. 121.

75. Mc. Master P.D. New Antiarrhythmic Agents.5.Aminoaceto-2, 6-xylidides winth Functionalised Amide Alkyl Substituents / P.D. Mc. Master, E.W.

76. Byrnes, P.A. Tenthorey, A.J. Block // J. Med. Chem. 1981. - Vol.24. - №1. -P.53-58.

77. Mc. Master P.D. New Antiarrhythmic Agents.2. Amide Alkyl ß-Amino Xylidides / P.D. Mc. Master, E.W. Byrnes // J. Med. Chem. 1979. - Vol.22. -№10.-P.l 177-1182.

78. Soutworth J.L., Mekusick V.A., Peirce E.C. et al. Ventricular fibrillation precipitated by cardiac catheterization : complete recovery of patient after 45 minutes//J. Am. Med. Ass. 1950.-Vol. 143.-P. 717-721.

79. Sidebotham D.A. Stereochimistry in anaesthesia / D.A. Sidebotham, S.A.Schug // Clin. Exp. Pharmacol. 1997. - Vol.24. - № 2. - P.126-130.

80. Szekeres L., Papp G. J. Experimental Cardiac Arrhythmias and Antiarrhythmic Drugs. Budapest. - 1971. - P. -327-328.

81. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 3./ P.A. Tenthorey, R.L. . DiRubio, H.S. Feldman // J. Med. Chem. 1979. - Vol.22.- №10. - P.l 182-1186.

82. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 6. Quantitative Structure -Activity Relationships of aminoxylidides / P.A. Tenthorey, A.J. Block, R.A. Renfeld // J. Med. Chem. 1981. - Vol.24.- №7. - P.798-806.

83. Tenthorey P.A. New Antiarrhythmic Agents. 7. 2, 3-Diaminopropionanilides / P.A. Tenthorey, H.J.Adams, G.H. Knonberg, B.H. Takman // J. Med. Chem. -1981. Vol.24.- №9. - P. 1059-1063.

84. Waraskiewiec S.M. Lokal Anesthetics 2-Dietylamino-2,6-acylxylidides / S.M. Waraskiewiec, W.O. Foye, B.H. Takman // J. Med. Chem. 1976. - Vol.19.- . №14. -P.541-544.

85. Wollweber H., Hilstmann R. Herstellung eines Lokalanaesthetikums. Пат.1015000 // Реферативный журнал хим.- 1958.- №24.- 82729 П.