Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка составов, технологии и исследование суппозиториев для гинекологической практики

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени Й.^ .СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

АНАРЕАйЗА Рабига Нуталиевна

РАЗРАБОТКА. СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ ДЛЯ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

15.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание зченой степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 1992

Работа .выполнена в ¿¡ооновской медицинской академии 1Ш.И.М.Сеченова

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук,профессор ИВАНОВА Л.А.

Официальные оппонент: доктор фармацевтических наук,профессор АЛШИН М.Т. доктор биологических наук,профессор КАЛЕТйНА Н.И.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский химико-фарыацев-тический институт.

Защита состоится " " _1993 г. в " " час. на заев'

дании специализированного совета Д 074 05 Об при Московской медицинской академии иы.М.М.Сеченова.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии

Автореферат разослан " "_1992 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д 0?4 05 06 кандидат фармацевтических наук, доцент Н.П.Садчикова

ямсш (¿¿«■/и»'?!

1 '* А'^Щ.ШМть темы. СредТ! всех гинекологических заболеваний

»¿ччО ¡'¿КЛ ,с х

эрвое место занимают1 воспалительные и составляют 65-70/о от об-гго числа обращений б кенские консультации к стационары.

Установлено, что воспалительные заболевания (кольпиты) явля-гся причиной возникновения стойкого бесплодия, не поддающегося ак консервативному, так и оперативное лечению, так как они дли-эльны, включают комплексное применение антибиотиков, антимикоти-еских орадстз, гормональных препаратов и т.д. Вместе с тоы,отие-аегся большой процент рецидивов заоилеваний, что связывают с раз-ичньши факторами экзогенного и эндогенного генеза.

Потребность в эффективных лекарственных препаратах для лече- • ия воспалительных процессов в гинекологии (кольпитов) различной тиологии в настоящее время удовлетворяется не в полной мере, а меющиеся лекарственные препараты не всегда отвечают требованиям линицистов. Это обусловлено прежде всего изменениями качестзенно-о состава возбудителей и возникновением резистентных форы микроор-анизмов, снижением иммунной активности организма, участившимися лучаями лекарственной аллергии у человека, побочными реакциями ле-арсгвенных препаратов.

В этой связи значительный интерес; представляет расширение но-енклатуры лекарственных средств, применяющихся для местного лече-ия кольпитов, и поэтому не вызывает сомнения актуальность разработ-и лекарственных препаратов, применяемых амбулаторно и обладающих омплексом свойств антибактериального и репаративного характера.

Цель и задачи исследования. Основной целью исследования яви-ось создание суппозиториев для гинекологической практики с вещесг-ами антибактериального, противовоспалительного и репаративного .ействия.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить еле-

дующие задачи:

- разработать составы и технологию вагинальных суппозиторие] комплексного состава;

- апробировать или модифицировать имеющиеся методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в cyi позиториях;

- исследовать стабильность разработанных суппозиториев в npi цессе длительного хранения;

- на подели полупроницаемой мембраны "in vitro" изучить влш ние поверхностно-активных веществ (ПАВ) на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев и на основании полученных данных апробировать предложенные' составы на модели неспеиифического кол: пита в эксперименте по сравнению с применяемыми в настоящее врет лекарственными препаратами;

- на основании полученных результатов составить НГД на прои; водсгво суппозиториев.

Научная новизна. Экспериментально обоснованы составы и техн! логия комбинированных суппозиториев на основе твердого жира марк! "А", оказывающих комплексное воздействие на основные гинекологич( ские воспалительные заболевания и обладающих антибактериальной! противовоспалительной и репаративной активностью. Изучено влиякш ПАВ на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев. Уси новлено, что ПАВ способны кал усиливать, гак и замедлять высвобси дение лекарственных геществ в различных составах.

Доказана биологическая безвредность и высокая специфическая активность прёдлояенных суппозиториев при лечении эксперименталь' ных неспецифических кольпитов, обеспечивающих терапевтический эф' фект в очаге воспаления.

Практическая значимость. На основании биофариацевтических и физико-химических исследований разработаны составы и технология

мбинированных суппозиториев, содержащих вещества антибактериально, противовоспалительного и репаративного характера. Разработаны ¡тоды контроля лекарственных препаратов, изучена их стабильность, 1ределено время хранения (18 мес. - срок наблюдения).

Разработан проект ВФС и представлен в Фармакологический комитет ! РФ на комбинированные суппозитории, с кислотой молочной и витами-т У.

Связь задач исследования с проблемный планом фармацевтических |.ук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом на-шо-исследоват«льских работ йосковской медицинской академии иц.И.М. ¡ченова (№ госрегистрации 0910039990), соответствует проблеме Научно совета АМН РФ № 48 "Фармация", частной проблеме 48.02 "Техноло-1Я и биофарыация".

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсукдены на 1ждународноы семинаре "Перспективные готовые лекарственные формы" 'ига, 1991), на Республиканской научной конференции "Реализация наших достижений в практической фармации" (Харьков, 1991), на науч-»-методической конференции молодых ученых Казахстана (Москва,1992), учных конференциях кафедры технологии готовых лекарственных юдств ММ им.к.м.Сеченова (1990-1992 гг.).

Публикации.По теме диссертации опубликованы 3 работы.

На защиту выносятся результаты физико-химических, фармакологи-ских, био$армацевтических исследований по разработке составов и хнологии лекарственных фори местного действия - вагинальных суппо-иориев для лечения неспецифических кольпитов.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена /£о страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисун-ми, 37 таблицами и состоит из введения, обзора литературы (I гла-), четырех глав экспериментальной части, общих выводов. Библиогра-ческий указатель включает 228 источников литературы, из которых 5 на иностранных языках.

Во введении огранены актуальность, научная новизна и практич екая значимость исследований, определены их цель и задачи.

В обзоре литературы рассматриваются вопросы, касающиеся хара теристикк и классификации кольпитов, лекарственных веществ и ваги нальных лекарственных форм, применяемых для их лечения, а также г нологические и биофараацввтические особенности изготовления и исс. дования вагинальных суппозиториев.

Во 2-й главе диссертации характеризуются объекты исследовани Представлены используемые в работе современные метода физико-хими ческого анализа лекарственных веществ в субстанции и лекарственно, форме.

В 3, 4, 5 главах приведены экспериментальные "данные, по разра ботке состава к технологии суппозиториев комплексного состава. Приведены результаты определения качества суппозиториев, установл ны сроки их хранения.

СОДШАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Объектами исследования елуаили антибиотики тетрациклинового да (доксициклина гидрохлорвд), аыиногликозидного ряда (канамицина сульфат) и кислота молочная. В качестве веществ репаративного и и, муностимулирущего действия использованы витамин У и метилурацил.

Вспомогательные вещества, растворители и реактивы отвечали т; бованипм соответствующей НТД.

Оценку качества-суппозиториев проводили по методикам, привед! ним в ГФ XI издания.

Количественное содержание лекарственных веществ в суппозитор ях определяли по разработанным или модифицированным методикам с и пользованием методов спектрофотометрии (доксициклина гидрохлорид и метилурацил), фотометрии (канамицина сульфат и витамин У), титр метрии (кислота молочная).

Содержание лекарственных веществ в суппозиториях составило: доке и цикл и на гидрохлорида - 97,4+2,18^; канамицина сульфата -97,7+2,57$; кислоты молочной - 97,6+2,45%; метилурацила в сочетании с доксициклина гидрохлоридам - 96,9+2,31$; с канамицина сульфатом и витамином У - 97,4+2,1$. Содержание витамина У в комбинации : кислотой молочной находилось в пределах 97,1+2,13%; с канамицина зульфатом, метилурацилом - 97,4+2,37%. Ошибки методик укладывались в норыы, допустимые для данного метода анализа.

Проведено сравнительное изучение химической и микробиологической методик количественного определения доксициклина гкдрохлори-ца (ошибка определений - +2,18 и +3,59^ соответственно) и канамици-* т сульфата (ошибка определений - +3,80 и+2,57% соответственно). 1оказана возможность использования для анализа антибиотиков химиче-;ких методов как более простых и точных. Время анализа сокращается ю 1-3 ч., точность увеличивается в 1,5-2 раза.

Совместимость компонентов суппозиториев, стабильность действу-щих веществ в процессе хранения проверяли методом тонкослойной хро-ютографии с использованием подобранных нами следующих систем раст-юрителей:

1) суппозитории с доксициклина гидрохлоридом и метилурацилом

• н-бутанола-метанола-Ю^ раствора кислоты лимонной (4:1:2); детек-'ирование в УФ-свеге, чувствительность определении - доксициклина идрохлорида 2-3 мкг, метилурацила - 0,5-1 мкг; "свидетель" - стан-артный образец доксициклина гидрохлорида, полученный из Государст-енного научно-исследовательского института стандартизации и конт-оля лекарственных средств ии.Л.А.Тарасевича (ГНШЖЛС);

2) суппозитории с канамицина сульфатом, метилурацилом и витами-ом У - н-буганола-30% раствора кислоты уксусной-воды дистиллирован-ой (4:1:5); детектор - 0,25^ раствор нингидрина в ацетона; чувстви-зльность определения канамицина сульфата и витамина У 3-5 мкг,

ыетилурацила 0,5-1 икг; стандартное вещество -канаыицина сульфат, полученный из ГНИИСКЛС; 3) суппозитории с кислотой полочной и вите мином У - н-проланола-25/& раствора аммиака-воды дистиллированной (20:1:8); чувствительность определения кислоты молочной - 1015 икг, витамина У - 5-7 ккг; детектор - 0,2% раствор 2,6-дихлор-фенолиндофенола в 95$ этаноле и 0,25% раствор нингидрина в ацетош соответственно.

Разработка состава, технологии и методов контроля качества

суппозиториев для лечения нвспецифкческих кольпитов

Выбор концентрации антибиотиков и кислоты молочной проводили на основании данных микробиологических исследований на гест-культурах Staphylococcus aureus (шт.АТСС 6538-Р); Escherichia coli 25922), как наиболее часто встречающихся при воспал!

тельных заболеваниях влагалища. Фунгицмдное действие кислоты моло' НОЙ изучено с использованием тест-культуры Candida albicans (шт. АТСС 885-653).

На основании проведенных исследований выбраны оптимальные koi центрации антибиотиков и кислоты молочной в суппозиториях.

Поскольку метилурацил и витамин У изучены как лекарственные i щества, обладающие репаративным, иммуностимулирующим, противовоспе лительныи действиями, выбор их концентрации в суппозиториях основа на данных литературы.

Особое значение при разработке составов суппозиториев уделялс рациональному подбору основы, оказывающей влияние на структурно-ме ханические свойства препарата и процессы высвобождения и всасыванк лекарственных .веществ.

Изучены отечественные жировые основы, в основном используемые промышленностью: твердый жир марки "А" и заводская жировая основа. Установлено, что высвобождение лекарственных веществ из суппозитор ев на заводской жировой основе ниже, чем на основе твердого кира,

поэтому последний использован для дальнейших исследований.

Для улучшения распределения по слизистой оболочке влагалища, иаксимального всасывания лекарственных веществ и с целью получения пекарственной формы с высокой однородностью дозирования, изучено влияние ряда ПАВ, предложенных ВНШй жиров: эфиры моноглицеридов с кислотой лимонной (ЭМГКЛ), моноглицеродистиллят (1Щ), эфиры поли-глицеридов (ЭПГ), моноглицеродистилляты мягкие (МГД-м), а также гвин-80, на высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев. Зсе ПАВ в состав основы вводили в количестве 2%.

Выбор основы для суппозиториев с доксициклина гидрохлоридом, канамицина сульфатом, витамином У, метилу рацилом проводили методом_ равновесного диализа по Крувчикскому, с кислотой молочной - методом диффузии в агар, основанным на ее способности образовывать окрашен-юе соединение от темно-синего до малинового цвета с натрия 2,б-ди-слорфенолиндофенолятом.

Суппозитории готовили методом выливания: масса каждой свечи -3,0+0,15 г.

Установлена последовательность введения ПАВ и составлены тех-юлогические схемы изготовления суппозиториев (рис.1,2).

Изучение высвобождения лекарственных веществ из суппозиториев с доксициклина гидрохлоридом и метилурацилом

Результаты эксперимента по определению кинетики высвобождения доксициклина гидрохлорида и метилурацила из совместных композиций 1риведены на рис.3 и Анализируя полученные данные, можно отмерить, что максимально доксициклина гидрохлорид высвобождается из зсновы, содержащей твин-80 (рис.3).

Введение ЭМГКЛ, МГД, ЭПГ, МГД-м не приводит к существенному «вменению концентрации доксициклина гидрохлорида в модельной среде.

Из данных, представленных на рис Л,видно, что метилурацил из суппозиториев, приготовленных на твердом жире марки "А" без аведо-

^\> гогозый продукт

Рис.1. Технологическая схема получения суппозиториев с антибиотиками

Кислота молочная

Расплавление 11АЗ

диспергирование кислоты молочной

I =адос

Смешивание с частью оснобы.получение • концентрата

Подготовка супло-зиторной формы

|Охлаждение формы

Смазывание сиирто-водно-глицериновой

смесью

Расплавление оеновы, i =40°С

Измельчение витамина У

Смешивание с частью основы,получение концентрата,£=40°С

Получение емеси концентратов, £=40°С

Смешивание концентратов с основой

Формирование суппозиториев .

Рис.2. Технологическая схема с кислотой молочной

Фасовка и упаковка суппозиториев_

готовый продукт получения суппозиториев

хлорида при совместной введении с метилурацилом из суппозиториев .изготовленных на твердом жире 1-без ПАВ; содержащих ПАВ (концентрация 2%): 2 - БМГКЛ; 3 - МГД; 4 - !Щ-м; 5 - твин-80

совместном введении с доксициклина гидрохлоридом из суппозиториев, изготовленных на твердом лире

1 - без ПАВ; содержащих ПАВ (концентрация 2^):

2 - ЭМШ; 3 - МГД; 4 41ГДм; 5 - твин-80

ния ПАВ, высвобождается к б ч от начала эксперимента в количестве 20%. Введение в основу твина-80 приводит к увеличению высвобождения метилурадила в 2,2 раза и составляет 45% к 6 ч от начала эксперимента. Присутствие МГД, МГД-м несколько увеличивает высвобождение метилурацила по сравнению с твердым вирой. Введение ЗЫГП, ЭПГ понижает высвобождение метилурацила из суппозиториев.

На основании проведенных исследований сделано заключение о целесообразности введение в сулпозиторную основу твина-80 в количестве 2%.

Высвобождение лекарственных веществ из суппозиториев,

содержащих канамицина сульфат, витамин У и метилурацил

При анализе данных, представленных на рис.5,«можно сделать вы> вод, что канамицина сульфат максимально и полно высвобождается из основ, содержащих твин-80 и МГД-м. Влияние ПАЕ на высвобождение ка> намицина сульфата из суппозиториев по сравнению с твердым жиром на ки "А" без эмульгатора можно расположить в следующий ряд убывающе; активности МГД-м > твин-80 > твердый жир > МГД > ЭИГКЛ > ЭПГ. На высвобождение метилурацила (рис.6) также в значительной мере ок зывают влияние ПАВ, введенные в состав основы. Можно отметить, что МГД, МГЦ-м, ЭПГ, ЭМГКЛ замедляют высвобождение метилурацила из оси вы по сравнению с твердым' киром, не содержащим ПАВ.

Наибольшая степень высвобождения метилурацила в модельную сре ду отмечается как при использовании твердого жира без добавления ПАВ, так и с введением твина-80 в количестве ?.%. К окончанию экспе римекта количество высвободившегося метилурацила составляет 60 и 97$ соответственно.

Характер высвобождения витамина У из суппозиториев отличается от ранее установленного для канамицина сульфата и метилурацила. Результаты исследований приведены на рис.7.

Высвобождение витамина У при использовании твина-80 менее ин-

МГД практически полностью блокируют его высвобождение: к 6 ч от чала эксперимента его количество не превышает 6 и 4% соответетино. Поэтому в качестве ПАВ для данного состава выбран МГД-м в |личестве 2^, как обеспечивающий наиболее полное высвобождение ех компонентов.

Для разработанных суппозиториев, рассчитаны обратные козффици-;ты замещения лекарственных веществ: для доксициклина гидрохло-|да - 0,44; метилурацила - 0,61; канамицина сульфата - 0,14; [слоты молочной - 0,78; витамина У - 0,23.

Время полной деформации и температура плавления полученных 'плозиториев отвечали требованиям ГФ XI издания.

Изучение стабильности суппозиториев

Стабильность рззработанных суппозиториев определяли в услови-с естественного (5*2°С и 20+2°С) и ускоренного хранения (30+2°С) анализировали через б, 12,1^ мэс после изготовления и время, эк-1валентное б, 12, 18, 24 мес. хранения соответственно.

Полученные данные свидетельствуют, что содерзиние лекарствен-IX веществ в суппозиториях находится в пределах ошибок методик их )ЛИчествзнного определения. Методом ТСХ доказана стабильность действенных веществ в процессе хранения.

Физико-химические, структурно-механические свойства суппози->риев при хранении соответствуют требованиям ГФ XI издания.

В таблице 2 представлены данные, свидетельствующие о стабиль-зсти суппозиторных основ по перекисноыу и йодному числам.

Исследование биологической безвредности и специфической

активности

Изучение специфической активности суппозиториев проводили на 1зе лаборатории НИЦ ММА им.И.М.Сеченова под общим руководством I.-корр.РАМН проф.С.В.Грачева.

Таблица 2

Физико-химические показатели (2,4,6,8,10 - йодное число, 3,5,7,9,11 - перекисное число) суппозкторных основ и влияние лекарственных веществ на эти показатели при температуре хранения 5±2°С

| Твердый жир Твердый жир Составы суппозиториев

срок ! хра- Твин-80 нения! мес. | \ Моноглицериды мягкие Доксициклина ¡Канамицина ¡Кислота молочная гидрохлорид, ¡сульфат, ¡витамин У, ыетилурацил, ¡витаминУ, ¡моноглицериды твин-оО, ¡метилурацил, ¡мягкие, твердый жир ¡твин-80, ¡твердый яир ¡твердый жир ;

Исход ные данные 37,7 ±0,40 0,045 +0,007 35.7 +0,50 0,050 +0,007 35,7 +0,44 0,045 +0,006 39.6 ±0,35 0,026 +0,008 23,4 ±0,50 0,045 ±0,008 1 ы сг\ 1

6 36,5 +0,45 0,048' +0,008 35,0 +0,45 0,048 +0,006 05,0 +0,45 0,043 +0,007 38,4 +0,44 0,026 +0,006 24,5 +0,45 0,044 +0,007

12 33,4 +0,37 0,040 +0,007 35,2 +0,43 0,043 +0,008 33,5 +0,40 0,042 +0,006 35,4 +0,37 0,025 +0,008 24,0 ±0,35 0,045 ±0,008

18 34,5 +0,30 0,035 ■ +0,008 35,0 +0,39 0,040 +0,007 30,4 +0,33 0,044 +0,008 34,0 ±0,47 0,023 +0,008 23,5 ±0,40 0,042 ±0,007

Специфическую активность суппозиториев изучали на морских свин-х массой 250-300 г с длительностью заболевания 5 сут. Кольпит ^производили введением во влагалище 0,1 мл 20% водного раствора рмалина. Развитие кольпита подтверждалось наличием гнойных видений, цитологически и гистологически.

Животные были разделены на 3 группы, по 10 в каждой. &ивот-м 1-й группы вводили суппозитории, содержащие 0,99 мг кислоты мощной и 0,21 мг витамина У, рассчитывая на массу, 2-й - суппоэито-и, содержащие 0,43 мг доксициклина гидрохлорида и 2,1 мг метил-ацила, в 3-й - контрольной группе лечение не проводили. У живот-х опытных групп (I и 2) визуально и цитологически констатировали «крашение кольпита на 10 и 7 сутки от начала лечения соответствен>. Далее яивотных опытной и контрольной групп забивали и исследо-ли гистологически половые органы, почки и сердце. Показано нали-е дистрофии эпителиальных клеток влагалища, нейтрофильная инфиль-ация шейки матки у контрольных животных. Печеночная ткань харак-ризовалась умеренно-выраженной зернистостью и жировой дистрофией патоцитов, что, по-видимому, связано с токсическим влиянием вос-лительного процесса в половых органах.

У животных опытной группы в половых органах не отмечено опиваемых явлений, не наблюдается нейтрофильной инфильтрации, много-ойный эпителий не имеет' дистрофических изменений. По данным гисто-гического и цитологического исследований отмечено, что применение ппозиториев, содержащих кислоту молочную и витамин У, а также до-ициклина гидрохлорид к кетилурацмл в подавляющем большинстве слу-ев (80 и 90# соответственно) приводит к уменьшению интенсивности ■ спалительного процесса и распространению нейтрофильной инфильтра-и во влагалища. Во внутренних органах животных не было обнаружено строфических изменений печени и почек, что монет быть связано с еньшениеы воспалительного.процесса во влагалище. Отсутствие диет-

рофических изменений свидетельствует также о том, что изученные вещества при введении их в данной дозировке в виде суппозиториев не оказывают общего токсического действия на организм.

Еа основании проведенных исследований разработан и представ< лен в Фармакологический комитет 113 РФ проект ВФС на производство суппозиториев, содержащих кислоту молочную и витамин У.

ВЫВОДЫ

1. На основании физико-химических и бкофарыацевтических исс. дованиИ научно обоснованы и разработаны составы и технология ваг нальных суппозиториев с доксициклина гидрохлоридом и метилурацилом; канамицина сульфатом, метилурацилом и витамином У; кислотой молочной и витамином У.

2. Разработана спеитрофотометрическая методика определения доксициклина гидрохлорида в суппозиториях, относительная ошибка которой составляет +2,1%. Модифицированы методики количественног определения метилурацила (метод спектрофогометрии), канамицина с фата и витамина У (метод фотометрии), кислоты молочной (метод ти метрии). Ошибки методик укладываются в нормы, допустимые для дан ■ ных методов анализа.

3. Сравнительное изучение химических и микробиологических тодик количественного определения доксициклина гидрохлорида (мет спвктрофотоыетрии) и канамицина сульфата (метод фотоколориметрии показало возможность использования химических методик как более стых, быстрых и точных. Время анализа сокращается до 1-3 ч, точн увеличивается в 1,5-2 раза.

. 4. Доказано, что введение ВДВ оказывает влияние на высвобож ние лекарственных веществ из многокомпонентных суппозиториев, ка ускоряя, так и замедляя его. ПАВ по степени влияния на высвобокд ние лекарственных веществ из суппозиториев по сравнению с тверды; ккром марки "А" без эмульгатора можно располозить в следующий ря

5ывающей активности для:

доксициклина гидрохлорида в комбинации с метилурацилом твин-80 ;> МГД > ЭМГКЛ > МГД-м > твердый жир; ¿етилурацила с доксициклина гидрохлоридом твин-80 > ЭД-м > МГД > твердый жир > ЭЛГКЛ; канамицина сульфата с метилурацилоу и витамином У МГД-м > твин-80 > твердый жир > ШГД > Э14ГКЛ > ЭПГ; метилурацила с канамицина сульфатом и .витамином У твин-80 > твердый жир > МГД > МГД-м > ЭПГ > ЭМГКЛ; витамина У с канамицина сульфатом и метилурацилом МГД-м > ¡Щ > твин-80 > твердый жир > ЭйШ > ЭПГ; кислоты молочной с витаииьом У

ЭМГКЛ > м1ГД-и > МГД > твин-80 > твердый жир > ЭПГ; витамина У с кислотой полочной

МГД-и > ЭПГ > твердый жир > твин-80 > ЭшГКЛ > МГД

5. На основании экспериментальных данных выявлено взаимное лияние лекарственных веществ на процесс высвобождения. Доксицик-ипа гидрохлорид з прясугствии твина-80 замедляет высвобождение етилурацила по сравнению с канамицина сульфатом и составляет 45% ротив 97 соответственно; кислота молочная в присутствии МГД-м увенчивает высвобождение витамина У (73%) по сравнению с канамицина ульфа том (37$). В присутствии канамицина сульфата высвобождение итамина У минимально из основы с ЭПГ, в то время как из сулпози-ориев с кислотой молочной в присутствии ЭПГ высвобождается 45% итамина У.

6. Изучены физико-химические показатели разработанных суппо-иториев и установлено, что они отвечают требованиям ГФ XI издания, а основании экспериментальных данных показано, что введение ПАВ ущественно не изменяет структурно-механические свойства суппозито-иев.

7. Методом ТСХ разработаны методики изучения стабильности л карственных вещесть в суппозиториях и подобраны системы раствори телей, позволяющие наиболее полно разделять лекарственные вещест Вычислены значения Rf , R3 для изучаемых лекарственных веществ Чувствительность методик для доксициклкна гидрохлорида находится в пределах от 2 до 3 мкг; метилурацила - от 0,5 до I мкг; витами на У - от 3 до 7 мкг; кислоты молочной - от 10 до 15 мкг.

8. Установлено, что при хранении суппозитории стабильны. Ир тически не происходит изменений их качества по следующим показат лям: количественное содержание лекарственных веществ, перекисное йодное числа, время полной деформации суппозиториев. Определен срок годности разработанных суппозиториев, равный 13 мес. (время блюдения).

9. По результатам фармакологических исследований по олредел ним специфической активности суппозиториев доказано высокое антл бактериальное, противовоспалительное и репаративное действие пре ратов: эффективность суппозиториев с кислотой молочной и витамин У составила 80$, с доксициклина гидрохлоридом и метилурацилом -90%.

10. Разработан проект ВФС и представлен в фармакологический митет ИЗ РФ на суппозитории, содержащие кислоту молочную и витая У.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Иванова JI.A., Павлова Л.А., Анарбаева P.M. Разработка составе технологии суппозиториев для гинекологической практики//Реал» ция научных достижений в практической фармации": Тезисы докл. респуб.науч.конф. - Харьков, 1991. - С.80.

2. Анарбаеьа P.M., Павлова I.A., Иванова JI.A. Количественное onj деление метилурацила и метилметионинсульфония хлорида в вагш них суппозиториях/Донтроль качества лекарств (информационно-

етодический бюллетень № 2 ВНОФ. - Москва, » 2. 1992. - C.9-II. narbaeva R.M., Kabbaeva Н.В., Pavlova I.A., Ivanova L'.A, urface active substances effect on the vaginal auppositoriea rug release//Novel drug formulation systems and delivery déviés. International seninar. Riga, 1991. - Riga, 1992.- P.142-146.