Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:Разработка противокашлевого препарата "Глэсол" и методов его стандартизации

ДИССЕРТАЦИЯ
Разработка противокашлевого препарата "Глэсол" и методов его стандартизации - диссертация, тема по фармакологии
АВТОРЕФЕРАТ
Разработка противокашлевого препарата "Глэсол" и методов его стандартизации - тема автореферата по фармакологии
Мичник, Оксана Юрьевна Москва 2005 г.
Ученая степень
кандидата фармацевтических наук
ВАК РФ
15.00.01
 
 

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Разработка противокашлевого препарата "Глэсол" и методов его стандартизации

На правах рукописи

Мичник Оксана Юрьевна

Разработка противокашлевого препарата «Глэсол» и методов его стандартизации

1.00.01 - Технология лекарств и организация фармацевтического дела, 15.00.02 -Фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Москва - 2005

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН Научный руководитель;

Защита состоится «11» апреля 2005 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 006.070.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР) РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина,7

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВИЛАР РАСХН по адресу: 117216 г. Москва, ул. Грина, 7

Доктор фармацевтических наук Сокольская Татьяна Александровна

Кандидат фармацевтических наук Охотникова Валентина Федоровна

Официальные оппоненты;

Доктор фармацевтических наук Доктор фармацевтических наук, профессор

Астраханова Маргарита Михайловна

Громакова Алла Иванова

Ведущая организация:

Башкирский государственный медицинский университет, фармацевтический факультет

Учёный секретарь

Диссертационного Совета Д 006.070.01, кандидат сельскохозяйственных наук

Кирцова Марина Валентиновна

Введение

Актуальность темы. В настоящее время одной из приоритетных задач здравоохранения является расширение ассортимента отечественных лекарственных средств за счет внедрения в лечебную практику новых препаратов растительного происхождения. Как известно, фитопрепараты для лечения ряда заболеваний по эффективности не уступают синтетическим аналогам. Они менее токсичны, благоприятно действуют На организм при длительном применении, используются в реабилитационный период у всех возрастных групп населения. Особенность терапевтического действия препаратов из лекарственного растительного сырья заключается в том, что лечебный эффект возникает не сразу и не всегда бывает ярко выраженным, как при применении препаратов, полученных путем химического синтеза. Однако, при применении правильно подобранных композиций многокомпонентных препаратов растительного происхождения можно получить лечебный эффект даже в первые часы лечения острь1х респираторных заболеваний.

Одним из наиболее характерных симптомов острых респираторных заболеваний является кашель. Причинами приступообразного кашля могут быть трахеит, бронхит, пневмония и плеврит. Эти заболевания представляют в настоящее время серьезную проблему для здравоохранения многих стран, в том числе и для России.

По инициативе Европейского Респираторного общества в середине 90-х годов проводились исследования заболеваемости населения болезнями органов дыхания. Установлено, что более чем 25 % больных обращаются к врачам в связи с заболеваниями верхних дыхательных путей, т.е. эта группа патологий имеет наибольшую распространенность.

Анализ лекарственных средств для лечения осложнений острых респираторных заболеваний свидетельствует о необходимости создания, эффективного лекарственного средства природного происхождения, которое не должно вы-

зывать привыкания, не у!

"Ж.^ ЩШ'Ш'Ря Рнтр' Х°Р°Ш0 переноситься

БИБЛ ЙОТ Г К Л (^Петербург

200 Г?К

больными, не оказывать снотворное или седативное действие, не повышать артериальное давление, обладать большой терапевтической эффективностью.

Разработанный в ВИЛАРе препарат, содержащий известные своей эффективностью для лечения осложнений острых респираторных заболеваний, ингредиенты - экстракт солодки сухой, эстифан, глауцина гидрохлорид, соответствуют вышеуказанным требованиям.

Фармакологическими исследованиями, проведенными в научно-исследовательском центре медицины ВИЛАР, показано, что именно совместное действие этих составляющих позволяет достичь высоких результатов в борьбе с осложнениями острых респираторных заболеваний.

В связи с вышеизложенным работа является крайне актуальной.

Цель и задача исследования. Целью настоящего исследования является разработка составов, технологии и методов стандартизации гранул и таблеток противокашлевого действия, далее «Глэсол», для лечения острых респираторных заболеваний, содержащих экстракт солодки сухой, эстифан и глауцина гидрохлорид. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить технологические характеристики экстракта солодки сухого, эстифана и глауцина гидрохлорида;

• обосновать выбор вспомогательных веществ и разработать оптимальные составы гранул и таблеток «Глэсол»;

• разработать методики подлинности и количественного определения биологически активных веществ в ¡ранулах и таблетках «Глэсол» с целью стандартизации;

• провести комплекс исследований по изучению технологических, физико-химических и биологических свойств разработанных лекарственных форм;

• изучить стабильность лекарственных форм «Глэсол» в процессе хранения;

• разработать проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП) на

■ ■ I

гранулы и таблетки «Глэсол»;

• составить опытно-промышленный регламент (ОПР) на гранулы «Глэсол».

Связь темы диссертации с планом научных исследований. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно-технической программой фундаментальных и приоритетных исследований в области растениеводства, селекции и биотехнологии на 2001-2005 гг. Российской академии сельскохозяйственных наук (РАСХН).

Новизна исследований. На основании доклинических исследований предложены составы и разработаны технологии получения гранул и таблеток «Глэсол», обладающих противокашлевым действием.

Теоретически и экспериментально обоснован выбор вспомогательных веществ различных физико-химических свойств, влияющих на технологию и качество гранул и таблеток «Глэсол». Разработаны методики определения подлинности и количественного определения действующих веществ препарата «Глэсол» методом ВЭЖХ. Проведено комплексное исследование препарата «Глэсол» с использованием физико-химических, технологических и фармакологических методов исследования с целью стандартизации препарата и установления его сроков годности.

Практическая значимость полученных результатов. В результате собственных экспериментальных исследований разработаны:

• оптимальный состав и технология получения гранул и таблеток «Глэсол» из экстракта солодки сухого, эстифана и глауцина гидрохлорида для лечения осложнений острых респираторных заболеваний;

• проекты ФСП на комплексный препарат растительного происхождения «Глэсол» на гранулы и таблетки;

• регламент по наработке опытных партий препарата.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях ВИЛАР и на международной конферен-

' цйи, посв'ящекйВй "памяти профессора А.И.' Шретера и изложены в трудах ВИ-ЛАР.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

На защиту выносятся:

• результаты по разработке составов и технологий получения гранул и таблеток «Глэсол»;

• результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества комплексного препарата «Глэсол»;

• результаты по разработке методик количественного определения цикориевой кислоты в эстифане и глицирризиновой кислоты в экстракте солодке сухом методом ВЭЖХ;

• результаты разработки методик количественного определения биологически активных веществ в гранулах и таблетках «Глэсол»;

• результаты изучения стабильности и условий хранения гранул и таблеток «Глэсол» для обоснования сроков годности;

• результаты доклинического изучения безопасности препарата.

Объем и структура диссертации.

Работа включает четыре главы и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 159 источников, в том числе 31 на иностранных языках. Работа изложена на 150

. / '■ I , [

страницах, содержит 28 рисунков, 36 таблиц и 2 схемы. Во введении сформулированы актуальность, цели и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы, положения, выносимые на защиту.

Обзор литературы (глава 1) посвящен анализу состояния исследований в области создания препаратов природного происхождения для лечения осложнений острых респираторных заболеваний в виде твердых дозированных лекарственных форм, влияния вспомогательных веществ на показатели качества препаратов.

Рассмотрен выбор технологии получения гранул и таблеток, использование современной аппаратуры и рациональной упаковки.

Глава вторая включает материалы и методы исследований, характеристики объектов исследования и вспомогательных веществ, входящих в состав гранул и таблеток «Глэсол».

Глава третья посвящена выбору оптимального состава и технологии получения лекарственных форм «Глэсол», на основании которой разработана технологическая схема для наработки экспериментальных серий гранул и таблеток. Представлены результаты количественного определения и установления показателей подлинности растительного препарата методом ВЭЖХ. Приведены данные по изучению стабильности и определению сроков годности полученных лекарственных форм.

В четвертой главе отражено доклиническое изучение безопасности многокомпонентного препарата «Глэсол», рекомендованного для.лечения осложнений респираторных заболеваний.

Содержание работы

Объекты и методы исследования

Объектом исследования служили сухие экстракты: экстракт солодки сухой (ФС 42-2636-89), экстракт эхинацеи сухой - эстифан (ВФС 42-2372-94) и глауцина гидрохлорид (ФС 42-2342-92), полученные из корня солодки, из надземной части эхинацеи и из травы мачка желтого соответственно.

В работе использовались следующие вспомогательные вещества: лактоза; сахароза; сорбит; фруктоза; крахмал картофельный; метилцеллюлоза; поливи-нилпирролидон.

Технологические характеристики (сыпучесть, угол естественного откоса, фракционный состав) субстанций, гранул, таблеточной массы определяли с помощью общепринятых в фармацевтической практике методик.

Распадаемость лекарственных форм изучалась на приборе «Качающаяся корзинка», прочность таблеток - на приборе ТВТ комплекта «Эрвека». Для

стандартизации сухих экстрактов, гранул и таблеток «Глэсол» предложено использовать метод ВЭЖХ.

Хроматографические исследования проводились, на высокоэффективном жидкостном хроматографе модели «Стайер» (Аквилон, Россия) состоящем из 2-х насосов Марафон серии II, динамического миксера/системного модуля давления, инжектора Rheodyne 7725i с объёмом петли 20 мкл и спектрофото-метрического детектора с переменной длиной волны UVV-104. Управление, сбор и обработка хроматографической информации осуществлялись с помощью аппаратно-программного комплекса «Мультихром 2.0» (Амперсенд, Россия).

В работе использовалась колонка - 4,6*250 мм, Luna С 18(2), 5 мкм (Phe-nomenex, США) и предколонка Security Guard Cartridge С 18(2) (4x3 мм) (Phe-nomenex, США). Скорость потока элюента составляла 1 мл/мин. Для обеспечения постоянной температуры колонки использовался термостат колонок TS 10 (Россия).

В качестве подвижных фаз использовали смеси ацетонитрил—вода подкисленная (40:60), имеющая значение pH не более 3,0.

Для приготовления хроматографических систем использовали растворители марки «ч» и «хч».

Приготовление реактивов используемых в экспериментальной части работы, осуществляли согласно требованиям ГФ XI изд., вып.2.

Микробиологическую чистоту экспериментальных серий препаратов оценивали в соответствии с ГФ XI изд., вып.2, стр. 187 и Изменению № 3.

Сроки годности препарата «Глэсол» изучали в естественных условиях.

Доклиническое изучение препарата «Глэсол» проводилось в научно-исследовательском центре медицины ВИЛАР.

Таким образом, исследование разработанных лекарственных форм «Глэсол» проводили с использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа.

1. Разработка состава и технологии получения лекарственных форм «Глэсол»

Отечественных эффективных препаратов растительного происхождения для лечения осложнений острых респираторных заболеваний на фармацевтическом рынке недостаточно. В связи с этим, возникла необходимость разработки новых комплексных лекарственных средств на основе лекарственного растительного сырья.

Известные своей фармакологической активностью при лечении осложнений острых респираторных заболеваний компоненты - сухой экстракт солодки, глауцина гидрохлорид и эстифан, являются эффективными для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, не вызывают привыкания, не угнетают дыхательный центр. Фармакологическими исследованиями показано, что именно совместное действие этих составляющих позволяет достичь высоких результатов в борьбе с таким распространенным проявлением простуды как кашель. Разработка и исследования лекарственных форм для лечения осложнений острых респираторных заболеваний на основе сухого экстракта солодки, эстифана и глауцина гидрохлорида представляет практический интерес. При разработке состава и технологии лекарственных форм основное внимание уделялось установлению соотношений лекарственных веществ, выбору вспомогательных веществ, их стабильности.

С целью выбора соотношений фармакологически активных субстанций и подбора вспомогательных веществ при разработки гранул и таблеток «Глэсол» проводили опыты на животных в научно-исследовательском центре медицины ВИЛАР под руководством доктора медицинских наук Колхира В.К.

Известно, что твердые лекарственные формы позволяют увеличить устойчивость лекарственных веществ к воздействию факторов внешней среды, улучшить вкус лекарств, ускорить растворимость и распадаемость.

Связывание порошкообразных частиц субстанций растительного происхождения происходит при помощи гранулирующих связывающих веществ таким образом, что при попадании в желудочный или кишечный сок частицы ле-

8 ':

карственного вещества высвобождаются из агломерата за короткое время. При этом играют важную роль физико-химические свойства исходных субстанций и вспомогательных веществ, а также способность их к образованию «связующих мостиков» между частицами. Эти показатели определяют также выбор способа грануляции.

При гранулировании достигается увеличение насыпной массы и плотности, улучшение объемных характеристик и однородности массы, увеличение точности дозирования, в том числе, многокомпонентных гранул.

Качество гранул обеспечивается подбором условий сушки влажных гранул. На кинетику процесса влияют скорость диффузии влаги изнутри гранул к поверхности, испарения и выхода влаги.

1.1. Выбор вспомогательных веществ в соответствии с рекомендованной дозой активных веществ в составе гранул.

Лекарственная форма должна обеспечивать максимальный терапевтический эффект. Это условие может бьггь достигнуто путем использования субстанции высокого качества и рационального подбора вспомогательных веществ в лекарственной форме.Терапевтический эффект достигается при следующем составе препарата: экстракта солодки - 0,20 г, эстифана - 0,20 г и глауцина гидрохлорида - 0,02 г.

Исследования с различным составом вспомогательных веществ получения гранул «Глэсол» представлены в таблице 1.

Таблица 1

Выбор вспомогательных веществ для гранул «Глэсол»

Состав гранул № Пропись гранул Недостатки гранул

1 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г 1. Высокая микробная контаминация 2. Гигроскопичны 3. Противопоказаны для применения больным сахарным диабетом

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Сахарозы - 1.065 г

Крахмала картофельного- 0,015 г

Масса гранул -1,500 г

2 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г 1. Фракционный состав неудовлетворительный 2. Гигроскопичны

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

1 Сорбита -1,.065 г

Крахмала картофельного- 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

1 3 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г 1. Экономически невыгодна 2. Гигроскопичны 3. Высокая микробная контаминация 4. Плохо усваиваются в организме пациентов

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Фруктозы - 1,.065 г

Крахмала картофельного - 0,015 г

Масса гранул -1,500 г

' Нами исследовалась возможность применения сахарозы, фруктозы, сорбита и лактозы. Следует отметить, что расщепление Сахаров и их всасывание происходит в тонком кишечнике по схеме: сахароза= глюкоза-фруктоза

лактоза =глюкоза-галактоза.

Однако глюкоза и галактоза адсорбируются путем активного транспорта намного быстрее, чем фруктоза. К тому же, наличие в составе значительного количества сахарозы может привести к появлению высокой микробной контаминации, гигроскопичности продукта и невозможности его применения больными сахарным диабетом. Сорбит, хотя и имеет ряд преимуществ перед сахарозой, не может быть использован для создания гранул, так как он трудно измельчается и является гигроскопичным веществом. Препарат не требует введения корригентов, так как экстракт солодки придает ему сладковатый вкус. На основании предварительно подготовленных образцов мы выбрала разбавитель - лактозу.

Как известно, вспомогательные вещества, вводимые в состав лекарственных форм, должны обеспечивать оптимальные технологические и биофармацевтические характеристики. При подборе связующего вещества нами были приготовлены гранулы содержащие различные вспомогательные вещества, представленные в таблице 2.

Выбор связующего вещества для гранул «Глэсол»

Таблица 2

Состав № Пропись гранул Примечание

1 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Получение липких масс

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.065 г

Метилцеллюлозы - 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

2 ' Глауцдна гидрохлорида - 0,020 г Образование большого количества мелкой фракции

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.065 г

Поливинилпирролидона - 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

3 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Получены гранулы низкой прочности

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки ■ - 0,200 г

Лактозы - 1.067 г

Крахмала картофельного- 0,0153г

Масса гранул - 1,500 г

4 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Получены гранулы достаточной прочности и удовлетворительной распадаемости

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.065 г

Крахмала картофельного- 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Образование клейких масс

Эстифана - 0,200 г

5 Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.060 г

Крахмала картофельного- 0,020 г

Масса гранул -1400 г

В качестве увлажнителя для получения гранулята использовали раствор метилцеллюлозы, при этом получали липкие массы.

Раствор поливинилпирролидона действительно хорошо увлажняет массу, но при определении гранулометрического состава, фракции менее 0,2 мм, составляют более 15 ь/о, что соответствует требованиям ГФ X, вып.2.

Применение 10 % раствора крахмального клейстера не позволило проводить процесс грануляции, как в вертикальном, так и в горизонтальном грануля-торе, за счет образования клейких тяжелых масс и залипания отверстий грану-ляторов. Кроме того, использование 10 % раствора крахмала может существенно повлиять на микробиологическую чистоту.

Наряду с этим был использован 3 % раствор крахмального клейстера, что позволило получить гранулы низкой прочности, которые при незначительном

: Сорбита - 1,.065 г

Крахмала картофельного- 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

> 3 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г 1. Экономически невыгодно 2. Гигроскопичны 3. Высокая микробная контаминация 4. Плохо усваиваются в организме пациентов

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Фруктозы - 1,.065 г

Крахмала картофельного - 0,015 г

Масса гранул -1,500 г

Нами исследовалась возможность применения сахарозы, фруктозы, сорбита и лактозы. Следует отметить, что расщепление Сахаров и их всасывание происходит в тонком кишечнике по схеме: сахароза- глюкоза-фруктоза

лактоза =тлюкоза-галактоза.

Однако глюкоза и галактоза адсорбируются путем активного транспорта намного быстрее, чем фруктоза. К тому же, наличие в составе значительного количества сахарозы может привести к появлению высокой микробной контаминации, гигроскопичности продукта и невозможности его применения больными сахарным диабетом. Сорбит, хотя и имеет ряд преимуществ перед сахарозой, не может быть использован для создания гранул, так как он трудно измельчается и является гигроскопичным веществом. Препарат не требует введения корригентов, так как экстракт солодки придает ему сладковатый вкус. На основании предварительно подготовленных образцов мы выбрала разбавитель - лактозу.

Как известно, вспомогательные вещества, вводимые в состав лекарственных форм, должны обеспечивать оптимальные технологические и биофармацевтические характеристики. При подборе связующего вещества нами были приготовлены гранулы содержащие различные вспомогательные вещества, представленные в таблице 2.

Выбор связующего вещества для гранул «Глэсол»

Таблица 2

Состав № Пропись гранул Примечание

1 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Получение липких масс

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы -1.065 г

Метилцеллюлозы - 0,015 г

Масса гранул - 1,500 г

2 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Образование большого количества мелкой фракции

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы ■ - 1.065 г

Поливинилпирролидона-0,015 г

Масса гранул -1,500 г

3 Глауцина Лздрохлорида - 0,020 г Получены гранулы низкой прочности

Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.067 г

Крахмала картофельного- 0,0153г

Масса гранул - 1,500 г

4 Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Получены гранулы достаточной прочности и удовлетворительной распадаемости

ЭсТифана - 0,200 г

Экстракта солодки - 0,200 г

Лактозы - 1.065 г

Крахмала картофельного- 0,015 г

Масса гранул -1,500 г

Глауцина гидрохлорида - 0,020 г Образование клейких масс

5 Эстифана - 0,200 г

Экстракта солодки ■ - 0,200 г

Лактозы -1.060 г

Крахмала картофельного- 0,020 г

Масса гранул • 1,500 г

В качестве увлажнителя для получения гранулята использовали раствор метилцеллюлозы, при этом получали липкие массы.

Раствор поливинилпирролидона действительно хорошо увлажняет массу, но при определении гранулометрического состава, фракции менее 0,2 мм, составляют более 15 %, что соответствует требованиям ГФ X, вып.2.

Применение 10 % раствора крахмального клейстера не позволило проводить процесс грануляции, как в вертикальном, так и в горизонтальном грануля-торе, за счет образования клейких тяжелых масс и залипания отверстий грану-ляторов. Кроме того, использование 10 % раствора крахмала может существенно повлиять на микробиологическую чистоту.

Наряду с этим был использован 3 % раствор крахмального клейстера, что позволило получить гранулы низкой прочности, которые при незначительном

Все стадии получения таблеток «Глэсол» представлены на схеме 2.

СХЕМА 2.технологическая схема производства таблеток «глэсол»

Показатели качества таблеток «Глэсол» представлены в таб. 4 ___Таблица 4

Показатель качества Серия 010303 Серия 0203003 Серия 030303

Внешний вид от светло-коричневого до коричневого (с вкраплениями) — —

Прочность (кг) 4,5 ±0,1 4,8± 0,5 4,3 8± 0,25

Распадаемость (мин) 10± 1,0 12± 1,5 11± 0,9

Средняя масса (г) 0,58 0,63 0,65

Подлинность

Содержание активных веществ (мг)

Глауцина гидрохлорида 19,8 20,9 21,0

Цикориевой кислоты 13,8 14,5 14,2

Глицирризиновой кислоты 35,0 34,3 34,9

Таким образом, разработан состав и технология таблеток «Глэсол», изучены их физико-химические и технологические показатели в Процессе хранения, которые соответствуют требованиям нормативной документации.

Количественное определение глауцина, цикориевой и глицирризиновой кислот и установление подлинности растительного препарата «Глэсол» методом ВЭЖХ

Для количественной оценки биологически активных веществ, инденги-фицированных по значению времен удерживания, применяли метод абсолютной калибровки внутреннего стандарта и нормализации. Метод абсолютной ка- 7 либровки предпочтителен ввиду того, что дает возможность получать резуль- * та г с максимальной чувствительностью и точностью.

Разработке методик количественного определения цикориевой И глицир- «

ризииовой кислот предшествовало проведение исследований по изучению влияния на процесс хроматографии различных факторов: природа сорбента, ^

состав подвижной фазы, установление оптимальной длины волны детектирования, В ходе предварительного исследования установлено, что наиболее оптимальное разделение указанных соединений достигается на обращено-фазовом сорбенте типа С-18 с использованием в качестве подвижной фазы смеси ацето-нитрила и воды с рН 2 (доводка подкисленной трифторуксусной кислотой).

Исследование проведено в два этапа.

На первом этапе был осуществлен поиск индивидуальных условий ВЭЖХ анализа цикориевой и глицирризиновой кислот с целью количественного их определения в экстракте солодки (глицирризиновая кислота), эстифа-не (цикориевая кислота).

Подготовка пробы при исследовании условий количественного ВЭЖХ анализа цикориевой и глицирризиновой кислот заключалась в растворении навески сухого растительного препарата в воде, подкисленной трифторуксусной кислотой до значения рН 2,0. Перед хроматографией пробы фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Все стадии получения таблеток «Глэсол» представлены на схеме 2.

СХЕМА 2.технологическая схема производства таблеток «глэсол»

Показатели качества таблеток «Глэсол» представлены в таб. 4

__Таблица 4

Показатель качества Серия 010303 Серия 0203003 , Серия 030303

Внешний вид от светло-коричневого до коричневого (с вкраплениями) — —

Прочность (кг) 4,5 ±0,1 4,8± 0,5 4,38± 0,25

Распадаемость (мин) 10± 1,0 12± 1,5 11± 0,9

Средняя масса (г) 0,58 0,63 0,65

Подлинность

Содержание активных веществ (мг)

Глауцина гидрохлорида 19,8 20,9 21,0

Цикориевой кислоты 13,8 14,5 14,2

Глицирризиновой кислоты 35,0 34,3 34,9

Таким образом, разработан состав и технология таблеток «Глэсол», изучены их физико-химические и технологические показатели в процессе хранения, которые соответствуют требованиям нормативной документации.

Количественное определение глауцина, цикориевой и глицирризиновой кислот и установление подлинности растительного препарата «Глэсол» методом ВЭЖХ

Для количественной оценки биологически активных веществ, ицденти-фицированных по значению времен удерживания, применяли метод абсолютной калибровки внутреннего стандарта и нормализации. Метод абсолютной калибровки предпочтителен ввиду того, что дает возможность получать результат1 с максимальной чувствительностью и точностью.

Разработке методик количественного определения цикориевой и глицир- в

ризиновой кислот предшествовало проведение исследований по изучению влияния нз процесс хроматографии различных факторов: природа сорбента, *

состав подвижной фазы, установление оптимальной длины волны детектирования. В ходе предварительного исследования установлено, что наиболее оптимальное разделение указанных соединений достигается на обращено-фазовом сорбенте типа С-18 с использованием в качестве подвижной фазы смеси ацето-нятрила и воды с рН 2 (доводка подкисленной трифторуксусной кислотой).

Исследование проведено в два этапа.

На первом этапе был осуществлён поиск индивидуальных условий ВЭЖХ анализа цикориевой и глицирризиновой кислот с целью количественного их определения в экстракте солодки (глицирризиновая кислота), эстифа-не (цикориевая кислота).

Подготовка пробы при исследовании условий количественного ВЭЖХ анализа цикориевой и глицирризиновой кислот заключалась в растворении навески сухого растительного препарата в воде, подкисленной трифторуксусной кислотой до значения рН 2,0. Перед хроматографией пробы фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Выбор длин волн детектирования основан на результатах рассмотрения УФ спектров поглощения цикориевой и глицирризиновой кислот, представленных на рис.2 и 3. Для цикориевой кислоты максимум поглощения Хтах= 33 1 нм, для глицирризиновой кислоты А.1Пах^252 нм.

1.0- I

O.S- i в

о.в- в J 1 в Я ^ J /

0.4 / 4 Jk

02- \ /

00

200 290 300 3S0 400

Wavelength (пт)

Рис.2 УФ-спектр раствора цикориевой кислоты

Рис. 3. УФ-спектр раствора глицирризиновой кислоты Для анализа цикориевой кислоты использовали изократический хроматограф «Стайер» со спектрофотометрическим детектором. Колонка 4,6*250 мм, «Luna» С-18(2), объём вводимой пробы 20 мкл. Длина волны детектирования 330 нм. Подвижная фаза: ацетонитрил - вода подкисленная до рН=3 (ТФУ) 40:60. Скорость элюции 1 мл/мин. Продолжительность хроматографирования 15 мин. На рис.2 представлена типичная хроматограмма PCO цикориевой кислоты. Время удерживания - 7,85 мин. Использовался стандартный образец цикориевой кислоты, полученной в лаборатории фитохимии ВИЛАР.

Пробоподготовка образца эстифана состояла в растворении 25 мг (точная навеска) в 25 мл (мерная колба) водной фазы. Типичные хроматограммы раствора эстифана и растительного препарата «Глэсол»представлены на рис.4 и 5.

¡ЗШтУ

1 2 3 4 В • 7 I I 1» 11 12 1» 14 ш

Рис. 4. Типичная хроматограмма Эстифана, определение содержания цикориевой кислоты

«i

104T*V

Т i > 4 i < 7 » I II 11 II II ||ш

Рис.5. Типичная хроматограмма растительного препарата «Глэсол», определение содержания цикориевой кислоты Для анализа глицирризиновой кислоты использовали изократический

ВЭЖХ хроматограф «Стайер» со спектрофотометрическим детектором. Колонка 4,6x250 мм, «Luna» С-18(2). Длина волны детектора 252 нм. Подвижная фаза: ацетонитрил-вода подкисленная до рН=2 (ТФУ) в соотношении 40:60. Объём вводимой пробы 20 мкл. Скорость элюции 1 мл/мин. Продолжительность хроматографирования 15 мин. Использовался стандартный образец глицирризиновой кислоты ТУ 9369-148-04868244-02 ВИЛАР.

На рис.6 представлена типичная хроматограмма раствора экстракта солодки сухого. Время выхода глицирризиновой кислоты - 9 мин.

На рис.7 представлена типичная хроматограмма раствора препарата «Глэсол» (концентрация 1мг/мл). Подготовка образца состояла в растворении 25 мг (точная навеска) исследуемого материала в 20 мл водной фазы, фильтровании и доведении до 25 мл в мерной колбе тем же растворителем.

693 тУ а

£

е

%

± я

г

СЫ . г , - , -, , . - ,

1 2 3 4 « 7 « 9 10 II 12 13 14 И шш

Рис. 6. Типичная хроматограмма экстракта солодки сухого, определение содержания глицирризиновой кислоты

■ШтУ

Рис.7. Типичная хроматограмма растительного препарата «Глэсол», определение содержания глицирризиновой кислоты На втором этапе исследовалась возможность одновременного определения содержания глауцина, цикориевой и глицирризиновой кислот в препарате «Глэсол». Для этого был разработан отдельный ВЭЖХ метод с использованием градиентного элюирования. Метод позволяет установить подлинность препарата по содержанию в нем этих трех компонентов.

Длина волны детектирования выбрана на основании анализа спектров поглощения исследуемых соединений и серии предварительных хроматогра-фических анализов на разных длинах волн детектирования. Экспериментальные данные представлены на рис.8. Анализ спектров поглощения в подвижной фазе в интервале 205- 350 нм показал, что глауцин имеет максимумы поглощения при 220 и 305 нм и минимум при 260 нм, цикориевая кислота максимально поглощает при 330 нм, имеет плечо при 300 нм, менее выраженный максимум при 255 нм и минимум при 270 нм, глицирризиновая кислота имеет максимум поглощения при 255 нм.

Рис.8. Спектры поглощения основных компонентов препарата «Глэсол». Растворитель: ацетонитрил-вода, подкисленная до рН=2 (ТФУ) 30:70.

Состав элюента и профиль элюирования.

Подвижная фаза: элюент А - ацетонитрил, элюент В - вода, подкисленная до рН=2 (ТФУ). Данная подвижная фаза была выбрана на основании результатов предварительных исследований. Оптимальный профиль элюирования: 9 мин А:В=30:70, затем за 1 мин до А:В=45:55 и в течение 7 мин А:В=45:55, далее возврат к А:В=30:70 за 1 мин. Образец исследуемого соединения растворялся в воде с ТФУ при рН=2.

Хроматограмма модельной смеси рабочих стандартных образцов глауци-на, цикориевой и глицирризиновой кислот представлена на рис.9. Времена удерживания компонентов составили: 4,6 мин (глауцин), 6,7 мин (цикориевая

кислота) и 15,3 мин (глицирризиновая кислота). Продолжительность хромато-графирования 20 мин.

Рис.9. Хроматснрамма модельной смеси стандартных растворов.

1 - глауцин, 2 - цикориевая кислота, 3 - глицирризиновая кислота.

В серии предварительных экспериментов проведено хроматографирова-ние модельной смеси, состоящей из равных количеств глауцина, цикориевой и глицирризиновой кислот. В этих экспериментах осуществлялось детектирование на разных длинах волн 252, 260 и 280 нм (рис.10). Видно, что при длине волны 280 нм глауцин определяется с максимальной чувствительностью, но глицирризиновая кислота имеет минимально выраженный хроматографйческий пик. Оптимальной является длина волны 252 нм, хроматографические пики всех трёх соединений выражены достаточно чётко и Moiyr быть охарактеризованы количественно. *

mv "'

3

, 1 2 "" Л'

_JvJ________

252 яи

• 2.

" 2Ш|ш (1

J^ ,

1 2 5 4 5 6 7 8 9 10 II 12 13 14 15 1<$ 1? 1S 19 m

Рис.10. Хроматограммы гранул «Глссол», при различных длинах волн детектирования.

1 - глауцин, 2 - цикориевая кислота, 3 - глицирризиновая кислота.

Для выявления мешающих пиков была снята хроматограмма гранул

«плацебо» (лактоза, крахмал картофельный), представлена на рис.11.

20П тУ

1 4 7 Г V 1й II ¡1 13 14 П [й П II

Рис. 11. Хроматограмма гранул «Плацебо», 252 нм.

На рис. 12 представлена хроматограмма таблеток «Глэсол», полученная

при тех же условиях, что и гранулы.

г

Рис. 12. Хроматограмма таблеток «Глэсол», длина волны детектирования - 252 нм, компоненты: 1 - глауцина гидрохлорид; 2 - цикориевая кислота№ 3 - глицирризиновая ки-

Таким образом, длина волны детектирования 252 нм, по нашему мнению, является оптимальной для данной системы, т.к. в этом случае сохраняется необходимая чувствительность для всех компонентов и достоверность анализа в целом.

Была получена хроматограмма таблеток «плацебо» при тех же условиях что и пробы препарата. Типичная хроматограмма представлена на рис.13. Видно отсутствие целевых компонентов и мешающих пиков.

» )0 и и и »4 и I' 1»

»

слота.

[' 2' 3 4 5 < У I" 9 10 И 12 :{ М 16 11 1МШ

РмсЛЗ. Хроматограмма таблеток «Плацебо», 252 нм.

Метрологические характеристики методики количественного определения глицирризиновой кислоты, цикориевой кислоты и глауцина гидрохлорида рассчитывались из результатов анализа препарата «Глэсол» в 10 независимых измерениях одного образца и приведены в таблице 5.

Таблица 5

Метрологические характеристики методики количественного анализа глауцина, цикориевой кислоты и глициррризиновой кислоты, в растительном препарате «Глэсол»

Название компонента Г X в2 в ..........I .......... р ! г (р,о I Дх е

глауцин 9 0.022919 0,000000009] 0 0000952 95% 2,26 0,000215 0 94%

цикориевая кислота 9 0,115050 0,0000011072 0,0011433 95% 2,26 0,002584 1,91%

глициррризино- ! 9 вая кислота | 0,089544 0,0000006587 0,0008116 95% 2,26 0,001834 2,05%

В результате исследований показано, что с помощью метода ВЭЖХ можно количественно определять содержание глауцина, цикориевой кислоты и глицирризиновой кислоты в растительном препарате «Глэсол» с относительной ошибкой определения не превышающей 3 % при доверительной вероятности 95 %.

Отсутствие систематической ошибки предлагаемой методики ВЭЖХ определения глауцина, цикориевой кислоты и глицирризиновой кислоты в растительном препарате «Глэсол» проверялась опытами с «добавками» компонентов - стандартных образцов.

Доклиническое изучение безопасности препарата «Глэсол» Проведено доклиническое изучение безопасности комплексного растительного препарата «Глэсол», рекомендованного для лечения осложнений респираторных заболеваний воспалительного характера с кашлевым и астматическим компонентом.

Однократное введение в желудок субстанции препарата «Глэсол» белым мышам и крысам обоего пола в дозах более 8000-11000 мг/кг соответственно, не вызывало гибели животных, что позволило отнести препарат к малотоксичным веществам.

Изучение токсичности готовой лекарственной формы препарата «Глэ-сол» в виде гранул при введении в желудок собакам в течение 3-х месяцев в дозе 800 мг'кг (12-кратная суточная терапевтическая) показало, что введение препарата не изменяло общее состояние животных. Они сохраняли хороший аппетит, имели опрятный внешний вид и адекватно реагировали на внешние раздражители, хорошо прибавляли в массе тела.

Длительное введение гранул «Глэсол» не влияло на гематологические показатели периферической крови, биохимические показатели и активность некоторых ферментов сыворотки крови собак.

Патогистологические исследования не выявили токсического действия гранул «Глэсол» на внутренних органов экспериментальных животных. Гранулы «Глэсол» не раздражают слизистые желудочно-кишечного тракта собак.

«Глэсол» не проявляет аллергизирующих свойств.

Результаты проведенных токсикологических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости гранул «Глэсол» и отсутствии у них нежелательных побочных эффектов.

Общие выводы

1. Разработаны научно обоснованные составы и технология получения гранул и таблеток противокашлевого препарата «Глэсол».

2 С использованием метода ВЭЖХ разработаны методики количественного определения глицирризиновой кислоты в экстракте солодки сухом и цикорневой кислоты в эстифане.

3. Разработана методика одновременного определения птауцина гидрохлорида, глицирризиновой и цикориевой кислот в гранулах и таблетках «Глэсол» с использование метода ВЭЖХ.

4. Проведено исследование качества гранул и таблеток с использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа в процессе хранения.

5. Доклиническое изучение безопасности комплексного препарата «Глэсол» рекомендует препарат для клинического применения в разработанных дозах и рекомендованном курсе лечения.

6. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП) на гранулы и таблетки «Глэсол».

7. Составлен опытно-промышленный регламент предприятия на гранулы «Глэсол».

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мичник О.Ю. Методы получения сухих экстрактов из лекарственного растительного сырья. Разработка, исследование и маркетинг // Сборник научных трудов.-Выпуск 59. -Пятигорск. -2004. -С. 101.

2. Мичник О.Ю., Охотникова В.Ф., Сокольская Т.А. Комплексный препарат для лечения острых респираторных заболеваний // Тезисы докладов XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». -Москва: -2004 г., -С.885.

3. Мичник О.Ю., Охотникова В.Ф., Сокольская Т.А. Разработка гранул «Глэсол». Генетические ресурсы лекарственных и ароматических растений // Материалы международной научной конференции, посвященной памяти профессора Алексея Ивановича Шретера. -Сборник научных трудов ВИЛАР. -Москва: -2004. -С.288-290.

4. Охотникова В.Ф., Мичник О.Ю., Сокольская Т.А. «Глэсол», новый комплексный препарат из лекарственного растительного сырья // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. -Выпуск 60. -Пятигорск. -2005. (в печати).

5. Мичник О.Ю., Охотникова В.Ф., Сокольская Т.А., Быков В.А. Количественное определение глауцина гидрохлорида, цикориевой, глицирризиновой кислот и установление подлинности растительного препарата «Глэсол» методом ВЭЖХ // Фармация. -2005. -№ 1. -С.14.

6. Мичник О.Ю. Лекарственная форма - гранулы, способы получения и оценка их качества (обзор) // Фармация. -2005. -№ 2 (в печати).

РНБ Русский фонд

2005-4 41860

Отпечатано в типографии НИЦ БМТ ВИЛАР. Тираж 100 экз. Бумага офсетная

т *

Подписано в печать 02.03.05 ' *

11 № Г,Ъ ' i 4

 
 

Оглавление диссертации Мичник, Оксана Юрьевна :: 2005 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Противокашлевые препараты природного происхождения.

1.2. Экстракт солодкового корня сухой, основные вещества содержащиеся в экстракте. Способы применения.

1.3. Эстифан - препарат, обладающий иммуностимулирующим действием

1.4. Мачок желтый - источник получения глауцина гидрохлорида

1.5. Лекарственная форма - гранулы, способы получения и оценка их качества.

1.6. Пероральные лекарственные формы. Методы их контроля.

 
 

Введение диссертации по теме "Технология лекарств и организация фармацевтического дела", Мичник, Оксана Юрьевна, автореферат

Актуальность темы. Лекарственные средства растительного происхождения всегда занимали и занимают в настоящее время важное место среди препаратов, применяющихся для лечения различных заболеваний человека [23]. Препараты, содержащие биологически активные вещества (БАВ) растительного происхождения, в отличие от синтетических, не вызывают аллергии, не токсичны, благоприятно действуют на организм при длительном применении не оказывают побочных действий [22, 68, 93].

В целях более эффективного лечения современная фармакотерапия подразделяет все население на возрастные группы. Фармацевтическая технология связана с решением вопросов создания специальных возрастных лекарств (детских и гериатрических) [118].

Проблема разработки лекарственных форм для педиатрической практики является крайне актуальной, так как в настоящее время применение обычных лекарственных форм с уменьшенной дозой активного действующего вещества не является современным и научно обоснованным. Дело не только в дозах. Дело в том, что детские лекарственные формы должны быть принципиально иные, нежели так называемые лекарства для взрослых.

Пероральные лекарственные формы для детей являются наиболее актуальными среди других лекарственных средств.

В наше время неблагоприятная экологическая обстановка вызывает понижение иммунитета у населения, что приводит к осложнениям острых респираторных заболеваний и особенно трудноизлечимым является кашель [47, 121]. Лекарственных средств для лечения кашля на фармацевтическом рынке много, но такие средства должны быть эффективными, безопасными, не вызывать привыкания, не угнетать дыхательный центр, хорошо переноситься, желательно, чтобы их вкус был приятным и нравился детям [16, 42, 122].

Особенность терапевтического эффекта препаратов из растительного лекарственного сырья заключается в том, что лечебный эффект возникает не сразу и не всегда бывает ярко выраженным, как при применении препаратов, полученных путем химического синтеза. Однако при использовании высоких концентраций и доз можно получить лечебный эффект даже в первые часы лечения, что наблюдается при использовании многокомпонентных препаратов при лечении осложнений острых респираторных заболеваний.

Большим преимуществом фитопрепаратов является отсутствие аллергических реакций, их хорошая переносимость, также они используются для длительного лечения в реабилитационный период и для профилактики у всех возрастных категорий [104].

Разработанный в ВИЛАРе комплексный препарат, содержащий известные своей эффективностью при лечении кашля ингредиенты - глауцина гидрохлорид, экстракт солодки сухой и эстифан соответствуют вышеуказанным требованиям.

Фармакологическими исследованиями показано, что именно совместное действие этих составляющих позволяет достичь высоких результатов в борьбе с таким распространенным проявлением простуды как кашель.

На основании изучения противокашлевых препаратов природного происхождения, встречающихся на отечественном фармацевтическом рынке, установлено, что комплексных препаратов природного происхождения, выпускаемых отечественными фармацевтическими предприятиями, не имеющих противопоказаний для детей и людей пожилого возраста, недостаточно.

В связи с вышеизложенным работа является актуальной.

Цель и задача исследования. Целью настоящего исследования является разработка составов, технологии и методов стандартизации гранул и таблеток противокашлевого препарата «Глэсол», содержащих экстракт солодки сухой, эстифан и глауцина гидрохлорид для лечения острых респираторных заболеваний. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• изучить технологические характеристики экстракта солодки сухого, эстифана и глауцина гидрохлорида;

• обосновать выбор вспомогательных веществ и разработать оптимальные составы гранул и таблеток «Глэсол»;

• разработать методики подлинности и количественного определения биологически активных веществ в гранулах и таблетках «Глэсол» с целью стандартизации;

• проведение комплексных исследований по изучению технологических, физико-химических и биологических свойств разработанных лекарственных форм;

• изучить стабильность лекарственных форм «Глэсол» в процессе хранения;

• разработать проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП) на гранулы и таблетки «Глэсол»;

• составить опытно-промышленный регламент (ОПР) на гранулы «Глэсол».

Новизна исследований. На основании доклинических исследований предложены составы и разработаны технологии получения гранул и таблеток «Глэсол», обладающих противокашлевым действием.

Теоретически обоснован выбор вспомогательных веществ различных физико-химических свойств, влияющих на технологию и качество гранул и таблеток «Глэсол». Разработаны методики подлинности и количественного определения действующих веществ препарата «Глэсол» методом ВЭЖХ. Проведено комплексное исследование препарата «Глэсол» с использованием физико-химических, технологических и фармацевтических методов исследования с целью стандартизации препарата и установления его сроков годности.

Практическая значимость полученных результатов. В результате экспериментальных исследований разработаны:

• гранулы и таблетки «Глэсол» из экстракта солодки сухого, эсти-фана и глауцина гидрохлорида для лечения осложнений острых респираторных заболеваний;

• методики количественного определения цикориевой кислоты в эс-тифане, глицирризиновой кислоты в экстракте солодки сухом и глауцина гидрохлорида в лекарственных формах «Глэсол»;

• проекты ФСП на комплексный препарат растительного происхождения «Глэсол» на гранулы и таблетки;

• регламент по наработке опытных партий препарата.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на научных конференциях ВИЛАР и на международной конференции, посвященной памяти профессора А.И. Шретера и изложены в трудах ВИЛАР.

На защиту выносятся:

• результаты по разработке составов и технологий получения гранул и таблеток «Глэсол»;

• результаты проведения комплексных исследований с использованием физико-химических и технологических методов по оценке качества комплексного препарата «Глэсол»;

• результаты по разработке методик количественного определения цикориевой кислоты в эстифане и глицирризиновой кислоты в экстракте солодке сухом;

• результаты разработки методик количественного определения глауцина гидрохлорида, глицирризиновой и цикориевой кислот в гранулах и таблетках «Глэсол»;

• результаты изучения стабильности и условий хранения гранул и таблеток «Глэсол» для обоснования сроков годности;

• результаты доклинического изучения безопасности препарата.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Разработка противокашлевого препарата "Глэсол" и методов его стандартизации"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны научно обоснованные составы и технология получения гранул и таблеток противокашлевого препарата «Глэсол».

2. С использованием метода ВЭЖХ разработаны методики количественного определения глицирризиновой кислоты в экстракте солодки сухом и цикориевой кислоты в эстифане.

3. Разработана методика одновременного определения глауцина гидрохлорида, глицирризиновой и цикориевой кислот в гранулах и таблетках «Глэсол» с использование метода ВЭЖХ.

4. Проведено исследование качества гранул и таблеток с использованием комплекса химических, физико-химических и биологических методов анализа в процессе хранения.

5. Доклиническое изучение безопасности комплексного препарата «Глэсол» рекомендует препарат для клинического применения в разработанных дозах и рекомендованном курсе лечения.

6. Разработаны проекты фармакопейных статей предприятия (ФСП) на гранулы и таблетки «Глэсол».

7. Составлен опытно-промышленный регламент на гранулы «Глэсол».

 
 

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2005 года, Мичник, Оксана Юрьевна

1. Авторское свидетельство. Фармацевтические препараты иммуностимулирующего действия и способы их получения. А61 КЗ 1/19 № 3744570-1989.

2. Алешинская Э.Е., Бережинская В.В. К фармакологии алкалоида глауцина// Фармакология и токсикология.-1966,-№ 5. -с.611.

3. Андреев П.В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. Т.38, № 8.-2004, -с.37-41.

4. Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. // Ведомости фармакологического комитета. -1998, -№ 1, -с.32-37.

5. Арзамасцев А.П., Лутцева Т.Ю., Садчикова Н.П. Королев А.В., Лутце-ва А.И., Середенко В.И. Изучение высвобождения in vitro таблетированных лекарственных форм протионамидаУ/Химико-фармацевтический журнал.-2004, -№ 6,-с.40-42.

6. Атлас лекарственных растений СССР. М., 1962, с.662-663.

7. Ахтанова Н.К. Оптимизация разделения препаратов солодки голой методом ВЭЖХ. // Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции «Молодежь- практическому здравоохранению» -М.; 1990, -с. 37-38.

8. Бакуридзе А.Д., Курцинидзе М.Ш., Писарев В.М. Иммуномодуляторы растительного происхождения (обзор).// Химико-фармацевтический журнал. -1993. -№ 8. -с.43-47.

9. Бахиев Л. Фармация солодки голой в нижнем течении Аму-Дарьи.// Автореферат дисс. канд. биол.наук. -Нукус, Каракалпкский филиал АН Узбекистана, 1969.

10. З.Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства. -М.: «Высшая школа», -1993. -с.707.

11. Безменов А.Я., Грахов В.П., Четверня С.А. Анализ свободных фенол-карбоновых кислот лекарственных растений методом ВЭЖХ. // Тез. докл.: II-я респ. конф. по медицинской ботанике.- Киев. -1998.-е. 198.

12. Белогурова В.А., Охотникова В.Ф., Никульшина Н.И., Федюнина Н.А, Решетникова Т.Н., Бертулис А.П. Разработка состава гранул глицирам и оценка их качества. // Тезисы докладов IV съезда фармацевтов Литовской ССР. 1987.-е. 225.

13. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. -М.: Универсум Паблишинг, 1996, -176 с.

14. Богачева Н.Г., Алексеева О.Г., Коняева Е.А. Стандартизация лекарственного сырья из эхинацеи пурпурной. // Химия, технология, медицина. М.: Труды ВИЛАР -2000 -с.58-62.

15. Бондаренко А.С., Резник С.Р., Мещеряков А.А. Иммуностимулирующие и иммунодепрессивные свойства экстрактов и эфирных масел из лекарственных растений. // В кн.: Совещание по проблеме фитонцидов, 8-е., Тез. докл. -Киев. 1979. -с.94-95.

16. Борзунов Е.Е. Исследования в области физико-химической механики таблетирования лекарственных порошкообразующих веществ. -Автореферат дисс. на соиск. ученой степени д.ф.н., Киев, 1972, с.22.

17. Бортникова В.В., Крепкова А.В., Шкаренков А.А., Ярцев Д.П., Гнутов В.Б. Токсикологическое изучение лекарственного средства «Эхинацея-ВИЛАР». // Тез. докл. национального конгресса «Человек и лекарство», 2003.

18. Быков В.А., Колхир В.К., Вичканова С.А., Сокольская Т.А., Крутикова Н.М. Эффективность разработки лекарственных средств из растительного сырья. // Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -200. -с. 177-185.

19. Валь Е.В., Грромакова А.И. ВИЛАР лидер в производстве лекарственных средств из растительного сырья. Здоровье и гармония с природой. // Экономический вестник фармации. 1999, май.-с. 112-113.

20. Валь Е.В., Вечканова Л.Д. Антонова O.K., Кандыбка Н.Е. Упаковка лекарственных средств и имидж предприятия. // Химия, технология, медицина. -М.: Труды ВИЛАР. -200. -с. 162-163.

21. Васильев А.Е., Фельдштейн М.М. Макромолекулярные терапевтические системы. // Новые материалы и новые технологии. 1988, вып. 5. М.: ВНТИ Центр 2,-с. 177.

22. Взорова Л.Н., Сокольская Т.А., Даргаева Т.Д. Фенольные соединения эхинацеи пурпурной. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов, Москв, 2002, с. 700.

23. Взорова Л.Н. Фармакогностическое изучение и стандартизация травы эхинацеи пурпурной свежей и препарата на ее основе.-Автореферат дисс. на соиск. ученой степени к.ф.н., Москва, 2002, с. 11-17.

24. Взорова Л.Н., Сокольская Т.А. Иммуностимуляторы растительного происхождения. Традиционная медицина-2000, Элиста, 2000, -с. 240.

25. Взорова Л.Н., Сокольская Т.А., Даргаева Т.Д. Изучение фенольных соединений в соке эхинацеи методом ВЭЖХ. // Труды Бурятского университета, Улан-Удэ, 2002, с.27-30.

26. Войтенко Г.М., Степаненко 1.Г., Мясоедов Д.В., Комарова Л.1. Досвщ застосування ехшаце1 при лжуванш онкохворих. // Изучение и использование эхинацеи: Матер. Междунар. научн. конф, Полтава, 21-24 сентября 1998 г. -Полтава. 1998. -с. 109-110.'

27. ВФС 42-2373-94. Эстифан. с. 14.

28. Гладышев А.И. Биохимические особенности солодки голой в связи с введением ее в культуру в пойме Аму-Дарьи. // Автореферат дисс. канд. биол. наук. -Ашхабат. 1967.

29. Герчиков А.А., Гарифуллина Г.Г., Хайруллина Л.Т., Муртазина Ф.К., Баширова P.M., Усманов И.Ю. Оценка анитрксидантной активности трех видов солодки. // Итоги биологических исследований. -Уфа, -2000, вып.6, -с.38-41.

30. Глауцина гидрохлорид. М.: ЦБНТИ ММП, 1975, -12 с.

31. Глызин В.И., Толстых Л.П., Давыдова В.Н., Тареева Н.В. Схие экстракты из лекарственного растительного сырья. // Тезисы научн. докл. 1 Российский нац. конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1992 г., с. 88.

32. Грикевич Н.И., Ловкова М.Я., Бузук Г.Н. Изучение биогенеза алкалоидов Glaucium flavum Cruntz и пути его регуляции. // Растительные ресурсы. -1982. -Т.З -№ 8. -с. 367-372.

33. Государственная фармакопея XI изд. Выпуск 2. -М.: Медицина, 1990, с.139, с. 154.

34. Турин Н.С. Классификация таблеток и их качество. -Ленинград, 1982, -130 с.

35. Давыдова В.Н. «Современные аспекты технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент», Москва, Новая аптека, вып. 4, 2002, С. 106-109.

36. Дезель Г. Хронический бронхиальный и синубронхиальный синдром с ингаменционной аллергией в детском возрасте. // Тегл. прансис, 1977, 8. -с.21-40.

37. Дейнека В.И., Григорьева A.M., Староверов В.М. ВЭЖХ в исследовании флавоноидов, определение рутина. // Химико-фармацевтический журнал, 2004. -том 38.-№9.-с.23-26

38. Димант М.И., Бардашевский С.П. Орыт лечения глауцином больных гипертонической болезнью.// Врачебное дело. -1974. -№12. -с.24-26.

39. Езерский M.JI. Об измерении сыпучести порошков антибиотиков. // Химико-фармацевтический журнал № 7. -1970. -с. 54-56.

40. Ерофеева JI.H., Афонина Н.Д., Карпенко Е.Н., Медведева О.А., Криво-лапова JI.B., Сипливый Г.В. Шевцов Е.М. Пленки с рифампицином для лечения JIOP-заболеваний. // Фармация №4. -2004.-С.23-25.

41. Емшанова С.В., Зуев А.П., Садчикова Н.П., Тюляев И.И., Тарасова Э.Н. Разработка состава и технологии таблеток -ядер тинидазола.// Химико-* 4 ' фармацевтический журнал. 2004. -№11, -с.42-45.

42. Заявка на изобретение ФРГ № 3744570 от 30.12.1987, Oflengu-qunqsschrift DE 3744570 А61К 31/19. Р 3744570.7 30.12.87.

43. Инструкция по сбору, первичной обработке и сушке солодкового корня. // Ресурсы дикорастущих лекарственных растений СССР. -Л.: Наука. -1968.

44. Исраилов И.А., Каримова С.У. Юнусов С.С. Алкалоиды Glaucium. II Химия природных соединений. -1979. № 2.-е. 125-137.

45. Каграманова К.А., Шуб Т.А., Прохоров Б.С. Выбор метода количественного определения бактерий в нестерильных лекарственных средствах. // Химико-фармацевтический журнал. -1968., -№ 1. с-116-118.

46. Караулов А.В. Эхинацин -новый иммуномодулятор растительного происхождения. // Практикующий врач Приложение к мед. журн. «Медикал маркет». -№ 1. -2000.-е. 11.

47. Качалина Т.В., Сенина Т.А., Стихии В.А., Охотникова В.Ф. Техноло-огические особенности разработки таблеток эстифана нового иммуностимулирующего препарата из травы эхинацеи пурпурной. // Химико-фармацевтический журнал.-1999. -№4. с.37-39.

48. Киелем Ф., Калинина Е.Б., Артамонова Г.М., Мазин В.В. Эхинацея пурпурная in vitro. // Тезисы докладов I Международного симпозиума «Новые и нетрадиционные растения и перспективы их использования» 1-5 авг. 1995. -Пушино. -с.866-868.

49. Классен П.В., Гришаев И.Г., Шамин И.П. Гранулирование: Москва, «Химия», 1991, с.56-67.

50. Классен П.В., Гришаев И.Г. Основы техники гранулирования. М.: «Химия». 1992. 272 с.

51. Кульфунс Т., Арендс-Шольте А.В. Лекции и доклад Связующие агенты при влажной грануляции. // Фармацевтический отдел AYEBE (ВИ-ZFP)-Фoкcoль, Нидерланды. -2000.

52. Куркин В.А., Авдеева О.И., Авдеева Е.В. и др. Количественное определение суммы гидроксикоричных кислот в надземной части Echinacea purpurea (L.) Moench. // Растительные ресурсы. -1998. -вып.2. -с.81-85.

53. Лапа Г.Б., Шейченко О.П., Сереждечкин А.Г., Толкачев О.Н. Количественное определение содержания глауцина в траве мачка желтого ( Glaucium flavum Crantz) методом ВЭЖХ. // Химико-фармацевтический журнал. -2004,-т.38. -№8. -с.29-34.

54. Лесков В.Д., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Клиническая иммунология для врачей. -М.: «Фармус принт». -1997. -с. 55-59.

55. Любимов Б.И. Методичские рекомендации по доклиническому изучению репродуктивной токсичности фармакологических средств. // Ведомости Фармакологического комитета. -1998. -№1. -с.13-20.

56. Машковский М.Д. Лекарственные средства, 14 изд. -М.: Новая волна, 2000.-т. 1.-с. 178.

57. Мачек желтый (глауцинум желтый) Glaucium flavum Cruntz. // Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. -М.: 1976. -с.266.

58. Моисеева Г.Ф. Материалы XXIX научно-производственно конференции Великолукского СХИ (март 1990). -Великие Луки. -1991. -с.88-89.

59. Монина О.И. Некоторые биологические особенности мачка желтого. / Сборник научных работ ВИЛР: ВИЛР, 1975. -вып.8. -с.64-65.

60. M.J. 9467-015-05749490-98. Графическое оформление лекарственных средств. // Общие требования. -С.-Петербург. -1999.

61. Надеждина Т.А. О подземных органах солодок селекции Euglycyrrhiza Boiss., распространенной на территории СССР. // Вопросы изучения и использования солодки в СССР. -М.: Наука. -1966. -с.85-90.

62. Новикова И.Ю., Тулаганов А.А. Использование метода ВЭЖХ в контроле качества псоралена и его лекарственных форм. // Химико-фармацевтический журнал. -2004. -т.38. -№ 5. -с. 48-50.

63. Патент № 2137490 (1999) «Иммуностимулирующее средство Эстифан и способ его получения». Бюлл. изобр. № 26,20.09.

64. Паранич А. В., Почерняева В. Ф., Дубинская Г. М. и др. Радиобиология, Вып. 2(5), 653 657 (1993).

65. Петерсоня Э.Ю., Галда М.В. Биофармацевтическая характеристика некоторых вспомогательных веществ в технологии лекарств \ В книге:Изыскания в области фармации. Сборник научных статей Рижскогомедицинского института. Рига, 1977. - с. 41-68.

66. Петров П.Т., Трухачева Т.В., Моисеев Д.В., Жебентяев А.И. Определение пуриновых оснований с противогерпетической активностью методом ВЭЖХ (обзор).// Химико-фармацевтический журнал. -2004. -т.38. -№7. -с. 4454.

67. Поспелов С.В., Самородов В.Н., Мусялковская А.А., Кожура И.М. Сравнительная оценка сырья эхинацеи пурпурной и эхинацеи бледной по УФ-спектрам поглощения. // BicnnK Полтавського державного сшьскогосподарсь-кого шституту. -2000. №5. -с.22-25.

68. Расина Л.Н., Ларионов Л.П., Любошевский Н.М., Вараксин А.Н., Бред-нева Н.Д. Изучение фитопрепаратов в качестве средств фармакологической коррекции радиационных воздействий. // Фармация. -2003. -№1. -с.30-32.

69. Регистр лекарственных средств России, изд.7. -М.: Ремако, -1999-2000. -с.693-700, 1069.

70. Ручкин В.Е., Руленко И.А., Астахова Н.К., Тюкавкина Н.А., Колесник Ю.А., Литвиненко В.И. ВЭЖХ халконов. // Тезисы докл. 5-го Всесоюзного симпозиума по молекулярной жидкостной хроматографии. -Рига, 1990. -с. 135.

71. Сакович Г.С. Колхир В.К. Енютина Е.Ю. Первы отечественный препарат иммуностимулирующего действия из эхинацеи. // Тезисы докл. 2-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. 1995.-c.143.

72. Самородов В.Н., Поспелов С.В. Эхинацея на рубеже XXI века: проблемы, тенденции, перспективы (по материалам конференции в Канзас-сити, США). // BicH. Полтавськ. держ.с.-г. ш.-ту. -2000. -№3. -с.90-97.

73. Самородов В.Н., Поспелов С.В., Моисеев Г.Ф., Середа А.В. Фитохи-мический состав представителей рода эхинацеи и его фармакологические свойства. //Химико-фармацевтический журнал. -1996. -№4. -с.32-37.

74. Сахатов Э.С., Коканов А.А., Чуешов В.И., Анжури К.Е. Создание твердых лекарственных форм. Ашгабат, 1992. - 157 с.

75. Сокодымский К.Н. Введение в микромасштабную высокоэффективную хроматографию // Аналитическая хроматография. Химия -М.: 1993. С. 346.

76. Сережечкин А.Г., Лапа Г.Б., Шейченко В.И., Толкачев О.Н. О стереохимии N-протонирования глауцина. // Химия, технология, медицина. Труды ВИЛАР. -Москва. -2000. -с.63-64.

77. Сенина Т.А., Качалина Т.В., Охотникова В.Ф., Стихии В.А. Заявка на получение авторского свидетельства «Иммуностимулирующее средство эсти-фан и способ его получения». // Заявка № 98106723 от 26.03.98.

78. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. Болезни органов дыхания. // Фитотерапия. -М.: 1989. -с.325-333.

79. Сокольская Т.А., Давыдова В.Н, Пинеев С.А. «Методы стандартизации сухих экстрактов».// -Москва: Новая аптека, -вып 4. -с.69-71.

80. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. -М: Аст-раФармСервис. -2002. -1488 с. -2003. -с.1435 345, 1099.

81. Стихии В.А., Сенина Т.А., Бабаева Е.Ю. и др. (1996). «Новый иммуностимулирующий препарат из эхинацеи пурпурной». Тез. докл. науч. когрес-са «Традиционная мед.: теоретич. и практ. аспекты»- Чебоксары, 1996. -с. 100.

82. Стихии В.А., Сенина Т.А., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В. Сидорова Е.А., Колхир В.К., Сакович Г.С. Заявка на получение авторского свидетельства «Иммуностимулирующее средство эстифан и способы его получения».// Заявка № 98106723 от 26.03.98.

83. Тареева Н.В., Охотникова В.Ф., Качалина Т.В., Глызин В.И. Калан-хин препарат из теплицы.// Труды ВИЛАР. -2000. -с.46-49.

84. Татаурова Т.А., Крепкова Л.В., Бортникова В.В., Кузнецов Ю.Б., Ешотина Е.Ю., Сумарокова Н.А. Токсикологическое и доклиническое изучение глицирама. // Фармакология, токсикология. -1988. -№6. -с.87-90.

85. Тенцова А.И., Ажихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая активность лекарств. -М.:Медицина». -1974. с.56.

86. Тенцова А.И. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в фармакологической технологии (науч. обзор). // Обзор, информ. ВНИИМИ Сер.:Фармакология и фармация. -М.: 1981. -с.72.

87. Тенцова А.И., Вузовский А.Н., Киселева Г.С., Гарбузова А.П., Сем-ченко Л.А., Соллогуб А.В., Халимов А.Х. Проблема биологической активности лекарств.// Материалы III Всероссийского съезда фармацевтов. -Свердловск: 1975.-с.95-96.

88. Токсикологическая характеристика противокашлевого препарата глауцина. / М.И. Миронова, Е.В. Арзамасцев, В.В. Бортникова и др.// Фармакология и токсикология. -1983. -т.46. -№4. -с. 100-103.

89. Туманян М.А., Дуплищева А.П., Синилова Н.Г., Кириличева Г.Б., Соловьева М.С., Толкачев О.Н. Иммуностимулирующее средство (глауцин гидрохлорид). Пат. РФ 2032403, 10.04.95 по заявке № 4669907//14, приор. 30.03.89.

90. Фармакогностическое изучение мачка желтого (Glaucium flavum Grantz) / М.Я. Ловков, Г.Н. Бузук, Н.С. Сабиров и др. // Фармация -1988. -№ 5. -С.31-34.

91. Федеральный закон «О лекарственных средствах», Фармацевтический вестник, 1998, № 14 -С.2-6.

92. Химический состав Echinaceae purpurea (L.) Moench., интродуциро-ванной в республики Башкортостан. Баширова P.M., Никитина Т.Н., Шайду-лина Г.Г., Баймухаметова А.В., Усманов И.Ю. // Растительные ресурсы. 2000. -т. 36, вып.2. -С.103-107.

93. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижнего отдела дыхательных путей // Пульмонология. -1999 -№ 2 -С.3-8.

94. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития // Пульмонология -1998 -№4 -С.3-32.

95. Шевченко A.M., Степаненко Э.Ф., Богдашев Н.Н. Критерии выбора вспомогательных компонентов и способа гранулирования для шипучих лекарственных форм.// Фармация 2004, с. 32-34.

96. Шейченко О.П., ШейченкоВ.И., Сережичкин А.Г., Толкачев О.Н., БыковВ.А. О получении и очистке глауцина гидрохлорида.// Сборник научных трудов ВИЛАР. Генетические ресурсы лекарственных и ароматических растений. Москва. 2004, с. 340-341.

97. Шретер Г.К. Мачек желтый новое лекарственное расте-ние.//Химико-фармацевтический журнал. 1976, №4, с. 77-83.

98. Шретер Г.К., Борискова Е.И. Содержание глауцина в мачке желтом в зависимости от условий обитания.// Растительные ресурсы, 1979, т. 15, №1, с. 75-78.

99. Энциклопедический словарь лекарственных, эфирномасличных и ядовитых растений М.-Изд. с/хоз. лит. - 1951 г., с. 449.

100. Юрьев Д.В., Эллер К.И., Арзамасцев А.П. Стандартизация препаратов на основе эхинацеи пурпурной.// Человек и лекарство: тезисы докладов 9-го Российского национального конгресса-М.,2002-с.729-730.

101. Alkaloids of Glaucium flavum Crantz poulation Ispahan and Kazeru.// A. Shafiee, L. Lalesari, S. Jajevazdi et all.// J. Pharm. Sci.-1977-v.-66-№6-p.-873-874.

102. ApxineiiKO Ф.М., Плахотшк В.Я., Павлюк О.В. 1нтродукщя харчових кормових рослин // Матер1али науково1 конференцп,Кшв-1994-с. 19-24.

103. A stadu of glaucine-induced relaxation of rat aorta/ I. Loza, I. Orallo, I. Verde et all // Planta Med.-1993.-v.59-p.229-231.

104. Bauer V.R., Jurcic K., Puhlmann J., Wagner H. Immunologic in vivo and vitro stadies on Echinacea extracts.Arzneimittelfoschung.-1998, Feb 38:2 276-81.

105. Bauer R., Hoheisel O., Stuhlfauth I., Wolf H. Extract of the Echinacea purpurea herb: an allopathic phytoimmunostimulant.- Wien.-Med. Wochenschr.-1999.-149:8-10.-p.-l 85-189.

106. Bauer R., Wagner H. Ehinacea. // Handbuch fur Arste Apotheker und an-dere Naturwissenschaftler.-Stuttgart.-1990.

107. Bauer R., Remiger P. Deutsche Apotheker Zeitung.-№4-p.l74-180.

108. Bauer R. And Wagner H. Z.Phitotir.-1988.-9.-p. 151-159.

109. Becker H. And Asich W. Z.Naturborsch.-1998.-40-p.585-587.

110. Bolhuis G.K., Smallenbroek A.J. and Zerc C.F. Взаимодействие средств дезинтегрирующих таблетки и стеарата магния во время смешивания. Эффект на дезинтеграцию таблеток.// J.Pharm. Sci.l981,70,p.l328.

111. Foster F. Echinacea Natures Immune Enhancer.-Rochester.-Vermont.-1991-p.l 50.

112. Gibaldi M. Introduction to biopharmactutic, 1971, Philadelphia.

113. Hobbs C.R. The Echinaceae Handbook, Portland, Oregon 1989, p.l 18.

114. Hobbs R. The Echinacea.// Handbook eclectic. Herbal jrom.-l999.-30.-p.1-7.

115. Kachalina T.V., Senina T. A., Stikhin V.A.,Okhotnikova V.F.,Sakovich G.S., Kolkhir V.K. The immunostimulating preparation estifan from Echinacea purpurea Moenh// Traditional Medicine:Teoretical and Practical aspects Ulan-Ude 1998-p.34-35.

116. Levi G. Comparison of Dissolution and Absorption Rates of Different commercial Aspirin Tablets-J. Pharm. Sci., 1961, 50, 5, p.388-392.

117. Levi G., Gomton R. H. Effect of Ceratain Tablet Formulation Factors of Dissolution Rate of the Active Ingredient Tablet lubricant-J.Pharm.Sci. 1963, 52, 12. p.l 139-1144.

118. Luetting В., Steinmuller C., Gifford G.E., Wagner H., Lohmann-Matthes M.L. Macrofage activation by the polysaccharide arabinogalactan isolated from plant cell cultures of Echinacea.// Natl. Cancer Inst. 1989 May 3 81:9 669-75.

119. Nikonov R., Peneva M. Analgetic and anti-inflammatori action of glau-cine.// Eksp. Med. Mirfol.-1978-v.l7.-№4-p.l90-194.

120. Objectiv assesmet of cogh suppressants under normal and patological experimental condition // G.Nosalova, A. Strapkova, J. Korpas et all //Drugs. Exp. Clin. Res. -1989-v.5-№2-p.77-81.

121. Pharmacological studies on dl-glaucine phosphate as an antitussive// J. Kase.,M. Kawaguch, K. Takahama et all // Arznaeimittelforschung,1983-v33-№7-p.936-946.

122. Stimpel M., Proksch A., Wagner H., Lohmann-Matthes M.L. Macrophage activation and induction of macrophage cytoxicity by purified polysaccharide fraction from the plant Echinacea purpurea.// Infect. Immun. 1984.Dec.46:3.845-9.

123. Steiness E., Christensen V., Johansen. Biovailability of dygoxin tablets //Clin. Pharmac.Ther., 1993,14,6.p.949-954.

124. Tubaro A., Tragni E., Del Negro P., Galli C.L., Delia Loggia R. Antiinflammatory effectiviti of a polysaccharidic fraction of Echinacea angustifolia.// J. Pharmacol. 1987.Jul.39:7 p.567-569.

125. Vollautomatishe Tablettenproduction //Die pharmazeutische Industrie., 1979, B.b.41,№8, s.723.

126. Wagner H. Biopharmaceuties Rate of dissolution in vivo and in vitro. // Drug Intell Clin. Pharmacy. 1970, 4, №2, p.32.

127. Wagner H. and Bauer R. Echinacea. Handbuh fur Arzte, Apotheker und andere Naturwissenschaftler, Wissenschaftliche, Verlagessellschaft.// Stuttgart. 1990-p. 169-176.

128. Wagner H. Immunostimulants of high plants.// Shed. Org.Chem. 1986. p. 541-545.1. АКТо наработке опытно-промышленных серий лекарственных форм «Глэсол».

129. В условиях ГУП «ПЭЗ ВИЛАР» проведена наработка трех опытно-промышленных серий гранул и таблеток «Глэсол» для проведения доклинических исследований.

130. Генеральный дир ЗАО «ФармцентрlUrf Т.В.Лукашина

131. ГОССТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

132. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

133. Государственное учреяедение Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений «ВИЛАР» «Глэсол» гранулы ФСП 421. Вводится впервые1. Срок введения установленс " " 200 г.с " " 200 г.

134. Настоящая временная фармакопейная статья предприятия распространяется на «Глэсол» гранулы, применяемые в качестве лекарственного средства.

135. ГОССТАНДАРТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

136. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ

137. Государственное учреиедение Всероссийский научно-исследовательскийинститут лекарственных и ароматических растений «ВИЛАР»1. Глэсол» таблетки ФСП 421. Вводится впервые1. Срок введения установленс " " 200 г.с" " 200 г.

138. Для служебного пользования1. Утверждаю:

139. Первый заместитель директора ГУ ВИЛАР Т.А. Сокольская» 2005 г.

140. ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ на производство «Глэсол» гранул

141. Срок действия регламента до «»200 г.