Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.01) на тему:ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ

На правах рукописи

004609020

Краснюк Иван Иванович

ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТВЕРДЫХ ДИСПЕРСИЙ

14.04.01 - технология получения лекарств, 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук

2 6 АВГ 2010

Москва-2010 г.

£

^ас///^

004609020

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова.

Научные консультанты:

доктор фармацевтических наук, доктор медицинских наук, профессор

доктор фармацевтических наук, доктор педагогических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук, профессор

доктор фармацевтических наук

доктор фармацевтических наук, профессор

Хабриев Рамил Усманович

Попков Владимир Андреевич

Оборотова Наталья Александровна Гузев Константин Сергеевич

Берлянд Александр Семенович

Ведущая организация:

ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»

Защита состоится «20» сентября 2010 г. в 14— часов на заседании Диссертационного Совета Д. 208.040.09 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова по адресу: 121019, г. Москва, Никитский бульвар, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан « Л 8 » СС№/)Я 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 208.040 доктор фармацевтических наук, профессор

Садчикова Наталья Петровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Биофармацевтические исследования в современной технологии лекарственных форм (ЛФ) служат научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов (ЛП). Влияние вида ЛФ и технологического процесса на фармакологическую активность ЛП чрезвычайно велико. Правильный выбор рациональной ЛФ и технологии ее изготовления - необходимое условие получения качественного ЛП. Влияние комплекса факторов на фармакологическую активность ЛП устанавливают, изучая биологическую доступность (БД) содержащихся в них лекарственных веществ (ЛВ).

Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась; как быстро происходило всасывание; как долго, и в какой концентрации ЛВ находилось в организме. Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его БД имеется линейная зависимость. Таким образом, повышение растворимости и скорости растворения малорастворимых в воде ЛВ будет способствовать, как высвобождению его из ЛФ, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию.

Одним из перспективных направлений оптимизации биофармацевтических характеристик ЛП является получение твердых дисперсий (ТД). ТД -это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Применение ТД в медицине перспективно для оптимизации высвобождения ЛВ из ЛФ; повышения БД, и усиления фармакологической активности ЛВ за счет увеличения его растворимости и скорости высвобождения из ЛФ; замедления скорости высвобождения ЛВ из ЛФ - создания ЛП пролонгированного действия; создания ЛФ с контролируемым (предсказуемым) высвобождением ЛВ; направленного транспорта ЛВ в орган-

мишень; устранения нежелательных побочных реакций на организм за счет снижения дозировки ЛП; устранения неприятного запаха, вкуса и т.д.

Анализ патентов и другой литературы не выявил информации об использовании ТД малорастворимых в воде ЛВ в технологии ЛФ с целью повышения их БД. В настоящее время, как в отечественной, так и в зарубежной литературе, отсутствует какая-либо база нормативной документации, касающаяся определения самого понятия «твердые дисперсии», их получения, стандартизации качества и применения в медицине и фармации.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что разработка технологии ЛФ с применением ТД является актуальной проблемой фармацевтической науки и практики. Ее решение позволит внедрить в производство высокоэффективные ЛП, значительно расширить их номенклатуру, обогатить современное фармацевтическое производство новыми технологиями и оборудованием.

Цель и задачи исследования

С учетом действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию твердых ЛФ с применением ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, а также разработать НД на ТД.

Таким образом, конечная цель исследований состояла в разработке основ научного направления - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:

- наличие для ЛВ лекарственной формы - таблетки и/или капсулы;

- малая растворимость в воде;

- наличие амино- или амидной группы в молекуле ЛВ.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальные в биофармацевтическом и технологическом отношении вид, технологию полу-

чения и характеристики ТД, используемых далее в разработке технологии твердых ЛФ.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения JIB из полученных ТД.

5. Изучить в опытах in vivo специфическую активность ЛВ в условиях применения ТД.

6. Экспериментально обосновать и разработать состав и технологию твердых ЛФ с применением ТД.

7. На основании результатов исследования составить проект общей фармакопейной статьи на ТД лекарственных веществ с носителями.

Поставленные задачи решались путем анализа, критического рассмотрения, обобщения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Научная новизна 1. Впервые получены и изучены:

1.1. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригид-рата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с поли-винилпирролидоном-10000 (ПВП) методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.2. ТД эритромицина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала с полиэтиленгликолем-1500 (ПЭГ) методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.3. ТД ампициллина тригидрата с ПВП и с ПЭГ методом совместного измельчения ЛВ и полимера;

1.4. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с Р-циклодекстрином (Р-ЦД) методом совместного измельчения ЛВ и полимера.

2. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости исследуемых ЛВ в микронизированном и немикронизированном виде, после перекристаллизации и в виде ТД и физических смесей с ПЭГ, ПВП, [3-ЦД. Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости изучаемых JIB по сравнению с ролью микронизации, перекристаллизации JIB и получения смесей изучаемых JIB с полимерами.

3. На основании экспериментальных данных, полученных в результате комплекса физико-химических исследований, выявлены причины улучшения растворимости изучаемых JIB из ТД такие, как: микронизация и аморфизация JIB в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов JIB с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов при растворении ЛВ из ТД.

4. Исследованием полученных ТД в опытах in vivo и in vitro доказано повышение специфической активности и биологической доступности изучаемых ЛВ после получения их ТД.

5. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология твердых ЛФ с применением ТД изучаемых ЛВ в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

6. На основании проведенных исследований развито научное направление - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Практическая значимость

1. На основании проведенных исследований разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых JIB с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД.

2. Обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД в зависимости от состояния, в котором ЛВ содержится в ТД: степени кристалличности ЛВ в ТД и степени взаимодействия JIB - полимер.

3. Разработан проект общей фармакопейной статьи «Дисперсии с носителями».

4. Теоретически доказана и экспериментально обоснована возможность применения ТД в технологии твердых ЛФ для получения ЛП с повышенной БД.

5. По результатам комплексных лабораторных исследований разработана оптимальная технологическая схема получения и твердых ЛФ с применением ТД малорастворимых в воде ЛВ.

6. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий для получения ЛП с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

7. Результаты исследования по разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

Научная новизна полученных результатов подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение «Способ введения малорастворимых в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу» № 2261087. Подана заявка на изобретение в Роспатент - «Способ получения таблеток эритромицина».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Лекарственные растения в фармакологии и фармации» (Барнаул, сентябрь 2004 г.); заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, октябрь 2005 г.); научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН «Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-медицинских учреждениях» (Солнечногорск, 2006 г.); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007); X, XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2005 г., апрель 2008г.); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и про-

гресс клинической медицины» (Москва, май 2008 г.); научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемиток-вадже» ВВС» (Сочи, 2009 г.); межкафедральной научной конференции кафедр фармацевтического и стоматологического факультетов ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 15. 04. 2010 г.). Публикации

По теме диссертации опубликованы 26 работ, включая один патент. В том числе, 10 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (номер Государственной регистрации 01.2.00606352). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты сравнительного изучения характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде J1B из ТД с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД.

2. Результаты изучения возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения JIB из ТД.

3. Результаты сравнительного изучения JIB и их ТД методами рентгено-фазового анализа, ИК-спектроскопии, микрокристаллоскопического и термического анализов.

4. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации и перекристаллизации JIB, получения физических смесей и ТД с полимерами на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.

5. Результаты изучение влияния ТД на антимикробное действие исследуемых JIB - антибиотиков.

6. Результаты исследования высвобождения ЛВ из модельных таблеток и капсул и экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 373 страницах компьютерного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2-5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и приложений. В работе имеются: 66 рисунков, 14 таблиц, 71 фотография. Список цитированной литературы включает 282 источника, из них 78 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе речь идет о биофармации как о теоретической основе технологии ЛФ. Раскрываются факторы, влияющие на БД лекарственных веществ из ЛФ. Рассматривается влияние дисперсности на растворимость ЛВ и биофармацевтические характеристики ЛФ. Обсуждается использование полимеров для увеличения БД лекарственных веществ. Раскрывается определение и особенности понятия «твердые дисперсии». Проводится классификация ТД. Описываются способы приготовления систем ЛВ - носитель. Проводится обзор применения ТД в фармацевтической технологии как одного из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик ЛП в настоящее время. Описываются методы исследования ТД. Рассматриваются основы стандартизации и оценки качества ТД. Приводится обзор применения изучаемых ЛВ и полимеров - носителей ТД.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований.

В третьей главе изучено влияние получения ТД с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД на растворимость и характер растворения изучаемых ЛВ.

В четвертой главе изучаются возможные причины и механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из ТД. В сравнительном аспекте приводятся результаты ИК-спектроскопии, рентгено-структурного, микрокристаллоскопического и термического анализов. Проводится сравнительный анализ влияния микронизации, перекристаллизации ЛВ, получения смесей и ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.

Пятая глава посвящена оценке возможности применения ТД в технологии ЛФ. Изучается влияние ТД на антимикробное действие используемых в работе антибиотиков. Разрабатывается технология изготовления модельных ЛФ с ТД. Описывается технология получения гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул. Оценивается качество разработанных составов гранул. Проводятся исследования кинетики высвобождения ЛВ из модельных ЛФ, полученных на основе гранулятов и порошков, содержащих ТД. Приводится экспериментальное обоснование и технологические схемы производства твердых ЛФ с применением ТД.

Материалы и методы исследования

На основании проведенных исследований, анализа литературы и экспериментальных данных из нескольких сотен ЛВ для изучения были отобраны и использовались в работе следующие ЛВ разных серий заводов-изготовителей: эритромицин (НД 42-14114-06), левомицетин (ФС 42-0250-07, НД 42-4888-06), синтомицин (НД 42-9952-05), амоксициллина тригидрат (НД 42-13766-05), ампициллина тригидрат (НД 42-13899-05, НД 42-12530-05), протионамид (НД 42-10166-99), рифампицин (НД 42-13307-04), нозепам (ФСП 42-0034-5349-04), бензонал (НД 42-13458-05, НД 42-12765-05). Выбранные объекты соответствуют таким требованиям, как наличие для данного ЛВ лекарственной формы таблетки и/или капсулы, малая растворимость в воде, наличие аминной или амидной группы в молекуле ЛВ.

В качестве носителя для получения ТД использовали ПЭГ с молекулярной массой 1500 и ПВП с молекулярной массой 10000 и Р-ЦД.

Образцы ТД с ПЭГ и ПВП готовили методом «удаления растворителя». При приготовлении ТД с ПЭГ и ПВП использовали: для рифампицина - хлороформ; для амоксициллина - метанол; для эритромицина, синтомицина, ле-вомицетина (только ТД с ПВП), бензонала - этанол; для нозепама и протио-намида - смесь растворителей этанол : ацетонитрил 1:1 (по объему). Рассчитанные количества ЛВ и полимера растворяли в общем растворителе, затем растворитель выпаривали под вакуумом при температуре не более 40±2°С. ТД левомицетина с ПЭГ готовили методом сплавления в термостате компонентов ТД при температуре не более 90°С с последующим охлаждением до комнатной температуры. ТД всех изучаемых ЛВ с Р-ЦД и ТД ампициллина с ПЭГ и ПВП готовили совместным измельчением компонентов в аналитической мельнице. ТД левомицетина с Р-ЦД также изготавливались методом «замешивания». Рассчитанные количества компонентов вносили в ступку с этанолом. Смесь растирали пестиком до полного удаления растворителя. Смеси ЛВ и полимеров готовили совместным измельчением компонентов в аптечной ступке. Микронизацию исследуемых образцов проводили в аналитической мельнице (Analytical mill) IKA А 11 basic при скорости помола 25000 оборотов в минуту. Время измельчения образцов - 1 минута.

Полученные ТД и смеси с полимерами представляют собой порошки или вязкие, липкие массы мягкой, воскообразной консистенции. Основная проблема эксперимента заключалась в невозможности использования теста «растворение» согласно ОФС 42-0003-04. В связи с этим была разработана модифицированная методика. Предварительные испытания показали, что результаты теста на растворение, выполненного по методике на приборе «Вращающаяся корзинка», аналогичны результатам, полученным по модифицированной методике. Согласно разработанной модифицированной методике изучение растворимости и скорости растворения ЛВ и их ТД проводили при помощи магнитной мешалки. Навески образцов для изучения растворения брали с таким расчетом, чтобы образовался насыщенный раствор ЛВ. Температура опыта 37±1°С. Образцы растворяли в 150 мл воды очищенной при пе-

ремешивании (скорость оборотов мешалки 200 об/мин). Для исследования кинетики растворения JIB через интервалы времени (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин) отбирали по 5 мл раствора. После отбора пробы проводилось восполнение среды водой очищенной до 150 мл. В случае необходимости пробу фильтровали.

Для левомицетина, синтомицина, рифампицина, амоксициллина тригид-рата, ампициллина тригидрата, нозепама, бензонала, протионамида, их ТД и смесей с изучаемыми полимерами концентрацию JIB определяли методами УФ-спектрофотометрии. Концентрацию эритромицина определяли методом ВЭЖХ (в растворах: субстанции, ТД с ПЭГ и с ß-ЦЦ) и УФ-спектрофотометрии с предварительным кислотным гидролизом (в растворах субстанции и ТД с ПВП).

Для УФ-спектроскопии использовали спектрофотометр UNICO, модель 2800 (USA) и кварцевые кюветы с толщиной поглощающего слоя 10,0 мм.

Хроматографические исследования проводили в условиях обращеннофа-зовой ВЭЖХ. В работе использовали градиентный ВЭЖХ хроматограф DIS-CHOFF Швейцария. Колонка PRONTO SIL AQ-120 (250 ммМ Мм, С18, 5 мкм). Температура колонки 40°С (термостат VARIOTERM). Скорость потока 1 мл/мин. Объем пробы 20 мкл (инжектор RHEODYNE). Детектирование -при длине волны 215 нм. Управление прибором и расчет хроматографиче-ских параметров осуществлялись с использованием программы «Мульти-хром» (версия 2.1 для Windows Ampersend Ltd.).

Рентгенофазовый анализ проводили на аппарате ДРОН-4 (Россия).

ИК-спектры поглощения получали на однолучевом интерференционном (с обратным преобразователем Фурье) ИК-спектрофотометре «Инфралюм ФТ-02» (Россия).

Микрокристаллоскопические исследования проводили на аппаратно-диагностическом комплексе «Диаморф» (Россия).

Термический анализ проводили на приборе «DERIVATOGRAPH-C» (MOM, Венгрия).

Микробиологические исследования проводили в асептических условиях методом диффузии в агар на плотной питательной среде (мясо-пептонный агар), применяя в качестве тест-культур: Escherichia coli АТСС 25922, Staphylococcus aureus Wood 46, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Bacillus subtilis АТСС 6633, Enterococe faecalis 489 штамм, полученные из ГИСК им. JI.A. Тарасевича (Москва).

Фармацевтическую доступность заводских и модельных твердых ЛФ определяли на основании теста «Растворение» в соответствии с ОФС 420003-04 и требований частных НД.

1. Влияние ТД с ПЭГ на характер высвобождения и растворимость

изучаемых ЛВ

На основании полученных результатов установлено, что изготовление ТД с ПЭГ увеличивает растворимость и скорость растворения ЛВ в воде. Наибольшее повышение растворимости наблюдается для ТД бензонала (в 3,50 раза), рифампицина (в 2,49 раза), ампициллина тригидрата (в 1,73 раза) и для синтомицина (в 1,47 раза) (рис. 1 - 4). Повышение растворимости определялось как отношение концентрации насыщенного раствора ТД к концентрации насыщенного раствора субстанции ЛВ через 60 минут. Более значительное влияние получение ТД с ПЭГ оказывает на повышение скорости растворения ЛВ в воде. Изучаемые ЛВ из ТД с ПЭГ растворяются в среднем в 4,00 раза быстрее.

Для ТД бензонала, рифампицина, синтомицина, эритромицина, и лево-мицетина установлено образование пересыщенных растворов с последующей кристаллизацией ЛВ через 5-15 минут от начала растворения (рис. 1, 2, 4, 5). Из ТД с ПЭГ (за указанный временной интервал) растворяется: бензонала, рифампицина, синтомицина, эритромицина, и левомицетина больше в 9,87; 3,84; 3,37; 1,68 и 2,22 раз, соответственно (в сравнении с ЛВ-субстанцией). В связи с повышением скорости растворения на кривых ТД в первые 10-15 мин наблюдается скачкообразный подъем концентрации ЛВ. Дальнейшее понижение концентрации и выход ее значения на «плато», очевидно, связаны

О 10 20 30 40 50 60 Время (мин)

Рис. 1. Изменение концентрации растворов бензонала и его ТД во времени. - Бензонал

- Бензонал микронизированный

- ТД (Бензонал:ПЭГ)

- ТД (Бензонал:Г1ВП)

— Смесь (Бензонал:ПВП)

— ТД (Бензонал:ЦД)

100

. 30, .40 Время (мин)

Рис. 2. Изменение концентрации растворов рифампицина и его ТД во времени. — Рифампицин

- Рифампицин после удаления хлороформа

- Рифампицин микронизированный

ТД (Рифампицин:ПЭГ)

- ТД (Рифампицин:ПВП)

- ТД (Рифампицин:ЦД)

Рис. 3. Изменение концентрации растворов ампициллина тригидрата и его ТД во времени. Ампициллина тригидрат

-ТД (Ампициллина тригидрат:ПЭГ)

-ТД (Ампициллина тригидрат:ПВП)

-ТД (Ампициллина тригидрат:ЦД)

Время (мин)

Рис. 4. Изменение концентрации растворов синтомицина и его ТД во времени. - Синтомицин

- Синтомицин после удаления этанола

- Синтомицин микронизированный

— ТД (Синтомицин:ПЭГ) -ТД (Синтомицин:ПВП)

Время (мин)

Рис. 5. Изменение концентрации растворов эритромицина и его ТД во времени.

- Эритромицин (метод ВЭЖХ)

- Эритромицин (метод гидролиза)

- ТД (Эритромицин:ПЭГ) (метод ВЭЖХ)

-ТД (Эритромицин.ПВП) (метод гидролиза)

— ТД (Эритромицин:ЦД) (метод ВЭЖХ)

с кристаллизацией ЛВ, визуально наблюдаемой как помутнение растворов и выпадение мелкокристаллического осадка.

При растворении ТД ампициллина тригидрата (рис. 3) и протионамида эффект пересыщения раствора не наблюдался. Концентрация растворов ТД данных Л В быстро (за 5 - 10 мин) повышалась до максимальных значений и оставалась постоянной до конца эксперимента. Таким образом, количество растворенного ампициллина тригидрата в первые 5 мин повышалось в 7,39 раза, а протионамида - в 2,50 раза. Получение твердых дисперсий с ПЭГ но-зепама (рис. 6) и амоксициллина тригидрата не приводило к значительному увеличению скорости растворения ЛВ.

2. Влияние ТД с ПВП на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде JIB Получение ТД с ПВП в большинстве случаев оказывает большее влияние на растворимость и скорость растворения ЛВ, чем ТД с ПЭГ и Р-ЦД.

Время (мин)

Рис. 6. Изменение концентрации растворов нозепама и его ТД во времени. — Нозепам

- Нозепам после удаления смеси растворителей

- Нозепам микронизированный

-ТД (Нозепам:ПЭГ)

- ТД (Нозепам:ПВП)

-ТЛ (Нозепам:ЦД)

Практически для всех изучаемых JIB повышение растворимости из ТД с

ПВП превышает таковое для ТД с ПЭГ и р-ЦД.

Растворимость изучаемых ЛВ из ТД с ПВП возросла в среднем в 2,50 -3,00 раза. Наибольшее повышение растворимости наблюдается для твердых дисперсий бензонала (в 5,46 раза), рифампицина (в 2,68 раза), левомицетина (в 3,54 раза) и протионамида (в 2,56 раза) (рис. 1, 2, 7). Для синтомицина, эритромицина и нозепама, растворимость из ТД увеличилась в примерно 2,00 раза (рис. 4 - 6). Растворимость из ТД амоксициллина тригидрата увеличилась в 1,63 раза, а ампициллина тригидрата - практически не изменилась (рис. 3).

Значительное влияние получение ТД с ПВП оказывает и на повышение скорости растворения изучаемых ЛВ в воде. Растворение изучаемых ЛВ из ТД с ПВП ускоряется среднем в 4,00 раза. Для ТД с ПВП ряда ЛВ, как и в случае с ПЭГ, наблюдается эффект пересыщения растворов. При растворении ТД с ПВП почти во всех случаях наблюдается очень резкий подъем кон-

Время (мин)

Рис. 7. Изменение концентрации растворов левомицетина и его ТД во времени.

—— Левомицетин

- Левомицетин после удаления этанола

- ТД (Левомицетин:ПВП)

— ТД (Левомицетин:ЦД) получена методом "измельчения"

- ТД (Левомицетин:ЦД) получена методом "замешивания"

центрации JIB в растворе. Образование пересыщенных растворов установлено для твердых дисперсий синтомицина, эритромицина, нозепама, протиона-мида, амоксициллина тригидрата (для последнего - незначительно) (рис. 4 -6). Из ТД с ПВП на начальных этапах растворения растворяется больше, чем из JIB-субстанции: синтомицина в 2,69 раза (15 мин), эритромицина в 4,65 раза (20 мин), нозепама в 4,71 раза (5 мин), протионамида в 4,00 раза (10 мин), амоксициллина в 1,66 раза (5 мин). При этом растворы ТД вышеописанных ЛВ в течении первых 5-10 минут оставались практически прозрачными (у субстанций в течение всего времени эксперимента - мутные с кристаллическим осадком).

В большинстве случаев у ТД с ПВП, в отличие от ТД с ПЭГ, отсутствует дальнейшее резкое снижение концентрации ЛВ после достижения пика пересыщения. В растворах ТД с ПВП наблюдается эффект стабилизации ранее достигнутого высокого уровня концентрации ЛВ. Например, концентрация раствора ТД эритромицина с ПВП резко возрастает на протяжении первых 20

мин и достигает наивысшего значения (в ~5 раз выше, чем у раствора субстанции). При этом уже в первые 5-15 мин концентрация в 3,30 - 3,50 раза выше, чем у раствора субстанции в то же время. После 30 мин концентрация эритромицина в растворе снижается. При этом, несмотря на общее снижение, уровень концентрации ЛВ в растворе ТД с ПВП в 1,77 раза превышает таковой для ЛВ-субстанции (рис. 5).

Насыщение растворов ТД бензонала происходит постепенно, и максимальная концентрация устанавливается только к 50 - 60 мин. При этом к 20 мин в раствор переходит уже в 5,46 раз больше ЛВ, чем при растворении субстанции (рис. 1).

В случае ТД рифампицина и ТД ампициллина тригидрата насыщение происходит довольно быстро - за 5 - 10 мин от начала растворения: далее уровень концентрации ЛВ в растворе практически не изменялся (рис. 2, 3). Таким образом, количество растворенного рифампицина из ТД повышается в 5,29 раза, а ампициллина тригидрата - в 3,43 раза.

3. Влияние ТД с Р-ЦД на характер высвобождения и растворимость

изучаемых ЛВ

В сравнении с ПВП и ПЭГ получение ТД с Р-ЦД (в большинстве случаев) оказывает менее выраженное влияние на растворимость и скорость растворения изучаемых ЛВ. Растворимость изучаемых ЛВ из ТД с Р-ЦД возросла в среднем в 1,70 раза. Наибольшее повышение растворимости наблюдается для ТД: бензонала (в 3,57 раза), рифампицина (в 2,11 раза) и нозепама (в 1,90 раза) (рис. 1, 2, 6). Способ получения ТД с Р-ЦД практически не влияет на увеличение растворимости и скорости растворения левомицетина (рис. 7), растворимость которого из ТД повышается примерно одинаково в 1,45 и 1,57 раза (для ТД, полученных методами «измельчения» и «замешивания», соответственно). Растворимость ампициллина тригидрата, эритромицина и про-тионамида из ТД с Р-ЦД увеличивается не более, чем в 1,35 раза (рис. 3, 5). Получение ТД с р-ЦЦ практически не влияет на растворимость амоксицил-лина тригидрата. Более значительное влияние получение ТД с Р-ЦД оказыва-

ет на повышение скорости растворения ЛВ в воде. В среднем скорость растворения изучаемых ЛВ из ТД с (З-ЦД возрастает в 2,80 раза.

В большинстве случаев ход кривой растворения ТД с Р-ЦД аналогичен ходу кривой растворения субстанции ЛВ. Отличие состоит в том, что кривые растворения ТД проходят в зоне более высоких концентраций. Иначе происходит растворение ампициллина тригидрата из ТД. В отличие от остальных изучаемых ЛВ, кривая растворения ТД данного ЛВ не повторяет ход кривой растворения ЛВ-субстанции (рис. 3). При растворении ТД ампициллина тригидрата наблюдается резкое повышение концентрации ЛВ уже в первые 5 мин, в результате чего в раствор переходит в 7,05 раз больше ЛВ. Растворение ТД остальных изучаемых ЛВ протекает без эффекта пересыщения. При этом значительно возрастает масса ЛВ, растворенного в первые 5-10 мин, в случае ТД: бензонала (более чем в 5,43 раза), рифампицина (более чем в 3,38 раза), протионамида и нозепама (более чем в 2,00 раза) (рис. 1, 2, 6). Получение ТД с Р-ЦД амоксициллина тригидрата и синтомицина не приводило к существенному увеличению скорости растворения ЛВ.

4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД

Одной из основных задач исследования было выявление механизмов, лежащих в основе изменения растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД. Концентрация ЛВ в растворе ТД находится под влиянием различных факторов: природа ЛВ и полимера; состояние, в котором ЛВ пребывает в ТД (твердый раствор, аморфная форма, кристаллическая структура); влияние полимера (изменение кристаллической структуры ЛВ, солюбилизация, образование комплексов с ЛВ, получение коллоидных растворов при растворении ТД и т.д.); влияние растворителя в процессе приготовления ТД (получение растворов компонентов ТД, улучшение контакта молекул ЛВ и полимера, перекристаллизация ЛВ, изменение кристаллической структуры ЛВ).

4.1. Результаты рентгено-фазового анализа

Рентгенограммы ТД с ПВП (левомнцетина, синтомицина (рис. 8), амок-сициллина тригидрата, рифампицина) и ТД с ПЭГ (эритромицина, рифампи-цина, нозепама) (рис. 8) фиксируют дифракцию рентгеновских лучей на структуре полимера и снижение (или полное исчезновение) дифракции на кристаллах JIB. Рентгенограммы ТД остальных JIB с ПВП и ПЭГ содержат пики, свидетельствующие о наличии кристаллических структур. Рентгенограммы ТД всех JIB с Р-ЦД представляют собой сумму пиков исходного ЛВ и Р-ЦД (рис. 8).

Импульс

Импульс

Импульс

15 20 25 30 35 40 45 5С 15 20 25 30 35 40 45 50 15 20 25 30 35 40 45 50 I Ьггервал и шаг съемки 20 (град) 11л гсриал и шаг съемки 20 (град) Интервал и шаг съемки 20 (ipa;0

1 Синтомицин

2 ТД (Сннтомнцин:ПВП)

3 ТД (СинтомпцинЛЭГ)

4 ТД (Сннтом1Щнн:ЦЦ)

Рис. 8. Дифрактограммы:

5 Нозепам

6 ТД (НозепамЛВ П) 9 ПВП

7 ТД (НозепамЛЭГ) 10 ПЭГ

8 ТД (Нозепам:ЦД) 11 ЦД

Обобщая вышесказанное, можно сформулировать следующие закономерности.

1. ТД, представляющие собой твердые растворы, растворяются, как правило, без пересыщения, с резким повышением концентрации ЛВ в начале рас-

творения и последующей стабилизацией раствора на достигнутом уровне. Примеры: твердые дисперсии с ПВП рифампицина, синтомицина (рис. 2, 4); твердые дисперсии с ПЭГ рифампицина, эритромицина, нозепама (рис. 2, 5, 6).

2. ТД, содержащие JIB в частично или полностью измененном кристаллическом состоянии, растворяются, как правило, с эффектом пересыщения, обуславливая скачок концентрации JIB в начале растворения и ее снижение в дальнейшем. Примеры: твердые дисперсии с ПВП протионамида, эритромицина, нозепама (рис. 5, 6); твердые дисперсии с ПЭГ бензонала, синтомицина (рис. 1,4).

Полимер также оказывает влияние на вид кривых растворения. При этом влияние полимера, независимо от состояния JIB в ТД (раствор или кристаллическая структура), сводится к следующему: применение ПВП способствует стабилизации уровня концентрации JIB в растворе. Этим объясняется снижение выраженности эффекта пересыщения раствора и его «растянутость» во времени в случае ТД, содержащих JIB в измененном кристаллическом состоянии. Например, кривые растворения ТД с ПВП: эритромицина (рис. 5), протионамида. В большинстве случаев ТД с ПВП повышается и скорость растворения, и растворимость JIB; применение ПЭГ, наоборот, приводит к пересыщению раствора ТД с последующей рекристаллизацией JIB из раствора. Этим объясняется наличие эффекта пересыщения (разной степени выраженности) в случаях ТД, представляющих собой твердые растворы JIB в полимере. Например, кривые растворения ТД с ПЭГ: рифампицина, эритромицина (рис. 2, 5). В большинстве случаев в ТД с ПЭГ повышается преимущественно скорость растворения и менее значительно - растворимость.

4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа

Полученные данные согласуются и во многом дополняют результаты рентгено-фазового анализа. Микрокристаллическая картина ТД с ПЭГ и с ПВП (фото. 1. г, д) большинства изучаемых JIB принципиально отличается от картины измельченных и не измельченных образцов ЛВ (фото. 1. а, б).

" щшшшшшш дд

ЯШИ

а.

Фото. 1. Результаты микрокристаллоскопического анализа: а - Рифампицин (увеличение^); б - Микронизированный рифампицин (увеличениехЮ); в - Рифампицин после удаления хлороформа (увеличениехЮ); г - ТД (Рифампицин:ПВП) (увеличениехЮ); д -ТД (Рифампицин:ПЭГ) (увеличениехЮ); е - ТД (Рифампицин:ЦД) (увеличениех8).

Для ТД с ПВП характерно образование твердых растворов без каких-либо включений (фото. 1. г). В тех случаях, когда кристалличность JIB в ТД с ПВП сохраняется, кристаллы JIB по внешнему виду близки к кристаллам JIB, образовавшимся после удаления растворителя, т.е. влияние полимера на процесс кристаллизации JIB при удалении общего растворителя выражено относительно слабо. Исключение составляют ТД эритромицина, где ПВП полностью меняет кристаллическую картину ЛВ. В случае бензонала и протиона-мида наблюдается частичное изменение кристаллической структуры ЛВ под действием ПВП.

Для ТД с ПЭГ характерно изменение кристаллической структуры ЛВ в ТД во всех случаях. Твердые растворы (по данным рентгено-фазового анализа) ЛВ в ПЭГ, с точки зрения микрокристаллоскопии, представляют собой предположительно комбинированные системы, состоящие из раствора ЛВ в полимере, содержащего аморфную форму ЛВ (фото. 1. д). В случае сохранения кристалличности при образовании ТД с ПЭГ процесс кристаллизации происходит под влиянием полимера; образуются видоизмененные кристаллы

JIB, нехарактерные как для исходного JIB, так и для JIB «после удаления растворителя». Картина ТД с Р-ЦД представляет собой сумму микронизирован-ных образцов JIB и Р-ЦД. Повышение растворимости и скорости растворения ЛВ в этом случае, вероятно, происходит за счет комплекса факторов: микро-низации, солюбилизации и/или комплексообразования в момент растворения ТД с Р-ЦД; микронизация носит не первостепенный характер. Например, растворимость бензонала, рифампицина и нозепама из ТД с Р-ЦД больше, чем для соответствующих микронизированных образцов ЛВ (рис. 1,2,4).

4.3. Изучение влияния микронизации Для выяснения роли микронизации ЛВ был проведен комплекс дополнительных исследований, включающий изучение растворимости микронизированных ЛВ и их микроскопию. При сравнении ЛВ до и после микронизации отмечено снижение среднего размера частиц микронизированных образцов нозепама и синтомицина (в 1,3 - 1,5 раза), ампициллина тригидрата и амоксициллина тригидрата (в 2,0 раза), протионамида (в 2,4 раза), бензонала (в 6,4 раза), эритромицина (в 3,6 раза), левомицетина (в 7,1 раза), рифампицина (в 12,0 раз) (фото 1. б). В процессе работы установлено, что снижение размера частиц неодинаково влияет на растворимость и скорость растворения ЛВ. Для микронизированного бензонала наблюдается повышение растворимости в 1,48 раза (рис. 1). Скорость растворения при этом также возрастает. Однако в сравнении с получением ТД бензонала с изучаемыми полимерами влияние микронизации на растворимость и скорость растворения не носит столь выраженный характер. Получение ТД бензонала с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД повышает растворимость ЛВ в 3,50; 5,46 и 3,57 раза, соответственно. Измельчение практически не влияет на растворимость и скорость растворения левомицетина, амоксициллина тригидрата и протионамида. В случае микронизированных эритромицина и нозепама (рис. 6) наблюдается даже снижение скорости растворения в 1,25; 1,50 и 1,74 раза, соответственно. В 2 раза снижается растворимость микронизированных образцов рифампицина и синтомицина (рис. 2, 4). Причина снижения, по-видимому, - уплотнение

мелкодисперсной массы, образование комочков, содержащих воздух между частицами JIB, затрудняющий смачиваемость гидрофобного порошка. При перемешивании среды наблюдается вспенивание, которое также затрудняет растворение измельченных JIB.

В случае ТД с ПЭГ и с ПВП снижение размера частиц также не является основной причиной повышения скорости растворения и растворимости JIB. Данные ТД чаше всего представляют собой растворы JIB в полимере или комбинированные системы, содержащие JIB в измененном кристаллическом, аморфном и растворенном состоянии; средние размеры характерных структур и полиморфных модификаций в ТД даже превышают средние размеры частиц соответствующих микронизированных JIB. Растворимость и скорость растворения JIB из данных ТД, наоборот, могут превышать таковые для субстанции (в том числе микронизированной).

Необходимо подчеркнуть, что в некоторых случаях, увеличение дисперсности может способствовать повышению растворимости JIB из ТД. В насыщенных растворах ТД бензонала с ПВП (рис. 1), профильтрованных через фильтр с размером пор 0,45 мкм, наблюдается светящийся конус - явление Тиндаля. Сопоставляя увиденное с результатами изучения растворимости, можно предположить, что при растворении ТД бензонал переходит в раствор преимущественно в молекулярно-дисперсном виде, образуя с ПВП коллоидный раствор.

4.4. Результаты изучения ИК-сиектров поглощения Одной из причин повышения растворимости из ТД может быть образование комплексов JIB-полимер (в том числе по типу водородной связи). Молекулы изучаемых ЛВ и полимеров при образовании межмолекулярных водородных связей могут выступать одновременно как донорами, так и акцепторами протона. В ИК-спектре ТД бензонала с ПВП (рис. 9) отмечены трудноподдающиеся интерпретации изменения предположительно в области полос деформационных колебаний Сар-Н монозамещенных аренов (710 - 690 см"1). Отсутствует пик 703 см"1, изменяется контур пиков 687 и 681 см"1, из

которых в спектре ТД присутствует только один - около 688 см"1 со сниженной интенсивностью. Указанные отличия, по-видимому, объясняются вовлечением в связь с полимером нескольких групп атомов; как следствие этого происходит перераспределение электронной плотности в ароматическом кольце ЛВ. Полученные данные подтверждают образование комплекса, обусловливающего значительное повышение растворимости ЛВ из ТД. В ИК-спектре ТД эритромицина с ПЭГ наблюдается уменьшение интенсивности и смещение в длинноволновую область полосы поглощения 1714 см"1, отвечающей предположительно поглощению кето группы эритромицина (частоты валентных колебаний С=0 алифатических кетонов около 1725 - 1705 см"1), с образованием новой полосы при 1735 см"1. Смещение на 21 см"1 также говорит в пользу образования комплекса ЛВ - ПЭГ при получении ТД. Подобное изменение может быть вызвано взаимодействием кислорода кето группы ЛВ с водородом молекулы ПЭГ по типу водородной связи: [>С=0—Н-0-СН2-]. Для ТД синтомицина с ПЭГ наблюдается значительное уширение и смещение в высокочастотную область полосы амидной группы ЛВ при 1684 см"' (полосы валентных колебаний С=0 (I амидная полоса) около 1700 - 1630 см"1) с образованием новой широкой полосы с максимумом при 1698 см"1. Подобное изменение также указывает на возможное взаимодействие амидной группы ЛВ со спиртовым гидроксилом ПЭГ с образованием водородных связей. Смещение при этом взаимодействии составляет 14 см"'. В спектре ТД синтомицина с ПВП также наблюдаются изменения в области поглощения спиртовой группы ЛВ. Смещаются полосы при 1083 и 1068 см"1 (вторичные спирты, валентные С-0 колебания, -1100 см"1; в спектре ТД - 1074 и

700 680

_ Волновое число (см )

Рис. 9 Фрагмент ИК-спектров бензонала и его ТД с ПВП.

-Бснзонал

-ТД (Бензонал:ПВП)

-ПВП

-Вазелиновое масло

1048 см"1) и полоса около 1353 см"1 (вторичные спирты, деформационные О-Н колебания, при 1350 - 1260 см"1; в спектре ТД - 1345 см'1). Смещение дат в низкочастотную область и составляет: 9; 20 и 8 см"1, соответственно. Подобное можно объяснить образованием межмолекулярных водородных связей между ЛВ и ПВП, например, следующим образом: >С-0-Н—0=С<. В отличие от ТД, ИК-спектр смеси синтомицина и ПВП представляет собой сумму тров ЛВ и полимера. При анализе ИК-спектра ТД рифампицина с ПЭГ также явлен ряд отличий, свидетельствующих в пользу образования комплекса с полимером предположительно за счет амидной группы ЛВ по типу водородной связи. Заметно уширяется полоса ЛВ около 1655 см"1 (валентные колебания С=0 (I амидная полоса), ~ 1700 - 1630 см"1) и происходит смещение полосы при 1562 см"1 (деформационные колебания N-H (И амидная полоса) 1620- 1510см"1) на 23 см"1 в высокочастотную область спектра (в спектре ТД - 1585 см"1). В отличие от ТД, ИК-спектры смесей вышеуказанных ЛВ и полимеров представляют собой сумму спектров ЛВ и полимера и не содержат вышеуказанных изменений. Аналогичное наложение спектров наблюдается для всех ТД с р-ЦД с выраженным преобладанием полос поглощения полимера и снижением интенсивности полос ЛВ.

4.5. Изучение влияния получения смесей ЛВ и полимеров

В работе показано, что получение ТД имеет принципиальное значение для повышения растворимости и скорости растворения ЛВ. Введение ЛВ в смеси с полимерами не приводит к аналогичному повышению растворимости и скорости растворения ЛВ, как в случае аналогичных по составу ТД. Подобные исследования были проведены на примере протионамида и бензонала. Для протионамида и бензонала были получены и исследованы смеси с ПВП (полимером, оказывающим наибольшее влияние на растворимость и скорость растворения ЛВ из ТД). Получение смесей с ПВП (в отличие от ТД) не приводит к аналогичному повышению растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ (рис. 1). Исследования смесей не выявили отличий, характерных для соответствующих по составу ТД.

4.6. Изучение влияния перекристаллизации JIB

Перекристаллизация существенно не изменяет растворимость и скорость растворения изучаемых JIB (рис. 2, 4, 6, 7), в связи с чем, возможная перекристаллизация JIB в процессе удаления растворителя при изготовлении ТД не является основной причиной повышения растворимости и скорости растворения JIB.

В общем случае роль растворителя при изготовлении ТД, в первую очередь, сводится к растворению компонентов ТД (JIB и полимера). За счет смешивания и образования раствора достигается их максимально возможный контакт друг с другом. Создаются предпосылки для образования молекулярных комплексов JIB-полимер. Кроме того, при удалении растворителя в результате перекристаллизации возможна частичная аморфизация ЛВ или получение его других полиморфных форм в матрице полимера.

Роль полимера более разнообразна и включает: сохранение гомогенной структуры, образующейся при удалении общего растворителя (за счет повышенной вязкости полимер в значительной степени может предотвращать рекристаллизацию ЛВ в процессе получения ТД); изменение кристаллической структуры и/или аморфизацию ЛВ в ТД; образование молекулярных комплексов с ЛВ; солюбилизацию ЛВ при растворении ТД; образование коллоидных растворов ЛВ при растворении ТД.

4.7. Результаты термического анализа

Термический анализ также выявил отличия ТД от ЛВ-субстанций. Для проведения термического анализа были выбраны ЛВ, частично сохраняющие кристаллическую структуру при образовании ТД - бензонал и ЛВ, теряющие кристаллическое строение и образующие твердые растворы в полимере - ри-фампицин, а также их ТД с ПВП и ПЭГ. Термоаналитические характеристики изучаемых образцов бензонала и его ТД приведены в табл. 1. Из данных дифференциально-сканирующей калориметрии (табл. 1, рис. 10) следует, что бензонал имеет температуру плавления 139,4±1,0°С (кривая 1). На термограммах их ТД, как с ПЭГ, так и с ПВП, в области 140°С отсутствуют какие-

либо эффекты, свидетельствующие о плавлении или деструкции ЛВ. На термограмме ТД с ПЭГ присутствует только один выраженный пик плавления, принадлежащий ПЭГ (49,5 - 53,4°С) (рис. 10, кривая 2).

Таблица 1

Термоаналитические характеристики бензонала и его ТД._

Образец Масса JIB в образце (%) Эндотермический эффект (°С) Теплота плавления (Дж/г)

Бензонал 100,0 139,4±1,0 89,5±1,8

ТД (Бензонал:ПЭГ) 16,7 49,5±0,1 31,5±1,0

ТД (БензоналЛВП) 16,7 - -

На термограмме ТД с ПВП выраженные пики плавления вообще отсутствуют (рис. 10, кривая 3). Из полученных данных следует, что ТД бензонала при плавлении ведет себя как одно вещество. Подобное можно объяснить растворением мелкодисперсной твердой фазы ЛВ в жидком полимере при нагревании ТД без каких-либо значимых эффектов. В отличие от ТД, на термограммах аналогичных по составу смесей с полимерами около 130°С присутствуют пики, присущие индивидуальному ЛВ. Пик плавления ЛВ в составе смесей сохраняется, так как крупные кристаллы ЛВ, по-видимому, не успевают полностью раствориться в полимере и в итоге плавятся при достижении соответствующей температуры. Кроме того, в смесях ЛВ с ПЭГ наблюдается пик плавления самого ПЭГ (~ 49 - 55°С). Из этого следует, что, в отличие от ТД, смеси ЛВ и полимеров представляют собой гетерогенные системы, состоящие из двух компонентов, каждый из которых плавится самостоятельно. Ситуация во многом повторяется для рифампицина и его ТД. Образцы ТД рифампицина при нагревании ведут себя как одно вещество. На термограммах ТД рифампицина с ПЭГ и с

Температура (°С) Рис. 10. Результаты дифференциально-

сканирующей калориметрии:

1 - Бензонал,

2 - ТД (Бензонал:ПЭГ) (1:5 по массе),

3 - ТД (БензоналЛВП) (1:2 по массе).

ПВП отсутствует пик плавления индивидуального JIB (выше 140°С (~ 180 -188°С), с разложением). Выраженный пик (53,9°С) на термограмме ТД с ПЭГ соответствует плавлению полимера. Пик (127,4°С) на термограмме ТД с ПВП соответствует, по-видимому, удалению летучих компонентов, содержащихся в ПВП, и/или деструкции JIB. Отметим, что на термограмме ТД рифампици-на с ПЭГ присутствует очень растянутый и почти не выделяющийся пик в интервале температур от 140°С и выше, который, вероятно, также может быть отнесен к разложению (плавлению) аморфных структур (или продуктов комплексообразования), обнаруженных при микроскопии ТД рифампицина с ПЭГ (фото. 1).

5. Оценка возможности применения ТД в технологии ЛФ 5.1. Изучение влияния получения ТД на специфическую активность ЛВ

Для исследования были выбраны эритромицин, рифампицин, их ТД с ПВП. Изучение специфической активности ЛВ в условиях ТД проводили посредством сравнительного анализа антимикробного действия субстанции ЛВ и его ТД. В процессе микробиологических исследований в лунки вносили по 0,1 г ЛВ и ТД. Результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Антимикробное действие антибиотиков в виде субстанции и ТД

Тест-микроорганизм Зона задержки роста тест-микоорганизма Хср±ДХ (мм), п=5, р=0,95

Эритромицин ТД эритромицин:ПВП 1:2 (по массе) Рифампицин ТД рифампицин.'ПВП 1:2 (по массе) ПВП

Enterococe faecalis 489 штамм 25,6±0,5 25,8±0,5 30,0±0,5 25,0±0,2 -

Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027 23,5±0,6 24,0±0,6 28,1±0,6 23,3±0,3 -

Escherichia coli АТСС 25922 30,2±0,5 26,6±0,5 35,2±0,4 30,0±0,4 -

Bacillus subtilis АТСС 6633 42,1±0,7 41,8±0,5 43,7±0,5 42,0±0,7 -

Staphylococcus aureus Wood 46 46,4±0,1 46,1±0,4 38,3±0,3 39,9±0,3 -

Сравнение размеров зон угнетения роста тест-микроорганизмов, образующихся при испытании равных по массе навесок ЛВ и его ТД, позволяет утверждать, что антибиотики сохраняют свою специфическую активность в условиях ТД с ПВП. Учитывая тот факт, что ТД содержит 33,33% ЛВ, можно сказать, что получение ТД не только сохраняет, но даже повышает активность антибиотиков. Снижение содержания JIB в 3 раза в навеске ТД (по

30

сравнению с навеской субстанции JIB) в итоге не приводит к снижению специфической активности JIB. Полученные результаты создают предпосылки для снижения дозировки JIB при изготовлении ЛФ с применением ТД.

5.2. Исследование высвобождения ЛВ из модельных таблеток и капсул

Одними из перспективных ЛФ для применения ТД являются твердые ЛФ, в частности, таблетки и капсулы. Для оценки возможности применения ТД в технологии твердых ЛФ были выбраны эритромицин, левомицетин и рифампицин. В качестве носителя ТД был выбран ПВП - полимер, оказавший наибольшее влияние на повышение растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ. Составы полученных в работе гранул и порошков приведены в табл. 3.

5.2.1. Получение гранулятов и порошков для изготовления модельных

таблеток и капсул

В работе было изучено высвобождение ЛВ из модельных таблеток, изготовленных по различным технологиям: прессованием предварительно полученных гранулятов, содержащих ТД или смесь ЛВ - ПВП, и прямым прессованием ТД или смеси ЛВ - ПВП.

Гранулят с ТД готовили влажным гранулированием смеси лактозы, крахмала-1500 и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0 (по массе). Гранулирующая жидкость - раствор ЛВ и ПВП в минимальном объеме общего растворителя (для эритромицина и левомицетина - этанол, для рифампицина - хлороформ). Данная технология подразумевает получение ТД методом «удаления растворителя». При этом образование ТД происходит непосредственно в процессе гранулирования смеси и не является отдельной стадией.

Гранулят со смесью ЛВ - ПВП готовили влажным гранулированием смеси лактозы, крахмала-1500, микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0 (по массе) и ЛВ (в виде порошка). Гранулирующая жидкость - раствор ПВП в минимальном объеме воды очищенной. Получение смеси ЛВ - ПВП происходит непосредственно в процессе гранулирования.

Состав гранул и порошков для получения модельных таблеток и капсул

№ состава Наименование состава Ингредиенты и их содержание (г) на 100 г состава

ЛВ ПВП смесь ДЛЯ гранулирования* Ludipress® Ludipress® |_ LCE магния стеарат **

1 Гранулят с ТД (эритромицин:ПВП) 9,71 9,71 77,67 - - 2,91

2 Гранулят со смесью (эритромицин:ПВП) 9,71 9,71 77,67 - - 2,91

3 Порошок ТД (эритромицин:ПВП) 48,84 48,84 - - - 2,32

4 Порошок смеси (эритромицин:ПВП) 48,84 48,84 - - - 2,32

5 Гранулят с ТД (левомицетин:ПВП) (1:1) 24,55 24,55 47,98 - - 2,92

б Гранулят с ТД (левомицетин:ПВП) (1:0,125) 48,54 6,06 42,48 - - 2,92

7 Смесь ТД (левомицетин:ПВП) с ЬисИргеэв® 48,54 6,06 - 42,48 - 2,92

8 Смесь ТД (левомицетин:ПВП) с ЬиШргезз® ЬСЕ 48,54 6,06 - - 42,48 2,92

9 Гранулят с ТД (рифампицин:ПВП) (1:1) 14,55 14,55 67,98 - - 2,92

10 Порошок ТД (рифампицин:ПВП) 48,84 48,84 - - - 2,32

11 Гранулят с ТД (рифампицин:ПВП) (1:0,4) 14,55 5,82 76,72 - - 2,91

* лактоза, крахмал-1500, микрокристаллическая целлюлоза в соотношении 6,5:2,5:1,0 (по массе)

** магния стеарат вводили перед таблетированием (или дозированием в капсулы) во все составы в количестве 3% от общей массы

Использование водного раствора ПВП исключало растворение ЛВ и по-

лучение его ТД при гранулировании.

Порошки ТД и смесей ЛВ - ПВП для дальнейшего изготовления модельных таблеток методом прямого прессования и капсул получали измельчением ранее приготовленных соответствующих ТД и смесей ЛВ - ПВП.

В работе также проводилась оценка возможности получения таблеток прессованием смеси ТД с вспомогательными веществами для прямого прессования (лудипресс (Ludipress®) или лудипресс LCE (Ludipress® LCE).

Смесь ТД с вспомогательными веществами для прямого прессования готовили смешиванием ранее полученной и измельченной ТД с рассчитанным количествами Ludipress® или Ludipress® LCE.

Оценку возможности введения ТД в состав капсул проводили на примере рифампицина. Изучали высвобождение рифампицина из модельных капсул, наполненных порошком ТД или гранулятом, содержащим ТД.

5.2.2. Оценка качества разработанных составов

Оценка проводилась по следующим показателям: внешний вид, сыпучесть, насыпная масса, прессуемость, остаточная влажность, угол естественного откоса. Показатели качества разработанных составов приведены в табл. 4. Как видно из данных, приведенных в табл. 4, основные технологические характеристики составов в целом удовлетворяют предъявляемым требованиям.

Таблица 4

Показатели качества составов для получения модельных таблеток и капсул

1 № состава | 1 Внешний вид Показатели качества (ХСВ±ДХ, п=6, р=0,95)

Сыпучесть (г/с) Насыпная масса Остаточная влажность (%) Угол естественного откоса (градус)

ДО уплотнения (г/см3) после уплотнения (г/см3)

1 Гранулы белого цвета 12,20±0,09 0,56±0,01 0,62±0,01 2,88±0,12 27±2

2 Гранулы белого цвета 11,57±0,10 0,43±0,02 0,48±0,01 3,01±0,07 30±1

3 Порошок белого цвета 7,52±0,09 0,29±0,01 0,34±0,01 3,32±0,05 34±2

4 Порошок белого цвета 7,83±0,08 0,31±0,01 0,36±0,01 2,72±0,0б 33±3

5 Гранулы белого цвета 8,04±0,07 0,46±0,02 0,51±0,01 3,85±0,16 35±2

6 Гранулы белого цвета 15,38±0,20 1,10±0,04 1,21±0,03 2,56±0,07 26±1

7 Порошок белого цвета 14,95±0,11 0,94±0,01 1,13±0,02 3,67±0,12 25±3

8 Порошок белого цвета 14,67±0,12 0,89±0,02 1,02±0,01 3,25±0,23 28±4

9 Гранулы красного цвета 10,57±0,16 1,67±0,05 1,79±0,04 2,11±0,08 31±3

10 Порошок красного цвета 7,47±0,09 0,56±0,01 0,60±0,02 3,02±0,07 34±4

11 Гранулы красного цвета 13,92±0,12 1,55±0,01 1,61±0,02 3,03±0,04 22±2

5.3. Изучение высвобождения ЛВ из модельных таблеток и капсул

Проводили в сравнении с имеющимися таблетками и капсулами заводского изготовления. Исследовали заводские таблетки эритромицина 0,10 г, покрытые кишечнорастворимой водной оболочкой (ОАО «Синтез»), регистрационный номер 002882/01, серия 540508; заводские таблетки левомицетина 0,50 г (ОАО «Фармстандарт-Томскхимфарм»), регистрационный номер ЛС-001979, серия 111008; заводские капсулы рифампицина 0,15 г (ОАО «Фарм-синтез»), регистрационный номер П N016246/01, серия 480908. По внешнему виду заводские капсулы и таблетки соответствуют требованиям ГФ XI, вып. 2, (с. 143 и 154). Результаты теста «Растворение» модельных таблеток и капсул и ЛФ заводского изготовления приведены в табл. 5 и на рис. 11-14. Из анализа полученных данных видно, что введение ТД изучаемых ЛВ с ПВП в

Динамика высвобождения JIB из таблеток и капсул

Изучаемый образец ЛФ. Количество растворившегося JIB (%) (Хср±ЛХ, п=6, р=0,95) от начала теста «Растворение» (мин)

5 10 15 20 30 45 60

Заводские таблетки эритромицина 0,576 ±0,049 3,075 ±0,215 5,574 ±0,357 13,936 ±0,739 64,103 ±2,692 75,252 ±2,483 76,301 ±1,526

Состав № 1. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (эритромицин:ПВП) 8,361 ±0,686 30,658 ±1,993 69,678 ±3,763 83,613 ±3,595 91,974 ±2,943 94,761 ±2,180 97,111 ±1,942

Состав № 3. Модельные таблетки. Прямое прессование ТД (эритромицин:ПВП) 0,513 ±0,040 4,231 ±0,262 10,079 ±0,554 17,162 ±0,824 31,982 ±1,247 57,135 ±1,143 76,211 ±1,143

Состав № 2. Модельные таблетки. Гранулят со смесью (эритромицин:ПВП) 8,361 ±0,736 30,658 ±2,299 47,381 ±3,127 55,742 ±2,787 66,890 ±2,943 78,850 ±2,523 91,974 ±1,932

Состав № 4. Модельные таблетки. Прямое прессование смеси (эритромицин:ПВП) 0,401 ±0,029 1,000 ±0,062 1,430 ±0,076 2,013 ±0,091 3,145 ±0,101 4,431 ±0,093 5,574 ±0,056

Заводские таблетки левомицетина. Среда для растворения - 0,1 М НС1 46,037 ±3,913 63,112 ±4,797 76,111 ±4,719 82,318 ±4,445 89,245 ±4,551 91,214 ±3,922 91,815 ±2,295

Заводские таблетки левомицетина. Среда для растворения - вода очищенная 37,221 ±3,313 49,232 ±3,919 60,745 ±4,252 68,734 ±4,331 79,524 ±4,294 85,003 ±2,720 88,947 ±1,779

Состав № 5. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (левомицетин:ПВП) (1:1). Среда для растворения - 0,1 М НС1 10,914 ±0,982 23,787 ±1,903 37,779 ±2,758 51,072 ±3,115 75,559 ±3,778 98,321 ±1,475 99,101 ±0,892

Состав № 5. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (левомицетин:ПВП) (1:1). Среда для растворения - вода очищенная 8,046 ±0,660 22,388 ±1,679 35,681 ±2,284 46,175 ±2,401 68,563 ±2,948 97,001 ±2,037 98,520 ±1,379

Состав № 6. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (левомицетин:ПВП) (1:0,125) 40,950 ±3,604 81,543 ±6,034 88,354 ±5,566 93,858 ±5,162 94,956 ±4,634 96,487 ±2,991 96,513 ±2,123

Состав № 7. Модельные таблетки. Смесь ТД (левомицетин.ПВП) (1:0,125) и лудипресса 54,162 ±4,712 68,844 ±5,232 79,940 ±5,356 90,255 ±4,784 96,189 ±4,232 96,200 ±3,079 96,352 ±1,740

Состав № 8. Модельные таблетки. Смесь ТД (левомицетин:ПВП) (1:0,125) и лудипресса ЬСЕ 35,262 ±3,033 51,892 ±4,048 69,013 ±4,831 89,147 ±5,349 98,784 ±4,742 99,001 ±0,792 99,301 ±0,695

Заводские капсулы рифампицина 0,591 ±0,050 10,357 ±0,756 26,129 ±1,725 45,948 ±2,527 79,222 ±3,407 98,500 ±1,478 98,502 ±0,985

Состав № 9. Модельные капсулы. Гранулят с ТД (рифампицин:ПВП) (1:1) 29,064 ±2,470 55,868 ±4,022 78,039 ±5,073 92,250 ±3,967 95,686 ±2,392 97,231 ±1,750 98,562 ±0,986

Состав № 10. Модельные капсулы. Порошок ТД (рифампицишПВП) (1:1) 1,735 ±0,156 14,648 ±1,143 33,652 ±2,322 49,117 ±2,652 72,312 ±3,399 79,879 ±2,796 84,201 ±1,684

Состав № 9. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (рифампицин:ПВП) (1:1) 21,909 ±1,906 42,665 ±3,285 59,962 Ь3,7180 70,340 ±3,517 89,943 ±3,598 98,021 ±1,960 98,203 ±1,080

Состав № 11. Модельные капсулы. Гранулят с ТД (рифампицишПВП) (1:0,4) 30,216 ±2,659 63,175 ±4,738 66,002 ±4,092 69,134 ±3,802 70,100 ±2,944 71,255 ±2,708 72,342 ±1,592

таблетки и капсулы повышает фармацевтическую доступность JIB. Наибольшее увеличение высвобождения JIB из ЛФ с ТД наблюдается в случае эритромицина (табл. 5, рис. 11). Показано, что при высвобождении ЛВ из модельных таблеток с ТД и смесями JIB - ПВП сохраняется зависимость, установленная ранее при изучении растворения ЛВ из ТД с ЛВ - ПВП (пункт

4.5.). Высвобождение эритромицина из модельных таблеток с ТД (составы № 1, 3) во всех случаях превышает высвобождение из аналогично полученных таблеток со смесью JIB - ПВП (составы № 2, 4) во многом, вероятно, за счет повышения скорости растворения JIB из ТД; из состава № 1 уже к 20 мин высвобождается ~ 84% эритромицина. Начиная с 30 мин, кривая высвобождения из состава № 1 «выходит на плато» (92 - 97%). С позиции требований, предъявляемых к заводским таблеткам эритромицина по показателю «растворение» (не менее 70% за 45 мин), составы № 1 и 2 можно считать пригодными. Высвобождение из составов № 1 и 2 превышает высвобождение из заводских таблеток эритромицина на протяжении всего времени теста. К концу эксперимента (60 мин) высвобождение из заводских таблеток составляет 76,301%, т.е. на ~ 20 - 16% меньше, чем из составов № 1 и № 2. Высвобождение из модельных таблеток, полученных прямым прессованием ТД и смеси JIB - ПВП (составы № 3 и 4), уступает как модельным таблеткам, полученным из гранулята (составы № 1 и 2), так и заводским таблеткам эритромицина. Количество эритромицина, перешедшего в раствор за 45 мин из составов № 3 и 4, меньше 75%. Невысокое высвобождение из модельных таблеток, полученных прямым прессованием ТД, объясняется их малой распадаемо-стью, табл. 6.

Таблица 6

Распадаемость модельных таблеток и капсул_

Состав № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 9 10 11

ЛФ таблетки [таблетки 1 таблетки таблетки таблетки ¡таблетки L таблетки таблетки капсулы | таблетки | капсулы j капсулы

Распадаемость (мин) 11±1 10±1 более 60 более 60 21±2 8±1 7±1 9±1 10±1 11±2 23±2 8±2

Таким образом, наиболее перспективной является технология получения таблеток из гранулятов, содержащих ТД и вспомогательные вещества - разрыхлители. Данная технология и была выбрана для дальнейшего получения модельных таблеток с исследуемыми ЛВ. В случае модельных таблеток ле-вомицетина с дозировкой 0,5 г из гранулята, содержащего ТД (ЛВ:ПВП) в

* о

О 10 20 30 40 50 60

Время (мин)

Рис. 11. Высвобождение эритромицина из заводских и модельных таблеток.

— Заводские таблетки эритромицина

—— Состав № 1. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (Эритромицин:ПВП) - Состав N4 3. Модельные таблетки. Прямое прессование ТД (Эритромицин.ПВП)

— Состав N4 2. Модельные таблетки. Гранулят со смесью (Эритромицин:ПВП)

Рис. 12. Высвобождение левомицетина из заводских и модельных таблеток состава N° 5.

— Заводские таблетки левомицетина. Растворение в 0,1 М HCl

— Заводские таблетки левомицетина. Растворение в воде очищенной - Состав № 5. Модельные таблетки. Гранулят

с ТД (Левомицетин:ПВП) (1:1). Растворение в 0,1 М HCl

— Состав № 5. Модельные таблетки. Гранулят

с ТД (Левомицетин:ПВП) (1:1). Растворение в воде очищенной

30 40 Время (мин)

Рис. 13. Высвобождение левомицетина из заводских и модельных таблеток.

— Заводские таблетки левомицетина

— Состав № 6. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (Левомицетин:ПВП) (1:0,125)

— Состав № 7. Модельные таблетки. Смесь ТД (Левомицетин:ПВП) (1:0,125) и лудипресса

— Состав № 8. Модельные таблетки. Смесь ТД (Левомицетин:ПВП) (1:0,125) и лудипресса 1_СЕ

30 40 ¡§ Время (мин)

Рис. 14. Высвобождение рифампицина из заводских и модельных таблеток.

— Заводские капсулы рифампицина

—— Состав № 9. Модельные капсулы.Гранулят с ТД (Рифампицин:ПВП) (1:1)

- Состав № 10. Модельные капсулы. Порошок ТД (Рифампицин:ПВП) (1:1)

—- Состав № 9. Модельные таблетки. Гранулят с ТД (Рифампицин:ПВП) (1:1)

— Состав N8 11. Модельные капсулы. Гранулят с ТД (Рифампицин:ПВП) (1:0,4)

соотношении 1:1 (по массе), при изготовлении могут возникнуть проблемы, связанные с увеличением массы и размеров таблетки. В связи с этим, для экспериментальных целей был получен гранулят ТД с меньшим содержанием левомицетина - состав № 5. Из него прессовали модельные таблетки массой 1 г и дозой JIB - 0,25 г. Поэтому при выполнении теста «Растворение» для модельных таблеток состава № 5 в экспериментальных целях в корзинку помещали не одну, а две модельные таблетки с общим содержанием левомицетина - 0,5 г. Высвобождение JIB из таблеток состава № 5 (табл. 5, рис. 12) не превышает 76% и ниже требований, предъявляемых к заводским таблеткам левомицетина (через 30 мин в раствор должно перейти не менее 80%), (заводские - 91%). По-видимому, это связано со значительным содержанием ПВП (25% от массы таблетки), что ведет к снижению распадаемости модельных таблеток (табл. 6).

Одним из факторов, косвенно способствующих высвобождению левомицетина из таблеток, может быть низкое значение рН среды для теста «Растворение» (0,1 М раствор НС1), приводящее к ионизации молекулы JIB. В связи с этим проводили дополнительное исследование влияния кислой рН среды на высвобождение левомицетина из таблеток с использованием в качестве среды для растворения воды очищенной. Как видно из табл. 5 и рис. 12, в случае заводских таблеток левомицетина использование воды очищенной также практически не влияет на высвобождение левомицетина из заводских и модельных таблеток.

Следующим шагом в разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД (ЛВ:ПВП) было получение гранулятов и порошков с меньшим содержанием ПВП в ТД. Для оптимизации распадаемости таблеток в составе № 6 соотношение ЛВ:ПВП в ТД было снижено до 1:0,125 (по массе), чтобы содержание ПВП в таблетках массой 1 г не превышало 6% (от массы таблетки) -количества, оптимального для процессов влажной грануляции. В аналогичной пропорции готовились составы № 7 и № 8 - порошки (смеси ТД со вспомогательными веществами марок Ludipress® и Ludipress® LCE), предназна-

ченные для получения модельных таблеток методом прямого прессования. Все модельные таблетки, полученные из составов № 6 - 8, отвечают требованиям теста «Растворение», предъявляемым к заводским таблеткам (не менее 80% через 30 мин) (рис. 13). Через 30 мин из модельных таблеток составов № 6-8 растворяется 95 - 99% левомицетина. Растворение JIB из указанных модельных таблеток проходит более интенсивно, чем из заводских. Снижение содержания ПВП в ТД ускоряет распадаемость модельных таблеток, что способствует более быстрому растворению JIB. Быстрее всего левомицетин растворяется из таблеток состава № 6: уже через 10 мин от начала теста в раствор переходит ~ 82% JIB, а к 20 мин «кривая растворения» достигает ~ 94% (из заводских таблеток: ~ 63% и ~ 82%, соответственно). Тот факт, что растворение левомицетина из таблеток состава № 8 в течение первых 15 мин ниже, чем из заводских, по-видимому, связан с набуханием Ludipress® LCE на начальном этапе теста.

На примере рифампицина исследовалась возможность введения ТД в состав ЛФ - капсулы. Одним из преимуществ использования ТД в капсулиро-ванном виде является отсутствие стадии прессования. В связи с этим, при изготовлении капсул содержание ПВП в грануляте может быть достаточно высоким. Все полученные составы с ТД рифампицина (кроме состава № 11) удовлетворяют требованиям, предъявляемым к заводским капсулам (через 45 мин должно раствориться не менее 75% ЛВ). Для составов № 9 и 10 этот показатель составляет 97% и 80% (состав № 11 - 71%). Более того, как показано в табл. 5 и на рис. 14, введение ТД в гранулят приводит к значительному увеличению высвобождения рифампицина из капсул. В результате высвобождение ЛВ из модельных капсул выше, чем из заводских на протяжении почти всего времени эксперимента. В первые 5 мин из модельных капсул состава № 9 высвобождается почти в 50 раз больше ЛВ (29,064%), чем из заводских (0,591%). Максимальное высвобождение из заводских капсул (~ 98,5%) наблюдается к концу эксперимента (45 - 60 мин), из модельных капсул состава № 9 уже к 20 мин растворяется ~ 92% рифампицина (в 2 раза больше, чем из

заводских в то же время). Высвобождение рифампицина из капсул, содержащих порошок ТД (состав № 10), не превышает высвобождение из заводских. Вероятно, слипание частиц ТД при намокании приводит к замедлению растворения JIB из ТД. Подобное свидетельствует в пользу введения ТД в капсулы в виде гранулята со вспомогательными веществами - разрыхлителями. Снижение содержания ПВП до 6 % (от массы гранулята) в составе № 11 (с целью повышения распадаемости) не повлекло за собой повышение высвобождения. Отсутствие эффекта, по-видимому, связано с уменьшением солю-билизирующего действия ПВП и/или с неполным переходом ЛВ в ТД в состояние «твердого раствора» из-за снижения содержания полимера.

Возможно также введение ТД рифампицина в таблетки. Например, высвобождение рифампицина из таблеток состава № 9 удовлетворят требованиям НД 42-5208-02 (препарат Тибицин - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 0,15 г рифампицина). При этом, несмотря на содержание ПВП в грануляте более 10%, из модельных таблеток состава № 9 в раствор к 45 мин переходит не менее 98% ЛВ (по НД - не менее 75%). Даже из модельных таблеток высвобождение рифампицина до 45 мин превышает таковое из заводских капсул.

По результатам эксперимента можно сформулировать следующую технологическую рекомендацию: в случае получения таблеток с дозой ЛВ - 0,5 г (и более) из гранулята, содержащего ТД (ЛВ:ПВП), содержание ПВП не должно превышать 10 - 11% (от массы ТД) и быть не более 6% (от массы таблетки). Иными словами, отношение ЛВ:ПВП в ТД при дозировке ЛВ 0,5 г (и более) должно быть около 1:0,125. Указанные соотношения способствуют необходимой распадаемости таблеток и достаточно полному высвобождению ЛВ из ЛФ, однако, не являются жесткими. В случае капсул, содержание ПВП в составе гранулята может быть более 10%. Прослеживается ряд тенденций к снижению содержания ПВП в таблетированных ЛФ и введению ТД (ЛВ:ПВП) в таблетки и капсулы не в «чистом» виде, а со вспомогательными веществами, повышающими распадаемость ЛФ (и, как следствие, обеспечи-

вающие растворение самой ТД и высвобождение из нее J1B). Оптимальным можно считать влажное гранулирование, выполненное во взвешенном слое с последующим распылительным высушиванием. Данный способ является наиболее технически совершенным и перспективным, так как позволяет совместить операции получения ТД, смешивания компонентов, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерывное производство с высокой производительностью. Как показано на примере модельных ЛФ эритромицина, левомицетина и рифампицина, при дальнейшей разработке готовых таблеток и капсул с применением ТД в каждом индивидуальном случае необходим детальный скрининг соотношения ЛВ : полимер, вспомогательных веществ, их количеств и условий технологического процесса.

5.4. Технологическая схема производства твердых ЛФ с применением ТД

Технологическая схема получения таблеток и капсул с ТД методом влажного гранулирования представлена на рис. 15. За основу схемы взята технология изготовления таблеток состава № 1 и капсул состава № 9, обладающих большей биодоступностью, чем заводские таблетки и капсулы с аналогичной дозой ЛВ.

Технологический процесс состоит из следующих стадий.

БР.1. Санитарная подготовка. Осуществляется подготовка помещений, оборудования, персонала, воздуха производственного помещения.

BP. 2. Подготовка исходных и вспомогательных материалов. Гранулируемый порошок или его составляющие (например, лактозу, крахмал-1500, микрокристаллическую целлюлозу), компоненты ТД (ЛВ и полимер, например, ПВП-10000) а также другие вспомогательные вещества (например скользящие - магния стеарат) просеивают через сито с размером отверстий 0,2 мм, собирая просеянные порошки в контейнеры. Если необходимо, готовят смесь для гранулирования (например, смешивают лактозу, крахмал-1500, микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 6,5:2,5:1,0 по массе). Го-

товят гранулирующий раствор: рассчитанные количества ЛВ и ПВП-10000 растворяют в минимальном объеме общего растворителя (например, в этано-

Рис. 15. Технологическая схема изготовления капсул и таблеток с твердыми дисперсиями

методом влажного гранулирования, ле или хлороформе; согласно растворимости компонентов ТД могут быть

выбраны различные растворители или их смесь).

ТП.3.1. Изготовление гранулята. Подготовленный для гранулирования порошок (например, смесь лактозы, крахмалы-1500, микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0) помещают в сушилку-гранулятор (например, в «Лабораторную сушку гранулята» марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия)) и гранулируют ранее полученным раствором ЛВ и ПВП-10000 в соответствии с заданными параметрами процесса (например, форсунка с нижним расположением, вертикальное распыление; температура воздуха

40°С, температура продукта 29 - 30°С; объем воздуха - увеличение за весь процесс с 38 до 46%).

777.5.2. Полученные гранулы сушат в аппарате в псевдоожиженном слое (например, при температуре воздуха 40±1°С в течение 60 минут до остаточной влажности менее 4%).

777. 4. Получение смеси для таблетирования или для дозировки в капсулы. Гранулят опудривают (например, натрия стеаратом) в течение 5 минут. Из полученной смеси отбирают пробу для определения количественного содержания действующего вещества. После получения положительных результатов опудренный гранулят передают на таблетирование или дозирование в капсулы.

777. 5. Таблетирование и отбраковка. Осуществляют или таблетирование полученного гранулята (например, на ручном гидравлическом прессе на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 10 мм при давлении прессования 120 МПа) или дозируют в капсулы соответствующего размера. На данной стадии проводят контроль качества получаемых таблеток (или капсул). По окончании таблетирования полученные таблетки отсеивают от пыли и возможного брака при помощи сит с размером отверстий 5 мм.

УМО. 6. Фасовка, упаковка, маркировка. Таблетки и капсулы упаковывают по 10 таблеток в полимерные банки с навинчивающимися крышками (11А100 по РД 64-800-01). Свободное пространство во флаконах заполняют ватой медицинской гигроскопической. На флаконы наклеивают этикетки из бумаги.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны и изучены ТД с ПЭГ-1500, ПВП-10000 и 0-ЦД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина -десяти малорастворимых ЛВ, содержащих амино- или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скоро-

сти растворения данных JIB из ТД.

2. Проведено сравнительное изучение растворения JIB и их ТД. В сравнительном аспекте показано влияние предварительной обработки субстанций (микронизация, перекристаллизация, смешивание с полимером) и получения ТД на увеличение растворимости и скорости растворения JIB. Экспериментально доказана и научно обоснована принципиальная значимость получения ТД для повышения растворимости и скорости растворения JIB.

3. Выявлены механизмы изменения растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ из ТД. Комплексом физико-химических методов доказано изменение кристаллической структуры и аморфизация, образование межмолекулярных комплексов, продуктов взаимодействия и полиморфных модификаций изучаемых JIB в ТД.

4. По результатам комплексных исследований разработана общая фармакопейная статья «Дисперсии с носителями» на ТД лекарственных веществ с носителями.

5. На основании технологических и фармацевтических исследований модельных таблеток и капсул, содержащих ЛВ и их ТД, обоснована и разработана технология твердых ЛФ с применением ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Показана производственная значимость, возможность внедрения предложенных технологий.

6. Проведенные исследования составляют основу развиваемого научного направления - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

По теме диссертации опубликованы следующие работы 1. Краснюк И.И.(мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Арзамасцев А.П., Сковпень Ю.В. Влияние твердых дисперсий с поливинилпирролидоном на растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ// Научная конференция, посвященная 50-летию Алтайского государственного медицинского университета. «Лекарственные растения в фармакологии и фармации». Тез. докл. - Барнаул: АГМУ, 2004. - С. 190-198.

2. Краснюк И.И.(мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Сковпень Ю.В. Влияние твердых дисперсий на растворимость лекарственных веществ// Фармация.-2004.-№ 1.-С. 17-21.

3. Краснюк И.И.(мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Сковпень Ю.В. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации// Фармация. - 2005. - №

3.-С. 39-42.

4. Краснюк П.И.(мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Сковпень Ю.В. Повышение биодоступности малорастворимых лекарственных веществ с использованием твердых дисперсий// Российский медицинский журнал. - 2005. - № 6. - С. 34-37.

5. Краснюк И.И.(мл.), Попков В.А., Решетняк В.Ю., Аверцева И.Н. Сравнительный анализ влияния микронизации лекарственных веществ и получения их твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ// X Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». Тез. докл. -Казань: КГМУ, 2005. - С. 202.

6. Краснюк И.И.(мл.), Арзамасцев А.П., Попков В.А., Решетняк В.Ю., Краснюк И.И. Способ введения малорастворимых в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу. Патент РФ 2261087// Бюллетень федерального института промышленной собственности № 27 (II ч.) - Москва. - 2005. -С. 288.

7. Краснюк И.И.(мл.), Харук Е.Я., Нестерова О.В. Современные тенденции в лечении воспалительных заболеваний парадонта// Приоритеты фармацевтической науки и практики: Материалы заочной международной конференции. - М.:, Изд-во РУДН, 2006. - С. 359-361.

8. Краснюк И.И.(мл.), Яменскова В.В. Некоторые исследования по повышению растворимости и ее скорости в системах с полиэтиленгликолем и по-ливинилпирролидоном на примерах оксазепама и бензобарбитала// Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-

медицинских учреждениях. Сборник материалов научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН. Тез. докл. Солнечногорск, 2006. - С. 167.

9. Краснюк И.И.(мл.), Яменскова В.В. Теоретическое обоснование возможности использования полиэтиленгликолей для улучшения быстрого действия малорастворимых в воде лекарственных средств// Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-медицинских учреждениях. Сборник материалов научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН. Тез. докл. Солнечногорск, 2006. - С. 171.

10. Краснюк И.И.(мл.), Михайлова H.H., Краснюк И.И., Лапшова A.C., Матюшина Г.П. Определение осмоляльности глазных капель заводского и экс-темпорального изготовления// XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. - М.: Медицина, 2007. - С. 305.

11. Краснюк И.И.(мл.), Тарасов В.В., Яменскова В.В., Павлова Л.А., Решет-няк В.Ю. Увеличение биодоступности лекарственных веществ посредством создания твердых дисперсий// «Стратегия развития Российской фармации». Материалы конференции. В рамках XV-ro Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.: Медицина, 2008. - С. 123-125.

12. Краснюк И.И.(мл.), Лапшова A.C. Влияние полимеров на растворимость эритромицина из твердых дисперсий// XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». Тез. докл. -Казань: КГМУ, 2008. - С. 181.

13. Краснюк И.Щмл.) Микрокристаллоскопический анализ левомицетина, анестезина, стрептоцида, фурацилина, ацикловира в микронизированном и немикронизированном состоянии и в виде твердых дисперсий// XIII Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине». Тез. докл. - Казань: КГМУ, 2008. - С. 182.

14. Краснюк И.Щмл.), Лапшова A.C. Влияние молекулярной массы поли-винилпирролидона на растворимость левомицетина из твердых дисперсий// V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фун-

даментальные науки и прогресс клинической медицины». Тез. докл. - М.: Медицина, 2008. - С. 220.

15. Краснюк И.И.(мл.), Хабриев Р.У., Попков В.А., Рсшетняк В.Ю., Лапшо-ва A.C. Применение твердых дисперсий в лечении и профилактике инфекционных заболеваний// Российский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С.42-44.

16. Краснюк И.И.(мл.), Краснюк И.И., Хабриев Р.У., Попков В.А. Основные принципы классификации лекарственных форм// Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. -№ 2. - С. 51-56.

17. Краснюк И.И.(мл.), Тарханова В.В. Повышение растворимости оксазе-пама с применением вспомогательных веществ (полиэтиленгликолей)// Военно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 330. - № 3. - С. 69-70.

18. Краснюк И.И.(мл.) Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков// Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 4. - С. 4850.

19. Краснюк И.И.(мл.), Хабриев Р.У., Попков В.А., Решетняк В.Ю., Мана-хова О.В. Повышение растворимости ангиопротектора методом твердых дисперсий// Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 8. - С. 45-49.

20. Краснюк И.И.(мл.), Тарханова В.В. Применение бензодиазепинов в лечебной практике// Достижения и перспективы медицинской реабилитации. Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемитоквадже» ВВС. - Сочи, 2009. - С. 174.

21. Краснюк И.И.(мл.), Тарханова В.В. Изменение биодоступности оксазе-пама под влиянием вспомогательных веществ при различных невротических состояниях// Достижения и перспективы медицинской реабилитации. Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемитоквадже» ВВС, - Сочи, 2009. - С. 175.

22. Краснюк И.И.(мл.), Хабриев Р.У., Попков В.А., Решетняк В.Ю., Лапшо-ва A.C. Изучение растворимости эритромицина из твердых дисперсий// Хи-мико-фармацсвтический журнал. - 2009. - Т. 43. - № 11. - С. 36-43.

23. Краснюк И.И.(мл.) Определение растворимости синтомицина в твердых дисперсиях// Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 1. - С. 27-34.

24. Краснюк И.И.(мл.), Швецова A.C., Зверева С.О. Изучение твердых дисперсий методом микрокристаллоскопии// Тезисы итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день». Открытый конкурс на лучшую научную работу студентов 2009 года по естественным, техническим и гуманитарным наукам по разделу «Медицинские и фармацевтические науки» в высших учебных заведениях Российской Федерации. - М.: Издательский дом «Бионика», 2010. - С.194-195.

25. Краснюк И.И.(мл.), Манахова О.В., Хабриев Р.У., Попков В.А., Решетняк В.Ю., Краснюк О.И. Повышение растворимости феназепама путём получения его твёрдых дисперсий// Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -Т. 44. -№ 5. - С. 42-45.

26. Краснюк И.И.(мл.), Хабриев Р.У., Попков В.А., Решетняк В.Ю., Лапшо-ва A.C., Зверева С.О., Краснюк О.И. Изучение растворимости мезапама из твердых дисперсий// Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. ЧУ. - №

S. -

Заказ № 83-а/07/10 Подписано в печать 21.07.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,4

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 (1^),,) www.cfr.ru; е-таИ:т/о@с/г.ги

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Биофармацевтические исследования в> современной' технологии лекарственных форм (ЛФ) служат научной основой поиска, создания, исследования и изготовления высокоэффективных лекарственных препаратов (ЛП). Биофармация изучает зависимость фармакологической эффективности ЛП от комплекса различных факторов: химической природы, физического состояния и концентрации лекарственных и вспомогательных веществ, вида ЛФ, способа введения ЛП; фармацевтической технологии, оборудования, применяемого в технологическом процессе и т.д.

Влияние вида ЛФ и технологического процесса на фармакологическую активность ЛП чрезвычайно» велико [1, 97, 254, 279]. Правильный выбор рациональной ЛФ № технологии ее изготовления это - необходимое условие получения качественного >ЛП. При использовании различных лекарственных и вспомогательных веществ, технологических операций, и оборудования могут быть получены ЛП, отвечающие требованиям фармакопеи или' нормативной документации (НД), содержащие одинаковое количество ЛВ, но при этом имеющие разную скорость его высвобождения из ЛФ и разную скорость, и полноту всасывания. В итоге, полученные1 ЛП, могут обладать неэквивалентной терапевтической активностью [8, 180].

Влияние вышеперечисленных факторов на фармакологическую активность ЛП устанавливают, изучая, биологическую доступность содержащихся в них ЛВ фармакокинетическими и фармакодинамическими методами исследования.

Понятие биологической доступности (БД) было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1974 г. БД определяется долей всосавшегося в кровь ЛВ от общего содержания его в соответствующей ЛФ, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме. Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации ЛВ находилось в организме [99, 182].

Эффективность ЛП, зависит от биологической доступности JIB, входящих в его состав [180]. В свое время ВОЗ выделила группы JIB требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, антибиотики, химиотерапевтические препараты и др. [184].

Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его БД имеется линейная зависимость [183]. Для практически нерастворимых в воде JIB, скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Таким образом, повышение растворимости и скорости растворения ЛВ- будет способствовать как высвобождению его- из. ЛФ, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию [44, 45]:

Теоретически скорость растворения JIB может быть повышена уменьшением размера его частиц. Однако микронизация не всегда ведет к увеличению скорости растворения и абсорбции JIB. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиливается притяжения-Ван-дер-Ваальса между неполярными молекулами, что способствует процессам агломерации и агрегации. Высокая.дисперсность может привести к снижению фармакологической активности в результате: сорбции JIB на стенках измельчающей и другой аппаратуры (производственные потери), адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги, пыли и т.д. [59, 92].

Получение солевых форм малорастворимых JIB только отчасти позволяет решать проблему их растворимости. При растворении ЛВ-соли в раствор переходит его ионизированная форма. Однако, известно, что молекулы вещества в организме всасываются преимущественно- в неионезированном виде. В- связи с этим остаются открытыми вопросы совершенствования БД препаратов, содержащих соли малорастворимых JIB. Кроме того, получение солевых форм JIB накладывает ряд дополнительных требований к ЛП, например, таких, как поддержание определенного уровня рН в процессе хранения и изготовления ЛП. Одновременно могут возникать трудности, касающиеся фармацевтической несовместимости ингредиентов изготавливаемых ЛП, связанные с физико-химическими, или химическими процессами взаимодействия JIB между собой, со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или приеме ЛП: Например, образование осадков исходной малорастворимой формы JIB1 и т.п. [185].

Дальнейшее развитие фармации предусматривает внедрение новых и повышение качества существующих ЛФ, совершенствование технологии всех типов ЛФ, применение современных средств механизации с целью получения стабильных ЛП с оптимальным терапевтическим эффектом [180, 185];

В последнее время- особое внимание уделяется получению и применению твердых дисперсий (ТД). ТД - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из JIB и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу JIB- или твердые растворы с частичным образованием комплексов' переменного состава с материалом носителя! [165]. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры (или их комбинации) в том числе полиэтиленгликоль-1500 (ПЭГ), поливинилпирролидон-10000 (ПВП), p-циклодекстрин (р-ЦД) [63, 208, 222, 271,275].

Применение ТД в медицине перспективно для: • оптимизации высвобождения JIB из ЛФ; повышения БД, и усиления фармакологической активности JIB за счет увеличения его растворимости и скорости высвобождения из» ЛФ; замедления скорости высвобождения ЛВ из ЛФ, создания ЛП пролонгированного действия для- парентерального, энтерального и трансдермального применения; создания ЛФ с контролируемым (предсказуемым) высвобождением ЛВ из ЛФ; направленного транспорта ЛВ в орган-мишень; устранения нежелательных побочных реакций на организм; уменьшения токсичности и раздражающего действия на слизистые оболочки за счет снижения дозировки ЛП; устранения неприятного запаха, вкуса и т.д. [59, 64, 92, 166].

Благодаря наличию ряда положительных качеств (малый объем, возможность точного дозирования в условиях массового производства, удобство хранения, транспортировки, применения и др.) таблетки получили широкое распространение и в настоящее время составляют около 80 % общего объема готовых ЛФ [35, 43, 120, 185].

Анализ патентов* и другой литературы не выявил информации об использовании ТД малорастворимых в воде Л В в технологии ЛФ с целью повышения-их БД [88; 94, 94, 127, 128, 130, 133, 134, 186]. Более того, как в отечественной, так и в зарубежной'литературе, отсутствует какая-либо-база НД, касающаяся определения самого понятия «твердые дисперсии», их получения, применения, стандартизации качества и применении в технологии ЛФ.

Применение ЛФ с ТД (ЛВ:полимер) также заслуживает особого внимания вследствие биоадгезивных свойств полимеров как высокомолекулярных соединений (ВМС). При попадании на слизистые оболочки и кожу макромолекулы ВМС хорошо адсорбируются на их поверхности и, как правило, повышают проницаемость клеточных мембран (в низких концентрациях), обеспечивая активный трансмукозный транспорт ЛВ [33, 185].

Систематический анализ литературных данных показывает, что для улучшения биофармацевтических свойств ЛП, с успехом могут быть использованы ТД различными полимерами. Получая ТД малорастворимых в воде JIB с целью повышения их растворимости и скорости растворения, можно получить ЛФ с высокой БД и терапевтической активностью ЛВ.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью исследования являлось:

С учетом действующей НД, современной технологии ЛФ и факторов, влияющих на терапевтическую активность ЛП, теоретически обосновать и экспериментально разработать состав и технологию твердых ЛФ с применение ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, а также разработать НД на ТД.

Таким образом, конечная цель исследований состояла в разработке основ научного направления - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:

- наличие для ЛВ лекарственной формы - таблетки и/или капсулы;

- малая растворимость в воде;

- наличие амино- или амидной группы в молекуле ЛВ.

2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.

3. Научно обосновать и экспериментально разработать оптимальные в био фармацевтическом и технологическом отношении вид, технологию получения и характеристики ТД, используемых далее в разработке технологии твердых ЛФ'.

4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости высвобождения ЛВ из полученных ТД.

5. Изучить в опытах in vivo специфическую активность ЛВ в условиях применения ТД.

6. Экспериментально обосновать и разработать состав и технологию твердых ЛФ с применением ТД.

7. На основании результатов исследования составить проект общей фармакопейной статьи на ТД лекарственных веществ с носителями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Впервые получены и изучены:

1.1. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина с ПВП-10000 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.2. ТД эритромицина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала с ПЭГ-1500 методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением;

1.3. ТД ампициллина тригидрата с ПВП и с ПЭГ методом совместного измельчения JIB и полимера;

1.4. ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама; бензонала, пармидина с {З-циклодекстрином ((3-ЦД) методом совместного измельчения JIB и полимера.

2. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости исследуемых JIB в микронизированном и немикронизированном виде, после перекристаллизации и в виде ТД и физических смесей с ПЭГ, ПВП, Р-ЦД. Доказана ведущая роль приготовления > ТД в увеличении скорости растворения и растворимости изучаемых ЛВ по сравнению1 с ролью микронизации, перекристаллизации ЛВ и получения смесей изучаемых JIB с полимерами.

3. На основании экспериментальных данных, полученных в результате комплекса физико-химических исследований, выявлены причины улучшения растворимости изучаемых JIB из ТД такие, как: микронизация и аморфизация JIB в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов JIB с полимером, солюбилизация и образование коллоидных растворов при растворении JIB из ТД.

4. Исследованием полученных ТД в опытах in vivo и in vitro доказано повышение специфической активности и биологической доступности изучаемых JIB после получения их ТД.

5. Впервые на основании проведенного комплекса биофармацевтических исследований разработана и теоретически обоснована технология твердых ЛФ с применением ТД изучаемых JIB в качестве эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

6. На основании проведенных исследований развито научное направление - «твердые дисперсии в лекарственных формах».

Научная новизна полученных результатов подтверждена патентом Российской Федерации на изобретение «Способ введения малорастворимых ? в воде лекарственных веществ в эмульсионную основу» № 2261087. Подана еще одна заявка на изобретение в Роспатент - «Способ получения таблеток . эритромицина».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ.

1. На основании проведенных исследований разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых JIB с ПЭГ, ПВП и Р-ЦД.

2. Обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения JIB из ТД в зависимости от состояния, в котором JIB содержится в ТД: степени кристалличности JIB в ТД и степени взаимодействия JIB - полимер.

3. Разработан проект общей фармакопейной статьи «Дисперсии с носителями» (прил. 6).

4. Теоретически доказана и экспериментально обоснована возможность применения ТД в технологии твердых ЛФ для получения ЛП с повышенной БД.

5. По результатам комплексных лабораторных исследований разработана-оптимальная технологическая схема получения и твердых ЛФ с применением ТД малорастворимых в воде ЛВ.

6. Показана производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий для получения ЛП с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.

7. Результаты исследования по разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД внедрены в учебный процесс ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Лекарственные растения в фармакологии и фармации» (Барнаул, сентябрь 2004 г.); заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, октябрь 2005 г.); научно-практической конференции врачей 878 ОВГ КСпН «Актуальные вопросы повышения качества лечебной и экспертной работы в военно-медицинских учреждениях» (Солнечногорск, 2006 г.); XIV, Российском национальном конгрессае «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2007); X, XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, апрель 2005 г., апрель 2008г.); V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, май 2008 г.); научно-практической конференции, посвященной 75-летию ФГУ «Военный санаторий «Чемитоквадже» ВВС (Сочи, 2009 г.); межкафедральной научной конференции кафедр стоматологического и фармацевтического факультетов ГОУ ВПО ММА им. И.М: Сеченова (Москва, 15. 04. 2010 г.).

ПУБЛИКАЦИИ.

Основные теоретические и прикладные результаты исследования регулярно публиковались автором лично и в соавторстве. По теме диссертации опубликовано 26 работ, в том числе 17 статей (из них 10 - в ведущих научных журналах, реферируемых ВАК), и других научных изданиях. 3 работы опубликовано без соавторов.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НА УК

Диссертационная работа выполнена в соответствии с комплексной научной темой ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова «Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медикобиологических исследований» (№ Государственной регистрации 01.2.00606352).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Результаты изучения характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде ЛВ из ТД с ПЭГ, ПВП и р-ЦД.

2. Результаты изучения возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения-ЛВ из ТД.

3. Результаты рентгено-структурного анализа, ИК-спектроскопии, микрокристаллоскопического и термического анализов.

4. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации и перекристаллизации ЛВ, получения физических смесей и ТД с полимерами на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.

5. Результаты изучение влияния ТД на антимикробное действие исследуемых антибиотиков.

6. Результаты исследование высвобождения ЛВ из модельных ЛФ и экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 373 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2, 3, 4, 5, общих выводов, библиографии, списка используемых сокращений и 6 приложений. В работе 66 рисунков, 10 калибровочных графиков, 11 дифрактограмм, 14 таблиц, 71 фотография. Список цитируемой литературы включает в себя 282 источника, из них 78 иностранных.

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, определена научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе речь идет о биофармации как о теоретической основе технологии- ЛФ. Раскрываются факторы, влияющие на БД лекарственных веществ из ЛФ. Рассматривается'влияние дисперсности на растворимость ЛВ и биофармацевтические характеристики ЛФ. Обсуждается использование полимеров для. увеличения* БД лекарственных веществ. Раскрывается определение и особенности понятия «твердые дисперсии». Проводится классификация ТД. Описываются способы приготовления систем ЛВ-носитель. Проводится обзор применения ТД в-фармацевтической технологии как одного из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик ЛП в настоящее время. Описываются методы исследования ТД. Рассматриваются* основы стандартизации и оценки качества ТД. Приводится обзор применения изучаемых действующих веществ1 и полимеров - носителей ТД.

Во второй главе описаны материалы и методы исследований.

В третьей главе изучено влияние ТД с ПЭГ, ПВП и (3-ЦД на растворимость и характер растворения изучаемых ЛВ.

В четвертой главе изучаются возможные причины и механизмы изменения растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД. В сравнительном аспекте приводятся результаты ИК-спектроскопии, рентгеноструктурного, микрокристаллоскопического и термического анализов. Проводится сравнительный анализ влияния микронизации, перекристаллизации JIB, получения физических смесей и ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде JIB.

Пятая глава посвящена оценке возможности применения ТД в технологии ЛФ. Изучается влияния ТД на антимикробное действие антибиотиков. Разрабатывается технология изготовления ЛФ с применением ТД. Описывается получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул. Оценивается качество разработанных составов гранул. Проводятся исследования высвобождения ЛВ из полученных модельных ЛФ. Приводится экспериментальное обоснование технологии твердых ЛФ с применением ТД.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Получены и изучены ТД с ПЭГ, ПВП и (З-ДД десяти малорастворимых ЛВ, содержащих амино- или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скорости растворения данных ЛВ изТД.

2. Проведено сравнительное изучение растворения ЛВ и их ТД. В сравнительном аспекте показано влияние предварительной обработки субстанций (микронизация, перекристаллизация, смешивание с полимером) и получения ТД на увеличение растворимости и скорости растворения ЛВ. Научно обоснована и экспериментально доказана принципиальная значимость получения ТД для повышения растворимости и скорости растворения ЛВ.

3. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ из ТД. Комплексом физико-химических, методов анализа доказано изменение кристаллической структуры и аморфизация, образование межмолекулярных комплексов, продуктов взаимодействия и полиморфных модификаций изучаемых ЛВ в ТД.

4. По результатам комплексных исследований разработана нормативная документация на твердые дисперсии.

5. На основании проведенных технологических и фармацевтических исследований модельных таблеток и капсул, содержащих ЛВ и их ТД, обоснована и разработана технология твердых ЛФ с применением ТД в качестве эквивалента субстанции ЛВ с улучшенными биофармацевтическими характеристиками. Показана производственная значимость, возможность внедрения и масштабирования предложенных технологий.

242'