Автореферат и диссертация по фармакологии (15.00.02) на тему:Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений

ДИССЕРТАЦИЯ
Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений - диссертация, тема по фармакологии
АВТОРЕФЕРАТ
Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений - тема автореферата по фармакологии
Дубровина, Светлана Сергеевна Пермь 2009 г.
Ученая степень
кандидата фармацевтических наук
ВАК РФ
15.00.02
 
 

Автореферат диссертации по фармакологии на тему Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений

На правах рукописи

□□3485612

Дубровина Светлана Сергеевна

ПОИСК ВЕЩЕСТВ С ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ПОЛИОКСОСОЕДИНЕНИЙ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ

15.00.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

- 3 ДЕК 2009

Пермь-2009

003485612

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор

Одегова Татьяна Федоровна Научный консультант: доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Владимирович, Институт технической химии УрО РАН, г. Пермь

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Куклин Владимир Николаевич, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович,

ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пятигорская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертационной работы состоится «22» декабря 2009 г. в 13м час. на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП-277, ул. Ленина, 48.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46. Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте ПГФА http://www.pfa.ru « ноября 2009 г.

Автореферат разослан « М» ноября 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук

И.А. Липатникова

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Важнейшей задачей фармацевтической науки является поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов с высокой биологической активностью. Весьма актуален поиск новых противомик-робных соединений, что связано с лидирующим положением инфекционных заболеваний среди причин нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смертности на Земле. Анализ литературы показывает, что применяемые в медицинской практике антибиотические, антисептические и дезинфицирующие средства со временем теряют свою терапевтическую ценность, что обусловлено формированием микроорганизмами резистентных форм. Открытие новых видов возбудителей с неустановленной устойчивостью к современным препаратам, а также прецеденты биотерроризма повышают потребности здравоохранения в эффективных, более совершенных, экологически безопасных и экономически выгодных биоцидных средствах.

Поиск новых соединений, обладающих антимикробным действием, ведется по нескольким направлениям, одним из которых является целенаправленный синтез химических веществ с заданными биологическими свойствами. Имеющиеся в научной литературе сведения позволяют сделать вывод, что поиск потенциальных противомикробных средств следует вести среди рядов антраниловой и ацилпировиноградных кислот, производных пиридина. Высокая реакционная способность и широкий круг химических превращений производных ацилпировиноградных кислот дают возможность использовать их для конструирования разнообразных нециклических и гетероциклических систем, которые обладают противо-микробным, противоопухолевым, противовоспалительным и другими видами действия при низкой токсичности. Многообразие гетероциклических систем позволяет синтезировать соединения с широким спектром фармакологической активности. В частности, производные пиридина обладают противотуберкулезным, ноотропным, гипотензивным, бактерицидным и другими действиями. Кватер-низованные соли пиридина нашли практическое применение в качестве кожных антисептиков. Таким образом, производные данных классов химических веществ перспективны для поиска новых противомикробных средств, а оценка их биологической активности является актуальной.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является поиск соединений с противомикробным действием среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений и отбор активных веществ, перспективных для внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести скрининговые исследования новых производных антраниловой и ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к штаммам грамположительных кокков Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р и грамотрицательных палочек Escherichia coli АТСС 25922 на наличие среди них веществ, обладающих противомикробной активностью.

2. Выявить наиболее активные соединения для дальнейших исследований.

3. Определить спектр противомикробного действия активных соединений по отношению к другим тест-штаммам микроорганизмов, как к музейным (Staphylococcus epidermidis АТСС 14990, Bacillus subtilis АТСС 6633, Bacillus cereus АТСС 8035, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Candida albicans ATCC 24433), так и к клиническим резистентным штаммам. Оценить острую токсичность активных соединений.

4. Установить качественную зависимость противомикробной активности соединений от химической структуры, параметров квантово-химического расчета.

Научная новизна

Впервые изучено противомикробное действие 270 неописанных ранее в литературе производных антраниловой и ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к тест-штаммам -S. aureus АТСС 6538-Р, Е. coli АТСС 25922. Проведенный анализ результатов скрининга позволил выявить 32 соединения, обладающие умеренной и высокой противомикробной активностью по отношению к грамположительному микроорганизму, и 27 веществ - по отношению к грамотрицательному. Проведены углубленные исследования 9 активных соединений, не уступающих по силе действия известным препаратам, по отношению к грамположительным коагулазонегативным коккам, аэробным грамотрицательным неферменгирующим палочкам, споро-образующим грамположительным палочкам рода Bacillus, грибам рода Candida. Показана перспективность поиска соединений с выраженным противомикробным действием среди рядов амидов ацилпировиноградной кислоты, монокватерни-зованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов.

Установлена некоторая связь химической структуры изученных веществ с данным видом активности. Впервые проведен расчет величины дипольного момента молекул 40 соединений.

Практическая значимость

Обнаружено, что перспективными для дальнейшего изучения являются енаминопроизводные ацилпировиноградных кислот и их амиды и монокватер-низованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены, обладающие противомикробной активностью. Оки имеют потенциальную возможность использования в практической медицине. Среди производных данных рядов отобраны 9 соединений, которые по степени выраженности бактериостагического эффекта в отношении тест-штаммов S. aureus и Е. coli превосходят препараты сравнения. Установлен спектр противомикробного действия и класс опасности данных веществ. По результатам углубленных исследований два соединения : Ы-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(P-N',N'-диэтиламнноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[Ы-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена рекомендованы для проведения доклинических испытаний с целью внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедр фармацевтической технологии, органической химии ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», кафедры общей и биоорганической химии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава».

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня : межвузовской научно-практической конференции «Вузы и регион» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг

ноной фармацевтической продукции», (Пятигорск, 2005), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (МоскваД007), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование», (Палермо - Пермь, 2007), региональной конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии» (Екатеринбург-Пермь, 2007), российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 12 научных работ : 1 статья в издании, рекомендуемом ВАК, 6 статей и 5 тезисов докладов конференций различного уровня. Подана 1 заявка на выдачу патента РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических паук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных, исследований Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению н социальному развитию (номер государственной регистрации 01.9.10018875).

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Содержит 35 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 155 источников отечественных и зарубежных авторов.

В первой главе (обзор литературы) освещена проблема резистентности микроорганизмов к нротнвомикробным средствам. Обобщены данные о поиске новых соединений, обладающих противомнкробной и другими видами активное™, среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотсодержащих соединений. Рассмотрены подходы изучения количественных соотношений «структура-активность» в данных рядах.

Во второй главе огшсываются объекты и методы, использованные в работе.

В третьей главе представлены результаты скрининговых исследований соединений указанных рядов, и рассмотрена связь «структура-противомикробная активность».

Глава 4 посвящена углубленному изучению широты спектра противомикроб-ного действия активных соединений.

В приложение включены акта внедрения научных исследований.

На защиту выносятся

1. Результаты микробиологических испытаний производных антраниловой, ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений, которые выявили 9 соединений, обладающих выраженной противомнкробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

2. Закономерности качественной зависимости противомикробиого действия исследованных соединений от их химической структуры.

3. Рекомендации для углубленных доклинических испытаний двух перспективных соединений : Ы-(2',4',6'-триметилфенил)амида 2-({Ш',Ы'-диэтиламиноэт1шамино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорида 1-[К-цетил-4-гшридишш]-

2-(4'-пиридил)эгилена, не уступающих препаратам сравнения по степени выраженности антибактериальной и противогрибковой активности.

Основное содержание диссертации

Анализ противомикробной активности изученных соединений Исследована проггивошпфобная активность (ПМА) 270 соединений, синтезированных сотрудниками ПГФА на кафедрах оргашгческой химии, физической и коллоидной химии, фармацевтической химии очного факультета; в лаборатории медицинской химии Научно-образовательного центра ПГФА, в лаборатории «Окислительного катализа в расплавленных электролитах» Института технической химии УрО РАН, г. Пермь.

Изучение бактериостатического действия по отношению к тест-штаммам микроорганизмов проведено стандартным методом серийных разведений в жидкой питательной среде. Критерием отбора соединений для углубленного изучения являются значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) используемых в настоящее время и аналогичных по антимикробному эффекту препаратов. В качестве препаратов сравнения использованы диоксидин, хлоргексидин, флуконазол.

Изученные соединения по химическому строению распределены на 18 рядов и объединены по базовой структуре на б групп (таблица 1).

Таблица 1

Результаты Юфининга противомикробной активности соединений

Объекты изучения Общая формула Кол-во изученных соединений Кол-по активных соединений

с низкой ПМА, (%) по отнош. к S. aureus и Е. coli с умеренной ПМА, (%) по отнош. к S. аиг. и Е. coli с высокой ПМА, (%) по отнош. к 5. aureus, Е. coli

1 2 3 4 5 6

1. Производные 5-галогенантраниловой кислоты 26 13 (50,0)/ 10(38,5) 2 (7,7)/ 2(7,7) 0

2. 2-Ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4- Д110НЫ хб' 7 6 (85,7)/ 6(85,7) 0 1 (14,3)/ 1 (14,3)

3. Производные ацилпировиноградных кислот 144 117(81)/ 114(79) 13 (9,0)/ 14 (9,7) 5 (3,4)/ 2(1,4)

3.1. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноаты гетериламмония '"У/С 22 22 (100)/ 22 (100) 0 0

3.2. Енамино- и енгадразинопроизвод-ныеацилпировиноградных кислот 40 27 (67,5)/ 25 (62,5) 7(17,5)/ 6(15,0) 1 (2,5)/ 1 (2,5)

1 2 3 4 5 6

3.3. Енамино-производные метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот 33 32 (97,0)/ 32 (97,0) 1 (3,0)/ 1 (3,0) 0

3.4. Хелатные соли гетериламидов ацилпировиноградных кислот с ионами металлов тЛ" 5 2 (40,0)/ 2 (40,0) 2 (40,0)/ 2(40,0) 0

3.5. Енаминоамиды ацилпировиноградных кислот 40 31 (77,5)/ 31 (77,5) 3 (7,5У 5(12,5) 4 (10,0)/ 1 (2,5)

3.6. Енамино- и енгидразиногидразиды ацилпировиноградных кислот 4 3 (75,0)/ 2(50,0) 0 0

4. Гетероциклы с одним атомом азота 64 51 (79,7)/ 39(59,3) 3 (5,1)/ 2(3,4) 2(3,4У 2(3,4)

4.1.1-Арил-4-ацил-3,5-дигидрокси-5-метокси-карбонил-2,5-дигидро-пиррол-2-оны СН.Оу^-^О о 42 19 18(94,7)/ 13 (68,4) 0 0

4.2. 5-Арил-4-ацил-1- гетерилэтил-3-гидрок- си-З-пирролин-2-оны 22 19(86,4)/ 15 (68,2) 0 0

4.3. Моно- и диква-тернизованные производные 1,2-ди-3(4)-пиридилэта-нов(этиленов) 9 2 (22,2)/ 2 (22,2) 2 (22,2)/ 2 (22,2) 2 (22,2)/ 2 (22,2)

4.4. Производные изоиндоло-2,3,4-три- гидрохинолина 14 12 (85,7)/ 9 (64,3) 1 илу 0 0

5. Гетероциклы с двумя гетероатомами 25 18(72,0)/ 16 (64,0) 4(16,0)/ 2(8,0) 1 (4,0)/ 1 (4,0)

5.1. Производные 6-нитробензимидазола 10 8 (80,0)/ 6 (60,0) 0/ 1 (10,0) 0/1 (10,0)

5.2. Производные 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов '»3. 15 10(66,6)/ 10(66,6) 4(26,7)/ 1 (6,7) 1 (6,7)/ 0

1 2 3 4 5 6

6. Гетероциклы с тремя атомами азота 4 3 (75,0)/ 3 (75,0) 1 (25,0У 1 (25,0) 0

6.1. Производные 5-гетерилэтилпирро-ло[3,4-с]пиразола "TëÏ и 4 3 (75,0)/ 3(75,0) 1 (25,0)/ 1 (25,0) 0

Всего: 6 групп, 18 рядов 270 208 (77У 188(69) 23 (8,5)/ 21(7,7) 9 (3,3)/ 6(2,2)

Результаты скрининговых исследований представлены в таблице 1, из которой видно, что из общего количества соединений 240 угнетают в той или иной степени рост S. aureus, что составляет 88,8 %. Не оказывают влияния на данный микроорганизм 30 (11,2 %) соединений. По отношению к Е. coli эти показатели составляют 215 (79,6 %) и 55 (20,4 %) веществ соответственно. Малоактивны (МПК находится в интервале 1000-125 мкг/мл) в отношении грамположительного микроорганизма 208 и в отношении фамотрицательного • 188 соединений, что составляет 77% и 69% соответственно. Умеренно активны (МПК находится в диапазоне 62,5-15,6 мкг/мл) по отношению к S. aureus 23 соединения (8,5%) и по отношению к Е. coli - 21 соединение (7,7%). Высокую ПМА (МПК составляет 7,8 мкг/мл и менее) в отношении S. aureus проявляют 9 соединений (3,3%) и в отношении Е. coli - б соединений (2,2%).

Оценка полученных результатов показывает, что наибольшее количество активных веществ из всех групп содержат вторая и пятая, что составляет 14,3% и 4% соответственно. Несколько меньший процент активных соединений (3,4% веществ в группе) имеют третья и четвертая 1руппы. Наибольший вклад в этот показатель вносят ряды 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов (соединение 2ё), енаминопроизводных ацилпировиноградных кислот (АПК) и их амидов (соединения 46, 8аг-8аё), монокватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов (соединения 13ж и 13д), 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов (соединение 16г). Таким образом, активные соединения из указанных рядов можно рассматривать в качестве потенциальных прсггивомикробных средств, в связи с чем они исследованы более подробно.

Изучение зависимости противомикробного действия исследованных соединений от их структуры

Установление связи биологической активности веществ с их строением является актуальным как для теоретических основ органической химии, так и для конструирования лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия. Известно, что на проявление химическим веществом биологического действия оказывают влияние фармакофорные группы в молекуле, сгерические особенности структуры, электронные эффекты, влияющие на ионизацию и полярность молекулы. Основную роль при взаимодействии химического вещества с рецептором играют ван-дер-ваапьсовы силы, а также электростатическое притяжение противоположно заряженных ионогенных групп, водородные связи и гидрофобные взаимодействия. Гидрофобность связана с полярностью молекулы и пространственным распределением заряда. Мерой распределения зарядов в молекуле является дипольный момент.

Для поиска зависимости «структура-активность» нами проведен квантово-химический расчет молекул. Методом AMI с полной оптимизацией геометрии молекулы по программе HyperChem 7.0 исследованы сорок соединений, принадлежащих к производным 5-галогенантраниловой кислоты, ацилпировиноградных кислот, гетероциклических соединений с двумя и тремя гетероатомами. Выбор соединений в каждом ряду определен наибольшими и наименьшими значениями МПК, найденными при скрининге по отношению к тест-штаммам S. aureus и Е. coli. В ходе изучения связи «структура-активность» нами установлено влияние дипольного момента молекул (ft) на проявление данными соединениями бакте-риостатического действия. Предположение о линейной связи между lg 1/МПК и дипольным моментом проверено расчетом коэффициента корреляции (г).

Исследование активности в рядах производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотсодержащих соединений позволило выявить некоторые закономерности связи их структуры с противомикробным действием.

В ряду амидов 5-галогенантраниловой кислоты обнаружено, что наличие галогена (Вт или J) в 5-м положении бензольного кольца не оказывает влияние на бакгериостатическое действие. Как видно из таблицы 2, амиды 5-бромантрани-ловых кислот с незамещенной аминогруппой (16, 1д, 1ж) в большей степени угнетают рост обоих тест-штаммов, чем амиды N-замещенных 5-галогенантраниловых кислот, исследованных и описанных в литературе ранее, и в случае соединений 1о, 1у. Наиболее активен изопропиламид 5-бромантраниловой кислоты (1д), что можно объяснить стерическим ограничением свободного вращения связи и, как следствие, более прочным взаимодействием функциональной группы с рецептором.

Таблица 2

Противомикробная активность и величина дипольного момента производных __амидов 5-бром(йод)антраниловой кислоты_1_

№ Шифр R' R2 R3 X МПК, мкг/мл Ii, Д

S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 1 8 9

16 КЛГ-516 н Вт Н CH3NH 1000 н/а 4,725

1д КЛГ-519 н Вг Н ' ^CHCH.CH.NH н,с 31 15,6 7,785

1ж КЛГ-523 н Вт н (C2Hj)2N 62 62 5,331

1о КЛГ-511 Вт Вт AdCO CH3NH н/а н/а

iy КЛВ-624 Н J 4-СН3СбН4СО (C2H5)2N н/а н/а 2,495

Диоксидин 62-1000 3,9-62

г 0,79 0,99

* - расчеты не проводили

Квантово-химический расчет молекул в данном ряду показывает, что ПМА проявляется только для соединений 16, 1д, 1ж, углы отклонения плоскости молекулы которых мало отличаются от 180°. Приведенные в таблице 2 результаты расчета показывают, что с возрастанием дипольного момента с 4,725 Д до 7,785 Д противомикробное действие усиливается в 64 раза.

Среди 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов нами установлено, что существенное влияние на проявление ПМА оказывает сочетание п-толильных заместителей в 1-м и 4-м положениях молекулы с 2,4-дихлорфенильным радикалом во 2-м положении (соединение 2ё) (таблица 3).

Таблица 3

Противомикробная активность 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов

№ Шифр R1 R2 R3 МПК, мкг/мл

S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 1

2г НОЦ-147 сбн5 2-Вг-3,4-(СНз)2СбН2 СбН5 250 250

2д НОЦ-141 CeHs 4-02NC6H4 Сбн5 125 125

2е НОЦ-ИО 4-СН3С6Н4 2,4-(СНз)2СбНз 4-СНзСбН, 1000 1000

2ё НОЦ-Ю9 4-СНзСбН, 2,4-С12С4Н3 4-СН3СбН4 2,0 2,0

Диоксидин 62-1000 3,9-62

Среди производных ацилпировиноградных кислот наибольшее количество активных соединений выявлено в рядах енаминопроизводных АПК и их амидов (таблица 1).

Результаты проведенных нами исследований (таблица 4) показывают, что на проявление ПМА в ряду енаминопроизводных АПК влияет заместитель в енами-ногруппе : наличие тимольного радикала приводит к увеличению активности по отношению к тест-штаммам от 32 до 128 раз (соединения 4ё-л). Среди енгидразинопроизводных арилпировиноградных кислот наиболее активны соединения 5р и 5с, содержащие в енгидразинной группе о-гидроксифенилкарбонильный фрагмент.

Таблица 4

Противомикробиая активность и величина дипольного момента

№ Шифр R1 яг МПК, мкг/мл

S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 7

4в И-13 С6Н5 3-cf3c6h4 1000 1000 4,103

4ё И-119 (СН3)3С 4-ro-2-i-QHr5-CH3QiH2 3,9 3,9 6,950

4ж И-149 С6Н5 4-Ш-2-1-СзНг5-СН3СУ% 31 15,6 4,414

4з И-121 4-СН3С6Н4 4-ЬЮ-2-1-С3НТ-5-СНЗС^Н2 15,6 15,6

4и И-151 г^СНз^СбНз 4-НО-2-1-С3Н7-5-СН3СбН2 15,6 15,6

4к И-150 4-FC6H4 4-НО-2-1-СзН7-5-СНзСбН2 31 31

4л И-120 4-С1СбН4 ФНО-г^-СзНгМзОНг 31 31

5п И-92 4-СН3СбН4 2-HOC6H4CONH 250 250

5р И-142 4-С2Н5ОС6Н4 2-HOCöi^CONH 62 62

5с И-112 4-FC6H4 2-HOC6H4CONH 15,6 125 6,176

5ц И-15 С6Н5 н' ^-С О N Н 1000 1000 3,350

Диоксидин 62-1000 3,9-62

г 0,88 0,69

* - расчеты не проводили

Квантово-химический расчет соединений 4в, 4ё, 4ж, 5с, 5ц обнаружил неплоское строение молекул. Однако прослеживается аналогичная производным 5-галогенанграниловой кислоты зависимость активности от величины дипольного момента : наиболее активно соединение 4ё, для которого дипольный момент равен 6,950 Д (таблица 4).

Впервые проведенные исследования ПМА в ряду метиловых эфиров 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот (таблица 5) выявили одно соединение (6а), обладающее бактериостатическим действием по отношению к S. aureus, Е. coli на уровне диоксидина, что обусловлено сочетанием двух фенильных радикалов во 2-м и 4-м положениях молекулы. Наблюдается уменьшение активности в 2 раза соединений бе, бз, имеющих в енаминогруппе 4-хлор(фтор)фенильный радикал. Замена арильного заместителя R1 на гетерильный (6п, бр) не влияет на проявление активности.

Таблица 5

Противомикробная активность и величина дипольного момента енаминопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот

№ соед. Шифр R1 R2 МПК, мкг/мл М.Д

S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 7

6а НОЦ-119 СбН5 С6Н5 62 62 5,531

бе НОЦ-132 СбН5 4-FC6H4 125 125 3,700

6з НОЦ-120 4-С2Н3ОСбН4 4-ВгСвНд 125 125

6п НОЦ-104 а-фурил 4-ВГС«Н4 500 1000

6р НОЦ-117 а-тиенил СбН5 1000 1000 3,730

6ш НОЦ-111 СбН5 З-СРзСбЩ 1000 1000 2,599

Диоксидин 62-1000 3,9-62

г 0,80 0,80

* - расчеты не проводили

Данные квантово-химического расчета молекул в ряду метиловых эфиров 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот свидетельствуют, что соединения, имеющие плоское строение, малоактивны (6р, 6ш), а соединения, в которых плоскости ароматических колец расположены под некоторым углом (6а, бе), проявляют более высокую ПМА. При этом с увеличением дипольного момента с 3,700 Д до 5,531 Д, соответственно, ПМА усиливается в 2 раза (таблица 5).

Среди комплексных солей гетериламидов АПК с ионами металлов установлено влияние на рост тест-штаммов S. aureus и Е. coli хелатов магния и марганца (II), которые обладают бакгериостатическим действием на уровне диоксидина. Как следует из таблицы 6, проявлению ПМА способствует наличие тиазольного цикла в амидной группе молекул соединений 7а-7г. Полученные нами результаты согласуются с выявленной ранее и описанной в литературе связью ПМА металлохелатов гетериламидов АПК с характером гетероцикла.

Таблица 6

Противомикробная активность хелатных солей гетериламидов _ацилпировиноградных кислот с ионами металлов_

МПК, мкг/мл

№ соед. Шифр R Me R' S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 7

7а ФС-11 СбН5 Mg -О 62 62

1 2 3 4 5 6 7

76 ФС-28 4-С1С6Н4 М8 250 500

7в ФС-29 4-С1СбН4 Мп 62 62

7г ФС-30 4-С1С6Н4 Со ч"> н/а н/а

7д ФС-181 С6Н5 са ля 1000 1000

Диоксидин 62-1000 3,9-62

Представленные в таблице 7 данные по скринингу производных енамино-амидов 4-арил-2-енамино-4-оксо-2-бутеновых кислот (соединения 8аб-8аё) показывают, что исследованные вещества превосходят по активности препарат сравнения. Установлено, что бактериостатическое действие указанных соединений обусловлено наличием М,Ы-диэтиламиноэтильного заместителя в енаминогруппе и фрагментов тимола, 2,6-ксилидина, мезитилена в амидном звене молекулы АПК (соединения 8аг-8аё), что, в свою очередь, делает их более активными, чем описанные ранее ариламиды бензоилпировиноградной кислоты. Нами впервые изучена противомикробная активность замещенных амидов 2-(2'(4)-бром(хлор)фенилами-но)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот. Обнаружено, что бактериостатическое действие зависит от природы галогена в фениламипогруппе во 2-м положении углеродной цепи : более выраженную ПМА имеют соединения 8ы, 8ю с 2,4-ди-хлорфенильным радикалом в отличие от 2- и 4(2,4)-бром(дибром)фениламино-производных (86,8л, 8н, 8т, 8у).

Таблица 7

Противомикробная активность и величина дипольного момента енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот___

№ Шифр Я1 я2 Я3 МПК, мкг/мл

5. аиг. Е. соН

86 И-243 (СН3)3С 2-ВГС6Н4 2-1С6Н, 1000 1000 7,238

8л И-175 (СН3)3С 4-ВГС6Н4 4-02ЫС6Н4 1000 1000

8н И-174 (СНз)з с 4-ВГС6Н4 500 500

8т И-220 (СНз)зС 2,4-ВГ2С6Н3 4-ВгСбЫ, 1000 1000 7,419

8у И-222 (СН3)3С 2,4-ВГ2С6Н3 4-С2Н5ОСОСбН4 1000 1000

8ы И-241 (СНз)зС 2,4-С12СбН3 2-СНз-5-02ЫС6Нз 15,6 15,6 5,717

8ю И-240 (СН3)3С 2,4^12СбНз 125 250

1 2 3 4 5 6 7 8

8я И-223 (СН3)3С 2,4-С12С6Н3 500 500 5,726

8аб И-211 4-СНзС«Н4 (C2H5)2NC2H4 2,6-(CH3)2C«H3 15,6 31 11,500

8ав И-212 4-СДООД (C2H5)2NC2H4 2,6-(CH3)2C6H3 31 62 13,320

8аг И-213 4-aQHi (C2H5)2NC2H4 2,6-(CH3)2C6H3 7,8 15,6 13,910

8 ад И-214 4-aQHi (C2H5)2NC2H4 2,4,6-(CH3)3C6H2 3,9-7,8 3,9-1000 14,120

8ае И-251 4-СН3С6Н< (C2H5)2NC2H4 4Ш2+ОДг50|СбЧ! 7,8 15,6

8аЕ И-249 4-CIC6H4 (C2H5>2NC2H4 4-Ю2-КзНг5<1%СуН2 3,9 7,8

Диоксидин 62-1000 3,9-62

г 0,71 0,59

* - расчеты не проводили

Квантово-химический расчет молекул в ряду енаминопроизводных амидов АПК показывает неплоское строение молекул соединений 8б-8ад. Наиболее активно вещество 8ад, имеющее дипольный момент 14,120 Див пространственном строении угол между кольцами заместителей R1 и R2b пределах 120° (таблица 7). В случае енаминопроизводных амидов АПК, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы (86, 8т, 8ы, 8я), картина меняется на противоположную : противомикробная активность усиливается при уменьшении величины дипольного момента молекул соответственно от 7,419 Д до 5,717 Д. Вероятно, такая зависимость обусловлена разными механизмами бактериостатического действия на стенку микробной клетки ароматических и трет-бутильных енаминопроизводных амидов АПК.

Таким образом, результаты скрининговых исследований среди производных ацилпировиноградных кислот показывают, что наиболее активными по отношению к тест-штаммам S. aureus, Е. coli являются амиды 4-арил-2-енамино-4-оксо-2-бутеновых кислот, не уступающие активности препарата сравнения - диоксидина. Противомикробное действие исследовавнных соединений обусловлено наличием Ы,Ы-диэтиламиноэтильного заместителя в енаминогруппе и фрагментов тимола, 2,6-ксилидина, мезитилена в амидном звене молекулы. Превосходит действие диоксидина в отношении обоих тест-штаммов и 5,5-диметил-2-[Ы-(4'-гидрокси-2'-изопропил-5'-метилфенил)амино]-4-оксо-2-гексеновая кислота. По-видимому, метальные группы, расположенные в заместителях при С2 и С4 атомах молекулы и в амидном звене 4-арил-2-енамино-4-оксо-2-бутеновых кислот, и образование внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода аминогруппы и атомом кислорода оксогруппы в 4-м положении молекулы способствуют более прочному взаимодействию функциональных групп данных соединений со стенкой микробной клетки. Полученные нами результаты в целом согласуются с проведенными ранее исследованиями и свидетельствуют о перспективности поиска противомик-робных соединений среди производных ацилпировиноградных кислот.

В ipynne гетероциклических соединений с одним атомом азота производные 1-, 4-, 5-замещенных З-гидрокси-З-пиррол-2-онов обладают слабым бактериостати-ческим действием. Соединения, проявляющие выраженную ПМА, содержат ряды

моно- и дикватернизованных производных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтанов и 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов (таблица 1), Результаты скрининговых исследований в данных рядах представлены в таблице 8.

n'x

i

R2 цис-форма

Таблица 8

Противомикробная активность кватернизованных производных 1,2-ди-3(4)-

N

I

R1

№ соед Шифр R1 А Положение кольца X МПК, мкг/мл

S. aureus Е. coli

13а 4-124 CnHis - СН2СН2 3 Вт 15,6 15,6

13в Н-15 С16Н33 С16Нзз СН2СН2 3 С1 н/а н/а

13г Н-8 C12H2J - сн=сн 3 Вт н/а 1000

13д Н-11 СцН)з - сн=сн 3 С1 3,9 7,8

1за 4-121 С12Н23 - СН=СН 4 Вт 15,6 15,6

13ж 4-34 СцНзз - СН=СН 4 С1 0,5 0,5

13з 4-54 СН2-СНСН2 СН>СНСН2 сн=сн 4 Вт 500 500

Диоксидин 62-1000 3,9-62

Обнаружено, что природа аниона солей не влияет на проявление ПМА. Монокватернизованные производные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтанов(этиленов) в большей степени угнетают рост тест-штаммов, чем дикватернизованные. Повышает активность наличие двойной связи в мостике, соединяющем пиридиновые циклы : наиболее активны 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены (13д-13ж). Кроме того, бактерио-статическое действие зависит от длины углеродной цепи алкильного радикала у атома азота: максимальную активность проявляют соединения, содержащие 12-16 атомов углерода в радикале (13а, 13д, 13ё, 13ж), что согласуется с результатами проведенных ранее исследований в рядах моно- и бисчетвертичных аммониевых солей. Таким образом, кватернизация одного пиридинового цикла алкильным заместителем, повышающим липофильность молекулы, способствует усилению противомикробного действия в отличие от описанных 2,4,6-замещенных фениль-ным радикалом солей N-14 '-алкиленбиспиридиния.

Среди гетероциклических соединений с двумя гетероатомами ряды производных 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов содержат соединения, обладающие выраженным бакте-риостатическим действием (таблица 1). Как показывают приведенные в таблице 9 данные наших исследований, в ряду 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензок-сазин-2-онов проявлению ПМА способствует наличие объемного а-нафтильного фрагмента в 3-ем положении бензоксазинового цикла в отличие от менее активных 6-этилсульфонил-З-ацилметилен- и 3-ароилметилен-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензокса-

зин-2-онов, изученных и описанных ранее. Присутствие электроноакцепторной нитрогруппы в положениях 5 или 6 бензоксазина (соединения 16д-е) приводит к снижению бактериостатического действия. Уменьшение активности происходит при наличии в ацильном фрагменте бензоксазина арильного радикала (166, 16в) или тиенильного и фурильного циклов (166, ж).

Представленные в таблице 9 результаты скрининга среди 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов выявили соединения 17а-б, 17д, угнетающие рост S. aureus на уровне диоксидина. Установлено, что наиболее активны соединения, имеющие фурильный (17д) и м-замещенный фенильный радикалы в положении 3 цикла бензотиазина (17а-б).

По результатам квантово-химического расчета молекул для 3-замещен-ных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов сохраняется выявленная в других рядах соединений закономерность. Как видно из таблицы 9, для сравнимых по строению соединений 166 и 16в, 16д и 16е возрастание дипольного момента от 6,666 Д до 8,296 Д и от 3,732 Д до 6,710 Д соответственно приводит к усилению активности. Некоторое отличие соединения 16г объясняется отсутствием нитрогруппы, положение которой существенно влияет на проявление действия. Однако, если сравнивать 16г и 16е, то связь ПМА с дипольным моментом молекул аналогична.

166-ж 17а-д

Таблица 9

Противомикробная активность и величина дипольного момента производных

3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов

№ соед Шифр R1 R2 R3 МПК, мкг/мл м.д

S. aureus Е. coli

1 2 3 4 5 6 7 8

166 СТД-4 3,4-(сн30)2с6н3 н н 125 125 8,296

16в СТД-2 3,4-(снзо)2с6нз н С1 1000 1000 6,ббб

16г И-100 об н н 7,8 31 5,760

16д И-99 об no2 н 31 125 6,710

16е И-98 об н no2 250 250 3,732

16ё СТД-6 -о н С1 125 1000

1 2 3 4 5 6 7 8

16ж СТД-3 н Н 250 250

17а И-280 З-СНзОСбНд н Н 62 н/а

176 И-281 3-ВгСбН4 н н 62 1000

17д И-282 н н 62 1000

Диоксидин 62-1000 3,9-62

г 0,22 0,21

* - расчеты не проводили

В ряду производных 5-гетерилэтилпирроло[3,4-с]пиразола нами выявлено, что бактериостатическое действие указанных производных зависит от характера гетероцикла при атоме азота пиррольного кольца (таблица 10). Соединения 18а, 18в, содержащие 2-морфолилэтильный фрагмент, задерживают рост обоих тест-штаммов в концентрации 1000-125 мкг/мл. Замена морфолинового цикла на ин-дольный, реализованная в структуре 18г, приводит к усилению ПМА по отношению к S. aureus и Е. coli в 16 раз.

NH

R1 N О ^------

Таблица 10

Противомикробная активность и величина дипольного момента

производных 5-гетерилэтилпирроло[3,4-с]пиразола _

№ Шифр R' Het МПК, мкг/мл ß,J\

соед S. aureus E. coli

1 2 3 4 5 6 7 8

18а МС-44 ОД QH5 1000 500 6,180

18в МС-49 4-С1СбН4 QH5 oQ,— 125 125 6,805

18г МС-78 З-НОСбШ Oft 62 62 15,080

Диоксидин 62-1000 3,9-62

Г 0,74 0,79

Проведенный квантово-химический расчет молекул соединений 18а, 18в, 18г показывает, что при увеличении дипольного момента с 6,180 Д до 15,080 Д бактериостатическое действие усиливается (таблица 10).

Таким образом, изучение качественной зависимости противомикробной активности соединений от их химической структуры позволило выявить следующие закономерности. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкилами-но-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламиноэтильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду ква-тернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противомикробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и определенным соотношением липо-фильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному проявлению бактериостатического действия способствует наличие в 3-ем положении бензоксазинового цикла объемного а-нафтильного фрагмента.

Структура активных соединений представлена ниже.

m-R2

Р -n7 8 аг, ад, ае, аё

R'=C1 (8аг, 8ад, 8аё), СН3 (8ае)

R2= 2,6-(СНз)2СбНз (8аг), 2,4,6-(CH3)jC6H2 (8ад), 4-НО-2-1-СзН7-5-СН3С6Н2 (8ае, 8аё)

13д, 13ж

1бг

Анализ противомикробной активности исследованных соединений в рядах амидов 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов АПК, гетероциклических азотсодержащих соединений и величин дипольных моментов молекул показывает, что между ними имеется зависимость : с увеличением дипольного момента молекулы бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается. Установлено, что влияние дипольного момента молекул исследованных соединений на величину lg 1/МПК не имеет строго линейного характера. В целом, результаты наших исследований согласуются с данными других авторов о влиянии дипольного момента молекул химических веществ на их фармакологическую активность.

Исследования противомикробного действия активных соединений Широта спектра противомикробного действия изучена по отношению к пяти музейным штаммам : S. epidermidis АТСС 14990, В. subtilis АТСС 6633, В. cereus АТСС 8035, P. aeruginosa АТСС 9027, С. albicans АТСС 24433 коллекции Всероссийского музея патогенных микроорганизмов. Как следует из полученных результатов, представленных в таблице 11, более чувствительны к действию изученных соединений грамположительные микроорганизмы. Нами установлено, что наибо-

лее активными в отношении грамположительных неспорообразующих бактерий являются : по отношению к S. aureus - все соединения (МПК составляет 0,5-7,8 мкг/мл); по отношению к S. epidermidis соответственно - 4ё, 8ад, 8ае, 13д, 13ж (МПК находится в диапазоне 2,0-7,8 мкг/мл). Тормозят рост грамположительных спорообразующих бактерий при МПК от 2,0 до 7,8 мкг/мл следующие субстанции: по отношению к В. cereus - 13д (МПК = 2,0-3,9 мкг/мл), 40, 8аё и 13ж (МПК составляет 3,9-7,8 мкг/мл), 8ад и 8ае (МПК = 7,8-15,6 мкг/мл); по отношению к В. subtilis - 13д (МПК 2,0-3,9 мкг/мл), 46 (МПК = 3,9-7,8 мкг/мл), 8ад (МПК находится в интервале 7,8-15,6 мкг/мл). Наиболее активны по отношению к грамотрицательному микроорганизму Е. coli соединения 13ж (МПК составляет 0,5-2,0 мкг/мл), 2S (МПК находится в диапазоне 2,0-3,9 мкг/мл), 4ё, 8аё и 13д (МПК составляет 7,8-15,6 мкг/мл). В отношении Р. aeruginosa незначительную активность проявляют соединения 8аё, 8ае, 13ж и 16г, что сравнимо с действием диоксидина. Рост С. albicans в концентрации 3,9-7,8 мкг/мл угнетают соединения 13д и 13ж. Более слабым противогрибковым действием обладают соединения 2ё и 8ад.

Таблица 11

Противомикробная активность соединений по отношению к музейным штаммам

№ Шифр, ряд МПК, мкг/мл

S. aureus S. epid. В. cereus В. subtilis Б. coli Р. aerug. С. albicans

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2еНОЦЮ9 2,0-3,9 125 31-62 250 2,0-3,9 н/а 31-62

2 4ёИ-119 3,9-7,8 3,9-7,8 3,9-7,8 3,9-7,8 3,9-7,8 н/а 500

3 8аг И-213 7,815,6 15,6-31 15,6-31 31-62 15,6-31 н/а 500

4 8ад И-214 3,915,6 3,91000 7,8-15,6 7,8-15,6 3,91000 н/а 62

5 8ai И-249 3,9-7,8 15,6-31 3,9-7,8 15,6-31 7,8-15,6 1000 н/а

6 8ае И-251 7,815,6 7,8-15,6 7,8-15,6 62 15,6-31 1000 н/а

7 13дН-11 3,9-7,8 2,0-3,9 2,0-3,9 2,0-3,9 7,8-15,6 н/а 3,9-7,8

8 13ж 434 0,5-2,0 7,8-15,6 3,9-7,8 31-62 0,5-2,0 1000 3,9-7,8

9 16г И100 7,815,6 15,6-31 н/а 500 31-62 1000 125

Диоксидин' 62,51000 62,51000 1251000 1251000 3,9-62,5 1251000 -

Хлоргексидин" 1,0-2,0 - 1,0-3,0 1,0-5,0 10-500 7,0-15

Флуконазол"' - - - - - - <8-32

- Указаны пределы колебаний МПК [Пушкина Т.В., 1995] ** - Указаны пределы колебаний МПК [Галынкин В.А., 2003] *"- Указаны пределы колебаний МПК [Rex J.Y, Walsh T.J., 2000]

Таким образом, большинство соединений проявляет высокую активность по отношению к S. aureus, Е. coli и S. epidermidis, не уступая препаратам сравнения. Наиболее выраженным бактериостатическим действием к большинству изученных штаммов микроорганизмов обладают соединения 4ё, 8ад, 13д и 13ж. Соединение 4ё угнетает рост грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов : S. aureus, Е. coli, S. epidermidis, В. cereus, В. subtilis в МПК от 3,9 до 7,8 мкг/мл, что

превосходит активность диоксидина. Высокая активность соединения 8ад (енами-ноамид АПК) проявляется в отношении стафилококков (МПК = 3,9-15,6 мкг/мл) и бактерий рода Bacillus (МПК составляет 7,8-15,6 мкг/мл). Соединения 13д и 13ж (монокватернизованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены) угнетают рост изучаемых штаммов, за исключением Р. aeruginosa (МПК = 1000 мкг/мл), в пределах 0,5-31 мкг/мл, что свидетельствует об их превосходстве над препаратами сравнения. При этом монокватернизованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены активны и в отношении штаммов грибов рода Candida в концентрации 3,9-7,8 мкг/мл, что превышает фун-гистатическое действие хлоргексидина и флуконазола и подчеркивает перспективность применения данных соединений в качестве биоцидных агентов.

Несомненный интерес представляет оценка противомикробной активности соединений в отношении резистентных штаммов, обладающих большей вирулентностью по сравнению с музейными. Клинические резистентные штаммы предоставлены бактериологической лабораторией ДГКБ №13 г. Екатеринбурга. Нами изучено бактериостатическое действие соединений по отношению к метицил-линчувствительным (MS) и метициллинрезистентным (MR) штаммам S. aureus и S. epidermidis, которые устойчивы к действию всех ß-лактамных антибиотиков, макролидов, тетрациклинов, линкозамидов, а также по отношению к двум штаммам E.coli: 1, устойчив к действию цефазолина, гентамицина, тобрамицина, и 2, устойчив к ампициллину, цефотаксиму. Результаты исследований представлены в таблице 12.

Таблица 12

Минимальные подавляющие концентрации соединений по отношению

к клиническим штаммам, мкг/мл

№ Шифр S. aureus S. aureus S. epider. S. epider. E. coli-1 E. coli-2

MS MR MS MR

1 2 3 4 5 6 7 8

1 4ё И-119 15.6-31 250 3,9-7,8 7,8-15,6 500 500

2 ВадИ-214 15,6-31 15,6-31 15,6-31 15,6-31 н/а н/а

3 8аё И-249 15,6-31 15,6-31 31-62 31-62 н/а н/з

4 13д Н-11 7,8-15,6 31-62 7,8-15,6 15,6-31 62-250 62-500

5 13ж 4-34 3,9-7,8 31-62 7,8-15,6 7,8-15,6 62-125 62-125

Выявлено, что соединения активны по отношению к коагулазоположитель-ным и коагулазоотрицательным стафилококкам. Штаммы грамотрицательных микроорганизмов не чувствительны к действию данных соединений за исключением монокватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов, МПК которых составляет 62-500 мкг/мл. В отношении метициллинчувствительных штаммов S. aureus и 5. epidermidis МПК соединений 48, 8ад и 8аё находится на уровне средних значений (15,6-62 мкг/мл), а соединений 13д и 13ж - на высоком (3,9 - 7,8 мкг/мл). Соединение 4ё угнетает рост S. epidermidis в концентрации 3,9-7,8 мкг/мл. По отношению к MRSA енаминоамиды АПК (8ад, 8аё) и монокватернизованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены (13д и 13ж), как следовало ожидать, менее активны, при этом МПК находится в диапазоне от 15,6 до 62 мкг/мл соответственно. В отношении MR S. epidermidis МПК, равную 7,8-15,6 мкг/мл, имеют соединения 4ё и 13ж; более слабым бакгериостатическим действием обладают соединения 8ад, 8аё, 13д (МПК = 15,6-31 мкг/мл). Таким образом, наибольшее влияние на рост клинических штаммов оказывают монокватернизованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэтилены.

В целом, выраженным бактериостатическим действием против большинства изученных штаммов микроорганизмов обладают енаминопроизводные амидов ацилпировиноградных кислот и монокватернизованные 1,2-ди-3(4)-пиридилэти-лены, что свидетельствует о перспективности синтеза и поиска противомикробных соединений среди производных указанных рядов. Представители первого, угнетая рост грамположительных микроорганизмов, имеют высокий потенциал возможного использования в качестве средств терапии инфекций, вызванных S. aureus. Соединения второго ряда проявляют одновременно антибактериальную и противогрибковую активность и могут найти применение в медицинской практике в качестве кожных антисептиков или дезинфектантов. Для доклинического исследования можно рекомендовать М-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(P-N',N'-ot-этиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты (8ад) и хлорид 1-[К-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена (13ж).

Изучение острой токсичности активных соединений

Острая токсичность соединений (LD50) определена на мышах при внутрибрюшинном введении на кафедре физиологии ПГФА. В таблице 13 приведены данные этой серии опытов. Установлено, что соединения 26,4ё, 8аг-8аё имеют LDjo в интервале от 564 мг/кг до >2000 мг/кг, хлорид l-fN-цетил-З-пири-диний]-2-(3'-пиридил)этилена (13д) - 300 мг/кг, а 3-нафтилметилен-3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2-он (1бг)- > 5000 мг/кг.

Таблица 13

Острая токсичность активных соединений, мг/кг _

Шифр 26 4ё 8аг 8ад 8ае 8аё 13д 16г

НОЦЮ9 И-119 И-213 И-214 И-251 И-249 Н-11 И-100

LDjo >2000,0 564,0 > 708,0 2820,0 > 300,0 >

(2700- (470- 2000,0 (590- (2300- 2000,0 (240- 5000,0

3800) 670) (2700- 840) 3400) (2700- 380)

3800) 3800)

Класс 3 3 3 3 3 3 3 4

опасности

Результаты изучения острой токсичности соединений свидетельствуют, что указанные соединения согласно ГОСТ 12.1.007-76 относятся к 3 классу умеренно опасных веществ, за исключением соединения 16г, которое является малоопасным.

Выводы

1. Скрининговые исследования 270 новых продуктов органического синтеза среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений выявили 32 вещества, обладающие противомикробной активностью по отношению к S. aureus и 27 - по отношению к Е. coli, что составляет соответственно 11,8% и 9,9% от общего количества соединений. Для дальнейшего изучения отобрано 9 активных соединений.

2. Проведенные углубленные исследования противомикробного действия 9 соединений по отношению к музейным штаммам : & epidermidis АТСС 14990, В. subtilis АТСС 6633, В. cereus АТСС 8035, С. albicans АТСС 243244, P. aeruginosa

АТСС 9027 и клиническим резистентным штаммам S. aureus, S. epidermidis, Е. coli позволяют выделить 2 соединения, которые по степени выраженности бактерио-статического действия превосходят препараты сравнения. По острой токсичности исследованные соединения относятся к умеренно и малоопасным веществам.

3. Выявлены некоторые закономерности качественной взаимосвязи химической структуры соединений с противомикробной активностью. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламино-этильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду кватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противо-микробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и определенным соотношением липофильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному проявлению противомикробной ативности способствует наличие в 3-ем положении бензоксазинового цикла объемного а-нафтильного фрагмента.

4. Проведен квантово-химический расчет молекул, который обнаружил зависимость противомикробной активности от величины дипольного момента молекул в рядах производных 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов арилпи-ровиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений. Обнаружено, что с увеличением дипольного момента молекул бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацил-пировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается.

5. Рекомендовано для доклинического исследования два соединения : Ы-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(Р-Ы',Н'-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[>/-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пири-дил)этилена с наиболее выраженными бактериостатическими свойствами, представляющие интерес для дальнейшего изучения с целью создания новых эффективных противомикробных средств.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах

1. Изучение антимикробной активности производных пивалоилпировиноград-ной кислоты / Е.В. Букамова, Э.В. Воронина, Е.В. Бажина, С.С. Швецова // Вузы и регион: материалы межвуз. науч.-практ. коиф. - Пермь, 2003. - С.36.

2. Одегова, Т.Ф. Исследования по рациональному применению антисептических средств в медицине / Т.Ф. Одегова, С.С. Швецова // Рациональное использование лекарств : материалы Рос. науч.-пракг. конф. - Пермь, 2004.

- С. 75.

3. Поиск противомикробных лекарственных средств среди продуктов органического синтеза / Т. Ф. Одегова, М.В. Томилов, С.С. Швецова [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции : материалы Всерос. науч.-пракг. конф. - Пятигорск, 2005. - С. 400-401.

4. Исследования антимикробных свойств производных ацилпировшюградных кислот / С.С. Дубровииа. Т.Ф. Одегова, С. Ю. Солодников, О.П. Красных // Человек и лекарство : материалы XIV Рос. нац. конгресса. - Москва, 2007. -С. 543.

5. Антимикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-г-2-бутсновых кислот / С.С. Дубровина. Т.Ф. Одегова, H.A. Ботева, 0.11. Красных // Здоровье и образование : материалы Международ, науч.-практ. конф.

- Палермо, Пермь / Г1ГМА. - Пермь, 2007. - С. 47-50.

6. Дубровина. С.С. Изучение противомикробиой активности производных 1,4-бензоксазин-2-онов / С.С. Дубровина, Н.М. Игадов // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии : материалы регионал. конф. молодых ученых с международ, участием. - Пермь, 2007.- С. 58-59.

7. Поиск новых отечественных дезинфицирующих средств / С.С. Дубровина. Т.Ф. Одегова, H.A. Ботева [и др.] // Достижения и перспективы в области создания новых ЛС : материалы науч.-пракг. конф. - Пермь, 2007. - С. 328330.

8. Биологическая активность 4-арил-2-ариламино(ароилгидразино)-4-оксобут-и 2-арилаимно(арош1Гидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот / А.Ю. Бородин, В.В. Залесов, С.С. Дубровина [и др.] // Техническая химия. От теории к практике : доклады Международ, конф. - Пермь, 2008. - С. 197199.

9. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)арил-амино-4-оксо-г-2-бутеновых кислот и продуктов их модификации / АЛ. Ботева, О.П. Красных, С.С. Дубровина [и др.] // Хим.-фарм. журн. - 2008. -Т. 42, №8.-С. 12-15.

10. Биологическая активность N-замещенных амидов 2-(2-бромфениламино)- л 2-(4-бромфениламино)-5,5-диметал-4-оксо-2-гексеновых кислот / А.Ю. Бородин, U.M. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения : материалы Рос. науч,-иракт. конф. - Пермь, 2008.- С. 188-190.

11. Синтез, биологическая активность 4-арил-2-тидрокси-4-оксо-2-бутеноатов 5-фенилоксадиазолил аммония / А.Ю. Бородин, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения : материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. -С. 193-196.

12. Синтез, свойства и биологическая активность 4-замещенных 2-[Ы-(4-гидрокси-3-изопропил-2-метилфенил)амино]-4-оксо-2-бутеновых кислот / И.Н. Чернов, Н.М. Игидов, С.С. Дубровина [и др.] // Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения : материалы Рос. науч.-практ. конф. - Пермь, 2008. - С. 392-395.

Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры микробиологии ПГФА за постоянное внимание к работе, ст. лаборанту кафедры Яковлевой О.С. за помощь в проведении исследований.

Формат 60*84/16. Набор компьютерный. Бумага ВХИ. Тираж 100 экз. Заказ № 251/2009.

Отпечатано на ризографе в печатном салоне "БлокМастер". 614087, г. Пермь, ул. Вавилова, 8А, , тел. (342) 298-73-22, 8-902-80-98979.

 
 

Оглавление диссертации Дубровина, Светлана Сергеевна :: 2009 :: Пермь

Введение.

Глава 1. ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы).

1.1. Резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам и пути ее преодоления.

1.2. Обзор подходов к изучению связи «структура-активность».

1.3. Противомикробная активность полиоксосоединеиий, производных антраниловой кислоты и гетероциклических азотсодержащих соединений.

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты исследования.

2.1.1. Характеристика культуральных свойств тест-микроорганизмов и питательных сред.

2.2. Методы исследования противомикробной активности фармакологических веществ.

2.2.1. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде.

2.2.2. Качественный суспензионный тест.

2.2.3. Методы исследования острой токсичности химических соединений.

Глава 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

3.1. Скрининговые исследования производных антраниловой кислоты, полиоксосоединеиий, гетероциклических азотсодержащих соединений.

3.2. Связь структуры исследуемых соединений с противомикробной активностью.

3.2.1 Производные 5-галогенантраниловой кислоты.

3.2.2. 2-Ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионы.

3.2.3 Производные ацилпировиноградных кислот.

3.2.3.1. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатыгетериламмония.

3.2.3.2. Енамино- и енгидразинопроизводные арилпировиноградных кислот.

3.2.3.3. Енаминопроизводные метиловых эфиров арилпиро-виноградных кислот.

3.2.3.4. Хелатные соли гетериламидов ароилпировиноградных кислот с ионами металлов.

3.2.3.5. Енаминоамиды ацилпировиноградных кислот.

3.2.3.6. Енамино- и енгидразиногидразиды ацилпировиноградных кислот.

3.2.4. Гетероциклические соединения с одним атомом азота.

3.2.4.1. 1 -Арил-4-ацил-3,5-дигидрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-оны.

3.2.4.2. 5-Арил-4-ацил-1-амино(гетерил)этил -З-гидрокси-З-пирролин-2-оны.

3.2.4.3. Моно- и дикватернизованные производные 1,2-ди

3 (4)-пиридилэтанов и 1,2-ди-З (4)-пиридилэтил енов.

3.2.4.4. Производные изоиндоло-2,3,4-тригидрохинолина.

3.2.5. Гетероциклические азотсодержащие соединения с двумя гетероатомами.

3.2.5.1. Производные 6-нитробензимидазола.

3.2.5.2. Производные 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-2-онов.

3.2.6. Гетероциклические соединения с тремя атомами азота.

3.2.6.1. Производные 5-гетерилэтилпирроло[3,4-с]пиразола.

3.3. Квантово-химический расчет молекул исследуемых соединений.

Глава 4. УГЛУБЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВОМИКРОБ-НОГО ДЕЙСТВИЯ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Отбор соединений, обладающих высокой противомикробной активностью.

4.2. Изучение спектра противомикробного действия активных соединений.

4.3. Доклиническое изучение перспективных соединений.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия и фармакогнозия", Дубровина, Светлана Сергеевна, автореферат

Актуальность

Важнейшей задачей фармацевтической науки является поиск, изучение и внедрение в клиническую практику относительно безвредных препаратов с высокой биологической активностью. Инфекционные заболевания занимают лидирующее положение среди причин нетрудоспособности, инвалидности и преждевременной смертности на Земле. В связи с этим поиск новых про-тивомикробных средств является актуальным. Анализ литературы показывает, что применяемые в медицинской практике антибиотические, антисептические и дезинфицирующие средства со временем теряют свою терапевтическую ценность, что обусловлено формированием микроорганизмами резистентных форм. Обнаружение новых видов возбудителей с неустановленной устойчивостью к современным препаратам, прецеденты биотерроризма повышают потребности здравоохранения в эффективных, более совершенных, экологически безопасных и экономически выгодных биоцидных средствах.

Поиск новых соединений, обладающих антимикробным действием, осуществляется по нескольким направлениям, одно из которых - целенаправленный синтез химических веществ с заданными биологическими свойствами. В связи с этим выявление и оценка зависимости фармакологической активности соединений от их структуры являются актуальными как для теоретических основ органической химии, так и для создания лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия. Обзор научной литературы позволяет сделать вывод, что поиск потенциальных противомикробных соединений следует вести среди рядов антраниловой и ацилпировиноградных кислот, производных пиридина. Высокая реакционная способность и широкий круг химических превращений производных ацилпировиноградных кислот позволяют широко их использовать для конструирования разнообразных нециклических и гетероциклических систем. Среди них обнаружены соединения, обладающие противомикробной, противоопухолевой, противовоспалительной и другими видами активности при низкой токсичности. Многообразие гетероциклических систем позволяет синтезировать соединения с широким спектром фармакологической активности. В частности, производные пиридина обладают противотуберкулезным, ноотропным, гипотензивным, бактерицидным и другими действиями. Кватернизованные соли пиридина нашли применение в качестве кожных антисептиков. Таким образом, производные данных классов химических веществ перспективны для поиска новых противомикробных соединений, а оценка их биологической активности является актуальной.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является поиск соединений с противомик-робным действием среди производных антраниловой кислоты, полиоксо-соединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений и отбор активных веществ, перспективных для внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи.

1. Провести скрининговые исследования новых производных антраниловой и ацилпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к штаммам грамположительных кокков Staphylococcus aureus АТСС 653 8-Р и грамотрицательных палочек Escherichia coli АТСС 25922 на наличие среди них веществ, обладающих противо-микробной активностью.

2. Выявить наиболее активные соединения для дальнейших исследований.

3. Определить спектр противомикробного действия активных соединений по отношению к другим тест-штаммам микроорганизмов, как к музейным {Staphylococcus epidermidis АТСС 14990, Bacillus subtilis АТСС 6633, Bacillus cereus АТСС 8035, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027,

Candida albicans ATCC 24433), так и к клиническим резистентным штаммам. Оценить острую токсичность активных соединений.

4. Установить качественную зависимость противомикробной активности исследованных соединений от их химической структуры, параметров квантово-химического расчета.

Научная новизна

Впервые изучена противомикробная активность 270 неописанных ранее в литературе производных антраниловой и ацшгпировиноградных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений по отношению к тест-штаммам S. aureus ATCC 6538-Р, Е. coli ATCC 25922. Проведенный анализ результатов скрининга позволил выявить 32 соединения, обладающие умеренной и высокой противомикробной активностью по отношению к грамположительному микроорганизму, и 27 веществ - по отношению к грамотрицательному. Проведены углубленные исследования 9 активных веществ, не уступающих по силе действия известным препаратам, по отношению к грамположительным коагулазонегативным коккам, аэробным грамотрицательным неферментирующим палочкам, спорообразующим грамположительным палочкам рода Bacillus, грибам рода Candida. Показана перспективность поиска соединений с выраженным противомикробным действием среди рядов производных амидов ацилпировиноградной кислоты, монокватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов.

Установлена некоторая качественная связь химической структуры изученных соединений с данным видом активности. Впервые проведен расчет величины дипольного момента молекул 40 исследованных соединений.

Практическая значимость

Обнаружено, что перспективными для дальнейшего изучения являются енаминопроизводные ацилпировиноградных кислот и их амиды и моно-кватернизованные 1,2-ди-3(4)~пиридилэтилены, обладающие выраженной противомикробной активностью. Они имеют потенциальную возможность использования в практической медицине. Среди производных данных рядов отобраны 9 соединений, которые по степени выраженности бактерио-статического эффекта в отношении тест-штаммов S. aureus и Е. coli превосходят препараты сравнения. Установлен спектр противомикробного действия и класс опасности данных веществ. По результатам углубленных исследований 2 соединения : М-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(Р-Ы'Д\Г-диэтиламино-этиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид l-fN-це-тил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена рекомендованы для проведения доклинических испытаний с целью внедрения в медицинскую практику в качестве лекарственных средств. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский процесс кафедр фармацевтической технологии, органической химии ГОУ ВПО ПГФА Росздрава, кафедры общей и биоорганической химии ГОУ ВПО «ПГМА. Росздрава».

Апробация работы. Результаты исследований докладывались на конференциях и конгрессах различного уровня : межвузовской научно-практической конференции «ВУЗы и регион» (Пермь, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», (Пятигорск, 2005), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), международной научно-практической конференции «Здоровье и образование», (Палермо - Пермь, 2007), региональной конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии» (Екатеринбург-Пермь, 2007), Российской научно-практической конференции, посвященной 70-летию ПГФА «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств» (Пермь, 2007), международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), научно-практической конференции «Современное состояние и пути оптимизации лекарственного обеспечения населения» (Пермь, 2008).

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы : 1 статья в издании, рекомендуемом ВАК, 6 статей и 5 тезисов докладов конференций различного уровня. Подана 1 заявка на выдачу патента РФ.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01.9.10018875).

Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы, приложения. Содержит 35 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 155 источников отечественных и зарубежных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Поиск веществ с противомикробной активностью среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений и гетероциклических азотосодержащих соединений"

ВЫВОДЫ

1. Скрининговые исследования 270 новых продуктов органического синтеза среди производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений : 2-ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионов и производных ацилпировино-градных кислот, гетероциклических азотсодержащих соединений выявили 32 вещества, обладающие противомикробной активностью по отношению к S. aureus и 27 - по отношению к Е. coli, что составляет соответственно 11,8% и 9,9% от общего количества соединений. Для дальнейшего изучения отобрано 9 активных соединений.

2. Проведенные углубленные исследования противомикробного действия 9 соединений по отношению к музейным штаммам : S. epidermidis ATCC 14990, В. subtilis ATCC 6633, В. cereus ATCC 8035, С. albicans ATCC 243244, P. aeruginosa ATCC 9027 и клиническим резистентным штаммам S. aureus, S. epidermidis, E. coli позволяют выделить 2 соединения, которые по степени выраженности бактериостатического действия превосходят препараты сравнения. По острой токсичности исследованные соединения относятся к умеренно и малоопасным веществам.

3. Выявлены некоторые закономерности качественной взаимосвязи химической структуры соединений с противомикробной активностью. Установлено, что в ряду замещенных амидов 4-арил-2-алкиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот значительное влияние на проявляемое действие оказывает сочетание диэтиламиноэтильного радикала в енаминогруппе и ароматических заместителей в амидном звене молекулы. В ряду кватернизованных 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов противомикробная активность обусловлена одним ониевым центром в молекуле и определенным соотношением липо-фильных и липофобных частей их структуры. В ряду производных 3,4-ди-гидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов наиболее выраженному проявлению бактериостатического действия способствует наличие в 3-ем положении бензок-сазинового цикла объемного а-нафтильного фрагмента.

4. Проведен квантово-химический расчет молекул, который обнаружил влияние дипольного момента молекул на противомикробную активность соединений в рядах производных 5-галогенантраниловой кислоты, эфиров и амидов АПК, гетероциклических азотсодержащих соединений. Обнаружено, что с увеличением дипольного момента молекулы бактериостатическое действие изученных соединений усиливается, а для енаминопроизводных амидов ацилпировиноградных кислот, имеющих третичный бутильный радикал в 4-м положении молекулы, активность снижается.

5. Рекомендовано для доклинического исследования два соединения : ]ЧГ-(2',4',6'-триметилфенил)амид 2-(Р-]\Г,]Ч'-диэтиламиноэтиламино)-4-оксо-4-(4'-хлорфенил)-2-бутеновой кислоты и хлорид 1-[Н-цетил-4-пиридиний]-2-(4'-пиридил)этилена с наиболее выраженными бактериостатическими свойствами, представляющие интерес для дальнейшего изучения с целью создания новых эффективных противомикробных средств.

 
 

Список использованной литературы по фармакологии, диссертация 2009 года, Дубровина, Светлана Сергеевна

1. Альберт, А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии / А. Альберт. В 2 томах. Т. 1. М. : Медицина, 1989. - 400 с.

2. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот.4*. Синтез и биологическая активность некоторых арилиденгидразидов ароилпировиноградных кислот / В.О. Козьминых, Н.В. Сафонова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. 1994. - Т. 28, № 3. - С. 42-45.

3. Антибактериальная активность производных 2,4-динитропиридиния / А.Н. Гафарова, А.И. Нугманов, Р.З. Гильманов, Т.В. Гарипов // Енамины в органическом синтезе : доклады IV Всерос. конф. Пермь, 2007. -С. 83-87.

4. П.Арзамасцев, Е.В. Современные требования к доклиническому изучению безопасности новых лекарственных препаратов / Е.В. Арзамасцев, Б.И. Любимов // Эксперим. и клин, фармакология. 1995. - № 3. -С. 7-12.

5. Афиногенов, Г.Е. Современные подходы к гигиене рук медицинского персонала / Г.Е. Афиногенов, А.Г. Афиногенова / Клин, микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2004. - Т. 6. - № 1. - С. 65-91.

6. Афиногенов, Г.Е. Сравнение методов оценки эффективности дезин-фектантов и антисептиков / Г.Е. Афиногенов, М.В. Краснова, А.Г. Афиногенова // Дезинфекц. дело. 2008. - № 4. - С. 40-44.

7. Бактерицидные четвертичные аммониевые соли на основе эфиров мо-нохлоруксусной кислоты / А.Е. Эпштейн, В.Е. Лиманов, М.Ю. Телегин и др. // Хим.-фарм. журн. 1980. - Т. 14, № 5. - С. 23-25.

8. Баренбойм, Г.М. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска / Г.М. Баренбойм, В.Г. Маленков. М. : Наука, 1986. - 363 с.

9. Беленький, M.J1. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта/М.Л. Беленький. Рига, 1971. - 151 с.

10. Биоритмы антибиотикорезистентности микроорганизмов / О.В. Бухарин, Н.Б. Перунова, С.Б. Фадеев и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2008. - № 5. - С. 35-38.

11. Боев, В.И. Противомикробная активность а-алкилмеркурированных солей пирилия, пиридиния, хинолиния и бензазолиев / В.И. Боев, А.И. Москаленко, Е.Д. Даева // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т.29, № 11.-С. 29-31.

12. Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология : учебник / Л.Б. Борисов. М. : Мед. информац. агент-во, 2001. -736 с.

13. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 4-амино-3-Я-1,2,4-(4Н)-триазолами и антимикробная активность продуктов реакций / Т.Н. Янборисов, Н.Н. Касимова, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн,- 1995.-Т. 29, №8.- С.29-31.

14. Взаимодействие эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 1,3-диаминопропана и фармакологическая активность полученных соединений /B.J1. Гейн, В.В.Юшков, Н.Н.Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т.41, № 7. - С. 25-29.

15. Галынкин, В.А. Фармацевтическая микробиология / В.А. Галынкин, Н.А. Заикина, В.И. Кочеревец, Т.С. Потехина. М. : Арнебия, 2003. -352 с.

16. Гейн, B.JL Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-4-гете-роил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, B.C. Платонов, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 6. - С. 31-32.

17. Гейн, B.JI. Синтез и противомикробная активность 6-этилсульфонил-З-ацилметилен-1,4-бензоксазин-2-онов / B.JI. Гейн, Н.А. Рассудихина, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 32-33.

18. Гетериламиды а-оксокислот в синтезе биологически активных соединений / Н.А. Пулина, В.В. Залесов, В.В. Юшков и др. // Вестн. ПГФА. 2007.- № 2. - С.89-92.

19. Государственная фармакопея РФ. Ч. 1. / Науч. центр экспертизы средств мед. применения. 12-е изд., доп. - М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2008 - С. 141-220.

20. Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание : в 2 томах / под общ. ред. Р.У. Хабриева. ISBN.5-225-03993-6. -М. : Науч. центр экспертизы средств мед. применения МЗСР РФ, 2006. -Т.1 - С. 520.

21. Граник, В.Г. Основы медицинской химии / В.Г. Граник. М. : Вузовская книга, 2006. - 384 с.

22. Долженко, А.В. Синтез и биологическая активность 1,3,5-триазино-1,2-а.бензимидазол-2-аминов / А.В. Долженко, В.К. Чуй // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 9. - С. 17-19.

23. Дудник, Ю.В. Перспективы создания препаратов, активных в отношении устойчивых форм бактерий / Ю.В. Дудник // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 44. - С. 15-18.

24. Егоров, Н.С. Основы учения об антибиотиках : учебник / Н.С. Егоров. -6-е изд., перераб, доп. М. : изд-во МГУ, Наука, 2004. - 582 с.

25. Залесов, В.В. Введение в медицинскую химию : метод, рук. / В.В. За-лесов. Пермь : изд-во ПТУ, 2002. - 34 с.

26. Зимичев, А.В. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 2-11-4-К'-хинолинов / А.В. Зимичев, М.Н. Земцова, П.Л. Трахтен-берг//Хим.-фарм. журн. 2009. - Т. 43, № 1. - С. 12-13.

27. Исследование количественной взаимосвязи структура-антибактериальная активность производных хинолона / В.А. Потемкин, М.А.

28. Гришина, А.В. Велик, О.Н. Чупахин // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 1. - С. 22-25.

29. Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидных производных фенилантраниловых кислот / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, И.А. Зупанец, Г. Сим // Хим.-фарм. журн. 1996,- Т. 30, № 12. - С. 43-45.

30. Кафтырева, JI.A. Резистентность к дезинфектантам энтеробактерий -возбудителей зооантропонозных инфекций / Л.А. Кафтырева, С.А. Егорова, М.А. Макарова // Дезинфекц. дело. 2008. - № 3. - С. 43-45.

31. Кожный антисептик «Октенидин» // Поликлиника. 2006. - № 2. -С. 90-91.

32. Козьминых, В.О. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор) / В.О. Козьминых, Е.Н. Козьминых // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 2.-С. 10-20.

33. Козьминых, В.О.Синтез и биологическая активность замещенных амидов и гидразидов 1,4-дикарбоновых кислот // Хим.-фарм. журн. -2006.-Т. 40, № 1.-С. 9-17.

34. Количественные соотношения структура-активность орто-аминоме-тилфенолов и их производных / Л.А. Кудрявцева, А.Б. Миргородская, Ж.В. Молодых и др. // Хим.-фарм. журн. 1993. - Т. 27, № 8. - С. 27-30.

35. Комплексный подход к изучению механизмов действия противо-микробных и противовирусных средств / В.А. Быков, В.А. Дубинская, Л.Б. Ребров и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 3. - С. 3-7.

36. Красильников, А.П. Справочник по антисептике / А.П. Красильников. -Минск : Высш. шк., 1995. 367 с.

37. Крученок, Т.Б. Научные основы направленного поиска новых дезинфицирующих средств и изучение их механизма действия / Т.Б. Крученок // Проблемы дезинфекции и стерилизации : сборник науч. трудов МНИИВС. М. : изд-во МНИИВС, 1985. - С. 6-13.

38. Кулешова, Л.И. Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учреждениях / Л.И. Кулешова, Е.В. Пустоветова, Л.А. Рубашкина.-Ростов н/Д : Феликс, 2003.- 352 с.

39. Кутырев, В.В. Актуальные проблемы особо опасных инфекционных болезней и санитарная охрана территорий в современных условиях / В.В. Кутырев // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2008. -№ 1.-С. 17-23.

40. Лиманов, М.О. Синтез и бактерицидная активность катионных поверхностно-активных веществ, содержащих асимметричный атом азота / М. О. Лиманов, С.Б. Иванов, Т.Б. Крученок // Хим.-фарм. журн. -1984. Т. 18, № 6. - С. 703-706.

41. Марданова, Л.Г. Биологическая активность и взаимосвязь «структура-действие» некоторых метаболитов триптофана и их производных : автореферат дис.доктора фарм. наук / Л.Г. Марданова. Пермь, 2003. -47 с.

42. Маслюков, А.П. О механизме бактерицидного действия химических дезинфектантов / А.П. Маслюков, Ю.А. Рахманин, Г.А. Матюшин // Гигиена и санитария. 1991. - № 11. - С. 6-11.

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей / М.Д. Машковский. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2005. - С. 174, 905, 951.

44. Маянский, Д.Н. Лекции по клинической патологии : рук. для врачей -М. : ГОЭТАР-Медиа, 2007. С. 280-286.

45. Методы экспериментальной химиотерапии / под ред. Г.Н. Першина.-М. : Медицина, 1971.- 540 с.

46. Мокрушина, Г.А Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор) / Г.А. Мокрушина, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29, № 9. - С. 5-19.

47. Морозова, Н.С. Проблемные вопросы лабораторного контроля противоэпидемического режима ЛПУ / Н.С. Морозова // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. - № 5. - С. 29-31.

48. Орлов, В.Д. Медицинская химия : учеб. для студентов хим. специальностей вузов / В.Д. Орлов, В.В. Липсон, В.В. Иванов. Харьков : Фолио, 2005.-461 с.

49. Падейская, Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин : особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции / Е.Н. Падейская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2001.-№ 5. - С. 150-155.

50. Петухова, И.Н. Динамика устойчивости P. aeruginosae к цефтазидиму в онкологическом стационаре / И.Н. Петухова, Н.В. Дмитриева, А.З. Смолянская // Инфекции и антимикроб, терапия. 2002. - Т. 4, № 4. - С. 113-116.

51. Платонов, B.C. Синтез, свойства и биологическая активность 1,5-ди-арил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов : автореф. дис. канд. фарм. наук. / B.C. Платонов. Пермь, 2004. - 18 с.

52. Поиск биологически активных соединений в ряду (3-ацетиламино- и Р-арилсульфониламиноэтиламидов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, P.P. Махмудов, Ю.С. Андрейчиков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 6. - С. 20-22.

53. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. J1.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. М. : Боргес, 2002. - 384 с.

54. Причины внутрибольничной заболеваемости дизентерией Флекснера в стационарах психиатрического профиля / В.И. Сергевнин, Е.В. Сармо-метов, А.Н. Сковородин и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2000. № 5. - С. 56-58.

55. Проблемы дезинфекции и деконтаминации в системе биологической защиты и профилактики инфекционных заболеваний / В.П. Никольская, О.Б. Пудова, В.В. Буянов и др. // Вестн. РАМН. 2000. - № 10. -С. 3-6.

56. Проблемы эффективности и безопасности применения химических средств для дезинфекции, предстерилизационной очистки и стерилизации / В.М. Бахир, В.И. Вторенко, С.А. Паничева и др. // Мед. консультация. 2003. - № 1. - С. 3-11.

57. Прозоровский, В.В. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.В. Прозоровский, М.П. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакология и токсикология. 1978. - № 4. - С. 497-502.

58. Противовоспалительная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-гетерил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Т.А. Силина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 5. - С. 24-26.

59. Противомикробные свойства поверхностно-активных антисептических средств производных полиметилен диамина / О.В. Гудзь, Г.Т. Писько, В.Г. Овчинников и др. //Микробиолог, журн. - 1987. - № 9. - С. 82-83.

60. Пулина, Н.А. Синтез соединений на основе химических превращений производных а-оксокарбоновых кислот и их биологическая активность: автореферат дис. док. фарм. наук / Н.А. Пулина. Пермь, 2009. - 43 с.

61. Рассказова, А. Эпидемии в России будут : НИИ дезинфектологии разрешил / А. Рассказова // Сестра милосердия. 2002. - № 4. - С. 42-43.

62. Реакции ароилпировиноградных кислот и их производных с о-амино-фенилдифенилметанолом в синтезе фармакологически активных соединений / Н.В. Колотова, В.О. Козьминых, Э.В. Долбилкина и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 9. с. 32-35.

63. Селезнева, Е.С. Экспериментальные адаптации у Staphylococcus aureus к сульфурильным производным бензазолидов / Е.С. Селезнева, Е.И. Теньгаев // Хим.-фарм. журнал. 2008. - Т. 42, № 7. - С. 3-7.

64. Симонян, С.С. Основные принципы создания средств ООО «ДНПК» Альфа» для дезинфекции и предстерилизационной очистки / С.С. Симонян, О.А. Симонян // Поликлиника. Спецвыпуск.- 2006.- С. 34-37.

65. Синтез и антибактериальная активность 1-замещенных 5-арил-4-ароил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, С.Г. Питиримова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31,№ 11. - С. 35-36.

66. Синтез и антимикробная активность p-N-ацилгидразидов 4-арил-2-гид-рокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В. Зверева, А.В. Милютин, Т.Ф. Одегова, Е.Н. Федоренко // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т.42, № 9. - С. 32-33.

67. Синтез и антимикробная активность P-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В.

68. Зверева, О.В. Бобровская, А.В. Милютин и др. // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38, № 10.-С. 38-41.

69. Синтез и антимикробная активность p-N-бензоилгидразидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот / О.В. Зверева, А.В. Милютин, О.В. Бобровская, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 37, №3.-С. 21-22.

70. Синтез и антибактериальная активность N-алкилпиридиниевых подан-дов / И.Г. Овчинникова, О.В. Федорова, Г.Л. Русинов и др. // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 11. - С. 17-19.

71. Синтез и антибактериальная активность арилиден- и 5-нитрофурфу-рилиденгидразидов 2-ариламино-5,6-триметилен(тетраметилен)нико-тиновых кислот / Р.Н. Галеева, Г.Н. Новоселова, М.Ю. Гаврилов и др. //Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31, № 6. - С. 38-39.

72. Синтез и антимикробная активность замещенных бензоксазинов и хиноксалинов / А.В. Бабенышева, Н.А. Лисовская, И.О. Белевич, Н.Ю. Лисовенко // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 11. - С. 31 -32.

73. Синтез и антимикробная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловых кислот / А.В. Долженко-Подчезерцева, В.В. Новикова, Л.М. Коркоди-нова, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 1. - С. 17-18.

74. Синтез и антимикробная активность замещенных амидов 4-арил-З-фе-нилгидразоно-2,4-диоксобутановых кислот / Е.В. Пименова, Р.А. Ха-матгалиев, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 1999. - Т. 33, № 8. -С. 22-23.

75. Синтез и антимикробная активность комплексных соединений на основе N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот / Н.А. Пулина, П.А. Мокин, В.В. Юшков и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, №7.-С. 14-16.

76. Синтез и антимикробная активность продуктов взаимодействия 3-аро-ил-2,4-дигидро-1Н-пирролобензоксазин-1,2,4-трионов с мочевиной итиомочевинной / И.В. Машевская, С.В. Кольцова, Э.В. Воронина и др. //Хим.-фарм. журн.-2001.-Т. 35.-№ 1,-С. 19-21.

77. Синтез и биологическая активность 2-оксиалкиламмониевых, солей (ор-ганилтио)уксусных кислот / Г.Г. Левковская, Ю.И. Крюкова, Э.Э. Кузнецова и др. // Хим.-фарм. журн. 1983. - Т. 17, № 6. - С. 67-68.

78. Синтез и биологическая активность 3-галогенозамещенных 2,4-диок-собутановых и 2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козь-миных, А.О. Беляев, В.О. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. -2003.-Т. 37, №2. -С. 21-24.

79. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2-гид-роксиэтиламиноэтил)-Зпирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, А.Л. Моисеев и др. // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 9. - С. 22-25.

80. Синтез и биологическая активность 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-2-(диэтиламино)этил.3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, В.В. Юшков, Н.Н. Касимова [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 5. - С. 14-16.

81. Синтез и биологическая активность .Ч-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко, Л.М. Коркодинова, М.В. Василюк и др.] // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 8. - С. 12-14.

82. Синтез и биологическая активность бензоилметилтиопроизводных пиридина, хинолина и акридина / А.А. Мартыновский, А.А. Бражко, В.Г. Булах и др. // Хим.-фарм. журн. 1991. - Т. 25, № 4. - С. 20-22.

83. Синтез и биологическая активность замещенных пиридиламинов ароилпировиноградных кислот / А.В. Милютин, JI.P. Амиров, Ф.Я. Назметдинов и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 5. - С. 47-49.

84. Синтез и биологическая активность замещенных солей N-N'-алкиленбиспиридиния / Н.А. Морозова, В.А. Седавкина, JI.K. Куликова и др.//Хим.-фарм. журн. 1983.-Т. 17, № 11.-С. 1312-1315.

85. Синтез и иммупотропная активность производных (бенз-имидозалил-2-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл / Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, К.Э. Клен и др. // Хим.-фарм. журн. -2001.- Т. 35, № 1.-С. 12-15.

86. Синтез и противовирусная активность гидразидов 4-хинолинкар-боновых кислот / М.Н. Земцова, А.В. Зимичев, П.Л. Трахтенберг и др. // Хим.-фарм. журн. 2008.- Т. 42, № 10. - С. 21-23.

87. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих производных пиридо1,2-а.бензимидазолов / С.К. Котовская, З.М. Баскакова, В.Н. Чарушин [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 11. - С. 12-16.

88. Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-З-гидрокси-Зпирролин-2-онов / B.JT. Гейн, В.А. Михалев, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина // Хим.-фарм. журн. 2007. - Т. 41, № 4. - С. 30-32.

89. Синтез и противомикробная активность 5-арил-4-ацил-1 -(N,N^h-метиламиноэтил)-3-гидрокси-Зпирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Н. Касимова, Э.В. Воронина, Л.Ф. Гейн // Хим.-фарм. журн. 2003. - Т. 37, № 3. -С. 31-34.

90. Синтез и противомикробная активность замещенных амидов и гидразидов 1чГ-ацил-5-бромантраниловой кислоты / К.В. Андрюков,М.В. Томилов, Л.М. Коркодинова, Т.Ф. Одегова // Хим.-фарм. журн. 2007. -Т. 41, №9.-С. 29-31.

91. Синтез и противовоспалительная активность амидов Ы-ацил-5-бромантраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М. Коркодинова, М.В. Василюк, В.П. Котегов // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 12.-С. 12-13.

92. Синтез и противовоспалительная активность новых М-ацил-5-бромантраниламидов / А.В. Долженко-Подчезерцева, Л.М. Коркодинова, О.Л. Визгунова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004.- Т. 38, №8. - С. 27-28.

93. Синтез и противомикробная активность 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-З-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных / В.Л. Гейн, Э.В. Воронина, Т.Е. Рюмина и др. // Хим.-фарм. журн. 1996.- Т. 30, №2. - С. 25-26.

94. Синтез и противомикробная активность 2-(2,4-динитрофенилгид-разоно)-4-оксобутеновых кислот и их 3-бромпроизводных / В.О. Козь-миных, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. -Т. 38, № 7. - С. 22-26.

95. Синтез и противомикробная активность амидов М-ацил-5-бром-антраниловой кислоты / А.В. Долженко-Подчзерцева, В.В. Новикова,

96. JI.M. Коркодинова и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 1. -С. 17-18.

97. Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-7-2-бутеновых кислот и продуктов их модификации / А.А. Ботева, О.П. Красных, С.С. Дубровина и др. // Хим.-фарм. журн. 2008. - Т. 42, № 8. - С. 12-15.

98. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В.В. Жандарев, М.Е. Гошин, Ю.М. Кострова и др. // Хим.-фарм. журн. 2006. - Т. 40, № 10. - С. 34-36.

99. Синтез и фармакологическая активность 1-замещенных 5-арил-4-ацил-З-гидрокси-З-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Ю. Порсева, Л.Ф. Гейн и др. // Хим.-фарм. журн. 1998. - Т. 32, № 9. - С. 23-25.

100. Синтез и фармакологическая активность солей ароилпировиноградных кислот с гетериламинами / С.С. Катаев, Н.В. Кутковая, P.P. Махмудов, В.В. Залесов // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 3. - С. 16-17.

101. Синтез, антитромбиновая и противотуберкулезная активность 2-гидразинопроизводных метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот / С.Ю. Солодников, Г.Д. Майлс, О.П. Красных и др. // Хим.-фарм. журн.- 2002. Т. 36, № 5.- С. 10-11.

102. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность производных 1-(2-аминоэтил)-5-арил-4-ацил-3-окси-3-пирролин-2-онов / B.JI. Гейн, В.В. Юшков, Н.А. Касимова и др. // Хим.-фарм. журн. -2005. Т. 39, № 9. - С. 33-36.

103. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-М-морфолино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 8. -С. 25-26.

104. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 4-арил-2-трет-бутиламино-4-оксо-2-бутеновых кислот / В.О. Козьминых, А.О. Беляев, Е.Н. Козьминых и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 11.-С. 19-21.

105. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность замещенных амидов 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот / Е.Н. Козьминых, А.О. Беляев, P.P. Махмудов и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. -Т. 36, № 11.-С. 28-30.

106. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот (ароилпировиноградныхкислот) / А.В. Милютин, JT.P. Амиров, И.В. Крылова и др. // Хим.-фарм. журн. 1997. - Т. 31, № 1. - С. 32-35.

107. Синтез, свойства и биологическая активность Р-ароилпирувоил-гидразидов N-метил- и N-фенилантраниловых кислот / А.В. Милютин, Н.В. Сафонов, В.П. Чесноков и др. // Хим.-фарм. журн. 1996. - Т. 30, № 5. - С. 26-28.

108. Синтез, свойства и противомикробная активность замещенных амидов №ацил-5-йод-(5-бром или 3,5-дибром)антраниловых кислот / К.В. Андрюков, А.Г. Гольдштейн, JI.M. Коркодинова и др. // Вестн. ПГФА. Пермь, 2007. - № 2. - С. 18-22.

109. Спектр фармакологической активности и токсические свойства бензимидазола (обзор) / А.А Спасов, И.Н. Иежина. Л.И. Бугаева, А.А. Анисимова // Хим.-фарм. журн. 1999. - Т. 33, № 5. - С. 6-17.

110. Сравнительная антибактериальная активность диоксидина, производных хинолонкарбоновой кислоты и квидитена в условиях аэро- и анаэробиоза / Т.В. Пушкина, Т.П. Радкевич, Е.Н. Падейская и др. // Хим.-фарм. журн. 1995. - Т. 29, № 9. - С. 3-4.

111. Сравнительная антимикробная активность некоторых соединений хиноксалина, 1,4-бензоксазина и их азааналогов / И.В. Машевская,

112. И.А. Толмачева, Э.В. Воронина и др. // Хим.-фарм. журн. 2002. - Т. 36, № 2. - С. 33-35.

113. Сравнительная характеристика чувствительности патогенных и оппортунистических грибов к препаратам четвертично-аммониевых соединений / Т.Д. Тарасова, А.В. Липницкий, B.C. Лесовой, В.Н. Анд-рус // Дезинфекц. дело. 2008,- № 3. - С. 38-43.

114. Сравнительный анализ антибактериальной активности антисептиков и антибиотиков на выборках Ps. aeruginosa / А.П. Красильников, П.И. Булай, А.А. Адарченко, О.П. Собещук // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 8. - С. 30-33.

115. Стромберг, А.Г. Физическая химия : учеб. для хим.-технолог. специиальностей вузов / А.Г. Стромберг, Д.П. Семченко. М. : Высш. шк, 1988. - 379 с.

116. Фармакологическая активность 2-метоксифенилзамещенных 9-диалкиламиноэтилимидазо1,2-а.бензимидазолов / В.А. Анисимова,

117. A.А. Спасов, В.А. Косолапов и др. // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 9. - С. 26-32.

118. Федорова, Л.С. Методология создания новых дезинфицирующих средств / Л.С. Федорова// Дезинфекц. дело. 2008. - № 3. - С. 34-38.

119. Целенаправленный поиск новых антигельминтиков производных 5(6)-аминофенилтио(окси)-2-аминобензимидазола. 1. Исследование связи структура - биологическая активность / Т.С. Соломинова,

120. B.C. Пилюгин, А.А. Тюрин и др. // Хим.-фарм. журн. 2004. - Т. 38, № 8. - С. 20-24.

121. Шандала, М.Г. Перспективы и проблемы современной дезин-фектологии / М.Г. Шандала // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2003. - № 3. - С. 119-125.

122. Шандала, М.Г. Современное состояние и возможные перспективы решения проблемы тестирования вирулицидности дезинфицирующих средств / М.Г. Шандала // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2005. - № 2. - С. 42-43.

123. Шандала, М.Г. Субклеточные механизмы действия дезинфек-тантов. Влияние йода и хлорамина Б на рибосомы бактерий / М.Г. Шандала, Н.Н. Мищенко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1999. - № 4. - С. 7-10.

124. Широнина, Т.М. Синтез биологически активных соединений на основе взаимодействия 1,2,4-трикарбонильных и 1,3,4,6-тетракарбо-нильных соединений с 0,N- и Ы,ТЧ-бинуклеофилами : автореферат дис. канд. фарм. наук / Т.М. Широнина. Пермь, 2002. - 18 с.

125. Шкарин, В.В. Дезинфектология : рук. для студентов мед. вузов и врачей /В.В. Шкарин, М.Ш. Шафеев. Ниж. Новгород : изд-во НГМА, 2003.-368 с.

126. Шкарин, В.В. Характеристика устойчивости к дезинфицирующим средствам возбудителей внебольничных инфекций /В.В. Шкарин, О.В. Ковалишена, А.С. Благонравова // Дезинфекц. дело. 2008. -№ 3. - С. 52-57.

127. Экспериментальные исследования и клиническое применение октенисепта в ринологии / Г.З. Пискунов, С.З. Пискунов, С.П. Разинь-ков и др. // Рос. ринология. 1996. - № 5. - С. 23-25.

128. Яковлев, С.В. Линезолид первый препарат нового класса антимикробных средств оксазолидинонов : перспективы лечения грам-положительных инфекций / С.В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, терапия. - 2001. - Т. 3, № 6. - С. 169-174.

129. Experimente zur physiologischen Verbesserung von Desin-fektionsmitteln / C. Beyer, K.D. Wozniak, K. Hohne, R. Laub // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. - № 11. - S. 625-626.

130. Heeg, P. Schleimhautantiseptik derzeitiger Stand und Aspekte einer zukiinftigen Entwicklung / P. Heeg // Zeitschrift gesamte Hygiena. - 1990. -№ 2.- S. 83-86.

131. Practical quidelines for the treatment of candidiasis / J.Y. Rex, T.J. Walsh, J.D. Sobel et all. // Clin. Infect. Dis. 2000. - V.30 (4). - P. 662678.

132. Socolowa, N.F. Antimicrobielle Wirksamkeit von Handeantiseptica / N.F. Sokolowa, A.N. Sukiasjan, W.I. Belowa // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. -№ 2. - S. 81-82.

133. Untersuchungen zur Anwendung von Desinfektionsmittellosungen an einer Universitatsklinik / Ch. Miihlhausen, H. Liitz, E. Schtitz, S. Korn // Zeitschrift gesamte Hygiena. 1990. - № 11. - S. 622-624.